JPH02138255A - 不飽和カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents
不飽和カルボン酸アミド誘導体Info
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- JPH02138255A JPH02138255A JP1026260A JP2626089A JPH02138255A JP H02138255 A JPH02138255 A JP H02138255A JP 1026260 A JP1026260 A JP 1026260A JP 2626089 A JP2626089 A JP 2626089A JP H02138255 A JPH02138255 A JP H02138255A
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、医薬、特に老年性痴呆、アルツハイマー病等
における脳機能改善薬として有用な新規不飽和カルボン
酸アミド誘導体に関する。
における脳機能改善薬として有用な新規不飽和カルボン
酸アミド誘導体に関する。
従来の技ｊ
社会の高齢化が進む中で、種々の脳機能改善作用を有す
る化合物か提案されている。その中にあって、コリンエ
ステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改善
作用が見い出されている。
る化合物か提案されている。その中にあって、コリンエ
ステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改善
作用が見い出されている。
発明か解決しようとする課題
フィゾスチグミンはしかしながら、作用持続時間が短い
、毒性が強い等の欠点を有している。
、毒性が強い等の欠点を有している。
本発明の目的は脳機能改善作用をイアすることか知られ
ている公知の化合物に比へてより強い作用を有し、作用
持続時間か長く、しかも毒性か弱い化合物を提供するこ
とである。
ている公知の化合物に比へてより強い作用を有し、作用
持続時間か長く、しかも毒性か弱い化合物を提供するこ
とである。
課題を解決するための手段
本発明者らは、コリンエステラーゼ阻害剤用を有する脳
機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重ね
た結果、一般式（１） 〔式中、環へは置換基を有してい−Ｃもよい芳香環を示
し、Ｒ１は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化
水素残基を示すか、あるいは隣接する基−ＣＨ−Ｃ−及
び環へを構成する２個の炭素原子とともに置換されてい
てもよい炭素環を形成し、Ｒ１は水素原子又は置換基を
有していてもよい炭化水素残基もしくはアシル基を示し
、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素残基を示し
、ｎは２から６の整数を示す。〕で表わされる不飽和カ
ルボン酸アミド誘導体又はその塩の創製に成功するとと
もに、これらの化合物が強いコリンエステラーゼ阻害作
用を有するのみならず優れた脳機能改善作用を示すこと
を知見し、本発明を完成するに至った。
機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重ね
た結果、一般式（１） 〔式中、環へは置換基を有してい−Ｃもよい芳香環を示
し、Ｒ１は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化
水素残基を示すか、あるいは隣接する基−ＣＨ−Ｃ−及
び環へを構成する２個の炭素原子とともに置換されてい
てもよい炭素環を形成し、Ｒ１は水素原子又は置換基を
有していてもよい炭化水素残基もしくはアシル基を示し
、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素残基を示し
、ｎは２から６の整数を示す。〕で表わされる不飽和カ
ルボン酸アミド誘導体又はその塩の創製に成功するとと
もに、これらの化合物が強いコリンエステラーゼ阻害作
用を有するのみならず優れた脳機能改善作用を示すこと
を知見し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、式（１）で示される化合物又はそ
の塩、それらの製法及びそれらを含有するフリンエステ
ラーセ阻害剤及び脳機能改善剤に関する。
の塩、それらの製法及びそれらを含有するフリンエステ
ラーセ阻害剤及び脳機能改善剤に関する。
前記式（１）において、Ｒ’、 Ｒ’およびＲ３で示さ
れる「置換基を有していてもよい炭化水素残基」の「炭
化水素残基」としては、たとえば鎖状、環状。
れる「置換基を有していてもよい炭化水素残基」の「炭
化水素残基」としては、たとえば鎖状、環状。
飽和、不飽和さらにはそれらの種々の組み合わせからな
る炭化水素残基があげられる。鎖状飽和炭化水素残基と
しては、たとえば、直鎖状１分枝状の炭素数］ −１１
のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｌ−ブチル、 ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）があげられる。
る炭化水素残基があげられる。鎖状飽和炭化水素残基と
しては、たとえば、直鎖状１分枝状の炭素数］ −１１
のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｌ−ブチル、 ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）があげられる。
鎖状不飽和炭化水素残基としては、直鎖状、分枝状のＣ
２−４のアルケニル（例、ビニール、アリル。
２−４のアルケニル（例、ビニール、アリル。
２−７’−ｒニール）、Ｃ！−４のアルキニル（Ｌ −
／’ロパルキル、２−ブチニル）かあげられる。
／’ロパルキル、２−ブチニル）かあげられる。
環状飽和炭化水素残基としては、炭素数３−７の単環シ
クロアルキル（例、ンクロブチル、ンクロベンチル１シ
クロヘキシル）、炭素数８−１４の架橋環式飽和炭化水
素（例、ビンクロ［３，２，！オクトー２−イル、ビシ
クロ［３，３，１１ノナン−２イル、アダマンタン−１
−イル）があげられる。
クロアルキル（例、ンクロブチル、ンクロベンチル１シ
クロヘキシル）、炭素数８−１４の架橋環式飽和炭化水
素（例、ビンクロ［３，２，！オクトー２−イル、ビシ
クロ［３，３，１１ノナン−２イル、アダマンタン−１
−イル）があげられる。
環状不飽和炭化水素残基としては、フェニル基、ナフチ
ル基などがあげられる。
ル基などがあげられる。
これらの炭化水素残基の置換基としては、ハロゲン原子
（例、クロル、フロム、ヨード）、ニトロ、シア／、ヒ
ドロキ／、Ｃ１，□４アルコキン（例、メトキン、エト
キシ、プロビルオキン、ブチルオキシ、イソプロピルオ
キシ）、Ｃ，、アルキルチオ（例、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチす、イソプロピルチオ、ブチルチオ）
、アミン、モノまたはジＣ１−４アルキル置換アミノ（
例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジ
メチルアミノ ジエチルアミノ）、Ｃ，、アルコキノカ
ルホニル（例、メトキシ力ルホニル、エトキシ力ルホニ
ル、プロポキシカルボニル、インブトキシカルボニル）
ヒドロキシカルボニル、Ｃ＋−６アルキルカルボニル（
Ｌメチル力ルホニル、エチルカルボニルブチルカルボニ
ル、シクロへキシルカルボニル）、カルバモイル、モノ
またはジＣ１−。アルキル置換カルバモイル（例、メチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバ
モイル、）゛チルカルバモイル、ジエチルカルバモイル
、ジブチルカルバモイル）、ｌ−４個の置換基を有して
いてもよいフェニル、ナフチルフェノキシ、ベンゾイル
、フェノキシカルボニル、フェニルＣ３−４アルキルカ
ルバモイル及びフェニルカルバモイル［それぞれのフェ
ニル基又はナフチル基における置換基としては、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルな
とのＣ’ ｌ −４アルキル基、１−４個の置換基を有
していてもよいフェニル基（フェニル基における置換基
としては、たとえばメチル、エチル、フロビル、ブチル
、イソプロピルなどのＣ１，，４アルキル基、クロル、
ブロム、ヨードなどのハロゲン、水酸基、ベンジルオキ
シ、アミノ、モノまたはンＣ１−４アルキル置換アミノ
、ニトロ＋Ｃｌ−４アルコキシカルボニルなとがあぼら
れる。）、クロノペブロム、ヨードなどのハロゲン、水
酸基、ヘンンルオキ／、アミノ、モノまたはジＣ８−４
アルキル置換アミノ。
（例、クロル、フロム、ヨード）、ニトロ、シア／、ヒ
ドロキ／、Ｃ１，□４アルコキン（例、メトキン、エト
キシ、プロビルオキン、ブチルオキシ、イソプロピルオ
キシ）、Ｃ，、アルキルチオ（例、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチす、イソプロピルチオ、ブチルチオ）
、アミン、モノまたはジＣ１−４アルキル置換アミノ（
例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジ
メチルアミノ ジエチルアミノ）、Ｃ，、アルコキノカ
ルホニル（例、メトキシ力ルホニル、エトキシ力ルホニ
ル、プロポキシカルボニル、インブトキシカルボニル）
ヒドロキシカルボニル、Ｃ＋−６アルキルカルボニル（
Ｌメチル力ルホニル、エチルカルボニルブチルカルボニ
ル、シクロへキシルカルボニル）、カルバモイル、モノ
またはジＣ１−。アルキル置換カルバモイル（例、メチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバ
モイル、）゛チルカルバモイル、ジエチルカルバモイル
、ジブチルカルバモイル）、ｌ−４個の置換基を有して
いてもよいフェニル、ナフチルフェノキシ、ベンゾイル
、フェノキシカルボニル、フェニルＣ３−４アルキルカ
ルバモイル及びフェニルカルバモイル［それぞれのフェ
ニル基又はナフチル基における置換基としては、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルな
とのＣ’ ｌ −４アルキル基、１−４個の置換基を有
していてもよいフェニル基（フェニル基における置換基
としては、たとえばメチル、エチル、フロビル、ブチル
、イソプロピルなどのＣ１，，４アルキル基、クロル、
ブロム、ヨードなどのハロゲン、水酸基、ベンジルオキ
シ、アミノ、モノまたはンＣ１−４アルキル置換アミノ
、ニトロ＋Ｃｌ−４アルコキシカルボニルなとがあぼら
れる。）、クロノペブロム、ヨードなどのハロゲン、水
酸基、ヘンンルオキ／、アミノ、モノまたはジＣ８−４
アルキル置換アミノ。
二）ａ、Ｃ１−＋アルコキシカルホニルなどがあげられ
ろ。コ及びアクマンタン−１−イル等が挙げられる。
ろ。コ及びアクマンタン−１−イル等が挙げられる。
これらの炭化水素残基の置換基の数は１〜３個程度が適
当である。
当である。
環へで表わされる芳香環としては芳香族単環式炭化水素
、芳香族縮合多環式炭化水素や芳香族復素環等芳香族性
を有する環状化合物が含まれる。
、芳香族縮合多環式炭化水素や芳香族復素環等芳香族性
を有する環状化合物が含まれる。
芳香族単環式炭化水素としてはベンゼン、芳香族縮合多
環式炭化水素としてはナフタレン、アントラセン等があ
げられる。芳香族複素環としては、やはり芳香族性をＹ
了する窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテ
ロ原子を１〜４個含む５〜６員復素環が含まれる。この
ような芳香族複素環としては例えば、チオフェン、フラ
ン、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサ
ゾール、インオキサゾール、イミタゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリタジン
等が挙げられる。
環式炭化水素としてはナフタレン、アントラセン等があ
げられる。芳香族複素環としては、やはり芳香族性をＹ
了する窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテ
ロ原子を１〜４個含む５〜６員復素環が含まれる。この
ような芳香族複素環としては例えば、チオフェン、フラ
ン、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサ
ゾール、インオキサゾール、イミタゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリタジン
等が挙げられる。
これら複素環のうち、ヘテロ原子を１個含む、チオフェ
ン、フラン、ピリジン等がとりわけ好ましい。
ン、フラン、ピリジン等がとりわけ好ましい。
前記式（＋）において、Ｒ１は隣接する基−ＣＨ＝Ｃ−
及び環Ａを構成する２個の炭素原子とともに炭素環を形
成してもよい。このような炭素環としては、特に５〜７
員環が望ましい。又このような炭素環としては芳香族性
を有しない環が望ましい。このような炭素環と環へとで
形成される縮合環としては、たとえばインデン、１．２
−ンヒドロナフタレン、６．７−シヒドロー５Ｉ］−ヘ
ンソノクロヘプテン、５，６，７．８−テトラヒドロシ
クロオクテン、４．５−ジヒドロベンゾ［ｂ］＋オフエ
ン。
及び環Ａを構成する２個の炭素原子とともに炭素環を形
成してもよい。このような炭素環としては、特に５〜７
員環が望ましい。又このような炭素環としては芳香族性
を有しない環が望ましい。このような炭素環と環へとで
形成される縮合環としては、たとえばインデン、１．２
−ンヒドロナフタレン、６．７−シヒドロー５Ｉ］−ヘ
ンソノクロヘプテン、５，６，７．８−テトラヒドロシ
クロオクテン、４．５−ジヒドロベンゾ［ｂ］＋オフエ
ン。
４＋５−ジヒドロイソヘンシフラン、７．８−ジヒドロ
キノリン、７．８−ジヒドロイソキノリンなどがあげら
れる。これらの炭素環上の置換基としては、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなとの
Ｃ１−４アルキル基、例えばクロル、ブロム、ヨードな
どのハロゲン、水酸基、例えばメトキシエトキシプロピ
ルオキシイソプロピルオキシ、ブチルオキシなとのＣ１
−４アルキルオキシ基、アミノ、例えばメチルアミン、
ジメチルアミノ等のモノまたはジＣｌ−４アルキル置換
アミノ。
キノリン、７．８−ジヒドロイソキノリンなどがあげら
れる。これらの炭素環上の置換基としては、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなとの
Ｃ１−４アルキル基、例えばクロル、ブロム、ヨードな
どのハロゲン、水酸基、例えばメトキシエトキシプロピ
ルオキシイソプロピルオキシ、ブチルオキシなとのＣ１
−４アルキルオキシ基、アミノ、例えばメチルアミン、
ジメチルアミノ等のモノまたはジＣｌ−４アルキル置換
アミノ。
ニトロ、シアノ、例えばメトキン力ルホニル等のＣＩ−
４アルコキシカルボニルなどがあげられる。
４アルコキシカルボニルなどがあげられる。
これらの炭素環の置換基の数は１〜３ｇか好ましい。
前記式（１）においてＲ２で示されるア／ル基としては
、たとえば、カルボン酸アシル、カルバミン酸アシル、
スルホン酸アシル、置換オ牛シカルホン酸アンルなどが
あげられる。これらのアシル基は置換基を有していても
よい。
、たとえば、カルボン酸アシル、カルバミン酸アシル、
スルホン酸アシル、置換オ牛シカルホン酸アンルなどが
あげられる。これらのアシル基は置換基を有していても
よい。
カルボン酸アシルとしては、たとえばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、インブチ
リル、インバレリルなとのＣＩ−［１アルキルカルボニ
ル、シクロペンタノイル、シクロヘキサメイルなどの０
３−８シクロアルキルカルボニル、シクロペンチルアセ
チルなどのＣ３−ａ／クロアルキル−０１−６アルキル
カルボニル、アクリロイル、クロトニル、２−ペンテノ
イル、４−ペンチノイル、２−ヘキセノイル、３−ヘキ
セノイル、２，４−ヘキサジエノイルなどのＣｔ−ｅア
ルケニルまたはアルキニルカルボニル、ベンゾイル、ナ
フトイルなどのアリールカルボニルなどがあげられる。
オニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、インブチ
リル、インバレリルなとのＣＩ−［１アルキルカルボニ
ル、シクロペンタノイル、シクロヘキサメイルなどの０
３−８シクロアルキルカルボニル、シクロペンチルアセ
チルなどのＣ３−ａ／クロアルキル−０１−６アルキル
カルボニル、アクリロイル、クロトニル、２−ペンテノ
イル、４−ペンチノイル、２−ヘキセノイル、３−ヘキ
セノイル、２，４−ヘキサジエノイルなどのＣｔ−ｅア
ルケニルまたはアルキニルカルボニル、ベンゾイル、ナ
フトイルなどのアリールカルボニルなどがあげられる。
カルバミン酸アシルとしては、たとえばカルバモイル、
モノまたはジ置換カルバモイルがあげられ、そのモノま
たはジ置換カルバモイルとしてはメチルカルバモイル、
エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモ
イル、ジプロピルカルバモイルなどのモノまたはシＣｌ
−４アルキルカルバモイル、アリルカルバモイル、３−
ブテニルカルバモイル、４−ペンテニルカルバモイル、
ジアリルカルバモイルなどのモノまたはジＣ３，□６ア
ルケニル、アルキニルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、ナフチルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル
などの芳香族基カルバモイルなどがあげられる。
モノまたはジ置換カルバモイルがあげられ、そのモノま
たはジ置換カルバモイルとしてはメチルカルバモイル、
エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモ
イル、ジプロピルカルバモイルなどのモノまたはシＣｌ
−４アルキルカルバモイル、アリルカルバモイル、３−
ブテニルカルバモイル、４−ペンテニルカルバモイル、
ジアリルカルバモイルなどのモノまたはジＣ３，□６ア
ルケニル、アルキニルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、ナフチルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル
などの芳香族基カルバモイルなどがあげられる。
スルホン酸アシルとしては、たとえばナトリウムスルホ
ニルなどの無機スルホニル基や、メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ルなどのＣ１−６アルキルスルホニル、アリルスルホニ
ル、２−メチル−２プロペンスルホニルなどのＣ３−８
のアルケニルもしくはアルキニルスルホニル、フェニル
スルホニル、ナフタレンスルホニルなどの芳香族スルホ
ニルなどがあげられる。
ニルなどの無機スルホニル基や、メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ルなどのＣ１−６アルキルスルホニル、アリルスルホニ
ル、２−メチル−２プロペンスルホニルなどのＣ３−８
のアルケニルもしくはアルキニルスルホニル、フェニル
スルホニル、ナフタレンスルホニルなどの芳香族スルホ
ニルなどがあげられる。
置換オキ／カルボン酸アシルとしては、たとえば、メチ
ルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、第三ブ
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキ／力ルホニルなど
ＣＩ−６フルキルオキ／力ルホニル、シクロペンチルオ
キシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなど
Ｃ３−８シクロアルキルオキシカルボニル、シクロペン
チルメチルオキシカルボニルなどシクロアルキル−アル
キルオキ／カルボニル、アリルオキシカルボニル、クロ
チルオキン力ルポニル、２−ペンテン−１−オキシカル
ボニルなどのＣｆｆ１−７アルケニルもしくはアルキニ
ルオキ７カルボニル、フェニルオキシカルポニノペベン
ジルオキシ力ルボニルなど芳香族もしくは芳香−脂肪族
オキシカルボニルなどがあげられる。
ルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、第三ブ
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキ／力ルホニルなど
ＣＩ−６フルキルオキ／力ルホニル、シクロペンチルオ
キシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなど
Ｃ３−８シクロアルキルオキシカルボニル、シクロペン
チルメチルオキシカルボニルなどシクロアルキル−アル
キルオキ／カルボニル、アリルオキシカルボニル、クロ
チルオキン力ルポニル、２−ペンテン−１−オキシカル
ボニルなどのＣｆｆ１−７アルケニルもしくはアルキニ
ルオキ７カルボニル、フェニルオキシカルポニノペベン
ジルオキシ力ルボニルなど芳香族もしくは芳香−脂肪族
オキシカルボニルなどがあげられる。
これらのアソル基がさらに置換基を有する場合の置換基
としては、前述の炭化水素残基の置換基として例示され
た基があげられる。又、好ましい置換基の数は１〜３個
である。
としては、前述の炭化水素残基の置換基として例示され
た基があげられる。又、好ましい置換基の数は１〜３個
である。
前記式（１）の−ＣＨ＝Ｃ−で表わされる二重結合部分
の立体化学については、Ｅ体でも２体でもよく、また両
者の混合物でもよい。
の立体化学については、Ｅ体でも２体でもよく、また両
者の混合物でもよい。
前記式（１）において環Ａか有していてもよい置換基（
以下環へ上の置換基の１つをＸで表わすことがある）と
しては、Ｃ１、アルキル（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル等）、ハロゲン原子（例えば、クロル、
ブロム、ヨード等）、ニトロソアノ、ヒドロキン＋Ｃｌ
−４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピ
ルオキン、ブチルオキ／。
以下環へ上の置換基の１つをＸで表わすことがある）と
しては、Ｃ１、アルキル（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル等）、ハロゲン原子（例えば、クロル、
ブロム、ヨード等）、ニトロソアノ、ヒドロキン＋Ｃｌ
−４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピ
ルオキン、ブチルオキ／。
イソプロピルオキ７等）、Ｃ，、、アルキルチオ（例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ、モノまたはジＣ１
−４アルキル置換アミン（例えば、メチルアミン、エチ
ルアミノ、プロピルアミン、ジメチルアミノ、ジエチル
アミ７等）、Ｃ，、アルキル力ルホニルアミノ（例えば
、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ等）、Ｃ，、アルキルスルホニルアミノ（例えば、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロ
ピルスルホニルアミ７等）、Ｃ，、アルコキンカルボニ
ル（例えば、メトキンカルホニル、エトキシカルボニル
。
ば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ、モノまたはジＣ１
−４アルキル置換アミン（例えば、メチルアミン、エチ
ルアミノ、プロピルアミン、ジメチルアミノ、ジエチル
アミ７等）、Ｃ，、アルキル力ルホニルアミノ（例えば
、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ等）、Ｃ，、アルキルスルホニルアミノ（例えば、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロ
ピルスルホニルアミ７等）、Ｃ，、アルコキンカルボニ
ル（例えば、メトキンカルホニル、エトキシカルボニル
。
プロポキンカルボニル、イソブトキンカルボニル等）、
ヒドロキシカルボニル、Ｃ，８アルキルカルホニル（例
えば、メチル力ルホニル、エチルカルボニル、ブチルカ
ルボニル、ンクロヘキシル力ルボニル等）、カルバモイ
ル、モノまたはジＣｌ −４アルキル置ｔ’Ａ ／’フ
ルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカル
バモイル、プロピルカルバモイル。
ヒドロキシカルボニル、Ｃ，８アルキルカルホニル（例
えば、メチル力ルホニル、エチルカルボニル、ブチルカ
ルボニル、ンクロヘキシル力ルボニル等）、カルバモイ
ル、モノまたはジＣｌ −４アルキル置ｔ’Ａ ／’フ
ルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカル
バモイル、プロピルカルバモイル。
ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル ジブチル
カルバモイル等）、Ｃｌ−６アルキルスルホニル（例エ
バ、メチルスルホニル、エチルスルホニルプロピルスル
ホニル、シクロペンチルスルホニル。
カルバモイル等）、Ｃｌ−６アルキルスルホニル（例エ
バ、メチルスルホニル、エチルスルホニルプロピルスル
ホニル、シクロペンチルスルホニル。
シクロへキシルスルホニル等）、１−４個の置換基を有
していてもよいフェニル、フェノキシ、ベンゾイル、フ
ェノキシカルボニル、フェニルＣＩ−４アルキルカルバ
モイル、フェニルカルバモイル、フェニルＣＩ−４アル
キルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルＣ
１−４アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェ
ニルＣ１−４フルキルスルホニルアミノ及びフェニルス
ルホニルアミノ（それぞれのフェニル基における置換基
としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル
、イソフロビルなどのＣＩ−４アルキル基、クロル、ブ
ロム、ヨードなとのハロゲン、水酸基、ベンジルオキシ
、アミノ、例えばメチルアミン、ジメチルアミノ等のモ
ノまたはジＣ１−４アルキル置換アミノ、ニトロ。
していてもよいフェニル、フェノキシ、ベンゾイル、フ
ェノキシカルボニル、フェニルＣＩ−４アルキルカルバ
モイル、フェニルカルバモイル、フェニルＣＩ−４アル
キルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルＣ
１−４アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェ
ニルＣ１−４フルキルスルホニルアミノ及びフェニルス
ルホニルアミノ（それぞれのフェニル基における置換基
としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル
、イソフロビルなどのＣＩ−４アルキル基、クロル、ブ
ロム、ヨードなとのハロゲン、水酸基、ベンジルオキシ
、アミノ、例えばメチルアミン、ジメチルアミノ等のモ
ノまたはジＣ１−４アルキル置換アミノ、ニトロ。
Ｃ８−４アルコキシカルボキシなとかあげられる。）が
挙げられる。これら環へか有する置換基の数としては１
〜３個が好ましい。環へとしては、とりわけ無置換かあ
るいは上記置換基を１個又は２個もっている場合が好ま
しい。
挙げられる。これら環へか有する置換基の数としては１
〜３個が好ましい。環へとしては、とりわけ無置換かあ
るいは上記置換基を１個又は２個もっている場合が好ま
しい。
前記式（１）で示される化合物の好ましい実施態様を述
べると、環Ａとしては、ヘンゼン、ピリンン、フラン、
チオフェンが好ましく、特にベンゼン。
べると、環Ａとしては、ヘンゼン、ピリンン、フラン、
チオフェンが好ましく、特にベンゼン。
ピリジンか好ましい。Ｒ１としては水素原子、メチル、
エチル、プロピルなとのＣ１−６アルキルＷ、ｉｆｆ換
基を有していてもよいフェニル基であるか、またはＲ１
は隣接する基−ＣＨ＝ Ｃ−及び環への２個の炭素原子
と共に１．２−ジヒドロナフタレン。
エチル、プロピルなとのＣ１−６アルキルＷ、ｉｆｆ換
基を有していてもよいフェニル基であるか、またはＲ１
は隣接する基−ＣＨ＝ Ｃ−及び環への２個の炭素原子
と共に１．２−ジヒドロナフタレン。
６．７−シヒドロー５ Ｈ−ベンツ／クロヘブテンを形
成するのが好ましく、特にＲ１が水素、フェニル基であ
るか、または隣接する二重結合、環へと共に６．７−シ
ヒドロー５８−ベンゾシクロヘプテンを形成するのが好
ましい。
成するのが好ましく、特にＲ１が水素、フェニル基であ
るか、または隣接する二重結合、環へと共に６．７−シ
ヒドロー５８−ベンゾシクロヘプテンを形成するのが好
ましい。
Ｒ′としては、水素原子、メチル、エチル、プロピルな
どのＣｌ−１１アルキル基、置換基を有していてもよい
フェニル基、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの
Ｃ＋−ｅアルキルカルホニル、ベンソイルなどのアリー
ルカルボニルが好ましく、特に水素原子Ｃ３−８フルキ
ルカルホニル、アリールカルボニルであるのか好ましい
。
どのＣｌ−１１アルキル基、置換基を有していてもよい
フェニル基、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの
Ｃ＋−ｅアルキルカルホニル、ベンソイルなどのアリー
ルカルボニルが好ましく、特に水素原子Ｃ３−８フルキ
ルカルホニル、アリールカルボニルであるのか好ましい
。
Ｒ３としてはＣ１−３アルキル−Ｃ６，□１Ｇ芳香族炭
化水素、とりわけベンジル基か好マシイ。
化水素、とりわけベンジル基か好マシイ。
ＥｉＡの置換基（Ｘ）としては、メチル、エチル、プロ
ピルなどの ＣＩ −４アルキル基、クロル、ブロムな
どのハロゲン原子、ニトロ、シアノ、メトキシ。
ピルなどの ＣＩ −４アルキル基、クロル、ブロムな
どのハロゲン原子、ニトロ、シアノ、メトキシ。
エトキンブロビルオキンなどのＣ１−４アルコキシ置換
基を有していてもよいフェノキシ、アセチルアミノ プ
ロピオニルアミノなどのＣ６−４アルキルカルボニルア
ミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノなどのＣ１〜４フルキルスルホニルアミ／、ベンジル
スルホニルアミノなどのフェニルＣ１−４アルキルスル
ホニルアミノ、置換基を有していても、よいフェニルス
ルホニルアミノチル、プロピオニル、ブチリルなどのＣ
１−、アルキルカルボニル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ブトキシカルボニルなどの０１−、ア
ルフキン力ルホニル，置換基を有していてもよいフェノ
キンカルボニル、置換基を有していてもよいヘンゾイル
，カルバモイル、メチルカルバモイルエチルカルバモイ
ル、ブチルカルバモイルなどのモノまたはジＣ１ー４ア
ルキル置換カルバモイル、置換基を有していてもよいフ
ェニルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオなとの置換基を有していてもよいＣ１−８アルキ
ルチオ、ベンノルチオ。フェネチルチオなどの置換基を
有していてもよいフェニルＣ Ｉ−４アルキルチオメチ
ルスルフイニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフ
ィニルなどの置換基を有していてもよいＣ１−８アルキ
ルスルフィニルベンジルスルフィニルフェネチルスルフ
ィニル ニルＣ，ー４アルキルスルフィニル、メチルスルホニル
プロピルスルホニル、シクロヘキンルスルホニルなとの
Ｃ Ｉ−１１アルキルスルホニル、置換基を有していて
もよいフェニルＣヨー４アルキルスルホニル。
基を有していてもよいフェノキシ、アセチルアミノ プ
ロピオニルアミノなどのＣ６−４アルキルカルボニルア
ミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノなどのＣ１〜４フルキルスルホニルアミ／、ベンジル
スルホニルアミノなどのフェニルＣ１−４アルキルスル
ホニルアミノ、置換基を有していても、よいフェニルス
ルホニルアミノチル、プロピオニル、ブチリルなどのＣ
１−、アルキルカルボニル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ブトキシカルボニルなどの０１−、ア
ルフキン力ルホニル，置換基を有していてもよいフェノ
キンカルボニル、置換基を有していてもよいヘンゾイル
，カルバモイル、メチルカルバモイルエチルカルバモイ
ル、ブチルカルバモイルなどのモノまたはジＣ１ー４ア
ルキル置換カルバモイル、置換基を有していてもよいフ
ェニルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオなとの置換基を有していてもよいＣ１−８アルキ
ルチオ、ベンノルチオ。フェネチルチオなどの置換基を
有していてもよいフェニルＣ Ｉ−４アルキルチオメチ
ルスルフイニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフ
ィニルなどの置換基を有していてもよいＣ１−８アルキ
ルスルフィニルベンジルスルフィニルフェネチルスルフ
ィニル ニルＣ，ー４アルキルスルフィニル、メチルスルホニル
プロピルスルホニル、シクロヘキンルスルホニルなとの
Ｃ Ｉ−１１アルキルスルホニル、置換基を有していて
もよいフェニルＣヨー４アルキルスルホニル。
置換基を有していてもよいフＪ−ニルスルホニル。
置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有してい
てもよいベンジルなとのフェニルＣ Ｉ−４アルキルな
どが好ましく、特に、ＣＩ−４アルキル、ハロゲン、ニ
トロ、ンアノ，アセチルアミノ＋ＣＩー４アルコキシ置
換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していて
もよいベンジル、置換基を有していてもよいベンゾイル
、置換基を有していてもよいベンゾイルアミノ、置換基
を有していてもよいベンジルスルホニル、置換基を有し
ていてもよいフェニルスルホニルアミノ、置換基を有し
ていてもよいＣ ＋ーｅアルキルスルホニル＋ＣＩ−６
アルキルスルフイニル、置換基を有していてもよいベン
ジルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいフェ
ニルカルバモイル、メトキシ力ルホニル，ジエチルカル
バモイル等が好ましい。
てもよいベンジルなとのフェニルＣ Ｉ−４アルキルな
どが好ましく、特に、ＣＩ−４アルキル、ハロゲン、ニ
トロ、ンアノ，アセチルアミノ＋ＣＩー４アルコキシ置
換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していて
もよいベンジル、置換基を有していてもよいベンゾイル
、置換基を有していてもよいベンゾイルアミノ、置換基
を有していてもよいベンジルスルホニル、置換基を有し
ていてもよいフェニルスルホニルアミノ、置換基を有し
ていてもよいＣ ＋ーｅアルキルスルホニル＋ＣＩ−６
アルキルスルフイニル、置換基を有していてもよいベン
ジルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいフェ
ニルカルバモイル、メトキシ力ルホニル，ジエチルカル
バモイル等が好ましい。
Ｘとしては、これらのうちとりわけ電子吸引性基か好適
である。
である。
又、環へが置換基を有しない場合も好ましい態様である
。
。
ｎは２，３．４が好ましい。
とりわけ環へがベンセン又はピリジンで、Ｒ１が水素原
子、メチル又はフェニル基であるかあるいは、隣接する
基−Ｃ Ｉ（ ＝ Ｃ−及び環ｌ〜と６，７ジヒドロー
５８−ベンゾ／クロヘプテン叉は１２−ジヒドロナフタ
レンを形成している場合で、Ｒ，がアセチル又はプロピ
オニル基で、Ｒ３かベンジル基で、ｎか２，３又は４で
かつ環へか無置換か又はニトロ基、アシルアミノ基を置
換基として有している化合物等が好ましい。
子、メチル又はフェニル基であるかあるいは、隣接する
基−Ｃ Ｉ（ ＝ Ｃ−及び環ｌ〜と６，７ジヒドロー
５８−ベンゾ／クロヘプテン叉は１２−ジヒドロナフタ
レンを形成している場合で、Ｒ，がアセチル又はプロピ
オニル基で、Ｒ３かベンジル基で、ｎか２，３又は４で
かつ環へか無置換か又はニトロ基、アシルアミノ基を置
換基として有している化合物等が好ましい。
本発明化合物（１）は酸付加塩、とりわけ生理学的に許
容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩と
しては、たとえば無機塩（例、塩酸。
容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩と
しては、たとえば無機塩（例、塩酸。
硝酸，リン酸，臭化水素酸，硫酸等との塩）、あるいは
有機酸（酢酸，ギ酸，プロピオン酸１フマル酸，マレイ
ン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸。
有機酸（酢酸，ギ酸，プロピオン酸１フマル酸，マレイ
ン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸。
蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸）との塩が挙げられる。
酸）との塩が挙げられる。
又、目的化合物（１）中に、−Ｃ００１−ｆなどの酸性
基を有している場合、目的化合物（１）は、例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネ／ラム。
基を有している場合、目的化合物（１）は、例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネ／ラム。
アンモニア等の無機塩基又は例えばトリメチルアミン当
の有機塩基と塩を形成していてもよい。
の有機塩基と塩を形成していてもよい。
次に本発明化合物（１）の製造法について述べる。
以下の製法説明は、目的化合物（Ｉ）［化合物（１）に
含まれる化合物で、同じく化合物（１）に含まれる別の
化合物を製造するための原料化合物として用いられる化
合物も含めて］自体のみならず、上述したその塩にも適
用されるが、以下の説明では単に化合物（１）と略ｆホ
する。
含まれる化合物で、同じく化合物（１）に含まれる別の
化合物を製造するための原料化合物として用いられる化
合物も含めて］自体のみならず、上述したその塩にも適
用されるが、以下の説明では単に化合物（１）と略ｆホ
する。
化合物（１）は、例えば、式（１１）
〔式中、Ｚは水酸基またはカルボン酸の反応性基、を示
し、池の各記号は前着の通り。〕で表わされる化合物と
、例えば、式（ＩＩＩ） １＋４ 〔式中、Ｒ４は置換されていてもよいアシル基を除いて
Ｒ２と同意義すなわち水素原子あるいは置換基を有して
いてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ＊、 ｎは前着の通
り。〕で表わされる化合物、又はその塩を反応させるこ
とにより製造することができる。
し、池の各記号は前着の通り。〕で表わされる化合物と
、例えば、式（ＩＩＩ） １＋４ 〔式中、Ｒ４は置換されていてもよいアシル基を除いて
Ｒ２と同意義すなわち水素原子あるいは置換基を有して
いてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ＊、 ｎは前着の通
り。〕で表わされる化合物、又はその塩を反応させるこ
とにより製造することができる。
上記Ｚで表わされるカルボン酸の反応性基としては、ハ
ロケン（例、塩素、臭素、ヨウ素）、低級（Ｃ１□）ア
ルコキシ（例、メトキシ、エトキンプロポキン、ブトキ
／）およびＮ−ヒドロキ／ノアンルイミドエステル（例
、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロ
キシフタル酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキン−５−フ
ルボネン−２，３ジカルボキシイミドエステル）なとが
挙げられる。
ロケン（例、塩素、臭素、ヨウ素）、低級（Ｃ１□）ア
ルコキシ（例、メトキシ、エトキンプロポキン、ブトキ
／）およびＮ−ヒドロキ／ノアンルイミドエステル（例
、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロ
キシフタル酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキン−５−フ
ルボネン−２，３ジカルボキシイミドエステル）なとが
挙げられる。
これらの反応は通常、炭化水素系溶媒（例、ペンタン、
ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、ハロゲン化炭化水素
系溶媒（例、ジクロルメタン、クロロボルム、ジクロル
エタン、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン）、エステル系溶媒（例、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル１プロピオン酸メチル）、アミド系溶媒（例、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホノトリアミド）。
ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、ハロゲン化炭化水素
系溶媒（例、ジクロルメタン、クロロボルム、ジクロル
エタン、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン）、エステル系溶媒（例、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル１プロピオン酸メチル）、アミド系溶媒（例、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホノトリアミド）。
／メチルスルホキシドなどの有機溶媒中、冷却下（−１
０°Ｃ−１ｏ°Ｃ）、室を晶子（１ピＣ〜４０′ｃ）、
または加熱下（４１°Ｃ−１２０’Ｃ）で行うことがで
き、反応時間は、通常、１０分〜１２時間である。
０°Ｃ−１ｏ°Ｃ）、室を晶子（１ピＣ〜４０′ｃ）、
または加熱下（４１°Ｃ−１２０’Ｃ）で行うことがで
き、反応時間は、通常、１０分〜１２時間である。
また前記化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＩＩ）に対して１
．０〜３．０当量使用するのが好ましい。さらに本反応
は所望により、例えばＺがヒドロキシの場合はカルポニ
ルジイミタゾールジシクロへへキシルカルボジイミド、
ンアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジドな
どの酸活性化剤存在下、またＺがハロゲンまたは低級ア
ルコキ／の場合は、例えば、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン。
．０〜３．０当量使用するのが好ましい。さらに本反応
は所望により、例えばＺがヒドロキシの場合はカルポニ
ルジイミタゾールジシクロへへキシルカルボジイミド、
ンアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジドな
どの酸活性化剤存在下、またＺがハロゲンまたは低級ア
ルコキ／の場合は、例えば、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン。
トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチレ
ンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの有機
塩基や、例えば、炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウム
、炭酸水素リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在
下に行うことができる。
ンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの有機
塩基や、例えば、炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウム
、炭酸水素リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在
下に行うことができる。
さらにＺがＮ−ヒドロキシシアノルイミドエステルの場
合、好ましくは、例えば、／クロルメタン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、クロロポルム、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、水などの溶媒中で行われる。
合、好ましくは、例えば、／クロルメタン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、クロロポルム、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、水などの溶媒中で行われる。
また本反応は、必要に応じて前記した有機、無機塩基の
存在下に行われる。
存在下に行われる。
反応温度は、通常、−１０°Ｃ−１１０°Ｃ１好ましく
はＯ′Ｃ〜３０’Ｃであり、反応時間は、通常、５分〜
１２時間、好ましくは３０分〜２時間である。
はＯ′Ｃ〜３０’Ｃであり、反応時間は、通常、５分〜
１２時間、好ましくは３０分〜２時間である。
前記式（ＩＩ）においてＺ−ヒドロキンである化合物［
以下化合物（ＩＩ 二Ｚ−ヒドロキシ）のように略称す
る。］すなわら、遊離のカルボン酸は化合物（■：Ｚ−
低ｒ＆アルコキ７）、すなわち、エステル体を、自体公
知の方法、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化
カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）、アル
カリ金属炭酸化合物（例、炭酸カリウム２炭酸ナトリウ
ム、炭酸リチウム）、鉱酸（例、塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸、過塩素酸、ヨウ化水素酸）。
以下化合物（ＩＩ 二Ｚ−ヒドロキシ）のように略称す
る。］すなわら、遊離のカルボン酸は化合物（■：Ｚ−
低ｒ＆アルコキ７）、すなわち、エステル体を、自体公
知の方法、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化
カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）、アル
カリ金属炭酸化合物（例、炭酸カリウム２炭酸ナトリウ
ム、炭酸リチウム）、鉱酸（例、塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸、過塩素酸、ヨウ化水素酸）。
有機酸（例、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、
モノクロル酢酸、トリクロル酢酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ｐ−１ルエンスルホン酸）で加水分
解することにより容易に製造することができる。加水分
解に使用する溶媒は、−船釣に使用される溶媒ならなん
でもよく、例えば、水。
モノクロル酢酸、トリクロル酢酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ｐ−１ルエンスルホン酸）で加水分
解することにより容易に製造することができる。加水分
解に使用する溶媒は、−船釣に使用される溶媒ならなん
でもよく、例えば、水。
低ｔｍ ＜ｃ 、−、）アルカノール類（例、メタノー
ル、エタ／−ル、プロパツール、ブタ／−ル）、ジオキ
サン。
ル、エタ／−ル、プロパツール、ブタ／−ル）、ジオキ
サン。
テトラヒドロフラン ジメチルホルムアミドなどか好ま
しい。反応温度は、通常、−１０°Ｃ〜１２０°Ｃ程度
、好ましくは、０°Ｃ〜８０°Ｃである。
しい。反応温度は、通常、−１０°Ｃ〜１２０°Ｃ程度
、好ましくは、０°Ｃ〜８０°Ｃである。
反応温度は、通常、ｌＯ分〜２４時間、好ましくは３０
分〜６時間である。
分〜６時間である。
化合物（ＩＩ ：Ｚ−ハロゲン）は、化合物（ＩＩ ：
Ｚヒドロキシ）、すなわち、カルホン酸を自体公知の方
法、例えば、ハロゲン化剤（例、オ十り塩化リン、オキ
シ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、チオニルクロリ
ド、チオニルプロミド、スルフリルクロリド、オキザリ
ルクロリド、ソアヌル酸りロリド三臭化ホウ素、ヨウ化
水素）でハロゲン化することにより製造することができ
る。ハロゲン化により得られる酸ハライドとしては、例
えば、酸クロリド、酸プロミド、酸フロリド、酸ヨーダ
イトかあげられ、とりわけ、酸クロリド、酸プロミドか
好ましい。
Ｚヒドロキシ）、すなわち、カルホン酸を自体公知の方
法、例えば、ハロゲン化剤（例、オ十り塩化リン、オキ
シ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、チオニルクロリ
ド、チオニルプロミド、スルフリルクロリド、オキザリ
ルクロリド、ソアヌル酸りロリド三臭化ホウ素、ヨウ化
水素）でハロゲン化することにより製造することができ
る。ハロゲン化により得られる酸ハライドとしては、例
えば、酸クロリド、酸プロミド、酸フロリド、酸ヨーダ
イトかあげられ、とりわけ、酸クロリド、酸プロミドか
好ましい。
前記ハロケン化は、無溶媒、あるいは、−船釣に使用さ
れる溶媒中で行われ、例えば、クロロホルム、ジクロル
メタン、ジクロルエタン、ベンセントルエンなとの不活
性溶媒か好ましい。
れる溶媒中で行われ、例えば、クロロホルム、ジクロル
メタン、ジクロルエタン、ベンセントルエンなとの不活
性溶媒か好ましい。
化合物（ｎ ：Ｚ ＝ Ｎ−ヒドロ牛／ンア／ルイミド
エステル）は化合物（ｌ：Ｚ−ヒドロキン）にＮ−ヒド
ロキンジカルボン酸イミド（例、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドＮ−ヒドロキ
シ−５−７ルホ不ンー２．３−ジカルボンイミト）を、
ジシクロへキンル力ルポジイミド存在下に自体公知の方
法によって反応させて製造することができる。この反応
は通常使用される溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン。
エステル）は化合物（ｌ：Ｚ−ヒドロキン）にＮ−ヒド
ロキンジカルボン酸イミド（例、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドＮ−ヒドロキ
シ−５−７ルホ不ンー２．３−ジカルボンイミト）を、
ジシクロへキンル力ルポジイミド存在下に自体公知の方
法によって反応させて製造することができる。この反応
は通常使用される溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン。
／メチルホルムアミドアセトニトリル、水）中で行い、
化合物（■：Ｚ−Ｎ−ヒドロキシンアンルイミドエステ
ル）は単離することなく次の反応に供し得る。
化合物（■：Ｚ−Ｎ−ヒドロキシンアンルイミドエステ
ル）は単離することなく次の反応に供し得る。
尚、原料として用いられる化合物（ＩＩ）は、公知方法
又はそれらに準じる方法によって製造することができる
。又、化合物（ＩＩＩ）も公知方法に従い、又はそれら
に準じる方法で製造することができる。
又はそれらに準じる方法によって製造することができる
。又、化合物（ＩＩＩ）も公知方法に従い、又はそれら
に準じる方法で製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）のうち例えば化合物（ＩＩＩ：Ｒ”＝
ＣＨ３Ｐｈ Ｒ’−Ｈ，ｎ ＝２）（ここでｐｈはフ
ェニル基を示す。以下同様に略する。）は公知化合物で
ありシンセンス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、 ３８８
（１９８３）に記載されている。
ＣＨ３Ｐｈ Ｒ’−Ｈ，ｎ ＝２）（ここでｐｈはフ
ェニル基を示す。以下同様に略する。）は公知化合物で
ありシンセンス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、 ３８８
（１９８３）に記載されている。
また、化合物（Ｉ［Ｉ）は、例えば式（■′）〔式中、
Ｒ””Ｃ０ｚＣｔＨｓ、Ｒ’＝Ｃ０７ＣＨ２Ｐｂｎ＝２
〜６の整数である。〕で表わされる公知化合物を用いる
ことにより自体公知の方法により製造することができる
。例えば化合物（ＩＩ’ Ｒ１１＝ＣＯ，Ｃ，Ｒ５，Ｒ
’＝Ｃ０２Ｃ）ｌｙＰｈ、ｎ＝２−６の整数）を公知の
方法により接触還元するかまたは酸により切断すること
により上記式（、Ｉｒｌ ”）においてＲ６，ｎは前着
の通りで、 Ｒ７＝Ｈである化合物とした後、公知の方
法により炭化水素残基を導入して前記式（■′）におい
てＲｅ、 ｎは前着の通りでＲ？＝Ｒ３（Ｒ３は前着の
通り）である化合物とし、続いて公知の方法によりＲ６
のエステル基を直接アミド化するか、またはＲ６のエス
テル基をカルホキシル基に変換した後アミド化すること
により上記式（■′）においてＲ’＝Ｃ０ＮＨＲ’、Ｒ
’＝ Ｒ３及びｎは前着の通りである化合物とした後、
自体公知の方法により水素化リチウムアルミニウムで還
元することによって、化合物（１）を製造することがで
きる。
Ｒ””Ｃ０ｚＣｔＨｓ、Ｒ’＝Ｃ０７ＣＨ２Ｐｂｎ＝２
〜６の整数である。〕で表わされる公知化合物を用いる
ことにより自体公知の方法により製造することができる
。例えば化合物（ＩＩ’ Ｒ１１＝ＣＯ，Ｃ，Ｒ５，Ｒ
’＝Ｃ０２Ｃ）ｌｙＰｈ、ｎ＝２−６の整数）を公知の
方法により接触還元するかまたは酸により切断すること
により上記式（、Ｉｒｌ ”）においてＲ６，ｎは前着
の通りで、 Ｒ７＝Ｈである化合物とした後、公知の方
法により炭化水素残基を導入して前記式（■′）におい
てＲｅ、 ｎは前着の通りでＲ？＝Ｒ３（Ｒ３は前着の
通り）である化合物とし、続いて公知の方法によりＲ６
のエステル基を直接アミド化するか、またはＲ６のエス
テル基をカルホキシル基に変換した後アミド化すること
により上記式（■′）においてＲ’＝Ｃ０ＮＨＲ’、Ｒ
’＝ Ｒ３及びｎは前着の通りである化合物とした後、
自体公知の方法により水素化リチウムアルミニウムで還
元することによって、化合物（１）を製造することがで
きる。
原料である上述の公知化合物（ＩＩＩ’：Ｒ６＝Ｃ０゜
Ｃ１Ｈ５，Ｒ７＝Ｃ０ｔＣＨ！Ｐｈ、ｎ＝２〜６の整数
）は特開昭５６−９９４７６並びにケミカル・ファルマ
シューティ力ループレチイン（Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ
。
Ｃ１Ｈ５，Ｒ７＝Ｃ０ｔＣＨ！Ｐｈ、ｎ＝２〜６の整数
）は特開昭５６−９９４７６並びにケミカル・ファルマ
シューティ力ループレチイン（Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ
。
Ｂｕｌｌ、）、３４．３７４７（１９８６）に記載の化
合物である。
合物である。
また本発明目的化合物（１）のうち化合物くＩ：Ｒ１＝
Ｒ５）［式中、Ｒ５は水素を除いて前記Ｒ２と同意義
、すなわちＲ５は置換基を有していてもよい炭化水素残
基又はアシル基を示す。］は例えば、やはり本発明の目
的化合物（１：Ｒ’＝Ｈ）に炭化水素残基を導入するか
又は同化合物（１：Ｒ”＝Ｈ）をアシル化して製造する
ことができる。
Ｒ５）［式中、Ｒ５は水素を除いて前記Ｒ２と同意義
、すなわちＲ５は置換基を有していてもよい炭化水素残
基又はアシル基を示す。］は例えば、やはり本発明の目
的化合物（１：Ｒ’＝Ｈ）に炭化水素残基を導入するか
又は同化合物（１：Ｒ”＝Ｈ）をアシル化して製造する
ことができる。
例えば化合物（１：Ｒ’＝Ｈ）と式（ＩＶ）Ｒ５−Ｙ
（ＩＶ） ［式中、Ｒ５は前着の通りで、Ｒ５が置換基を有してい
てもよい炭化水素残基の場合Ｙはハロゲンを。
（ＩＶ） ［式中、Ｒ５は前着の通りで、Ｒ５が置換基を有してい
てもよい炭化水素残基の場合Ｙはハロゲンを。
Ｒ５が置換基を有していてもよいアシル基の場合Ｙはヒ
ドロキシ、ＯＲ５またはカルボン酸の反応性基を示す。
ドロキシ、ＯＲ５またはカルボン酸の反応性基を示す。
」で表わされる化合物を、自体公知の方法によって反応
させることによっても製造できる。
させることによっても製造できる。
化合物（１：Ｒ”＝Ｈ）と化合物（ＩＶ）の反応におい
ては、溶媒は必ずしも必要としないが、用いる場合は、
通常炭化水素系溶媒（例、ペンタン、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジク
ロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭
素）、エーテル系溶媒（例、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）、アミド
系溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホノトリアミド）、ジメチルスルホキシドなどの有機溶
媒を用いるのがよい。反応は、−１０℃から２００°Ｃ
で行なうことができ、好ましくは０−１２０°Ｃである
。反応時間は、通常５分〜１２時間であり、好ましくは
１０分〜６時間である。また通常、前記化合物（ＩＶ）
は化合物（１：Ｒ”＝Ｈ）に対して当モルないし過剰量
、好ましくは１．１〜２０．０倍モル使用される。また
Ｒ５が置換基を有していてもよい炭化水素残基てＹかハ
ロゲンの場合、本反応は所望により例えばピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチル
エチレンジアミンなどの有機塩基や、例えば、水素化ナ
トリウム、金属ナトリウム、カリウムアミド、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウムなどの無機塩基の存在下に行なうことができる
。これら塩基は一般に化合物（■・Ｒ”＝Ｈ）に対して
、当モル乃至過剰量好ましくは１．１〜５倍モル量用い
られる。
ては、溶媒は必ずしも必要としないが、用いる場合は、
通常炭化水素系溶媒（例、ペンタン、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジク
ロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭
素）、エーテル系溶媒（例、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）、アミド
系溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホノトリアミド）、ジメチルスルホキシドなどの有機溶
媒を用いるのがよい。反応は、−１０℃から２００°Ｃ
で行なうことができ、好ましくは０−１２０°Ｃである
。反応時間は、通常５分〜１２時間であり、好ましくは
１０分〜６時間である。また通常、前記化合物（ＩＶ）
は化合物（１：Ｒ”＝Ｈ）に対して当モルないし過剰量
、好ましくは１．１〜２０．０倍モル使用される。また
Ｒ５が置換基を有していてもよい炭化水素残基てＹかハ
ロゲンの場合、本反応は所望により例えばピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチル
エチレンジアミンなどの有機塩基や、例えば、水素化ナ
トリウム、金属ナトリウム、カリウムアミド、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウムなどの無機塩基の存在下に行なうことができる
。これら塩基は一般に化合物（■・Ｒ”＝Ｈ）に対して
、当モル乃至過剰量好ましくは１．１〜５倍モル量用い
られる。
また Ｒ５がアシル基の場合のＹて表わされるカルボン
酸の反応性基としてはハロゲン（例、塩素、臭素１ヨウ
素）、低級（Ｃ、、）アルコキ／（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブト＋））およびＮ−ヒドロキシジ
アシルイミドエステル（例、Ｎヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドエステル、
Ｎ−ヒドロキシ５−ノルボネン−２，３−ジカルホキシ
イミドエステル）などが挙げられる。
酸の反応性基としてはハロゲン（例、塩素、臭素１ヨウ
素）、低級（Ｃ、、）アルコキ／（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブト＋））およびＮ−ヒドロキシジ
アシルイミドエステル（例、Ｎヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドエステル、
Ｎ−ヒドロキシ５−ノルボネン−２，３−ジカルホキシ
イミドエステル）などが挙げられる。
また、Ｒ５がアシル基の場合の、化合物（１：Ｒ”−〇
）と化合物（ＩＶ）との反応も、所望によりＹがヒドロ
キシの場合はカルボニルジイミダゾールジシクロへヘキ
ンル力ルホジイミド ンアノリン酸ジエチル、ジフェニ
ルホスホリルアジドなどの酸活性化剤存在下、ＹがＯＲ
５の場合は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などの鉱酸や、例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸、
メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機
酸あるいはアシル基かＲ５と同一であるアシルハロゲン
化物の存在下に、またＹがハロゲンまたは低級アルコキ
ンの場合は、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ト
リエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンな
どの有機塩基や、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸化カリ
ウム、水酸化すトリウムなどの無機塩基の存在下に行う
ことができる。
）と化合物（ＩＶ）との反応も、所望によりＹがヒドロ
キシの場合はカルボニルジイミダゾールジシクロへヘキ
ンル力ルホジイミド ンアノリン酸ジエチル、ジフェニ
ルホスホリルアジドなどの酸活性化剤存在下、ＹがＯＲ
５の場合は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などの鉱酸や、例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸、
メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機
酸あるいはアシル基かＲ５と同一であるアシルハロゲン
化物の存在下に、またＹがハロゲンまたは低級アルコキ
ンの場合は、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ト
リエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンな
どの有機塩基や、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸化カリ
ウム、水酸化すトリウムなどの無機塩基の存在下に行う
ことができる。
さらにＹがＮ−ヒドロキシジアシルイミドエステルの場
合、好ましくは、例えば、ンクロルメタン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、水などの溶媒中で行われる。
合、好ましくは、例えば、ンクロルメタン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、水などの溶媒中で行われる。
また本反応は、所望によりＹがハロゲン又は低級アルコ
キシの場合について前記した有機、無機塩基の存在下に
行われる。
キシの場合について前記した有機、無機塩基の存在下に
行われる。
上記の酸活性化剤、酸、ハロゲン化物、塩基の存在下で
反応を行なう場合、いずれも、化合物（Ｉ：Ｒ”＝Ｈ）
に対して一般には、当モル量から過剰量、好ましくは１
．１〜５倍モル量用いられる。
反応を行なう場合、いずれも、化合物（Ｉ：Ｒ”＝Ｈ）
に対して一般には、当モル量から過剰量、好ましくは１
．１〜５倍モル量用いられる。
また本発明目的化合物（１）のうち、化合物（Ｉ：Ｘ
＝ Ｎ Ｈｔ）はやはり本発明の目的化合物（１：ＸＮ
ｏ、）またはその塩を還元することによっても製造でき
る。還元は自体公知の方法、例えばジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ササエテイ（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃ
ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、） ４９．１０９３（１９２７）
；ケミシエ・ベリヒテ（Ｂｅｒ、、 ７６、１０１１
（１９４３）に記載された方法、またはそれに準した方
法によって行なうことができる。
＝ Ｎ Ｈｔ）はやはり本発明の目的化合物（１：ＸＮ
ｏ、）またはその塩を還元することによっても製造でき
る。還元は自体公知の方法、例えばジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ササエテイ（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃ
ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、） ４９．１０９３（１９２７）
；ケミシエ・ベリヒテ（Ｂｅｒ、、 ７６、１０１１
（１９４３）に記載された方法、またはそれに準した方
法によって行なうことができる。
本反応は、例えば、水素気流下、触媒（例、パラジウム
カーホン、二酸化白金）の存在下に常温、常圧で接触還
元することにより行なうことができる。
カーホン、二酸化白金）の存在下に常温、常圧で接触還
元することにより行なうことができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール。
水、ジメチルホルムアミド、ジオキサンなどがあげられ
るが、本反応を阻害しない限り、池のいずれの溶媒も使
用しうる。また本反応は、所望によりたとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸などの鉱酸、あるいは酢酸、ギ酸、プロ
ピオン酸、蓚酸などの有機酸の存在下に行なうことがで
きる。
るが、本反応を阻害しない限り、池のいずれの溶媒も使
用しうる。また本反応は、所望によりたとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸などの鉱酸、あるいは酢酸、ギ酸、プロ
ピオン酸、蓚酸などの有機酸の存在下に行なうことがで
きる。
また化合物（１）てＸがアンルアミノ基（例、アセチル
アミノ、ベンゾイルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ
）である化合物を製造する場合は、化合物（１：Ｘ＝Ｎ
Ｈ，）をアシル化反応に付すことによって製造すること
ができる。このようなアシル化反応は、例えば、酸く例
、酢酸、プロピオン酸。
アミノ、ベンゾイルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ
）である化合物を製造する場合は、化合物（１：Ｘ＝Ｎ
Ｈ，）をアシル化反応に付すことによって製造すること
ができる。このようなアシル化反応は、例えば、酸く例
、酢酸、プロピオン酸。
安息香酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸）、酸の０１−４アルキルエステル（例、酢酸メチル
、プロピオン酸エチル、ペンセンスルホン酸メチル）、
酸ハロゲン化物（例、アセチルクロリド。
酸）、酸の０１−４アルキルエステル（例、酢酸メチル
、プロピオン酸エチル、ペンセンスルホン酸メチル）、
酸ハロゲン化物（例、アセチルクロリド。
アセチルプロミド、パラトルエンスルホン酸クロリド、
ベンジルスルホニルクロリド）、酸無水物（無水酢酸、
無水プロピオン酸、無水安息香酸）、あるいは酸のＮ−
ヒドロキシジアシルイミドエステル（例、Ｎ−アセチル
オキシコハク酸イミド、Ｎ−ベンゾイルオキシフタル酸
イミド、Ｎ−アセチルオキシ−５−ノルボネン−２，３
−ジカルボキシイミド）などのアシル化剤を用いて化合
物（１：Ｘ−Ｎ Ｈｔ）と反応させることによっても実
施することができる。
ベンジルスルホニルクロリド）、酸無水物（無水酢酸、
無水プロピオン酸、無水安息香酸）、あるいは酸のＮ−
ヒドロキシジアシルイミドエステル（例、Ｎ−アセチル
オキシコハク酸イミド、Ｎ−ベンゾイルオキシフタル酸
イミド、Ｎ−アセチルオキシ−５−ノルボネン−２，３
−ジカルボキシイミド）などのアシル化剤を用いて化合
物（１：Ｘ−Ｎ Ｈｔ）と反応させることによっても実
施することができる。
これらの反応は通常、炭化水素系溶媒（例、ペンタン、
ヘキサン、ベンゼン、トルモーン）、ハロゲン化炭化水
素系溶媒（例、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロ
ルエタン、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン。
ヘキサン、ベンゼン、トルモーン）、ハロゲン化炭化水
素系溶媒（例、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロ
ルエタン、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン。
ジオキサン、ジメトキシエタン）、エステル系溶媒（例
、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル）、ア
ミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホ／ｌ・リアミド）、ジメ
チルスルホキシドなどの有機溶媒中、冷却下（１０’ｃ
〜１０°Ｃ）、室を晶子（１１°Ｃ〜４０°Ｃ）、また
は加熱下（４１’ｃ−１２０’Ｃ）で行うことができ、
反応時間は、通常、１０分〜１２時間である。また前記
アシル化剤は化合物（１：Ｘ−Ｎ Ｈｔ）に対して１．
０〜３．０当量使用するのが好ましい。さらに本反応は
所望により、例えばアシル化剤か酸の場合はカルボニル
ジイミタゾール。
、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル）、ア
ミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホ／ｌ・リアミド）、ジメ
チルスルホキシドなどの有機溶媒中、冷却下（１０’ｃ
〜１０°Ｃ）、室を晶子（１１°Ｃ〜４０°Ｃ）、また
は加熱下（４１’ｃ−１２０’Ｃ）で行うことができ、
反応時間は、通常、１０分〜１２時間である。また前記
アシル化剤は化合物（１：Ｘ−Ｎ Ｈｔ）に対して１．
０〜３．０当量使用するのが好ましい。さらに本反応は
所望により、例えばアシル化剤か酸の場合はカルボニル
ジイミタゾール。
ジシクロへキシルカルボジイミド、シア／リン酸ジエチ
ル、ジフェニルホスホリルアジドなどの酸活性化剤存在
下に、またアシル化剤か酸の０１−４アルキルエステル
、酸ハロゲン化物の場合は、例えば、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチ
レンジアミンなどの有機塩基や、例えば、炭酸水素ナト
リウム。
ル、ジフェニルホスホリルアジドなどの酸活性化剤存在
下に、またアシル化剤か酸の０１−４アルキルエステル
、酸ハロゲン化物の場合は、例えば、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチ
レンジアミンなどの有機塩基や、例えば、炭酸水素ナト
リウム。
炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下
に、またアシル化剤か酸無水物の場合は、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸なとの鉱酸や、例えば
酢酸、ギ酸、プロピオン酸。
炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下
に、またアシル化剤か酸無水物の場合は、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸なとの鉱酸や、例えば
酢酸、ギ酸、プロピオン酸。
メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機
酸などの存在下に行なうことができる。
酸などの存在下に行なうことができる。
さらに、アシル化剤が酸のＮ−ヒドロキ／ンアンルイミ
ドエステルの場合、好ましくは、例えば、ジクロルメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン。
ドエステルの場合、好ましくは、例えば、ジクロルメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン。
クロロホルム、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、水などの溶媒中で行われる。また本反応は、所望によ
り前記した有機、無機塩基の存在下に行われる。反応温
度は、通常、−１０°Ｃ−１１０’Ｃ１好ましくはＯ′
Ｃ〜３０°Ｃであり、反応時間は、通常、５分〜１２時
間、好ましくは３０分〜２時間である。
、水などの溶媒中で行われる。また本反応は、所望によ
り前記した有機、無機塩基の存在下に行われる。反応温
度は、通常、−１０°Ｃ−１１０’Ｃ１好ましくはＯ′
Ｃ〜３０°Ｃであり、反応時間は、通常、５分〜１２時
間、好ましくは３０分〜２時間である。
本発明の化合物（１）は、哺乳動物の中枢神経系に作用
し、強いコリンエステラーセ阻害活性をイ１し、大また
は動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作用に
対し優れた抗健忘作用を示す。
し、強いコリンエステラーセ阻害活性をイ１し、大また
は動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作用に
対し優れた抗健忘作用を示す。
本発明の化合物（＋）は、フィゾスチグミンと比較して
、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との分
離が極めてよく、抗健忘作用を示す用量は、痙＾２作用
、流ン延作用、下痢などの末梢神経作用は無いか、もし
くは極めて軽微で、作用持続時間か長く、毒性か低い特
長を有する、また経口投与により著効を奏する。
、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との分
離が極めてよく、抗健忘作用を示す用量は、痙＾２作用
、流ン延作用、下痢などの末梢神経作用は無いか、もし
くは極めて軽微で、作用持続時間か長く、毒性か低い特
長を有する、また経口投与により著効を奏する。
従って本発明化合物は人を含む哺乳動物の脳機能改善薬
として有用である。
として有用である。
本発明の化合物の有用な対象病病名としては、たとえば
老年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、
運動過多病、繰病などが挙げられ、これらの疾病の予防
または治療に用いることかできる。
老年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、
運動過多病、繰病などが挙げられ、これらの疾病の予防
または治療に用いることかできる。
本発明の化合物はたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤
、注射剤、串刺なと種々の剤型てヒトを含む哺乳動物に
経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対象
疾患の種類、症状などにより差異はあるが、−船釣に成
人においては、経口投与の場合、−日につきＯ，ＯＯ１
ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくはＯ，Ｏｌ”１０ｍｇであ
る。
、注射剤、串刺なと種々の剤型てヒトを含む哺乳動物に
経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対象
疾患の種類、症状などにより差異はあるが、−船釣に成
人においては、経口投与の場合、−日につきＯ，ＯＯ１
ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくはＯ，Ｏｌ”１０ｍｇであ
る。
発明の効果
本発明に係る化合物は哺乳動物の中枢神経系に作用し、
強いコリンエステラーセ阻害活性を有し、たとえば老年
痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病などのｐ
防、治療に用いることができ、医薬として有用なもので
ある。
強いコリンエステラーセ阻害活性を有し、たとえば老年
痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病などのｐ
防、治療に用いることができ、医薬として有用なもので
ある。
失嵐側
以下において、実施例、径考例、製剤例および実験例に
より本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
より本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶出
は、特記しない場合はＴ Ｌ Ｃ（ＴｈｉｎＬａｙｅｒ
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、 薄層クロマト
グラフィ）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察にお
いては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社
製の６０ Ｆ 、、、を、展開溶媒としてカラムクロマ
トグラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法
としてＵ■検出器を採用した。また、ＴＬＣプレート上
のスポットに４８％１１Ｆ３ｒを噴霧し、加熱して加水
分解した後にニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ）試薬
を噴霧し、再び加熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出
法として併用して目的物を含む溶出分画を確認上、集め
た。特記しない限りカラム用シリＪノゲルはメルク社製
のキーゼルゲル６０（７０〜２３０メツンユ）を用いた
。
は、特記しない場合はＴ Ｌ Ｃ（ＴｈｉｎＬａｙｅｒ
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、 薄層クロマト
グラフィ）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察にお
いては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社
製の６０ Ｆ 、、、を、展開溶媒としてカラムクロマ
トグラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法
としてＵ■検出器を採用した。また、ＴＬＣプレート上
のスポットに４８％１１Ｆ３ｒを噴霧し、加熱して加水
分解した後にニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ）試薬
を噴霧し、再び加熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出
法として併用して目的物を含む溶出分画を確認上、集め
た。特記しない限りカラム用シリＪノゲルはメルク社製
のキーゼルゲル６０（７０〜２３０メツンユ）を用いた
。
尚゛室〆晶°“とあるのは通常約５°Ｃから４０’Ｃを
意味する。
意味する。
また、特記しない限り％は重量百分率を示す。
実施例１
（Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペ
リジン−４−イル）エチル３−２−プロペンアミド・塩
酸塩 （Ｅ）−ケイ皮酸１．０５ｇ、４−（２−アミノエチル
）−１−ベンジルピペリジン・２ 塩酸塩１ 、８ ｇ
およびトリエチルアミンｔ、ＯＳを含有するジメチルホ
ルムアミド２０ｄ溶液に、水冷下、シアノリン酸ジエチ
ル１，７ｇを加えた。水冷下で１時間撹拌した後、水１
００ｄを加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、ジ
クロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
で溶媒を留去した。
リジン−４−イル）エチル３−２−プロペンアミド・塩
酸塩 （Ｅ）−ケイ皮酸１．０５ｇ、４−（２−アミノエチル
）−１−ベンジルピペリジン・２ 塩酸塩１ 、８ ｇ
およびトリエチルアミンｔ、ＯＳを含有するジメチルホ
ルムアミド２０ｄ溶液に、水冷下、シアノリン酸ジエチ
ル１，７ｇを加えた。水冷下で１時間撹拌した後、水１
００ｄを加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、ジ
クロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
で溶媒を留去した。
残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展
開溶媒：酢酸エチル−メタノール−２０： １ （Ｖ／
Ｖ））にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を留去し、３
規定塩化水素のエタノール溶液２．４ｄを加え、溶媒を
留去した。残った固体をエタノールエーテル（５： １
（Ｖ／Ｖ））から再結晶して、融点１２５−１２７°
Ｃの無色結晶１．２ｇを得た。
開溶媒：酢酸エチル−メタノール−２０： １ （Ｖ／
Ｖ））にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を留去し、３
規定塩化水素のエタノール溶液２．４ｄを加え、溶媒を
留去した。残った固体をエタノールエーテル（５： １
（Ｖ／Ｖ））から再結晶して、融点１２５−１２７°
Ｃの無色結晶１．２ｇを得た。
元素分析値 Ｃ、、ｌ（、、Ｎ 、Ｏ−ＨＣ＆として計
算値： Ｃ７１，７６Ｈ７，５９Ｎ ７．２８実験値
： Ｃ７１，６２Ｈ７，４９Ｎ ７．０１実施例２ （Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１ベ
ンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペン
アミド・塩酸塩 実施例１の（［シ）〜３−フェニルーＮ−［１−（１ヘ
ンシルピペリジン−４−イル）エチル］−２プロペンア
ミド・塩酸塩０．６ｇの７メチルホルムアミド５ｄ溶液
に水素化ナトリウム８０ｍｇを室温で徐々に加え、６０
°Ｃて３０分間撹拌した。反応液を氷水浴で冷却後、ヨ
ウ化メチル０．２１ｇを加え室温で１時間撹拌した。反
応後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去し、残った油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（展開溶媒：酢酸エチル−メタノール−１Ｏ：
１（Ｖ／Ｖ））にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を留
去し、３規定塩化水素のエタノール溶液０．５ｄを加え
、溶媒を留去して、非結晶性粉末０．２ｇを得た。
算値： Ｃ７１，７６Ｈ７，５９Ｎ ７．２８実験値
： Ｃ７１，６２Ｈ７，４９Ｎ ７．０１実施例２ （Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１ベ
ンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペン
アミド・塩酸塩 実施例１の（［シ）〜３−フェニルーＮ−［１−（１ヘ
ンシルピペリジン−４−イル）エチル］−２プロペンア
ミド・塩酸塩０．６ｇの７メチルホルムアミド５ｄ溶液
に水素化ナトリウム８０ｍｇを室温で徐々に加え、６０
°Ｃて３０分間撹拌した。反応液を氷水浴で冷却後、ヨ
ウ化メチル０．２１ｇを加え室温で１時間撹拌した。反
応後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去し、残った油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（展開溶媒：酢酸エチル−メタノール−１Ｏ：
１（Ｖ／Ｖ））にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を留
去し、３規定塩化水素のエタノール溶液０．５ｄを加え
、溶媒を留去して、非結晶性粉末０．２ｇを得た。
元素分析値 Ｃ、，１−（３，Ｎ 、Ｏ−ＨＣｆｆとし
て計算値： Ｃ７２，２５１−１７，８３Ｎ ７．０
２実験値 Ｃ７２，０１Ｈ７，７９Ｎ ６．９５実施例
３ （Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−アセチル−Ｎ−［２（ｌ−
ペンノルピペリジン−４−イル）エチル］２−フロベン
アミド・塩酸塩 （Ａ） 実施例１の（Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２
（ｌ−ベンンルピベリシンー４−イル）エチル］２−プ
ロペンアミド・塩酸塩０．５ｇ、無水酢酸２ 、５ ｍ
ｌ、 ト触媒ｆｆｉのパラトルエンスルホン酸・−水和
物の混合液を８０°Ｃで６時間撹拌した。放冷後、水を
加え、１０％ＮａＯＨを加えてｐＨを約９〜１０として
ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残っ
た油状物をシリカケルカラムクロマトグラフィ（展開溶
媒酢酸エチル）にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を留
去し、３規定塩化水素のエタノール溶液０．４４ｉｄを
加え、溶媒を留去して、吸湿性の非結晶性粉末０．４５
ｇを得た。
て計算値： Ｃ７２，２５１−１７，８３Ｎ ７．０
２実験値 Ｃ７２，０１Ｈ７，７９Ｎ ６．９５実施例
３ （Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−アセチル−Ｎ−［２（ｌ−
ペンノルピペリジン−４−イル）エチル］２−フロベン
アミド・塩酸塩 （Ａ） 実施例１の（Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２
（ｌ−ベンンルピベリシンー４−イル）エチル］２−プ
ロペンアミド・塩酸塩０．５ｇ、無水酢酸２ 、５ ｍ
ｌ、 ト触媒ｆｆｉのパラトルエンスルホン酸・−水和
物の混合液を８０°Ｃで６時間撹拌した。放冷後、水を
加え、１０％ＮａＯＨを加えてｐＨを約９〜１０として
ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残っ
た油状物をシリカケルカラムクロマトグラフィ（展開溶
媒酢酸エチル）にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を留
去し、３規定塩化水素のエタノール溶液０．４４ｉｄを
加え、溶媒を留去して、吸湿性の非結晶性粉末０．４５
ｇを得た。
元素分断値 Ｃ２ｓＨ３ｏＮ −０、・Ｉ（ＣＱとして
計算値： Ｃ７０，３２Ｈ７，３２Ｎ ６．５６実験
値： Ｃ７０，１８Ｈ７，２９Ｎ ６．４１（Ｂ）
実施例１の（Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２（１−ベ
ンシルピペリジン−４−イル）エチル］２−プロペンア
ミド・塩酸塩０．２５ｇと塩化アセチル０．３綬のピリ
ンン５ｙ（！溶液を６００Ｃで２時間撹拌した。放冷後
、水を加えジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン
溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去し、残った油状物をシリカケルカラムクロマトグラフ
ィ゛（展開溶媒：酢酸エチル）にかけ、目的物の入った
溶液の溶媒を留去し、３規定塩化水素のエタノール溶液
０．２２．ｄを加え、溶媒を留去して、吸湿性の非結晶
性粉末０．１６ｇを得た。
計算値： Ｃ７０，３２Ｈ７，３２Ｎ ６．５６実験
値： Ｃ７０，１８Ｈ７，２９Ｎ ６．４１（Ｂ）
実施例１の（Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２（１−ベ
ンシルピペリジン−４−イル）エチル］２−プロペンア
ミド・塩酸塩０．２５ｇと塩化アセチル０．３綬のピリ
ンン５ｙ（！溶液を６００Ｃで２時間撹拌した。放冷後
、水を加えジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン
溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去し、残った油状物をシリカケルカラムクロマトグラフ
ィ゛（展開溶媒：酢酸エチル）にかけ、目的物の入った
溶液の溶媒を留去し、３規定塩化水素のエタノール溶液
０．２２．ｄを加え、溶媒を留去して、吸湿性の非結晶
性粉末０．１６ｇを得た。
元素分析値 Ｃ，、［（３，Ｎ、Ｏ，・ｌ−１ｃｃとじ
て計算値 実験値： 実施例４ 実施例１ られた。
て計算値 実験値： 実施例４ 実施例１ られた。
７０、３２
７．３２
６．５６
７．１３
と同様にして第１表に示す化合物が得
実施例５
実施例３と同様にして第２表に示す化合物が得られた。
（以下余白）
製剤例１
（１）（Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２−（１−ベンジ
ルピペリジン−４−イル）エチル」〜２−プロペンアミ
ド・塩酸塩 １ｇ（２）乳糖
１９７ｇ（３） トウモロコシ澱粉
５０ｇ（４） ステアリン酸マグ
ネシウム ２ｇ（１）、（２）および２０ｇの
トウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇのトウモロフン、殿
粉と２５ｄの水トから作ったペーストとともに顆粒化し
、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉と（４）を加え、混
合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当たり（１）０
．５ｎ＋ｇを含有する直径３ｍｍで錠剤２０００個を製
造した。
ルピペリジン−４−イル）エチル」〜２−プロペンアミ
ド・塩酸塩 １ｇ（２）乳糖
１９７ｇ（３） トウモロコシ澱粉
５０ｇ（４） ステアリン酸マグ
ネシウム ２ｇ（１）、（２）および２０ｇの
トウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇのトウモロフン、殿
粉と２５ｄの水トから作ったペーストとともに顆粒化し
、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉と（４）を加え、混
合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当たり（１）０
．５ｎ＋ｇを含有する直径３ｍｍで錠剤２０００個を製
造した。
製剤例２
（１） （Ｅ）−３−７，ニル−Ｎ−［２−（１−ベ
ンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−２−プロペン
アミド・塩酸塩 ２ｇ（２）乳糖
１９６ｇ（３） トウモロコ／
Ｒ粉 ０ｇ （４） ステアリン酸マグネシウム ２ｇ（
１）、（２）および２０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し
、１５ｇのトウモロコン澱粉と２５Ｍ１の水から作った
ペーストとともに顆粒化し、 これに１５ｇのトウモロ
コシ、殿粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮
して、錠剤１錠当たり（１）１ｍｇを含有する直径５ｍ
ｍの錠剤２０００個を製造した。
ンジルピペリジン−４−イル）エチル〕−２−プロペン
アミド・塩酸塩 ２ｇ（２）乳糖
１９６ｇ（３） トウモロコ／
Ｒ粉 ０ｇ （４） ステアリン酸マグネシウム ２ｇ（
１）、（２）および２０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し
、１５ｇのトウモロコン澱粉と２５Ｍ１の水から作った
ペーストとともに顆粒化し、 これに１５ｇのトウモロ
コシ、殿粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮
して、錠剤１錠当たり（１）１ｍｇを含有する直径５ｍ
ｍの錠剤２０００個を製造した。
［実験例］
本発明化合物のコリンエステラーセ阻害作用を（ａｃｅ
ｔｙｌ −［３１１］）−アセチルコリンを使用して、
タラインベルガーおよびヤナイにより改変［デブ・フレ
ヘン・リサーチ、λ２，１１３−１２３（１９８５）］
された、ジョンソンとラッセルの方法［アナリティカル
・バイオケミストリー、６４゜２２９−２３８（１９７
５）に従って検討した。すなわち、コリンエステラーゼ
源として、Ｗｉｓｔａｒ雄性ラット大脳う質ホモン不一
トのＳ１画分を用い、基質として（ａｃｅｔｙｌ −［
’Ｈ］）−アセチルコリンを、また被検体として本発明
化合物を添加し、３０分間インキュベートの後に反応を
止め、トルエン系シンチレータ−を加えて振とうし、反
応により生成した［３１（］−酢酸をトルエン層に移行
させて液体ンンチレーションカウンターで計数すること
により、コリンエステラーゼ作用を求めた。
ｔｙｌ −［３１１］）−アセチルコリンを使用して、
タラインベルガーおよびヤナイにより改変［デブ・フレ
ヘン・リサーチ、λ２，１１３−１２３（１９８５）］
された、ジョンソンとラッセルの方法［アナリティカル
・バイオケミストリー、６４゜２２９−２３８（１９７
５）に従って検討した。すなわち、コリンエステラーゼ
源として、Ｗｉｓｔａｒ雄性ラット大脳う質ホモン不一
トのＳ１画分を用い、基質として（ａｃｅｔｙｌ −［
’Ｈ］）−アセチルコリンを、また被検体として本発明
化合物を添加し、３０分間インキュベートの後に反応を
止め、トルエン系シンチレータ−を加えて振とうし、反
応により生成した［３１（］−酢酸をトルエン層に移行
させて液体ンンチレーションカウンターで計数すること
により、コリンエステラーゼ作用を求めた。
破検化合物のコリンエステラーゼ阻害活性は５０％阻害
濃度（＋Ｃ５Ｏ）で表わした。同じ方法によりフィゾス
チグミンのコリンエステラーゼ作用も測定した。結果を
第３表に示す。
濃度（＋Ｃ５Ｏ）で表わした。同じ方法によりフィゾス
チグミンのコリンエステラーゼ作用も測定した。結果を
第３表に示す。
（以下余白）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい芳香環を示し
、Ｒ＾１は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化
水素残基を示すか、あるいは隣接する基−ＣＨ＝Ｃ−及
び環Ａを構成する２個の炭素原子とともに置換されてい
てもよい炭素環を形成し、Ｒ＾２は水素原子又は置換基
を有していてもよい炭化水素残基もしくはアシル基を示
し、Ｒ＾３は置換基を有していてもよい炭化水素残基を
示し、ｎは２から６の整数を示す。〕で表わされる不飽
和カルボン酸アミド誘導体又はその塩。 ２、（Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは水酸基又はカルボン酸の反応性基を示し、
他の各記号は請求項１で定義した通り。〕で表わされる
化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾４は水素原子又は置換基を有していてもよ
い炭化水素残基を示し、Ｒ＾３及びｎは請求項１で定義
した通り。〕で表わされる化合物又はその塩とを反応さ
せて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の各記号は前義の通りである。〕で表わされる不
飽和カルボン酸アミド誘導体又はその塩を製造するか、 （Ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の各記号は前義の通りである。〕で表わされる化
合物を炭化水素残基導入反応又はアシル化反応に付して
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾５は置換基を有していてもよい炭化水素残
基又はアシル基を示し、他の各記号は前義の通り。〕で
表わされる不飽和カルボン酸アミド誘導体又はその塩を
製造するか、 （Ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２は請求項１で定義した通りで、他の各記
号は前義の通り。〕で表わされる化合物又はその塩を還
元し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号は前義の通り。〕で表わされる不飽和カ
ルボン酸アミド誘導体又はその塩を製造するか、 （Ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各記号は前義の通り。〕で表わされる化合物又
はその塩をアシル化し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ′はアシルアミノ基を示し、他の各記号は前
義の通り。〕で表わされる不飽和カルボン酸アミド誘導
体又はその塩を製造することを特徴とする請求項１記載
の不飽和カルボン酸アミド誘導体又はその塩の製造法。 ３、請求項１記載の不飽和カルボン酸アミド誘導体又は
その塩を含有することを特徴とするコリンエステラーゼ
阻害剤。 ４、脳機能改善剤である請求項３記載の剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-32339 | 1988-02-15 | ||
| JP3233988 | 1988-02-15 | ||
| JP11416988 | 1988-05-11 | ||
| JP63-114169 | 1988-05-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02138255A true JPH02138255A (ja) | 1990-05-28 |
| JP2832979B2 JP2832979B2 (ja) | 1998-12-09 |
Family
ID=26370886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1026260A Expired - Fee Related JP2832979B2 (ja) | 1988-02-15 | 1989-02-03 | 不飽和カルボン酸アミド誘導体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5169856A (ja) |
| EP (1) | EP0330026B1 (ja) |
| JP (1) | JP2832979B2 (ja) |
| AT (1) | ATE112560T1 (ja) |
| CA (1) | CA1339895C (ja) |
| DE (1) | DE68918609T2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI102273B1 (fi) * | 1989-09-11 | 1998-11-13 | Eisai Co Ltd | Kinonijohdannaiset, niiden valmistaminen ja niiden farmakologinen käyttö |
| US5428043A (en) * | 1990-02-08 | 1995-06-27 | Pfizer Inc. | Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors |
| KR930702000A (ko) * | 1990-11-24 | 1993-09-08 | 데이빗 로버츠 | 노년기 치매, 식용항진, 편두통, 또는 식용불량의 치료를 위한 파로세틴의 사용 |
| US5750542A (en) | 1993-09-28 | 1998-05-12 | Pfizer | Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors |
| FR2676226B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-08-27 | Sanofi Elf | Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino. |
| FR2676227B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-08-27 | Sanofi Elf | Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino. |
| FR2676053B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-08-27 | Sanofi Elf | Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2676225B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-08-27 | Sanofi Elf | Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino. |
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| DE19624668A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-02-19 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden |
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