JPH09503994A - バラノイド - Google Patents

バラノイド

Info

Publication number
JPH09503994A
JPH09503994A JP6520148A JP52014894A JPH09503994A JP H09503994 A JPH09503994 A JP H09503994A JP 6520148 A JP6520148 A JP 6520148A JP 52014894 A JP52014894 A JP 52014894A JP H09503994 A JPH09503994 A JP H09503994A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
hydroxyphenyl
mmol
compound
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6520148A
Other languages
English (en)
Inventor
ホール，スティーブン・エドワード
バラス，ローレンス・エム
クランタイベル，パラニアッパン
ボロス，クリスティー
ジャン，ジャック・ビィー
ジャッドマン，グンナー・エリック・ジュニア
ライ，イェン−シ
ビッガーズ，クリストファー・ケイ
フー，ホン
ハロック，ヤリ
ヒューズ，フィリップ・エフ
デフォー，ジーン・マリー
リンチ，マイケル・パトリック
ランプ，ジョン・ウィリアム・クロスリー
メナルディーノ，デイビッド・スティーブン
ヒアディング，ジュリア・マリー
ジャンゼン，ウィリアム・ピィー
ホーリンシード，シーン・パトリック
ニコルス，ジェフリー・ベイリ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPH09503994A publication Critical patent/JPH09503994A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/52—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 バラノイドと呼ばれる新しい種類の治療用化合物を開示する。バラノイドはプロテインキナーゼＣ阻害活性およびプロテインキナーゼＣのアイソ形間の選択性を有する。バラノイドは哺乳類、特にヒトのプロテインキナーゼＣに関する病気の治療に有用であり、炎症性の病気の治療に特に必要である。

Description

【発明の詳細な説明】 バラノイド発明の技術分野 本発明は、炎症性疾患、心血管性疾患、代謝性疾患、神経系疾患、ウイルス 感染性疾患、新生物性疾患および他の疾患の治療の技術分野に関する。本発明は 、プロテインキナーゼＣ酵素を抑制しうる化合物を提供する。さらに詳しくは、 本発明は、本明細書において「バラノイド（balanoids）」と称する新規化合物 に関する。発明の技術背景 プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）は、カルシウム依存性およびリン脂質依存性 のセリン／トレオニン特異的なプロテインキナーゼのファミリーであり、細胞増 殖の調節、制御および分化において重要な役割を果たしている。プロテインキナ ーゼＣは中性脂質のジアシルグリセロール（ＤＡＧ）によって活性化され、活性 化されるとＭｇＡＴＰのγ−リン酸を基質タンパク質上のセリンまたはトレオニ ン残基に移動させる。プロテインキナーゼＣ作用の機構については、ベル（Bell ）らによる１９８９年３月２８日発行の米国特許第４,８１６,４５０号に記載さ れている（参照のため本明細書に引用する）。 プロテインキナーゼＣの活性化は、癌腫瘍、炎症および再灌流障害を含む幾つ かのヒト疾患プロセスに関係している。従って、プロテインキナーゼＣは、これ ら状態を治療するうえで有用な治療剤の標的である。 癌は、制御されなくなった細胞増殖を特色の一つとする疾患である。プロテイ ンキナーゼＣは細胞増殖の制御に直接関与するため、腫瘍形成に関与していると 思われる。プロテインキナーゼＣは、内生の細胞性ＤＡＧ並びに幾つかのクラス の腫瘍プロモーターの主要な高親和性レセプターであるので、腫瘍形成性に関わ るプロセスにおいて重要である。これら腫瘍プロモーターもまた、プロテインキ ナーゼＣ触媒を刺激する。カスタグナ（Ｃastagna）ら（（１９８２）Ｊ.Ｂiol. Ｃhem.２５７：７８４７）は、腫瘍促進性ホルボールエステルによるプロテイン キナーゼＣの直接活性化を報告している。 プロテインキナーゼＣは、これだけではないにしても、ホルボールエステル（ 非常に強力な腫瘍プロモーターである）の主要な細胞内レセプターである。ホル ボールエステルおよび他の腫瘍プロモーターは、プロテインキナーゼＣに結合し これを活性化する。ＤＡＧとホルボールエステルとは同じ部位に対して相互作用 するので、高親和性レセプターの保存が内生類似体の存在を暗示したオピアトレ セプターの場合と同様に、ＤＡＧは「内生ホルボールエステル」であると示唆さ れている。ＤＡＧは、Ｃａ+2およびリン脂質に対するプロテインキナーゼＣの親 和性を増大させ、それゆえこれら必須コファクターの細胞レベルにおいてプロテ インキナーゼＣを活性化する。ホルモン、成長因子および神経伝達物質を含む細 胞外シグナルはホスファチジルイノシトール代謝回転を刺激し、その結果、ＩＰ3 およびＤＡＧを生成することがわかっている。 ウイルスおよび細胞由来の４０の別個の癌遺伝子の構造から、癌遺伝子が正常 な細胞タンパク質の変化した形態をコードすることが明らかになっている。これ ら遺伝子産物の幾つかは、成長因子または経膜シグナル伝達に関与する他の要素 に関係すると思われる。これら癌遺伝子産物は、重要なセカンドメッセンジャー のレベルを変えることにより機能すると思われる。癌遺伝子のｒａｓ、ｓｉｓ、 ｅｒｂＢ、ａｂ１およびｓｒｃで形質転換された細胞は上昇したレベルのＤＡＧ を含有することが示されており、該ＤＡＧがついでプロテインキナーゼＣを活性 化すると思われる。ｒａｓ形質転換された細胞の研究は、プロテインキナーゼＣ の活性化がＤＡＧの上昇を伴うことを示している。 ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）などのホルボールエステルは、 膜機能に対する作用、細胞分裂促進、分化および遺伝子発現を含む、細胞に対す る複雑な作用を有する。合成ＤＡＧはＰＭＡの作用の多くをインビトロで擬態し 、プロテインキナーゼＣのインヒビターは、ＰＭＡによって誘発された細胞に対 する作用を抑制することが示されている。それゆえ、プロテインキナーゼＣはｒ ａｓなどのある種の癌遺伝子の作用を媒体するのかもしれない。これら癌遺伝子 は、ＤＡＧの細胞内での増加およびそれに伴うプロテインキナーゼＣの増加を引 き起 こす。加えて、プロテインキナーゼＣの活性化によってｃ−ｍｙｃ、−ｆｏｓ、 ｃ−ｃｉｓ、ｃ−ｆｍｓ、核内癌原遺伝子（細胞の形質転換において重要である ）が発現される。ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるプロテインキナーゼＣの過剰発現は 、増殖制御の変化および腫瘍形成性の促進を引き起こし、ラット線維芽細胞では 軟寒天での足場非依存性増殖となる。これら細胞におけるプロテインキナーゼＣ の過剰発現は、該細胞を移植された動物において腫瘍形成を引き起こす結果とな る。 幾つかの研究は、乳および肺癌腫などのある種の腫瘍タイプにおけるプロテイ ンキナーゼＣ発現の増大を示している。活性化プロテインキナーゼＣはまたヒト 結腸癌腫においても検出されているが、遺伝子レベルにおける発現の増大は認め られていない。トポイソメラーゼは、酵素基質としてプロテインキナーゼＣによ って直接変調される（modulated）。 プロテインキナーゼＣインヒビターは、インビトロおよびインビボの両方にお いてシス−プラチンなどの化学療法剤の抗腫瘍活性を高めることが報告されてい る（グルニッケ（Ｇrunicke）ら、（１９８９）Ａdv.Ｅnzyme Ｒegul.２８：２ ０１；およびドイツ公開公報ＤＥ３８２７９７４）。加えて、プロテインキナー ゼＣは、細胞増殖における中心的な役割のために、治療設計の潜在的な標的であ る（トリットン（Ｔritton,Ｔ.Ｒ.）およびヒックマン（Ｊ.Ａ.Ｈickman）、（ １９９０）Ｃancer Ｃells ２：５〜１０２）。ドイツ公開公報ＤＥ３８２７９ ７４Ａ１は、脂質、脂質類似体、細胞増殖抑制剤またはホスホリパーセインヒビ ターとともにプロテインキナーゼＣインヒビターを含んでなる、癌の治療に有用 な治療製剤を開示している。 炎症および再灌流障害（とりわけ、心臓障害に関する）は、広範な研究にもか かわらず明確な治療の存在しない一般的状態である。これら状態に対する適当な 治療が望まれる。 プロテインキナーゼＣインヒビターは、血小板凝集および血小板活性化因子（ ＰＡＦ）などの好中球活性化因子の放出を抑制することが示されている（シャハ テル（Ｓchachtele）ら（１９８８）Ｂiochem.Ｂiophy.Ｒes.Ｃommun.１５１： ５４２；ハヌン（Ｈannun）ら（１９８７）Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.２６２：１３６２０ ； ヤマダ（Ｙamada）ら（１９８８）Ｂiochem.Ｐharmacol.３７：１１６１）。プ ロテインキナーゼＣインヒビターはまた、好中球活性化、および走化性移動（マ ッキンタイア（ＭcＩntyre）ら（１９８７）Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.２６２：１５７３ ０；ランブレス（Ｌambreth）ら（１９８８）Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.２６３：３８１８ ；ピテット（Ｐittet）ら（１９８７）Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.２６２：１００７２；お よびゴードリー（Ｇaudry）ら（１９８８）Ｉmmunology ６３：７１５）並びに 好中球脱顆粒反応およびタンパク質分解酵素および反応性酸素中間体の放出（ウ イルソン（Ｗilson）ら（１９８６）Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.２６１：１２６１６；フジ タ（Ｆujita）ら（１９８６）Ｂiochem.Ｐharmacol.３５：４５５５；バーコウ （Ｂerkow）ら（１９８７）Ｊ.Ｌeukoc.Ｂiol.４１：４４１；サルザー（Ｓalze r）ら（１９８７）Ｂiochem.Ｂiophys.Ｒes.Ｃommun.１４８：７４７；クラマー （Ｋramer）ら（１９８９）Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.２６２：５８７６；およびデワルト （Ｄewald）ら（１９８９）Ｂiochem.Ｊ.２６４：８７９）を抑制することが示 されている。 それゆえ、プロテインキナーゼＣのインヒビターは、心筋再灌流障害に付随す る病因の３つの最も有意の機構のすべてを抑制する能力を有する。従って、プロ テインキナーゼＣは治療剤のための薬剤標的である。加えて、角化細胞に対する 、および好中球における酸化的バースト（oxidative burst）に対する、プロテ インキナーゼＣインヒビターの抑制作用は抗炎症作用をもたらす。 グロス（Ｇroth,Ｔ.）ら（Ｐroc.Ａdabori Ｃonf：第３回Ｇer.−Ｊap.Ｓymp. Ｐept.Ｃhem.、ブエンシュ（Ｅ.Ｗuensch）編、９１（１９８９））は、本発明 のある種の化合物に対してある種の構造的類似性を有する抗真菌活性を有する抗 生物質であるオフィコルディン（ophicordin）を開示している。発明の要約 本発明は、本明細書においてバラノイドと称する新規クラスの化合物に関する 。本発明による化合物は、以下の式： （式中、 Ａは、ＣＨ2、ＮＲ1、Ｓ、ＳＯ2またはＯ； Ｂ1は、ＮＲ2、ＯまたはＣＨ2； Ｂ2は、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ2； Ｚは、Ｒ4、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリー ル； Ｄは、ＮＲ3、ＯまたはＣＨ2； Ｅは、Ｒ5、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリー ル； Ｆは、ＣＯ、ＣＳ、ＣＨ(ＯＲ6)、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ6； Ｇは、Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリールま たは置換シクロアルキル； Ｋは、水素または低級アルキル； Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、ＣＨ2、ＣＮＲ8またはＣＣＲ9Ｒ10； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立に、水素、低級ア ルキル、アリールまたはＪＲ11； Ｒ5は、低級アルキルまたはアリール； Ｊは、ＣＯ、Ｃ＝ＮＲ12、ＳＯ2またはＰ(Ｏ)Ｏアルキル； Ｒ11は、水素、低級アルキル、アリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ア リールオキシまたはアルコキシ； Ｒ12は、直鎖または分枝鎖アルキル、アリール； ｍは、１〜４； ｎは、１〜４； ｍとｎとの合計は５まで； ただし、ｍが３で、ＡがＮＨ、Ｂ1がＯ、Ｂ2がＣＯ、Ｚがｐ−ヒドロキシフェニ ルで、ＤがＮＨ、ＸがＣＯ、Ｅ、ＦおよびＧが一緒になって であるときは、ｎは１でない）で示される。 加えて、本発明は、上記化合物の薬理学的に許容しうる塩および薬理学的に許 容しうる担体中に上記化合物を含む処方物に関する。炭酸塩およびフェノール性 官能基のエステルなどのプロドラッグ並びに本発明の化合物に代謝されうる他の 化学種も本発明の範囲に包含されると認められる。 本発明は、プロテインキナーゼＣに抑制量の本発明のバラノイドを接触させる ことを特徴とする、プロテインキナーゼＣ活性の抑制方法に関する。 本発明はまた、ＰＫＣ関連疾患、とりわけ炎症性疾患、心血管性疾患および／ または新生物性疾患を患う動物、とりわけ哺乳動物の治療方法に関し、該方法は 有効量のバラノイドを該動物に投与することによる。好ましい態様の詳細な説明 この発明は、「バラノイド」と称する新規化合物のファミリーに関する。該フ ァミリーの成員は、プロテインキナーゼＣ酵素として知られる酵素のファミリー を抑制する能力を示すことがわかっている。プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の イソ型におけるインヒビターの選択性がバラノイドについて示されており、バラ ノイドはＰＫＣ酵素に関連する疾患の治療に有用であると思われる。 バラノイドおよび合成中間体の製造法は、ＰＫＣ関連疾患の試験法と同様に本 発明の別の目的である。 本発明は、バラノイド、およびその薬理学的に許容しうる塩および処方物に関 する。本発明による化合物は、プロテインキナーゼＣを抑制することが示されて いる。ＰＫＣインヒビターは、ヒト好中球、ヒト角化細胞およびヒト腫瘍細胞に おける抗増殖性および抗炎症性活性により、癌、炎症および再灌流障害の治療に 有用であることがわかっている。 本発明は、プロテインキナーゼＣに有効量のバラノイドまたは薬理学的に許容 しうるその塩を接触させることを特徴とする、プロテインキナーゼＣ活性の抑制 方法に関する。プロテインキナーゼＣインヒビターは、ヒト好中球、ヒト角化細 胞およびヒト腫瘍細胞における抗増殖性および抗炎症性活性により、抗炎症剤、 抗腫瘍剤、および再灌流障害剤として有用である。本発明は、炎症性疾患、心血 管性疾患および／または新生物性疾患を患う動物、とりわけ哺乳動物の治療方法 に関し、該方法は所定量のバラノイドまたは薬理学的に許容しうるその塩を該動 物に投与することによる。ヒトの治療が好ましい。 本発明の方法は、プロテインキナーゼＣに抑制有効量のバラノイドを接触させ ることによりプロテインキナーゼＣ活性を抑制することからなる。バラノイドは 、プロテインキナーゼＣの活性を抑制することが発見された。細胞をインビトロ でバラノイドに暴露すると、ＰＫＣ活性が抑制される結果となる。細胞における ＰＫＣ活性の抑制は、幾つかの疾患状態に付随する細胞活性を妨げる。特に注目 すべきはバラノイドによって示される選択性であり、この選択性によって、他の イソ型（イソ酵素）に対する場合と比べて一層大きくＰＫＣが１または２以上の イソ型を選択的に抑制することが可能となる。かかる選択性は長い間望まれてい たものであり、優れた治療学的有用性を示すものである。 本発明の方法は、炎症性疾患、心血管性疾患および新生物性疾患などのような 、細胞増殖、制御および分化に関与する疾患の治療に有用である。ＰＫＣ活性は 、癌、炎症および再灌流障害などの疾患状態と関係している。従って、本発明は 、癌、関節炎に付随するような炎症、再灌流障害または他のＰＫＣ関連状態を患 う哺乳動物の治療方法に関する。該方法は、疾患に付随するＰＫＣ活性を抑制す るバラノイドまたは薬理学的に許容しうるその塩を有効量で該哺乳動物に投与す ることからなる。 ＰＫＣは、本明細書においてリン酸化アクセプター分子（phosphorylation acceptor molecules）と称するある種の分子をリン酸化する。ＰＫＣ活性を抑制 する化合物を同定するには、適当なアッセイを行う。例示としての便利なアッセ イは、放射性標識ＡＴＰをＰＫＣおよびバラノイドＰＫＣインヒビター−候補化 合物（以下、「被験化合物」と称する）の存在下でリン酸化アクセプター分子と 混合するものである。種々の量の被験化合物を用いて特定の化合物が有する抑制 活性のレベルを決定する。コントロールとして、放射性標識ＡＴＰ、リン酸化ア クセプター分子およびＰＫＣを被験化合物なしで混合する。ｐＨ、塩およびコフ ァクター条件などのアッセイ条件は、インビボでの条件を繰り返すために生理学 的レベルと同様に維持するのが好ましい。アッセイにおいて、ＰＫＣが活性であ るならば、リン酸化アクセプター分子はリン酸化され、放射性標識したリン原子 を取り込むであろう。それゆえ、被験化合物の抑制活性は、ＰＫＣ、32Ｐ−ＡＴ Ｐ、リン酸化アクセプター分子および被験化合物をインキュベートし、ついで該 リン酸化アクセプター分子中に存在する放射性リンのレベルを測定することによ ってリン酸化活性のレベルを測定することにより決定することができる。 ＰＫＣ抑制活性の選択性を決定する都合のよい方法として、被験化合物をｃＡ ＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）抑制活性について調べる。ＰＫＣアッ セイの場合のように、放射性標識したＡＴＰおよびＰＫＡとともにインキュベー トしたリン酸化アクセプター分子のリン酸化レベルを測定することにより抑制活 性のレベルを決定する。好ましいＰＫＣインヒビターは選択的なインヒビターで あり、ＰＫＡの活性に影響を及ぼさない。 本発明のバラノイドＰＫＣインヒビターが細胞増殖および活性に及ぼす作用を 調べるため、ヒト腫瘍細胞増殖抑制、ヒト角化細胞抑制および好中球スーパーオ キシドアニオン放出を決定するようなアッセイを行う。簡単に説明すると、ヒト 腫瘍細胞増殖抑制アッセイは、放射性標識したアミノ酸の細胞内への取り込みを 測定することによりＰＫＣインヒビターの存在下での腫瘍細胞の増殖を測定する 。ヒト角化細胞抑制アッセイは、腫瘍細胞増殖を測定するのと同様の仕方でヒト 表皮の角化細胞の増殖を測定する。角化細胞の増殖過多は、炎症を伴う多くの疾 患状態の兆候である。好中球スーパーオキシドアニオン放出アッセイは、ＰＭＡ に よって誘発された細胞への作用をＰＫＣインヒビターが抑制する能力を測定する 。ＰＭＡ刺激を受けた好中球によるスーパーオキシド放出に影響を及ぼすＰＫＣ インヒビターの能力は、シトクロームＣ還元を測定することによって決定する。 シトクロームＣは光学密度を測定することにより測定する。 被験物質の抗炎症作用を決定するインビボ研究は、急性炎症のマウスモデルで あるホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）によって誘発さ れたマウス耳浮腫モデルを用いて行う。このモデルを用い、抗炎症剤としての種 々の被験化合物の効能を決定する。 本発明の化合物は、本明細書においてバラノイドと称する。本発明による新規 化合物は、式： （式中、 Ａは、ＣＨ2、ＮＲ1、Ｓ、ＳＯ2またはＯ； Ｂ1は、ＮＲ2、ＯまたはＣＨ2； Ｂ2は、ＣＯ、ＣＳ、たはＳＯ2； Ｚは、Ｒ4、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリー ル； Ｄは、ＮＲ3、ＯまたはＣＨ2； Ｅは、Ｒ5、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリー ル； Ｆは、ＣＯ、ＣＳ、ＣＨ(ＯＲ6)、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ6； Ｇは、Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリールま たは置換シクロアルキル； Ｋは、水素または低級アルキル； Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、ＣＨ2、ＣＮＲ8またはＣＣＲ9Ｒ10； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立に、水素、低級ア ルキル、アリールまたはＪＲ11； Ｒ5は、低級アルキルまたはアリール； Ｊは、ＣＯ、Ｃ＝ＮＲ12、ＳＯ2またはＰ(Ｏ)Ｏアルキル； Ｒ11は、水素、低級アルキル、アリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ア リールオキシまたはアルコキシ； Ｒ12は、直鎖または分枝鎖アルキル、アリール； ｍは、１〜４； ｎは、１〜４； ｍとｎとの合計は５まで； ただし、ｍが３で、ＡがＮＨ、Ｂ1がＯ、Ｂ2がＣＯ、Ｚがｐ−ヒドロキシフェニ ルで、ＤがＮＨ、ＸがＣＯ、Ｅ、ＦおよびＧが一緒になって てあるときは、ｎは１でない）で示される。本発明による化合物は、これら化合 物の薬理学的に許容しうる塩を包含する。炭酸塩およびフェノール性基のエステ ルを有するものなどのプロドラッグも本発明の範囲に包含される。 低級アルキルとは、炭素数１〜６の直鎖、分枝鎖または環状残渣を意味する。 本発明による化合物は、Ａ位にＣＨ2、ＮＲ1、Ｓ、ＳＯ2またはＯを有しうる 。ＡはＮＨ、ＣＨ2、またはＮＲ1であるのが好ましい。ＡがＮＲ1である場合は 、Ｒ1はＨまたは低級アルキル、アリールまたはＪＲ1A（式中、ＪはＣＯ、Ｃ＝ ＮＨまたはＳＯ2であり、Ｒ1Aは低級アルキル、アリール、アルキルアミノ、ア リールアミノ、アリールオキシまたはアルコキシである）であるのが好ましい。 それゆえ、本発明の化合物は、Ａ位にＣＨ2、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ2、Ｏ、ＳＯ2ＣＨ3 、 ＮＳＯ2フェニル、ＮＣＯＮＨフェニル、ＮＣＯフェニル、ＮＣＨ2フェニル、Ｎ ＣＨ(ＣＨ3)2、ＮＣＯＣＨ3、ＮＣＯＣＦ3、ＮＳＯ2−（５−ジメチルアミノ− １−ナフタレン、ＮＳＯ2−１−ナフタレン、ＮＳＯ2−２−ナフタレン、ＮＳＯ2 −２−メチル−５−ニトロフェニル、ＮＳＯ2−２−ニトロフェニル、ＮＳＯ2 −４−ニトロフェニル、ＮＣＨ＝ＮＣ(ＣＨ3)3、ＮＣＯＮＨＣＨ3、ＮＣＯ(ＣＨ2 )14ＣＨ3、ＮＣＯＯＣＨ2フェニル、ＮＣＯＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＮＣＯＯＣ( ＣＨ3)3、ＮＣＯＣＨ2フェニル、ＮＰ＝Ｏ(ＯＣＨ2ＣＨ3)2、ＮＣＨ2ＣＨ3、Ｎ ＣＯＯＣＨ3、ＮＳＯ2ＣＨ2フェニルまたはＮ(ＣＨ2)4ＯＨを有しうる。 本発明による化合物は、Ｂ1位にＮＲ2、ＯまたはＣＨ2を有しうる。Ｂ1はＮＲ2 またはＯであるのが好ましい。Ｂ1はＮＨまたはＮＣＨ3であるのが一層好まし い。 本発明による化合物は、Ｂ2位にＣＯ、Ｓ、またはＳＯ2を有しうる。Ｂ2はＣ ＯまたはＣＳであるのが好ましい。Ｂ2はＣＯであるのが一層好ましい。 本発明による化合物は、Ｋ位にＨ、またはメチル、エチルもしくはプロピルな どの低級アルキルを有しうる。ＫはＨであるのが好ましい。 本発明による化合物は、Ｚ位にＲ4、アリール、ヘテロアリール、置換アリー ルまたは置換ヘテロアリールを有しうる。幾つかの態様において、Ｚはヒドロキ シ置換アリール、エーテル置換アリール、ヒドロキシ置換ヘテロアリールまたは エーテル置換アリールであるのが好ましい。幾つかの態様において、Ｚはピリジ ン、ピロール、オキサゾール、インドール、プリン、フラン、チオフェン、ピリ ダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、 ピラゾール、イソチアゾール、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、 トリメチルベンゼン、テトラメチルベンゼン、エチルベンゼン、テトラエチルベ ンゼン、プロピルベンゼン、テトラプロピルベンゼン、ブチルベンゼン、テトラ ブチルベンゼン、ペンチルベンゼン、テトラペンチルベンゼン、メトキシベンゼ ン、ジメトキシベンゼン、トリメトキシベンゼン、テトラメトキシベンゼン、エ トキシベンゼン、ジエトキシベンゼン、ニトロベンゼン、ジニトロベンゼン、ハ ロベンゼン、ジハロベンゼン、トリハロベンゼン、テトラハロベンゼン、ベンゼ ンカルボン酸、ベンゼンジカルボン酸、ベンズアミド、ベンゼンジアミド、３, ５−ジヒドロキシベンゼン、トリヒドロキシベンゼン、テトラヒドロキシベンゼ ン、ペンタヒドロキシベンゼン、トリエトキシベンゼン、テトラエトキシベンゼ ン、プロポキシベンゼン、ジプロポキシベンゼン、トリプロポキシベンゼン、テ トラプロポキシベンゼン、アニリン、ジアミノベンゼン、メトキシピリジン、ジ メトキシピリジン、ヒドロキシピリジン、ジヒドロキシピリジン、エトキシピロ ール、ジヒドロキシピロール、ジメトキシインドール、ヒドロキシプリン、ジメ トキシフラン、ヒドロキシチオフェン、メトキシピリダジン、ジメトキシピリダ ジン、ヒドロキシピリミジン、ジアミノピリミジン、アミドピラジン、シアノベ ンゼン、ブチルオキシベンゼン、ヒドロキシインドール、ジエトキシピラジン、 フェニル、キノリン、メトキシキノリン、ジメトキシキノリン、トリメトキシキ ノリン、ヒドロキシキノリン、ジヒドロキシキノリン、エトキシキノリン、アミ ノキノリン、ジアミノキノリン、トリハロキノリン、キノリンカルボン酸、キナ ゾリン、メトキシキナゾリン、ジメトキシキナゾリン、トリメトキシキナゾリン 、ヒドロキシキナゾリン、トリヒドロキシキナゾリン、テトラエトキシキナゾリ ン、ジアミノキナゾリン、トリアミドキナゾリン、テトラハロキナゾリン、キナ ゾリンジカルボン酸であるのが好ましい。Ｚは、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｐ− ベンジルオキシフェニル、ｐ−ベンゾエートフェニル、ｐ−カルボキシフェニル 、４−（２−ヒドロキシフェニルカルボニル）−３,５−ジヒドロキシフェニル 、ｐ−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、 ｐ−メチルフェニル、ｐ−ベンジルオキシカルボニルフェニル、ｐ−ニトロフェ ニル、５−ベンジルオキシ−２−インドール、５−ヒドロキシ−２−インドール 、３,４−ジヒドロキシフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、２−ヒドロキ シフェニル、フェニル、Ｐ−ＮＨＳＯ2ＣＨ3フェニル、ｐ−メトキシメチレンオ キシフェニル、ｐ−アセトキシフェニルであるのが一層好ましい。Ｚは置換フェ ニルであるのが一層好ましい。Ｚはｐ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ハロフェニル または５−ヒドロキシインドールであるのが一層好ましい。 本発明による化合物は、Ｄ位にＮＲ3、ＯまたはＣＨ2を有しうる。ＤはＮＲ3 またはＯであるのが好ましい。ＤはＯまたはＮＨであるのが一層好ましい。 本発明による化合物は、Ｅ位にＲ4、アリール、ヘテロアリール、置換アリー ルまたは置換ヘテロアリールを有しうる。幾つかの態様において、Ｅは、ヒドロ キシ置換アリール、エーテル置換アリール、ヒドロキシ置換ヘテロアリールまた はエーテル置換アリールであるのが好ましい。他の態様において、Ｅは、ピリジ ン、ピロール、オキサゾール、インドール、プリン、フラン、チオフェン、ピリ ダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、 ピラゾール、イソチアゾール、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、 トリメチルベンゼン、テトラメチルベンゼン、エチルベンゼン、テトラエチルベ ンゼン、プロピルベンゼン、テトラプロピルベンゼン、ブチルベンゼン、テトラ ブチルベンゼン、ペンチルベンゼン、テトラペンチルベンゼン、メトキシベンゼ ン、ジメトキシベンゼン、トリメトキシベンゼン、テトラメトキシベンゼン、エ トキシベンゼン、ジエトキシベンゼン、ニトロベンゼン、ジニトロベンゼン、ハ ロベンゼン、ジハロベンゼン、トリハロベンゼン、テトラハロベンゼン、ベンゼ ンカルボン酸、ベンゼンジカルボン酸、ベンズアミド、ベンゼンジアミド、３, ５−ジヒドロキシベンゼン、トリヒドロキシベンゼン、テトラヒドロキシベンゼ ン、ペンタヒドロキシベンゼン、トリエトキシベンゼン、テトラエトキシベンゼ ン、プロポキシベンゼン、ジプロポキシベンゼン、トリプロポキシベンゼン、テ トラプロポキシベンゼン、アニリン、ジアミノベンゼン、メトキシピリジン、ジ メトキシピリジン、ヒドロキシピリジン、ジヒドロキシピリジン、エトキシピロ ール、ジヒドロキシピロール、ジメトキシインドール、ヒドロキシプリン、ジメ トキシフラン、ヒドロキシチオフェン、メトキシピリダジン、ジメトキシピリダ ジン、ヒドロキシピリミジン、ジアミノピリミジン、アミドピラジン、ジエトキ シピラジン、フェニル、キノリン、メトキシキノリン、ジメトキシキノリン、ト リメトキシキノリン、ヒドロキシキノリン、ジヒドロキシキノリン、エトキシキ ノリン、アミノキノリン、ジアミドキノリン、トリハロキノリン、キノリンカル ボン酸、キナゾリン、メトキシキナゾリン、ジメトキシキナゾリン、トリメトキ シキナゾリン、ヒドロキシキナゾリン、トリヒドロキシキナゾリン、テトラエト キシキナゾリン、ジアミノキナゾリン、トリアミドキナゾリン、テトラハロキナ ゾリン、キナゾリンカルボン酸、２−ヒドロキシベンゼン、３−ヒドロキシベン ゼン、３−ブチルオキシベンゼン、３−ブチルオキシ−５−ヒドロキシベンゼン 、３−ヘキサノイルオキシ−５−ヒドロキシベンゼン、３，５−ジオクチルオキ シベンゼン、３−オクチルオキシ−５−ヒドロキシベンゼン、３−メトキシ−５ −ヒドロキシベンゼン、３,５−ビス（アセトキシ）ベンゼン、３−（メトキシ カルボニル）オキシ−５−ヒドロキシベンゼン、３,５−ジヒドロキシフェニル 、３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、３,５−ジベンジルオキシフェニル 、３,５−ジメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−５−ベンゾエートフェニル、 フェニル、３,５−ジメトキシメチレンオキシフェニル、３−メチレンカルボニ ルオキシフェニル、３−アセトキシ−５−ヒドロキシフェニルであってよい。Ｅ は３,５−ヒドロキシベンゼンまたは３−アシルオキシ−５−ヒドロキシベンゼ ンであるのが一層好ましい。Ｅは３,５−ヒドロキシベンゼンであるのが最も好 ましい。 本発明による化合物は、Ｆ位にＣＯ、ＣＳ、ＣＨ(ＯＲ6)、ＣＨ2、Ｏ、Ｓまた はＮＲ6を有しうる。ＦはＣＯまたはＣＨ2であるのが好ましい。ＦはＣＯである のが最も好ましい。 本発明による化合物は、Ｇ位にＲ4、アリール、ヘテロアリール、置換アリー ル、置換ヘテロアリールまたは置換シクロアルキルを有しうる。幾つかの態様に おいて、Ｇはヒドロキシ置換アリール、カルボキシ置換アリール、ヒドロキシ置 換ヘテロアリールまたはカルボキシ置換ヘテロアリールであるのが好ましい。他 の態様において、Ｇはピリジン、ピロール、オキサゾール、インドール、プリン 、フラン、チオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チ アゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ベンゼン、メチルベ ンゼン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、テトラメチルベンゼン、エチ ルベンゼン、テトラエチルベンゼン、プロピルベンゼン、テトラプロピルベンゼ ン、ブチルベンゼン、テトラブチルベンゼン、ペンチルベンゼン、テトラペンチ ルベンゼン、メトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン、トリメトキシベンゼン、 テトラメトキシベンゼン、エトキシベンゼン、ジエトキシベンゼン、ニトロベン ゼン、ジニトロベンゼン、ハロベンゼン、ジハロベンゼン、トリハロベンゼン、 テトラ ハロベンゼン、ベンゼンカルボン酸、ベンゼンジカルボン酸、ベンズアミド、ベ ンゼンジアミド、３,５−ジヒドロキシベンゼン、トリヒドロキシベンゼン、テ トラヒドロキシベンゼン、ペンタヒドロキシベンゼン、トリエトキシベンゼン、 テトラエトキシベンゼン、プロポキシベンゼン、ジプロポキシベンゼン、トリプ ロポキシベンゼン、テトラプロポキシベンゼン、アニリン、ジアミノベンゼン、 メトキシピリジン、ジメトキシピリジン、ヒドロキシピリジン、ジヒドロキシピ リジン、エトキシピロール、ジヒドロキシピロール、ジメトキシインドール、ヒ ドロキシプリン、ジメトキシフラン、ヒドロキシチオフェン、メトキシピリダジ ン、ジメトキシピリダジン、ヒドロキシピリミジン、ジアミノピリミジン、アミ ドピラジン、ジエトキシピラジン、フェニル、キノリン、メトキシキノリン、ジ メトキシキノリン、トリメトキシキノリン、ヒドロキシキノリン、ジヒドロキシ キノリン、エトキシキノリン、アミノキノリン、ジアミドキノリン、トリハロキ ノリン、キノリンカルボン酸、キナゾリン、メトキシキナゾリン、ジメトキシキ ナゾリン、トリメトキシキナゾリン、ヒドロキシキナゾリン、トリヒドロキシキ ナゾリン、テトラエトキシキナゾリン、ジアミノキナゾリン、トリアミドキナゾ リン、テトラハロキナゾリン、キナゾリンジカルボン酸、２−シアノ−６−ヒド ロキシベンゼン、２−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン、 ２−アセトキシ−６−カルボキシベンゼン、２−ヒドロキシ−６−テトラゾリル ベンゼン、２−ヒドロキシ−ナフタレン、２−ヒドロキシ−６−（メトキシカル ボニル）ベンゼン、２−カルボキシ−３−ピリジニル、２−（エトキシカルボニ ル）−６−ヒドロキシベンゼン、２,３−ジヒドロキシベンゼン、２−カルボキ シシクロヘキサン、２,６−ジハロベンゼン、２−アセトキシ−６−（エトキシ カルボニル）ベンゼンであってもよい。幾つかの態様において、Ｇは２−カルボ キシ−６−ヒドロキシフェニル、２−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシフェ ニル、２−ヒドロキシフェニル、２−ベンジルオキシカルボニルフェニル、２− ヒドロキシナフチル、２,３,５,６−テトラメチルフェニル、２,６−ジヒドロキ シフェニル、２,６−ジメトキシフェニル、２−カルボキシシクロヘキサン、２ −ヒドロキシシクロヘキサン、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２,６−ジクロ ロフェニル、２−メトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−カルボキシ−３−ピ リジン、３−カルボキシ−２−ピリジン、フェニル、３,４−ジヒドロキシフェ ニル、２−メトキシカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−ブトキシカルボ ニル−６−ヒドロキシフェニル、２−（２−メチルプロピルオキシカルボニル） −６−ヒドロキシフェニル、２−ニトリロ−６−ヒドロキシフェニル、２−カル ボキシフェニル、２−（４−アセトキシベンジルオキシカルボニル）−６−ヒド ロキシフェニル、２−ベンジルオキシカルボニル−６−ベンジルオキシフェニル 、２,６−ジベンジルオキシフェニル、２−ベンジルオキシカルボニルシクロヘ キサン、１−ベンジルオキシ−２−ナフチル、２−メトキシ−６−ベンジルオキ シフェニル、２−ベンジルオキシカルボニル−３−ピリジニル、３−ベンジルオ キシカルボニル−２−ピリジニル、２−ベンジルオキシフェニル、２−ニトリロ −６−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジベンジルオキシフェニル、２−ベン ジルオキシ−１−ナフチル、６−ベンジルオキシ−２−テトラゾリルフェニル、 ６−ヒドロキシ−２−テトラゾリルフェニル、２−メチルテトラゾリルフェニル 、３−メチルテトラゾリルフェニル、２−ヒドロキシ−１−（５,６,７,８−テ トラヒドロ）ナフチル、３−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシフ ェニル、３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシメチレンオキ シフェニル、２−エトキシカルボニル−６−ベンジルオキシフェニル、２−ベン ジルオキシカルボニル−１−ナフチル、２−カルボキシ−１−ナフチル、２−ベ ンジルオキシ−６−メチルフェニル、２−メチル−６−ヒドロキシフェニル、２ −アセトキシ−６−エトキシカルボニルフェニル、２−シクロヘキシルメトキシ カルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−カルボキシ−６−ベンジルオキシフ ェニル、２−メトキシカルボニル−６−ベンジルオキシフェニル、２−ヘキサノ イルオキシ−６−カルボキシフェニルであるのが好ましい。Ｇは、２−カルボキ シ−６−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−６−（テトラゾール−２−イル ）フェニル、２,６−ジヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、 ２−メトキシカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−シアノ−６−ヒドロキ シフェニル、および２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチルスルホンアミノ ） フェニルであるのが最も一層好ましい。Ｇは、２−カルボキシ−６−ヒドロキシ ベンゼンおよびそのエステルまたはアシル誘導体並びに２−Ｒ−６−ヒドロキシ フェニル（式中、ＲはテトラゾールまたはＮ−スルホニルカルボキサミドなどの カルボン酸の代用物）であるのが最も好ましい。 本発明による化合物は、Ｘ位にＣＯ、ＣＳ、ＣＮＲ8またはＣＣＲ9Ｒ10を有し うる。ＸはＣＯまたはＣＨ2であるのが好ましい。 本発明による化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10 として、独立に、水素、低級アルキル、アリールまたはＪＲ11（式中、ＪはＣＯ 、ＣＮまたはＳＯ2、Ｒ11は低級アルキル、アリール、アルキルアミノ、アリー ルアミノ、アリールオキシまたはアルコキシ）を有しうる。 本発明による化合物は、Ｒ5位に低級アルキルまたはアリールを有しうる。 本発明による化合物において、ｍは１〜４である。ｍは１〜２であるのが好ま しく、１であるのが好ましい。本発明による化合物において、ｎは１〜４である 。ｎは１〜３であるのが好ましい。 本発明による化合物において、ｎとｍの合計は５に等しいかまたは５未満であ る。ｎとｍの合計は４に等しいかまたは４未満であるのが好ましい。 ｎおよびｍによって定められる残基内の原子は置換基を有してよいことが認識 されるであろう。そのような置換基としては、好ましくは、一層大きな脂肪族お よび芳香族官能基とともに低級アルキル基、メチル、エチルおよびプロピルなど の炭化水素基が挙げられる。 ｍおよびｎはまた、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ その他の他の官能種を含有していてよいことが認識されるであろう。好ましい化 学種は、カルボニルおよびチオカルボニルである。 好ましい化合物は、Ｚ、ＥおよびＧ位にアリール基を含有する。好ましい化合 物において、Ｚ、ＥおよびＧはヒドロキシ置換アリール、エーテル置換アリール 、ヒドロキシ置換ヘテロアリール、またはエーテル置換アリールである。Ｅおよ びＧは置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、その際、置換基は、これ ら２つのアリール環が互いに平面からコンホメーション的に「込み合っている」 よ うに位置しているのが好ましい。加えて、ＡはＮＲ1またはＣＨ2であるのが好ま しい。 これら化合物の薬理学的に許容しうる塩を本発明に従って用いることができる 。当業者であれば、いかなる塩が適当であるかを容易に認識するであろう。薬理 学的に許容しうる塩としては、ナトリウム、トリアルキルアンモニウム、カリウ ム、カルシウム、亜鉛、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、ジエタノール アミン、エチレンジアミン、メグルミン（meglumine）および酢酸塩が挙げられ るが、これらに限られるものではない。好ましい塩はナトリウムおよびカリウム である。 本発明のある種の好ましい化合物において、ＡはＣＨ2、ＮＲ1、Ｓ、またはＯ であり；Ｂ１はＮＲ2、Ｏ、またはＣＨ2であり；Ｂ２はＣＯまたはＣＳであり； ＺはＲ4、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリール であり、またはＤはＮＲ3、ＯまたはＣＨ2であり；ＥはＲ5、アリール、ヘテロ アリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；ＦはＣＯまたはＣＳ であり；ＧはＲ7、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロ アリールであり；ＸはＣＯまたはＣＳであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、 Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立に水素、低級アルキルまたはアリールであり；Ｒ5 は低級アルキルまたはアリールであり；ｍは１〜４であり；ｎは１〜４であり； その際、ｎとｍとの合計は５に等しいかまたは５未満である。 本発明の他の好ましい化合物において、ＡはＣＨ2、ＮＲ1、Ｓ、またはＯであ り；Ｂ1はＮＲ2またはＯであり；Ｂ2はＣＯまたはＣＳであり；Ｚはヒドロキシ 置換アリール、エーテル置換アリール、ヒドロキシ置換ヘテロアリール、ハロ置 換アリールであり；ＤはＮＲ3またはＯであり；Ｅはヒドロキシ置換アリール、 エーテル置換アリール、ヒドロキシ置換ヘテロアリール、アシルオキシ置換アリ ールであり；ＦはＣＯまたはＣＳであり；Ｇはヒドロキシ置換アリール、エーテ ル置換アリール、ヒドロキシ置換ヘテロアリール、カルボキシ置換アリールであ り；ＸはＣＯまたはＣＳであり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に水素、低級アル キルまたはアリールであり；ｍは１〜２であり；ｎは１〜３であり；その際、ｎ とｍとの合計は４に等しいかまたは４未満である。 本発明のさらに他の好ましい態様において、ＡはＮＨ、ＣＨ2またはＮＲ1であ り；Ｂ１はＮＲ2またはＯであり；Ｂ２はＣＯまたはＣＳであり；Ｚはヒドロキ シフェニルまたはハロフェニルであり；ＤはＮＲ3、ＯまたはＣＨ2であり；Ｅは ３,５−ヒドロキシベンゼンまたは３,５−アルコキシベンゼンであり；ＦはＣＯ またはＣＨ2であり；Ｇは２−カルボキシベンゼン、２−ヒドロキシベンゼン、 ２,６−ジヒドロキシベンゼン、２−メトキシベンゼン、２,６−ジメトキシベン ゼン、または６−ヒドロキシベンゼン−２−カルボン酸であり；ＸはＣＯであり Ｒ1、Ｒ2またはＲ3は、独立に水素、低級アルキルまたはアリールであり；ｍは １であり；ｎは３である。 本発明のある種の好ましい化合物において、ＡはＮＨまたはＣＨ2であり；Ｂ １はＮＨであり；Ｂ２はＣＯであり；Ｚはｐ−ヒドロキシフェニルであり；Ｄは Ｏであり；Ｅは３,５−ヒドロキシベンゼンであり；ＦはＣＯであり；Ｇは２− カルボキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−６−（テトラゾール− ２−イル）フェニル、２,６−ジヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナ フチル、２−メトキシカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−シアノ−６− ヒドロキシフェニルおよび２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチルスルホン アミノ）フェニルであり；ＸはＣＯであり；ｍは１であり；ｎは３である。 認識されるであろうように、一般に、一つの立体異性体がそのエナチオマーよ りも生物学的に一層活性であることが普通である。好ましい立体異性が活性化学 種について決定されるであろうこと、およびかかる好ましい化合物が治療その他 の使用のために選択されるであろうことが考えられる。 本発明の化合物は、以下に示す基本的な合成によるなどの標準技術により、容 易に入手可能な出発物質から合成することができる。当業者であれば、本発明に よる化合物を製造するために他のよく知られた合成法を用いることができるであ ろう。 炭酸塩やフェニル性ＯＨおよびＮＨ基のカルボキシエステルなどのプロドラッ グは、たとえば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、イソブチリルクロライ ド、メトキシプロピオニルクロライド、クロロコハク酸メチル、クロロコハク酸 エチルおよびベンゾイルクロライドなどのアシル化剤を用いてＯＨおよびＮＨ基 を誘導体化することにより調製することができる。加えて、カルボン酸を含有す る化合物のプロドラッグは、ヨウ化メチルやアセトキシメチルクロライドなどの アルキル化剤を用いて誘導体化することにより調製することができる。 反応式Ｉは本発明による化合物の製造のための合成法を提供するものであり、 出発物質として示すような７員環ラクタムなどの環式カルボニルまたはヘテロ環 式カルボニルの使用を含む。たとえば、ラクタムをテトラヒドロフラン中の塩基 でベンジル化して窒素官能基を保護することができる。ついで、これを塩基およ びフェニルセレニルクロライドと反応させ、ついで過ヨウ素酸ナトリウムと反応 させて不飽和ラクタムを生成させる。四酸化オスミウムで酸化し、ついでベンゾ イル化して図示したヒドロキシベンゾエートを生成する。無水トリフルオロメタ ンスルホン酸およびアジ化ナトリウムとさらに反応させてアンチアジドエステル を得、これをたとえば水素化アルミニウムリチウムで還元することができる。Ｚ 官能基が置換されたカルボン酸と反応させることによりアミドが生成する。ＧＦ Ｅカルボン酸官能基とさらに反応させ、ついで脱保護してエステル／アミドのフ ァミリーが得られる。 反応工程式ＩＩは、出発物質としてアゼピノンなどのエノールエーテルラクタ ムを用いた本発明化合物の合成方法である。たとえば、エノールエーテルラクタ ムをテトラヒドロフラン中、塩基でベンジル化して窒素官能基を保護することが できる。次いでそれを酸で加水分解し、酢酸中、亜硝酸ナトリウムと反応させて オキシムを形成する。酢酸無水物の存在下、触媒水素添加を行ってアセトアミド を得、これを水素化ホウ素ナトリウムなどで還元し、加水分解してsyn(またはan ti)アミノヒドロキシラクタムを得ることができる。たとえば、水素化リチウム アルミニウムなどで還元し、官能基Ｚで置換したカルボン酸と反応させてアミド を得る、これをさらにＧＦＥカルボン酸官能基と反応させ、次いで脱保護してエ ステル／アミドを得る。 反応工程式ＩＩ１は、出発物質として前述のsynアミノヒドロキシラクタムを 用いた本発明化合物の合成方法である。たとえば塩化オキサリル、ジメチルスル ホキシドおよびトリエチルアミンなどを用いてアルコールを酸化し（スワーン酸 化）、ケト中間体を得、これをＨＯＮＨ2−ＨＣｌで処理し、次いでたとえばＲ ａＮｉ(ラニーニッケル)触媒および水素を用いて還元することによりアミノーア ミドを得る。ＧＦＥカルボン酸官能基と反応させ、次いで脱保護してジアミドを 得る。 反応工程式ＩＶは、出発物質として環式オレフィンを用いた本発明化合物の合 成方法である。過酢酸でエポキシ化し、次いでナトリウムアジドと反応させてan tiアジドアルコールを得、これをＯ−保護し、還元してアミノアルコールエーテ ルを得る。官能基Ｚで置換したカルボン酸と反応させてアミドを得、これをＯ− 脱保護し、ＧＦＥカルボン酸官能基と反応させてエステル／アミドを得る。 反応工程式Ｖは、出発物質として不飽和アルデヒドを用いた、Ｂ1およびＤが 立体特異的に結合する６，７および８員の環式および複素環式基の合成工程から なる本発明化合物の合成方法である。たとえばスズ媒介縮合、続いてイソチオシ アネートとアルデヒドを環化してオキサゾリジンチオンを得、これを水素化リチ ウムアルミニウムで還元し、オゾン分解し、さらに水素化ホウ素ナトリウムなど で還元してジオールを得ることができる。塩化メタンスルホニルおよび塩基でメ シル化し、次いでベンジルアミドで閉環してアゼピンを得、これを塩酸などの酸 で加水分解する。得られるantiアミノアルコールを官能基で置換されたカルボン 酸と反応させてアミドを得、これをさらにＧＦＥカルボン酸官能基と反応させ、 脱保護して、環系にＢ1およびＤが結合する位置において予測しうる立体化学構 造をもつエステル／アミドを得る。 反応工程式ＶＩは、出発物質としてＮ−カルボベンジルオキシアスパラギンを 用いた、Ｂ1およびＤが立体特異的に結合する６，７および８員の環式および複 素環式基の合成工程からなる本発明化合物の合成方法である。たとえばＣＢＺ− アスパラギンをビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンと反応させてモ ノ保護ジアミノ酸を得、これを別にジ−ｔ−ブチルジカルボン酸で保護し、ボラ ン／テトラヒドロフランなどで還元する。酸化してアルデヒドにし、不飽和有機 金属化合物と縮合して、ジ保護ジアミノアルコールを得、これをホウ水素化／酸 化し、塩化トルエンスルホニルで処理するとトシルオキシ化合物が得られる。ギ 酸またはトリフルオロ酢酸で処理することによりブトキシカルボニルを除去し、 次いでアミン保護基を除去する（水素で除去することができる）。Ｚ官能基で置 換されたカルボン酸と選択的に反応させ、次いでクロロギ酸ベンジルおよび塩基 で処理して保護アミドを得、さらにこれをＧＦＥカルボン酸官能基と反応させ、 脱保護して環系にＢ1およびＤが結合する位置に予測しうる立体化学構造をもつ エステル／アミドを得る。 反応工程式ＶＩＩは、出発物質としてフタルイミドアルキルアルデヒドを用い た、Ｂ1およびＤが立体特異的に結合する６，７および８員の環式および複素環 式基の合成工程からなる本発明化合物の合成方法である。たとえば、金−フェロ セン触媒の存在下、アルデヒドをイソシアノ酢酸メチルと反応させてオキサゾリ ジンを得、これを塩酸などで加水分解してジアミノヒドロキシエステル塩にする 。塩基媒介環化によりラクタムを得、これを還元してアミノヒドロキシ化合物を 得る。Ｚ官能基で置換されたカルボン酸と反応させ、次いでクロロギ酸ベンジル および塩基で処理して保護アミドを得、さらにこれをＧＦＥカルボン酸官能基と 反応させ、脱保護して環系にＢ1およびＤが結合する位置に予測しうる立体化学 構造をもつエステル／アミドを得る。 反応工程式ＶＩＩＩＡは、出発物質として保護環式ケトンを用いた、syn結合 するＢ1およびＤを有する５および６員の環式および複素環式基の合成工程から なる本発明化合物の合成方法である。たとえばケトンを脱保護し、エノレートを アミノ化してブトキシカルボニルアミノケトンを得、これを水素化ホウ素ナトリ ウムなどで立体特異的に還元してsynアミノアルコールを得る。Ｚ官能基で置換 されたカルボン酸と反応させてアミドを得る。さらにこれをＧＦＥカルボン酸官 能基と反応させ、脱保護してsynエステル／アミドを得る。 反応工程式ＶＩＩＩＢは、出発物質としてＶＩＩＩＡからのsynヒドロキシア ミドを用いた、anti結合するＢ1およびＤを有する５および６員の環式および複 素環式基の合成工程からなる本発明化合物の合成方法である。たとえばトリフェ ニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、酢酸などのカ ルボン酸で処理し、次いでナトリウムメトキシドで処理することによりsynヒド ロキシアミドを転化してantiヒドロキシアミドにすることができる。これをＧＦ Ｅカルボン酸官能基と反応させ、脱保護してantiエステル／アミドを得る。 反応工程式ＶＩＩＩＣは、出発物質としてＶＩＩＩＡからのsynヒドロキシア ミドを用いた、anti結合するＢ1およびＤを有する５および６員の環式および複 素環式基の合成工程からなる本発明化合物の合成方法である。たとえばトリフル オロメタンスルホン酸無水物およびナトリウムアジドで処理し、次いで塩化スズ (ＩＩ)などで還元することによりsynヒドロキシアミドを転化してantiヒドロキ シアミドにすることができる。これをＧＦＥカルボン酸官能基と反応させ、脱保 護してantiジアミドを得る。 反応工程式ＶＩＩＩＤは、出発物質としてＶＩＩＩＢからのantiヒドロキシア ミドを用いた、syn結合するＢ1およびＤを有する５および６員の環式および複素 環式基の合成工程からなる本発明化合物の合成方法である。たとえばトリフルオ ロメタンスルホン酸無水物およびナトリウムアジドで処理し、次いで塩化スズ( ＩＩ)などで還元することによりantiヒドロキシアミドを転化してsynヒドロキシ アミドにすることができる。これをＧＦＥカルボン酸官能基と反応させ、脱保護 してsynジアミドを得る。 反応工程式ＶＩＩＩＥは、出発物質として保護環式エポキシドを用いた、anti 結合するＢ1およびＤを有する５および６員の環式および複素環式基の合成工程 からなる本発明化合物の合成方法である。たとえばエポキシドをアンモニアで開 環してantiアミノアルコールを得るかまたはアジドで開環してアジド−アルコー ルを得る。トリフェニルホスフィンなどで後者を還元してアミノアルコールを得 る。Ｚ官能基で置換されたカルボン酸と反応させてantiヒドロキシアミドを得る 。さらにこれをＧＦＥカルボン酸官能基と反応させ、脱保護してantiエステル／ アミドを得る。 反応工程式ＶＩＩＩＦは、出発物質としてＶＩＩＩＥからのantiヒドロキシア ミドを用いた、syn結合するＢ1およびＤを有する５および６員の環式および複素 環式基の合成工程からなる本発明化合物の合成方法である。たとえばトリフェニ ルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、酢酸などのカル ボン酸で処理して、antiヒドロキシアミドを転化してsynヒドロキシアミドに転 化し、次いで脱保護してsynエステル／アミドを得る。 反応工程式ＶＩＩＩＧは、出発物質としてＶＩＩＩＥからのantiヒドロキシア ミドを用いた、syn結合するＢ1およびＤを有する５および６員の環式および複素 環式基の合成工程からなる本発明化合物の合成方法である。たとえばトリフルオ ロメタンスルホン酸無水物およびナトリウムアジドで処理し、次いで塩化スズ( ＩＩ)などで還元することによりantiヒドロキシアミドを転化してsynヒドロキシ アミドにすることができる。これをＧＦＥカルボン酸官能基と反応させ、脱保護 してsynジアミドを得る。 反応工程式ＶＩＩＩＨは、出発物質としてＶＩＩＩＦからのsynヒドロキシア ミドを用いた、５および６員の環式および複素環式基の合成工程からなる本発明 化合物の合成方法である。たとえばトリフルオロメタンスルホン酸無水物および ナトリウムアジドで処理し、次いで塩化スズ(ＩＩ)などで還元することによりsy nヒドロキシアミドを転化し、antiヒドロキシアミドにすることができる。これ をＧＦＥカルボン酸官能基と反応させ、脱保護してantiジアミドを得る。 反応工程式ＩＸＡは、出発物質として４−ブロモ安息香酸を用いた、中間体Ｇ ＦＥカルボン酸の合成方法である。たとえば４−ブロモ安息香酸をカルボニルジ イミダゾール、次いでtert−ブタノールなどのアルコールで処理することにより エステル化する。該エステルをｎ−ブチルリチウムで処理し、次いでＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミドを添加してアルデヒドエステルを得るかまたは二酸化炭素を 添加して酸エステルを得、これを塩化オキサリルで処理して酸塩化物エステルに 変換する。該エステルをｎ−ブチルリチウムおよびベンズアルデヒドと反応させ てジフェニルカルビノールを得、これをクロム酸などで酸化してＧＦＥカルボン 酸を得ることもできる。該エステルをｎ−ブチルリチウムおよび塩化ベンゾイル と反応させてジフェニルケトンを得、これを脱保護してＧＦＥカルボン酸を得る こともできる。 下記工程ＩＸＢには、出発物質として上記工程ＩＸＡからの４−ブロモ安息香 酸エステル類あるいはベンジルアルコール類のいずれかの使用を含む、中間体Ｇ ＦＥカルボン酸類を製造する合成工程が記載されている。たとえば、４−ブロモ 安息香酸エステルを、ｎ−ブチルリチウムおよび無水フタル酸で処理して、２' −カルボキシベンゾフェノンエステルを得ることができ、該エステルの２'位を たとえばベンジルアルコールエステル化により保護し、かつ他のエステル位を脱 保護して、ＧＦＥカルボン酸類を得る。他の好ましい方法において、アルコール を酸クロリドとカップリング反応させ、１当量ののｎＢｕＬｉで処理し、転位を 行って、ヒドロキシケトンを得る。最初にピリジニウムジクロメート(ＰＤＣ)ま たはＴＥＭＰＯ(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ)を用い た後、過マンガン酸テトラブチルアルミニウム(ｎＢｕ4ＭｎＯ4)またはスルファ ミド酸(ＮＨ2ＳＯ3Ｈ)および亜塩素酸ナトリウム(ＮａＣｌＯ2)を用いる２段法 で、酸化を行って酸化合物とする。得られる酸化合物を、たとえばベンジルエス テルに変換し、次いで他のエステル位を脱保護して、同種のＧＦＥカルボン酸類 を得る。 下記工程ＩＸＣには、出発物質としてブロモベンゼン類の使用を含む、ＧＦＥ カルボン酸類を製造する合成工程が記載されている。たとえば、ブロモベンゼン を、ｎ−ブチルリチウムおよび上記ＩＸＡからの酸クロリドで処理して、ベンゾ フェノンエステルを得ることができ、該エステルを脱保護して、ＧＦＥカルボン 酸類を得る。またブロモベンゼンを、ｎ−ブチルリチウムおよび上記工程ＩＸＡ からのアルデヒドエステルで処理して、ジフェニルカルビノールエステルを得る ことができ、該エステルを直接脱保護するか、たとえばクロム酸で酸化および脱 保護するか、またはたとえば水素で還元および脱保護するいずれかにより、同種 のＧＦＥカルボン酸を得る。 下記工程ＩＸＤには、出発物質として、他の工程で記載の、ハロベンゼン類、 たとえばブロモベンゼン類、およびＢ1−Ｂ2−ＺおよびＤＨで置換された複素環 式または環式化合物の使用を含む、本発明に係る化合物を製造する合成工程が記 載されている。たとえば、ブロモベンゼンを、ジメチルホルムアミド／トリエチ ルアミン中の４−ヘテロベンゾエートエステルと、加熱下または銅触媒を用いて 反応させることにより、ＧＦＥ酸クロリドを得ることができる。これをテトラヒ ドロフラン／トリエチルアミンの存在下、Ｂ1−Ｂ2−ＺおよびＤＨで置換された 複素環式化合物で処理して、同種のバラノイド(balanoids)を得る。 下記工程ＩＸＥには、出発物質として、他の工程に記載の、保護された芳香族 またはヘテロ芳香族ハライド類、ヘテロ置換アリールもしくはヘテロアリール酸 類またはアルコール類、およびＢ1−Ｂ2−ＸおよびＤＨで置換された複素環式ま たは環式化合物の使用を含む、本発明に係る化合物を製造する合成工程が記載さ れている。たとえば、ブロモ芳香族炭化水素を遷移金属触媒、たとえば銅および 塩基の存在下、保護された４−ヘテロ−置換アリール酸またはアルコールで処理 して、保護されたＧＦＥ酸またはアルコールを得ることができ、該酸またはアル コールを脱保護し、次いでたとえば五塩化リンで処理して、ＧＦＥＸクロリドを 得ることができる。これをＢ1−Ｂ2−ＺおよびＤＨで置換された複素環式または 環式化合物で処理して、他種のバラノイド類を得る。 下記工程ＩＸＦには、ＧＦＥ−ＣＯ2Ｈの好ましい製造法が記載されている。 先ず中間体アルデヒドを、たとえば環式アセタールとして保護し、次いでｎＢｕ ＬｉおよびＤＭＦで処理して、アルデヒド１を得る。アリールブロミドをｎ−ブ チルリチウム、次いでアルデヒド１で処理して、アルコールを得る。たとえばＭ ｎＯ2を用いて酸化を行った後、アセタールの酸加水分解を行って、ケトアルデ ヒドを得る。たとえば塩化ナトリウムおよびスルファミド酸を用い酸化合物に酸 化した後、適当な脱保護反応を行って、ＧＦＥ−ＣＯ2Ｈを得る。 下記工程ＩＸＧには、Ｅが２個のＯＨまたはＯＲ基で置換されているＧＦＥ− ＣＯ2Ｈの好ましい製造法が記載されている。保護されたビスフェノールを、ｎ −ブチルリチウム、次いでアルデヒド(上記工程ＩＸＦで製造)で処理し、たとえ ばＭｎＯ2で酸化して、ケトン中間体を得る。脱保護を行った後、第一アルコー ルを、たとえばＭｎＯ2、次いで塩化ナトリウム／過酸化水素を用いて酸化する 。アセタールの加水分解後、ＭｎＯ2、ＫＣＮ、酢酸およびＲ'−ＯＨのアルコー ルで処理して、所望のＧＦＥ−ＣＯ2Ｈを得る。 ベンゾフェノン合成の詳細な工程を、下記工程ＩＸＨに示す。 下記工程Ｘには、出発物質として、他の工程に記載の、Ｂ1−Ｂ2−ＺおよびＤ ＸＥＦＧ(ＦはＣ＝Ｏ)で置換された複素環式または環式化合物の使用を含む、本 発明に係る化合物を製造する手段が記載されている。たとえば、Ｂ1−Ｂ2−Ｚお よびＤＸＥＦＧ(ＦはＣ＝Ｏ)で置換された複素環式または環式化合物をホウ水素 化ナトリウムなどの還元剤で処理して、ＦがＣＨＯＨのバラノイド類を得るか、 あるいは五硫化リンなどの硫化剤で処理して、Ｂ2および／またはＦがＣ＝Ｓの 同種のバラノイド類を得ることができる。 下記工程ＸＩＡには、出発物質として、他の工程に記載の、Ｂ1−Ｂ2−Ｚおよ びＤＸＥＦＧで置換された複素環式化合物(ＡはＮＨ)の使用を含む、本発明に係 る化合物を製造する合成工程が記載されている。たとえば、Ｂ1−Ｂ2−Ｚおよび ＤＸＥＦＧで置換された複素環式化合物(ＡはＮＨ)を塩基の存在下、アルキル化 剤、スルホニル化剤、またはアシル化剤、たとえば塩化アセチルで処理して、置 換窒素を持つ同種のバラノイド類を得ることができる。 別法としての下記工程ＸＩＢでは、適当に保護された中間体を用いる合成にお いて、初期段階でＲ1基を付加することができる。たとえば、複素環式中間体を 塩基の存在下、アルキル化剤、スルホニル化剤またはアシル化剤で処理して、Ｒ1 が水素でない中間体を得ることができる。 下記工程ＸIIには、出発物質として、他の工程に記載の、Ｂ1−Ｂ2−Ｚおよび ＤＸＥＦＧ(ＸはＣ＝Ｏ)で置換された環式または複素環式化合物の使用を含む、 本発明に係る化合物を製造する合成工程が記載されている。たとえば、Ｂ1−Ｂ2 −ＺおよびＤＸＥＦＧ(ＸはＣ＝Ｏ)で置換された複素環式化合物を、アルキル化 剤、たとえばジメチルスルフェートおよびアルコール、たとえばメタノールで処 理して、中間体ケタールを得ることができる。これを有機金属化合物、たとえば ジエチルマロネートのリチウム塩と反応させて、ＸがＣ＝ＣＲ3Ｒ4の同種のバラ ノイド類を得ることができる。ケタールを第一アミン、たとえばブチルアミンと 反応させて、ＸがＣ＝ＮＲ2の同種のバラノイド類を得ることができる。 下記工程ＸIIIには、出発物質として、他の工程に記載の、ＧＦＥカルボン酸 類と、Ｂ1−Ｂ2−ＺおよびＤＨまたはＢ,ＨおよびＤＸＥＦＧで置換された環式 または複素環式化合物の使用を含む、本発明に係る化合物を製造する合成工程が 記載されている。たとえば、ＧＦＥカルビノールを塩化メシルおよびアミン塩基 、たとえばトリエチルアミンで処理した後、ヨウ化物源、たとえばヨウ化ナトリ ウムで処理して、ＧＦＥヨウ化メチルを得ることができる。これを水素化ナトリ ウムなどの塩基の存在下、Ｂ1−Ｂ2−ＺおよびＤＨで置換された環式または複素 環式化合物と反応させて、ＸがＣＨ2の同種のバラノイド類を得ることができる 。 Ｂ,ＨおよびＤＸＥＦＧで置換された環式または複素環式化合物を塩基の存在 下、Ｚスルホニルクロリド、たとえばベンゼンスルホニルクロリドと反応させて 、Ｂ2がＳＯ2の同種のバラノイド類を得ることができる。 下記工程ＸＩＶＡには、Ｂ1＝ＮＨ2およびＤ＝ＯＨで置換され、Ａが酸素の複 素環式化合物である中間体を製造する合成工程が記載されている。たとえば、シ クロペンタジエンなどの環式ジエンを、過酢酸などの過酸で処理し、エポキシド をアミノ種、たとえば(ジベンジルアミノ)ジメチルアルミニウムで開環した後、 ブチルジメチルシリルクロリドで処理して、保護されたアミノアルコールを得る ことができる。これを加オゾン分解および還元してジオールとし、該ジオールを 塩化トシルで処理して、クロロトシレートを得る。ビス(トリメチルチン)オキサ イドまたは好ましくは超酸化カリウムおよびクラウン(crown)エーテル、たとえ ば１８−Ｃ−６で処理して、クロロアルコールを得、次いで該クロロアルコール を強塩基、たとえばメチルリチウムまたはブチルリチウムで処理して閉環を行い 、保護された複素環式化合物を得、これを脱保護して、Ｂ1＝ＮＨ2およびＤ＝Ｏ Ｈで置換され、Ａが酸素の複素環式化合物とする。 下記工程ＸＩＶＢには、Ｂ1＝ＮＨ2およびＤ＝ＯＨで置換され、Ａが硫黄の複 素環式化合物である中間体を製造する合成工程が記載されている。たとえば、シ クロペンタジエンなどの環式ジエンを過酢酸などの過酸で処理し、エポキシドを アジド種、たとえばナトリウムアジドで開環した後、ｔ−ブチルジメチルシリル クロリドで処理して、アミノアルコールを得ることができる。これを加オゾン分 解し、ジオールに還元し、該ジオールを塩化メシルで処理してジメシレートを得 、たとえばビス(トリメチルチン)スルフィドまたは好ましくは硫化リチウムおよ びアミン塩基、たとえばトリエチルアミンで閉環する。アジドの還元および水素 化リチウムアルミニウムによる処理で脱保護を行って、Ｂ1＝ＮＨ2およびＤ＝Ｏ Ｈで置換され、Ａが硫黄の複素環式化合物を得る。 ＡがＳＯ2である化合物は、Ａが硫黄である化合物から、酸化剤、たとえば過 酢酸で処理した後、脱保護して、ＡがＳＯ2である化合物を得ることにより、製 造することができる(下記工程ＸＩＶＣ)。 下記工程ＸＶには、出発物質として、他の工程に記載の、Ｚスルホニルクロリ ド類(たとえばベンゼンスルホニルクロリド)、およびＢ1＝ＮＨ2およびＤＨで置 換された環式または複素環式化合物の使用を含む、本発明に係る化合物を製造す る合成工程が記載されている。たとえばＺスルホニルクロリドとＢ1＝ＮＨ2およ びＤＨで置換された環式または複素環式化合物を、塩基の存在下で混合して、ス ルホンアミドを得、これをＧＦＥＸハライドと反応させて、Ｂ1がＮおよびＢ2が ＳＯ2である同種のバラノイド類を得る。 工程ＸＶＩは、本発明の化合物を製造するための合成工程を示しており、ケト ン（例えば、アセトフェノン）およびアゼピネジオン（１−ベンジルアゼピン− ２，４−ジオンなど）を開始物質として使用することが含まれる。例えば、ケト ンを酢酸中で臭素と化合させ、エリレングリコールで保護してブロモメチルケタ ルを生成させることができ、これをアゼピネジオンの塩基処理溶液に加えてアル キル化アゼピネジオンが得られる。これを例えばリチウムアルミニウムハイドラ イドを用いてヒドロキシアゼピンに還元し、塩基およびハロゲン化ＧＦＥＸと反 応させた後（他の工程に記載されている）、脱保護して、Ｂ1がＣＨ2を示し、Ｂ2 がＣ＝Ｏを示し、ＤがＯを示すバラノイドファミリーが得られる。これらの化 合物は例えばリン・テトラスルフィドと反応させて、Ｂ1がＣＨ2を示し、Ｂ2が Ｃ＝Ｓを示し、ＤがＯを示すバラノイドファミリーが得られる。 工程ＸＶＩＩは、開始物質として、他の工程に記載されているＧＦＥカルボン 酸、および他の工程に記載のＯＨおよびＢ1Ｂ2ｚで置換された環式または複素環 式基が含まれる本発明の化合物を製造するための合成工程を示している。例えば 、ＧＦＥカルボン酸を塩化オキザリルおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシラミン で処理し、メトキシメチルアミドを生成させることができ、これを有機金属のメ チルと反応させることによりメチルケトンが得られる。次に、このメチルケトン を塩基によって脱プロトンし、ＤＨおよびＢ1Ｂ2ｚで置換された環式または複素 環式化合物を塩化トシルで処理して得られた生成物と反応させることにより、Ｄ がＣＨ2を示しＸがＣ＝Ｏを示すバラノイドファミリーが得られる。 工程ＸＶＩＩＩはＫがＨと同じではない本発明の化合物の合成工程を示してい る。例えば塩化オキザリルおよびジメチルスルフォキシド（Ｓｗｅｒｎ酸化）を 用いてアルコールを酸化した後に、例えば塩化トリメチルアンモニウムおよび塩 化メチルマグネシウムの複合物などの有機金属試薬を加えることにより４級アル コールが得られる。この中間生成物を工程Ｉを用いて本発明の化合物に変換する 。 工程ＸＩＸは、Ｇ基がアルコキシカルボニル基で置換されている本発明の化合 物の合成工程を示している。Ｇがカルボキシ基で置換されている化合物を、例え ばヨー化メチルなどのアルキル化剤、および炭酸ナトリウムなどの塩基で処理す ることにより標的化合物が得られる。 工程ＸＸは、Ｇおよび／またはＥ残基がアシルオキシ基で置換されている本発 明の化合物の合成工程を示している。ＧまたはＥ上に１つまたはそれ以上のヒド ロキシル基を有する標的化合物を、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基 の存在下で、例えば塩化アセチルおよびエチルクロロホルメートなどのアシル化 剤と反応させることにより、標的化合物が得られる。 工程ＸＸＩは、Ｂ1がＮ−Ｇを示し、Ｂ2がＣ＝Ｏを示す化合物の合成工程を示 している。中間生成物を、Ｄ官能基を保護した後に、ＫＯｔＢｕまたはＫＨなど の強塩基、およびヨー化メチルまたは硫酸ジメチルで処理することによりＢ1が ｎ−Ｒで示される中間生成物が得られる。この中間生成物を工程Ｉに記載の方法 を用いて変換することにより、標的化合物を得ることができる。 工程ＸＸＩＩは、Ｇ基がテトラゾール環で置換されている本発明の化合物の合 成工程を示している。ケトアルデヒド（工程ＩＸ Ｆに記載に従って調製される ）をジメチルホルムアミド中の塩酸ヒドロキシラミンで処理することにより、ニ トリルが得られる。酸で脱保護した後に結合させることにより、Ｇがニトリル基 で置換されている標的化合物が得られる。トリメチルシリルアジドおよびｎＢｕ2 ＳｎＯで処理した後にさらに脱保護することにより標的化合物が得られる。 工程ＸＸＩＩＩは、ＤがＮ−Ｒを示す化合物の合成工程を示している。アミン 中間生成物（工程ＩＩＩの記載に従って調製される）はトリフルオロアセタミド に変換される。ＫＯｔＢｕなどの強塩基およびヨー化メチルまたは硫酸ジメチル などのアルキル化剤で処理した後にトリフルオロセタミドを開裂させることによ り、ＤがＮ−Ｒを示す中間生成物であるアミンが得られる。工程ＩＩＩに記載の 方法を用いて、このアミンを本発明の化合物に変換する。 既述の工程は単なる例示であって、制限を与えるものと解釈すべきではないこ とを、当業者は認識するであろう。 本発明の化合物を含む医薬的製剤を用いて、異常なまたは望ましくない細胞障 害および腫瘍形成を含む活性に関連したＰＫＣ活性、および炎症および再還流障 害に関連した細胞活性を阻害することができる。障害および病的状態の治療は、 本発明の化合物を含有する医薬的製剤の有効量を投与することにより行うことが できる。当業者は、化合物をヒトおよび動物の予防および治療に応用するために 製剤化することができる。哺乳動物（特にヒト）に投与すべき、炎症、腫瘍また は再還流傷害で効果がみられる化合物の量の範囲は、当業者が日常的に決定する ことができる。 本発明の化合物および医薬的組成物は、本活性成分と哺乳動物の体、体液、ま たは体組織中の薬剤の作用部位との接触をもたらす何らかの方法によって投与す ることができる。これらの方法には、経口、局所、皮下、静脈内、筋肉内、およ び腸管外内投与法が含まれるがこれには制限されない。本化合物は、単独で投与 するか、または本発明の他の化合物または他の医薬的化合物（化学療法的化合物 など）と組み合わせて、あるいは放射線治療などの治療と組み合わせて投与する ことができる。本発明の化合物は、選択した投与経路および標準的医薬的業務に 基づいて選ばれた医薬的に許容される担体と共に投与することが好ましい。 本発明の化合物は、プロテインキナーゼＣを阻害するか、腫瘍細胞の増殖を阻 害するか、細胞の炎症を抑制するか、ケラチノサイトの細胞増殖を阻害するか、 好中球の酸化的バースト（ｂｕｒｓｔ）を阻害するか、または血小板凝集を阻害 するのに有効な治療的有効量で哺乳動物、好ましくはヒトに投与される。いかな る特定の場合における投与量も、本発明の化合物の薬力学的特性、その投与方法 および経路；投与される対象の年齢、健康状態、および体重；症状の性質および 程度；併用治療の種類、治療頻度、および所望する効果などの要因に依存するで あろう。 本発明の化合物は細胞中のＰＫＣ活性を阻害する。ＰＫＣ活性を阻害するのに 有効な阻害化合物の量の範囲は、当業者が決定することができる。ＰＫＣ活性を 阻害することによって、バラノイドは、細胞増殖、制御および／または分化を調 節することが望まれる病的状態を治療するために有用である。炎症性疾患、心血 管疾患、または新生物性疾患にり患した哺乳動物に対して、細胞レベルで疾病に 対抗するためにバラノイドの有効量を投与することができる。 本発明の化合物の１日の投与量は、体重１ｋｇ当り約１μｇ〜約４０ｍｇであ り、より好ましくは約１０μｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日と考えられる。 本発明の医薬的組成物は、単回量かまたは分割用量で、あるいは持続的に放出 される形で投与することができる。当業者は、本発明の研究に基づいた日常的試 験を行うのみによって、投与剤形および量を決定することができるであろう。本 発明の異性体および医薬的組成物、特に光学的に活性な立体異性体も本発明の範 囲に含まれる。 本発明の化合物は、医薬的組成物として、カプセル剤、錠剤、および粉末剤な どの固形投与剤形か、またはエリキシル剤、シロップ剤、および懸濁剤などの液 体投与剤形で経口的に投与することができる。 本化合物は、無菌液体投与剤形で非経口的に投与するか、担体を用いて局所的 に投与することもできる。本発明の化合物は、医薬製造分野の標準的方法に従っ て投与剤形に製剤化することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．Ｏｓｏｌ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ ｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを参照の こと）。 本発明の化合物は、乳糖、ショ糖、マンニトール、でんぷん、セルロース誘導 体、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などの粉末担体と混合し、 ゼラチンカプセルの中に挿入するか、または錠剤の形にすることができる。錠剤 およびカプセル剤はいずれも、何時間かにわたって薬物を連続的に放出させるた めの徐放剤として製造することができる。圧縮した錠剤は、不快な味覚を被うた めに砂糖または薄膜でコーティングするか、または消化管内で選択的に分解させ るために腸溶性のコーティングを施すことができる。 経口投与するための液体投与剤形は、水、緩衝液、または生理食塩水溶液など の薬理学的に許容される希釈剤に加えて、患者の受け入れを向上させるための着 色および味付けを含むことができる。 非経口投与において本発明の化合物は、水、油、生理食塩水溶液、デキストロ ース（グルコース）水溶液および関連糖溶液、グリコール（プロピレングリコー ルまたはポリエチレングリコールなど）などの適切な担体または希釈剤と混合す ることができる。非経口投与用の溶液には、本発明の化合物の水溶性塩が含まれ 適切な抗酸化剤には、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびアスコル ビン酸、クエン酸およびその塩、およびＥＤＴＡナトリウムが含まれる。適切な 保存剤には塩化ベンズアルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およ びクロルブタノールが含まれる。 動物実験では、薬５０％またはそれ以上の虚血関連性心筋損傷が閉塞部位に蓄 積する多形核白血球（好中球）に起因しうることが示されている。蓄積した好中 球による損傷は、活性化した好中球から蛋白分解酵素が放出されるか、または反 応性酸素中間生成物（ＲＯＩ）が放出されることによると思われる。心筋虚血に 関連した「非還流」現象の多くは、心筋の毛細血管が栓塞することに起因してい る。毛細血管の栓塞は、凝集した血小板および凝集した好中球の両方に起因して いた。両タイプの細胞とも虚血が起きている間に凝集するが、毛細血管の栓塞に 対するそれぞれの相対的な寄与についてはまだ確立されていない。好中球による 心筋組織の損傷は、障害のカスケードを通じて進行することが一般に受け入れら れており、最も初期にみられるものの一つとして、損傷した血管内皮への活性化 好中球の結合があげられる。しかし、好中球の結合はそれらの活性化によって有 意に増強される。したがって、まさにより初期に起きることは、活性化刺激とし て作用する分子（サイトカインおよび走化性因子など）の発生である。おそらく これらの分子は、損傷し凝集した血小板にか、または損傷した血管内皮に、ある いは内皮由来酸化物質による血しょう蛋白質または脂質の酸化に由来している。 反応性酸素中間生成物の有害作用を克服するための戦略は、それら分子のスカ ベンジャーの開発に絞られてきた。スーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ） はスーパーオキサイドの特に有効なスカベンジャーであることが示されているが 、血液中の半減期が非常に短いことが欠点である。何社かが、リポソームカプセ ル化またはポリエチレングリコール結合などの技術によって半減期を長くした酵 素型を作り出すことにより、この問題の解決に取り組んできた。これらの新しい 型の有効性に関する報告は混乱している。過酸化水素のスカベンジャーであるカ タラーゼおよびヒドロキシルラジカルスカベンジャーについても試験がなされ、 様々な程度の効果がみられることがわかっている。しかし、反応性酸素中間生成 物を取り除くように計画された戦略はいずれも、血小板凝集、走化性分子の放出 、好中球の血管内皮への付着と活性化、または活性化好中球からの蛋白分解酵素 の放出を抑制しないであろう。 再還流傷害の治療薬としてのプロテインキナーゼＣ阻害剤の利点は、これらの 阻害剤が、１）血小板凝集およびＰＡＦなどの好中球活性化物質の放出を阻害し ；２）好中球の活性化、走化性の遊走、および活性化するかまたは損傷した内皮 への吸着を阻害し；３）好中球による蛋白分解酵素および反応性酸素中間生成物 の放出を阻害することが解っていることである。このように、これらのプロテイ ンキナーゼＣ阻害剤は、再還流傷害に関連した病因となる最も重要な３つのメカ ニズムすべてを阻害する能力を有しており、したがって、明確な治療上の利点を 有するはずである。 以下の表には本発明の化合物の一覧が含まれる。便宜上、場合によっては、置 換基が形容詞よりむしろ名詞型で記載されている（例えば、ピリジルよりむしと ピリジン）。特に示さない限り、これらの官能基の結合位置は、有機化学におい て典型的に認められるいずれの位置でもよいと理解すべきである。したがって、 例えば、置換基としての「ピリジン」では詳しくは、２、３、または４位での結 合が含まれる。 以下に、本発明の方法において用いる化合物の好ましい製造法を実施例により 例示すると共に、本発明において用いる化合物のＰＫＣ阻害活性を証明するデー タを示すが、これらは制限を与えるものではない。 実施例 ３−アセチルアミノヘキサヒドロ−１−フェニルエメチルアゼピン−２，４−ジ オン ４：１酢酸／無水酢酸（２０ｍｌ）中にヘキサヒドロ−１−フェニルアゼピン −２，３，４−トリオン−３−オキシム（１．２３ｇ、５ｍモル）を含む溶液を 、Ｐａｒｒ瓶中でＲａｎｅｙニッケル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１／２ｔｓｐ）で処理 し、室温、４０−４５ｐｓｉにて１８時間水素化した。本混合物から注意して水 素を除去し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。次に、その濾過パッドをメタノール（濾 過パッドを乾燥させないように注意する）で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮し 、残留物をトルエンで希釈し、さらに濃縮してほとんどの酢酸を除去した。この 残留物を氷浴にて氷冷し、過剰の発泡を避けるために注意しながら飽和重炭酸ナ トリウムで処理した。濁った水溶液を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）を用いて抽 出し、混合した有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物 をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ（１９：１塩化メチレン／メ タノールで溶出した）、白色固形の３−アセチルアミノヘキサヒドロ−１−フェ ニルエメチルアゼピン−２，４−ジオン（１．１１ｇ、８１％）が得られた。 シン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニルメチルアゼピン −２−オン 無水エタノール（１５ｍｌ）中に３−アセチルアミノヘキサヒドロ−１−フェ ニルメチルアゼピン−２，４−オン（０．８２ｇ、３．０ｍモル）を含む溶液を 、水素化ホウ酸ナトリウム（０．２３ｇ、６ｍモル）で処理し、３０分間攪拌し た。次に、本溶液を水（５ｍｌ）で処理し、減圧下で濃縮し、２：１エタノール ／水（７．５ｍｌ）中に溶解させた。濃塩酸（２．５ｍｌ）を加え、この混合物 を２ 時間還流して部分的に濃縮した後、水（２５ｍｌ）で希釈した。この水性酸混合 物をエーテル（２５ｍｌ）で抽出し、本水溶液を３０％水酸化ナトリウムで塩基 性化し、塩化メチレン（３×４０ｍｌ）を用いて抽出した。塩化メチレン混合抽 出物を水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で黄色の固形 物まで濃縮し、これをさらに酢酸エチルから再結晶させることにより、白色固形 のシン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニルメチルアゼピ ン−２−オン（０．４２ｇ、６０％）が得られた。 シン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニルメチルアゼピン 冷却した（５℃）リチウムアルミニウムハイドライド／テトラヒドロフラン（ Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０Ｎ、５．１ｍｌ）の溶液を、ポットの温度が１５℃を超 えないように分割しながらシン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１ −フェニルメチルアゼピン−２−オン（０．４０ｇ、１．７ｍモル）で処理した 。本混合物を６．５時間還流し、氷浴にて冷却し、水（０．２１ｍｌ）、１５％ 水酸化ナトリウム（０．２１ｍｌ）、および水（０．６３ｍｌ）で注意深く処理 した。本懸濁液を５日間攪拌したが、この間に生成物の一部が分解した（最適時 間は２−５時間である）。この懸濁液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮し、シリ カゲルクロマトグラフィーにかけた（９０：８：２塩化メチレン／メタノール／ トリエチルアミンを用いて溶出させた）。適切な分画を減圧下で濃縮し、無色油 状のシン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−メチルア ゼピン（０．２２ｇ、５８％）が得られた。 シン−３−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルメトキシ）ベン ゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン 無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０ ．５ｍｌ）中に４−ベンジルオキシ安息香酸（０．１８３ｇ、０．８ｍモル）を 含む溶液をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１５ｇ、０．９ｍモル） で処理し、室温で１．５時間攪拌した。この溶液を無水テトラヒドロフラン（１ ｍ ｌ）中のシン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニルメチル アゼピン（０．２０ｇ、０．９ｍモル）で処理した。混合物を１８時間攪拌した 後、減圧下で濃縮した。残留物を１Ｎ炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）中に溶解させ 、この水性混合物を少量の２−プロパノールを含むトルエン（２×２５ｍｌ）を 用いて抽出した。有機混合抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した残留物を シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ（３：１酢酸エチル／ヘキサン を用いて溶出させた）、粘性油状のシン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３− （４−フェニルメトキシ）−ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン（ ０．１７ｇ、５０％）が得られた。 シン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルメトキシベンゾイル アミノ−１−フェニルメチルアゼピンを含む３，５−ビス（フェニルメトキシ） −４−（２−フェニルメトキシベンゾイル安息香酸エステル 無水塩化メチレン（１．５ｍｌ）中に３，５−ビス（フェニルメトキシ）−４ −（２−フェニルメトキシベンゾイル）安息香酸（０．２４５ｇ、０．４５ｍモ ル）を含む溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）で処理した後、２Ｎ 塩化オキザリル／塩化メチレン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３０ｍｌ、０．６０ｍモ ル）で処理し、窒素下で１時間攪拌した。本溶液を減圧下で濃縮し、１時間高真 空下に置いた。シン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルメト キシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン（０．１７０ｇ、０．４ ０ｍモル）を無水塩化メチレン（３ｍｌ）中に溶解させ、４−ジメチル−アミノ ピリジン（０．０１ｇ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、１．２ｍモル ）で処理し、窒素下で氷浴中で冷却した。酸塩化物を高真空から取り出し、無水 塩化メチレン（２ｍｌ）中に溶解させた後、冷却した溶液に加えた。この混合物 を室温まで暖まらせ、１時間攪拌し、減圧下で部分的に濃縮させた。残った溶液 をシリカゲルカラムにかけて溶出させ（最初に２：１ヘキサン／塩化メチレンで 溶出させ、さらに１：１ヘキサン／塩化メチレンで溶出させた）、（適切な分画 を濃縮した後に）白色泡沫状のシン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４ − フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピンを含む３， ５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルメトキシベンゾイル）安息 香酸エステル（０．２９ｇ、７７％）が得られた。 シン−（４−（３，５−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベン ゾイルオキシ））ヘクスヒドロ−３−（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）アゼ ピン 試薬エタノール（２５ｍｌ）中のシン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３− （４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピンを含 む３，５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルメトキシベンゾイル ）安息香酸エステル（０．２９ｇ、０．３０ｍモル）の濁った懸濁液をＰａｒｒ 瓶中でＰｂ（ＯＨ）2／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒、０．２ ０ｇ、２０％）で処理した後、５０−５２ｐｓｉにて２４時間水素化した。水素 を除去し、この溶液を窒素下にてＣｅｌｉｔｅで注意深く濾過し、濾過パッドを メタノールで洗浄した（乾燥させないようにする）。濾過物を減圧下で濃縮して 粗物質とし、これを短いシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにか け（１：１ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨを用いて溶出した）、淡黄色泡沫状の生成物（ ０．１３ｇ）が得られた。これをエーテル／アセトニトリルからトリチュレート させ、淡黄色粉末状のシン−（４−（３，５−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロ キシベンゾイル−ベンゾイルオキシ））ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベ ンゾイルアミノ）アゼピン（０．１９５ｇ、６２％）（２水和物）が得られた： mp 177-179℃;Rf（1:1 CHCl3/EtOH シリカ）0.45；IR（KBr）1623cm-1，1H NMR （d6-DMSO）δ8.20(d，1H，J=8Hz)，7.10(s，2H)，7.02(d，1H，J=9Hz)，6.91(t ，1H，J-=8Hz)，6.78(d，2H，J=9Hz)，5.39(br d，1H，J=7Hz)，4.48(m，1H)，3 .00-3.20(m，4H)，2.05-2.20(M，1H)，1.70-2.00(m，3H)。C27H26N2O8・2H2O分析 理論値：C,59.77; N，5.57; H，5.16．実測値：C，59.83; H，5.39; N，5.46。 アンチ−［４−（３，５−ジヒドロキシ−４−（２−フェニルカルボニル−ベン ゾイルオキシ−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）アゼピン トランス−４−（３，５−ジベンジルオキシ−４−（２−フェニルカルボ ニル−ベンゾイルオキシ−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−Ｎ−ベンジル アゼピン（４０ｍｇ、０．０４２ｍモル）にＰｂ（ＯＨ）2（Ｐｅａｒｌｍａｎ の触媒）（２０ｍｇ、５０％重）を加え、大気圧でＨ2ガスを吹き込んだ。 トランス−１−（４−ヒドロキシベンズアミド）−２−（４−ベンジル−３，５ −ジヒドロキシベンゾイルオキシ）シクロペンタン 触媒Ｐｂ（ＯＨ）2／炭素（２０％、含水、２０ｍｇ）を、メタノール（８． ４ｍｌ）中にトランス−１−（４−ベンゾイルオキシベンズアミド）−２−（４ −ベンゾイル−３，５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ）シクロペンタン（ ２１５ｍｇ、０．２８ｍモル）を含む溶液に加えた。この混合物を風船型フラス コ中に入れられた１気圧のＨ2下にて、室温で１６時間勢いよく攪拌した。固形 の触媒をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２：２：１／ジエチルエー テル：ヘキサン：塩化メチレン）によって除去し、白色粉末（１１２ｍｇ、８４ ％）が得られた：mp 224-226℃;1H NMR（CD3OD）δ 7.52-7.56(m，2H)，7.02-72 2(m，5H)，6.94(s,2H)，6.71-6.75(m，2H)，5.10(tm，J=9.1Hz，1H)，4.35(tm， J-9.3Hz，1H)，3.93(s，2H)，1.56-2.02（m，10H）IR（KBr）cm-13389，1687，1 626。C28H29O6N分析理論値：C，70.72; H，6.15: N，2.95。実測値：C，70.39; H，6.37; N，2.67。 トランス−１−（４−ヒドロキシベンズアミド）−２−［４−（２−ヒドロキシ ベンゾイル）−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］シクロペンタン 触媒Ｐｂ（ＯＨ）2炭素（２０％、含水、９ｍｇ）を、メタノール（３．９ｍ ｌ）および酢酸エチル（１．３ｍｌ）中にトランス−１−（４−ベンジルオキシ ベンズアミド）−２−［４−（２−ベンジルオキシベンゾイル）−３，５−ジベ ンジルオキシベンゾイルオキシ］シクロペンタン（１１２ｍｇ、０．１３ｍモル ） を含む溶液に加えた。この混合物を風船型フラスコ中に入れられた１気圧のＨ2 下にて、室温で１７時間勢いよく攪拌した。固形の触媒をＦｌｏｒｉｓｉｌで濾 過することによって除去した。濾過物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ ー（ＳｉＯ2、２：２：１／ジエチルエーテル：ヘキサン：塩化メチレン）によ って精製し、淡黄色の粉末（４０ｍｇ、６１％）が得られた：mp 234-236℃; 1H NMR（CD3OD）δ7.56-7.59(m，2H)，7.47(t，J-7.1 Hz，1H)，7.23(d，J=8.0 Hz ，1H)，7.00(s，2H)，6.96(d，J=8.2 Hz，1H)，6.74-6.78(m，2H)，5.15(tm，J= 9.3 Hz，1H)，4.40（tm，J=9.3 Hz，1H)，1.58-2.05（m，10H）IR（KBr）cm-1 3 392，1700，1678，1626。C28H29O6N分析理論値：C，66.53; H，5.38; N，2.77。 実測値：C，66.37; H，5.56; N，2.47。 （±）−トランス−４−［４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル） −３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−（４−ヒドロキシベンズアミ ド）−１−（メチルスルフォニル）ピロリジン（化合物５０１） （±）−トランス−４−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド） −１−（メチルスルフォニル）ピロリジン メタノール（１．０ｍｌ）で湿らせた１０％パラジウム炭素（４１ｍｇ）に、 メタノール（９．０ｍｌ）中のアジ化物（４１２ｍｇ、２．００ｍモル）を加え た。フラスコを脱気し、Ｈ2を２回満たした後、Ｈ2（１気圧）下で４時間攪拌し た。この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄した 。メタノールを蒸発させて、オフホワイトの固形物を得、これを特徴づけせずに 使用した。 ＴＨＦ（６．０ｍｌ）中に上記のアミノアルコールを含む０℃の溶液に、２Ｎ ＫＯＨ（１．０ｍｌ）を加えた。氷浴を取り除き、開始物質がなくなったこと が薄層クロマトグラフィーで確認されるまで、酸塩化物（約０．７５ｅｑ）を２ ．５時間かけて分割して加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2 Ｏ（６０ｍｌ）中に注ぎ入れた。メタノール（２０ｍｌ）を加えて乳状液を分 散させ、層を分離させて、水層をＣＨ2Ｃｌ2（４×５０ｍｌ）を用いて抽出した 。有機層を混合し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、白色固形 の標記化合物（５９３ｍｇ、２工程で７６％）が得られた：1H NMR(CD3OD)δ7.6 0(d，J=8.7Hz,H)，7.25-7.10(m，5H)，6.85(d，J=9.0Hz，2H)，4.94(s，2H)，4. 18-4.12(m，2H)，3.58-3.42(m，4H)，2.71(s，3H)。 （±）−トランス−４−［４−（６−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシカ ルボニル）ベンゾイル］−３，５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ］−３− （４−ベンジルオキシベンズアミド）−１−（メチルスルフォニル）−ピロリジ ン（化合物６００） ＣＨ2Ｃｌ2（８．０ｍｌ）中に既述の工程で得られた生成物（２０２ｍｇ、０ ．５１８ｍモル）、ジイソプロピルエチルアミン（９８μｌ、１．２ｅｑ．、０ ．５６５ｍモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（５８ｍｇ、１．０ｅｑ ．、０．４７１ｍモル）を含む溶液に、Ｎ2下で、ＣＨ2Ｃｌ2（４．０ｍｌ）中 に酸塩化物（０．４７１ｍモル）を含む溶液を加えた。１６時間攪拌して、反応 が室温まで上昇するに任せた。濁った反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で希 釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）で洗浄した後、ブリン（３０ｍｌ）で洗浄 した。水層をそれぞれＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）によって抽出した。有機物を混合 し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、明黄色油状物とした。フ ラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）によって、 オフホワイト泡沫状の標記生成物（３７１ｍｇ、７５％）が得られた：mp 73-79 ℃; IR(KBr)3367，1723，1660，1230，1112，745，697cm-1; 1H NMR(CDCl3)s7.8 0(d，J=8.7Hz，2H)，7.40-7.10(m，20H)，7.10-7.00(m，8H)，6.98(s,2H), 6.97(d，J=8.3Hz，2H)，5.48(m，1H)，5.15(s，2H)，5.09(s，2H)，4.79(s,4H) ，4.74(m，1H)，4.72(s，2H)，3.99(dd，J=12.3，5.5Hz,1H)，3.78(dd，J=11.0 ，6.0Hz，1H)，3.58(dd，J=11.0，3.3Hz，1H)，3.51(dd，J=12.3，2.1Hz，1H）2 .78(s，3H); LRMS(M++H)1051(65)，797(21)，661(100)，571(38); HRMS理論値C6 2 H55N2O12S(M++H)1051.3476，実測値1051.3433; C62H54N2O12S・H2O分析理論値: C，69.65; H，5.28; N2.62; S，3.00; 実測値C，69.79; H，5.30; N，2.59; S ，2.82。 （±）−トランス−４−［４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル） −３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−（４−ヒドロキシベンズアミ ド）−１−（メチルスルフォニル）ピロリジン（化合物５０１） 化合物６００（３２３ｍｇ、０．３０７ｍモル）およびＰｄ（ＯＨ）2（２０ ％重粉末、５０ｍｇ）にＮ2下で、エタノール（２８ｍｌ）を加え、さらにトリ フルオロ酢酸（２８μｌ）を加えた。フラスコを空にし、Ｈ2を３回満たし、さ らにＨ2下で２７時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノール（ ４０ｍｌ）で洗浄し、この濾過物を蒸発させて黄色のガラス状物を得た。反応生 成物のＤＭＦ溶液を逆相ＨＰＬＣ（２１×２５０ｍｍ Ｃ18カラム）で精製し、 凍結乾燥して黄色粉末状の化合物５０１（１３７ｍｇ、７４％）を得た：mp 167 -170，179-187℃(dec); IR(KBr)3394，1708，1607，1235，762cm-1; 1H NMR(CD3 OD)δ7.53(d，J=8.7Hz，2H)，7.29(d，J=7.6Hz,1H)，7.07(dd，J=7.9，8.1Hz，1 H)，6.82(d，J=8.2Hz，1H)，6.73(s，2H)，6.62(d，J=8.7Hz，2H)，5.29(dt，J= 5.5，3.1Hz，1H)，4.48(dt，J=6.2，4.2Hz，1H)，3.73(dd，J=12.0，5.5Hz，1H) ，3.67(dd，J=10.7，6.9Hz，1H)，3.35(dd，J=12.0，2.8Hz，1H)，3.28(dd，J=1 0.6，4.4Hz，1H)，2.75(s，3H); LRMS(M++H)601(100)，301(54)，283(56); C27 H25N2O12S(M++H)HRMS理論値601.1128，実測値601.1831; C27H24N2O12S・2.5H2O 分析理論値: C，50.23; H．4.53; N．4.34; S．4.97; 実測値C，50.22; H．4.36 ; N．4.37; S．4.77。 （±）−トランス−４−［４−（２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベ ンゾイル）−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−（４−ヒドロキシ ベンズアミド）−１−（メチルスルフォニル）ピロリジン（化合物５０２） （±）−トランス−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−４−ヒドロキシ −１−（フェニルスルフォニル）−ピロリジン Ｈ2Ｏ（８．８ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（８．８ｍｌ）中の開始ヒドロキシア ミド（１５０ｍｇ、０．３５２ｍモル）のスラリーに、無水Ｎａ2ＣＯ3（１１２ ｍｇ、３．０ｅｑ、１．０６ｍモル）を加えた後、ベンゼンスルフォニルクロリ ド（５８μｌ、０．４５８ｍモル、１．３ｅｑ）を加え、この混合物を室温で１ ５時間攪拌した。次に、本溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２ ０ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＣＨ2 Ｃｌ2（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機物を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4） 、濾過し、蒸発させて白色粉末（１５９ｍｇ、定量収量）：1H NMR(CD3OD)δ7.6 2(d，J=7.7Hz，2H)，7.43(d，J=8.9Hz，2H)，7.35-7.30(m，3H)，7.25-7.10(m， 5H)，6.80(d，Je8.8Hz，2H)，4.95(s，2H)，4.06-4.00(m，1H)，3.95-3.90(m，1 H)，3.50-3.35(m，2H)，3.15(dd，J=10.6，3.9Hz，1H)，2.99(dd，J=10.8，3.2H z，1H)。 （±）−トランス−４−［４−（６−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシカ ルボニル）ベンゾイル］−３，５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ］−３− （４−ベンジルオキシベンズアミド）−１−（フェニルスルフォニル）−ピロリ ジン（化合物６０１） ＣＨ2Ｃｌ2（６．０ｍｌ）中に既述の生成物（１５９ｍｇ、０．３５２ｍモル ）を含む溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（４３ｍｇ、０．３５２ｍモル、 １．０ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（７４μｌ、０．４２ｍモル、１． ２ｅｑ）を加えた後、ＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍｌ）中に酸塩化物（０．３８３ｍモ ル、１．１ｅｑ）を含む溶液を加えた。混合物をＮ2下で１４時間攪拌した。次 に、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ3（５０ ｍｌ）で洗浄した後、ブリン（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を混合し、ＣＨ2Ｃ ｌ2（２×５０ｍｌ）によって抽出した。有機物を混合し、乾燥させて（ＭｇＳ Ｏ4）、濾過し、蒸発させた。残留物のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）によって、標記化合物（１８３ｍｇ、 ４７％）が得られた：1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，J=6.7Hz，2H)，7.70(d，J=8.8Hz ，2H)，7.47-7.16(m，14H)，7.15-7.05(m，6H)，7.04-6.94(m，3H)，6.906.83 (m，3H)，6.42(d，J=6.7Hz，1H)，5.30(dt，J=5.1，2.6Hz，1H)，5.18(s，2H)， 5.13(s，2H)，4.78(m，2H)，4.76(s，2H)，4.72(s，2H)，4.64-4.60(m，1H)，3. 88(dd，J=12.6，5.4Hz，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.60-3.38(m，2H)。 （±）−トランス−４−［４−（２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベ ンゾイル）−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−（４−ヒドロキシ ベンズアミド）−１−（メチルスルフォニル）ピロリジン（化合物５０２） ＴＨＦ（７．４ｍｌ）およびエタノール（７．４ｍｌ）中の化合物６０１（１ ８３ｍｇ、０．１６４ｍモル）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2（９２ｍｇ、２０％重粉 末）を加えた。フラスコを空にし、Ｈ2を２回満たし、さらにＨ2（１気圧）下で ２０時間攪拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で 洗浄し、蒸発させて黄色の油状物を得た。ＨＰＬＣ（２１×２５０ｍｍ Ｃ18カ ラム）で精製し、凍結乾燥することにより綿毛状黄色粉末として化合物５０２（ ７５ｍg、６９％）を得た：mp 185-208℃; IR(KBr)3402，1709，1636，1608，12 32cm-1; 1H NMR(CD3OD)67.53(d，J=8.2Hz，2H)，7.49(d，J=8.7Hz，2H)，7.32(d ，J=7.3Hz，1H)，7.22-7.11(m，3H)，7.09(dd，J=8.1，7.9Hz，1H)，6.84(d，J= 7.2Hz，1H)，6.61(d，J=8.7Hz，2H)，6.35(s，2H)，4.99(app t，J=2.2Hz，1H) ，4.92(dd，J=5.6，2.8Hz，1H)，3.62(dd，J=13.0，4.3Hz，1H)，3.50(dd，J=10 .8，6.0Hz，1H)，3.39(dd，J=10.7，2.4Hz，1H)，3.32(bd，J=13.1Hz，1H); HRM S(M++H)理論値663.1285，実測値663.1302; C32H26N2O12S・H2O分析理論値: C，5 6.47; H，4.15; N，4.12; S．4.71; 実測値: C，56.56; H，4.17; N，4.09; S， 4.58。 （±）−トランス−４−［４−（２−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシベン ゾイル）−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−（４−ヒドロキシベ ンズアミド）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン （化合物５０３） （±）−トランス−４−［４−（２−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシベン ゾイル）−３−エトキシ−５−ヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−（４−ヒド ロキシベンズアミド）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン （化合物５０４ ） Ｎ2雰囲気下のアセトン（５.６ｍｌ）中の化合物５０１（７０ｍｇ,０.１２ｍ ｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（無水、２５ｍｇ,０.２３ｍｍｏｌ,２.０当量） を添加し、次いで、ヨードエタン（４７μｌ,０.５８ｍｍｏｌ,５.０当量）を添 加した。室温で３時間攪拌後、固体が生成しはじめた。５時間後、さらにヨード エタン（０.４７ｍｌ,５０当量）を添加した。２２時間後、さらにヨードエタン （０.４７ｍｌ,５０当量）を添加し、さらに２４時間後にＤＭＦ（１.０ｍｌ） を添加して沈殿を溶解させた。透明な黄色溶液をさらに２０時間攪拌し、蒸発さ せて約２ｍｌとし、次いで、Ｈ2Ｏ（３０ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ） 間に分配させた。層分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2（５ｘ２０ｍｌ）で抽出した。 有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた逆相ＨＰＬＣ（２ １ｘ２５０ｍｍ Ｃ18カラム）により黄色残渣を精製して、凍結乾燥後、化合物 ５０３（２７ｍｇ,３７％）を黄色粉末として得、これと同様に、凍結乾燥後、 化合物５０４も（１１ｍｇ,１４％）黄色粉末として得た。 化合物５０３のデータは、融点１４６〜１６２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０４, ３３６４,２３６１,１７１４,１６３７,１５７６,１３００,１２３１cｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８.３３（ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.５３（ｄ,Ｊ＝ ８.７Ｈｚ,２Ｈ）,７.２７（ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,１Ｈ）,７.０８（ｄｄ,Ｊ＝８. １,７.８Ｈｚ,１Ｈ）,６.８３（ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ）,６.７４（ｓ,２Ｈ）, ６.６２（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ）,５.２９（ｄｄ,Ｊ＝５.９,３.２Ｈｚ,１Ｈ ）,４.５３〜４.４７（ｍ,１Ｈ）,３.９３（ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ）,３.７３ （ｄｄ,Ｊ＝１２.１,５.６Ｈｚ,１Ｈ）,３.６８（ｄｄ,Ｊ＝１０.３,６.５Ｈｚ, １Ｈ）,３.３５（ｄｄ,Ｊ＝１２.０,２.９Ｈｚ,１Ｈ）,３.２８（ｄｄ,Ｊ＝１０ .７,４.５Ｈｚ,１Ｈ）,２.７６（ｓ,３Ｈ）,０.９２（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ） ；ＬＲＭＳ（Ｍ+＋Ｈ） ６２９（１００）,５５５（１０）,２０３（４１）； ＨＲＭＳ（Ｍ+＋Ｈ） 計算値６２９.１４４１、実測値６２９.１４７６；元素 分析 計算値：Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ12Ｓ・１.２５Ｈ2ＯとしてＣ,５３.４９；Ｈ,４.７ ２；Ｓ,４.３０；Ｓ,４.９２； 実測値：Ｃ,５３.６６；Ｈ,４.６１；Ｎ,４.２ ９；Ｓ,４.８７。 化合物５０４のデータは、融点１２９〜１３４℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３ ４０４,２３６２,１７１５,１６３３,１５７３,１３００,１２２９cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７.５３（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,２Ｈ）,７.２９（ｄ,Ｊ＝７ .７Ｈｚ,１Ｈ）,７.１２（ｄｄ,Ｊ＝８.１,７.９Ｈｚ,１Ｈ）,７.００（ｄ,Ｊ＝ １.５Ｈｚ,１Ｈ）,６.８４（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ）,６.７６（ｄ,Ｊ＝１.５ Ｈｚ,１Ｈ）,６.６３（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,２Ｈ）,５.３０（ｄｄ,Ｊ＝５.４,３. １Ｈｚ,１Ｈ）,４.５７〜４.５０（ｍ,１Ｈ）,３.９２（ｄ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ ）,３.７６〜３.６８（ｍ,２Ｈ）,３.５６（ｑ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,２Ｈ）,３.３９ （ｄｄ,Ｊ＝１１.９,３.１Ｈｚ,１Ｈ）,３.２８（ｄｄ,Ｊ＝１０.７, ４.６Ｈｚ,１Ｈ）,２.７８（ｓ,３Ｈ）,０.９１（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）,０. ５０（ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,３Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ+＋Ｈ） 計算値６５７.１７５ ４；実測値６５７.１６１９；元素分析 計算値：Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ12Ｓ・Ｈ2Ｏとし てＣ,５５.１９；Ｈ,５.０８；Ｎ,４.１５；Ｓ,４.７５；実測値：Ｃ,５５.１８ ；Ｈ,４.９２；Ｎ,４.１０；Ｓ,４.６６。 シン−（４−（３,５−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベン ゾイルオキシ）ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）アゼピ ン （化合物５０５） ３−アセチルアミノヘキサヒドロ−１−フェニルメチルアゼピン−２，４−ジオ ン ４：１の酢酸／無水酢酸（２０ｍｌ）中のヘキサヒドロ−１−フェニルアゼピ ン−２,３,４−トリオン−３−オキシム（１．２３ｇ,５ｍｍｏｌ）の溶液を、 パール（Parr）のビン中においてラネーニッケル（Raney Nickel）（アルドリッ チ（Aldrich）社製,２分の１ｔｓｐ）で処理し、４０〜４５ｐｓｉ、室温での水 素添加を１８時間行った。混合物から注意深く水素を除去し、セライトで濾過し た。次いで、フィルターをメタノールで洗浄した（フィルターパッドを乾燥させ ないよう注意）。濾液を蒸発させ、残渣をトルエンで希釈し、さらに濃縮して大 部分の酢酸を除去した。残渣を氷浴で冷却し、過剰な発泡が起こらないよう注意 して重炭酸ナトリウム飽和溶液で処理した。濁った水溶液を塩化メチレン（３ｘ ５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ（１９：１の塩化メ チレン／メタノール）、３−アセチルアミノヘキサヒドロ−１−フェニルメチル アゼピン−２,４−ジオン（１.１１ｇ,８１％）を白色固体として得た。 シン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニルメチルアゼピン −２−オン 無水エタノール（１５ｍｌ）中の３−アセチルアミノヘキサヒドロ−１−フェ ニルメチルアゼピン−２,４−ジオン（０.８２ｇ,３.０ｍｍｏｌ）の溶液を、水 素化ホウ素ナトリウム（０.２３ｇ,６ｍｍｏｌ）で処理し、３０分攪拌し、次い で、水（５ｍｌ）で処理し、減圧濃縮した。水性残留物を塩化メチレン（３ｘ２ ５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮し、 ２：１のエタノール／水（７.５ｍｌ）中に添加した。濃塩酸（２.５ｍｌ）を添 加し、混合物を２時間還流し、途中まで濃縮し、次いで、水（２５ｍｌ）で希釈 した。水性酸性混合物をエーテル（２５ｍｌ）で抽出し、水溶液を３０％水酸化 ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレン（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた 塩化メチレン抽出物を水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃 縮して黄色固体を得、これを酢酸エチルから再結晶してシン−３−アミノヘキサ ヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニルメチルアゼピン−２−オン（０.４２ｇ, ６０％）を白色固体として得た。 シン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニルメチルアゼピン 窒素雰囲気下の水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフランの冷（５℃ ）溶液（アルドリッチ,１.０Ｎ,５.１ｍｌ）を、シン−３−アミノヘキサヒドロ −４−ヒドロキシ−１−フェニルメチルアゼピン−２−オン（０.４０ｇ,１.７ ｍｍｏｌ）で徐々に処理して容器温度が１５℃をこえないようにした。混合物を ６.５時間還流し、氷浴で冷却し、Ｈ2Ｏ（０.２１ｍｌ）、１５％水酸化ナトリ ウム（０.２１ｍｌ）、次いで、Ｈ2Ｏ（０.６３ｍｌ）で注意深く処理した。懸 濁液を５日間攪拌し、その間、生成物が部分的に分解した（最適時間は２〜５時 間）。懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー （９０：８：２の塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン）を行った。適 当なフラクションを減圧濃縮してシン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキ シ−１−フェニルメチルアゼピン（０.２２ｇ,５８％）を無色油状物質として得 た。 シン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイ ルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン 無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０. ５ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ安息香酸（０.１８３ｇ,０.８ｍｍｏｌ）の溶 液を、Ｎ,Ｎ1−カルボニルジイミダゾール（０.１５ｇ,０.９ｍｍｏｌ）で処理 し、室温で１.５時間攪拌した。溶液を、無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中 のシン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニルメチルアゼピ ン（０.２０ｇ,０.９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間攪拌し、次いで、 減圧濃縮した。残渣を１Ｎ炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）中に添加し、水性混合物 を、少量の２−プロパノールを含有するトルエン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。 合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した残渣をシリカゲル上のク ロマトグラフィー（３：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供してシン−ヘキサヒド ロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フ ェニルメチルアゼピン（０.１７ｇ,５０％）を粘りのある油状物質として得た。 シン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイ ルアミノ−１−フェニルメチルアゼピンとの３,５−ビス（フェニルメトキシ） −４−（２−フェニルメトキシベンゾイル）安息香酸エステル 無水塩化メチレン（１.５ｍｌ）中の３,５−ビス（フェニルメトキシ）−４− （２−フェニルメトキシベンゾイル）安息香酸（０.２４５ｇ,０.４５ｍｍｏｌ ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）で処理し、次いで、２.０Ｎ 塩化 オキサリル／塩化メチレン（アルドリッチ０.３０ｍｌ,０.６０ｍｌ）で処理し 、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、高真空下に１時間置いた 。シン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾ イルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン（０.１７０ｇ,０.４０ｍｍｏｌ）を 無水塩化メチレン（３ｍｌ）中に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（０.０ ０１ｇ）およびトリエチルアミン（０.１２ｍｌ,１.２ｍｍｏｌ）で処理し、窒 素雰囲気下で氷浴にて冷却した。高真空下から酸塩化物を除去し、これを 無水塩化メチレン（２ｍｌ）中に溶解し、次いで、該冷溶液に添加し、混合物を 室温まで暖め、１時間攪拌し、途中まで減圧濃縮した。残留溶液をシリカゲルカ ラムに乗せ、溶離（最初は２：１のヘキサン／塩化メチレン、次いで、１：１の ヘキサン／塩化メチレンで溶離）してシン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３ −（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピンと の３,５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルメトキシベンゾイル ）安息香酸エステル（０.２９ｇ,７７％）を白色泡状物質として得た（適当なフ ラクションを濃縮後）。 シン−（４−（３,５−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベン ゾイルオキシ））ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）アゼ ピン （化合物５０５） 試薬用エタノール（２５ｍｌ）中のシン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３ −（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピンと の３,５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルメトキシベンゾイル ）安息香酸エステル（０.２９ｇ.０.３０ｍｍｏｌ）の濁った溶液を、パールの ビン中で、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（アルドリッチ,パールマン触媒(Pearlma n's catalyst),０.２０ｇ）で処理し、次いで、５０〜５２ｐｓｉで２４時間水 素添加を行った。水素を除去し、窒素雰囲気下で溶液を注意深くセライトで濾過 し、フィルターパッドをメタノールで洗浄した（乾燥させないように）。濾液を 減圧濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルの短いカラムのフラッシュクロマト グラフィー（１：１のＣＨ3Ｃｌ／ＥｔＯＨで溶離）に供して０.１３ｇの生成物 を薄黄色泡状物質として得た。これをエーテル／アセトニトリルから粉末化させ てシン−（４−（３,５−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベ ンゾイルオキシ））ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ア セピン（０.９５ｇ,６２％）を薄黄色粉末として得た（２水和物）。融点１７７ 〜１７９℃。Ｒｆ（シリカゲル上の１：１のＣＨ3Ｃｌ／ＥｔＯＨ）０.４５；Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：１６２３ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.２０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.６５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.５７（ｄ ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８,１.５Ｈｚ）,７.２９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８,１.５Ｈｚ）,７.１０ （ｓ,２Ｈ）,７.０２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,６.９１（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）, ６.７８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝９Ｈｚ）,５.３９（ｂｒ ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）,４.４ ８（ｍ,１Ｈ）,３.００〜３.２０（ｍ,４Ｈ）,２.０５〜２.２０（ｍ,１Ｈ）,１ .７０〜２.００（ｍ,３Ｈ）。元素分析 計算値：Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ8・２Ｈ2Ｏとし てＣ,５９.７７；Ｈ,５.５７；Ｎ,５.１６ 実測値：Ｃ,５９.８３；Ｈ,５.３９ ；Ｎ,５.４６。 アンチ−４−［３,５−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシフェニルカルボニ ル）］ベンゾイルオキシ−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）アゼピン（化合 物５０６） ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（６ｍｌ,１：１）中のアンチ−３−（４−ベンジルオ キシベンズアミド）−４−［３,５−ジベンジルオキシ−４−（２−ベンジルオ キシフェニルカルボニル）］ベンゾイルオキシ−Ｎ−ベンジルアゼピン（１５０ ｍｇ,０.１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2（パールマン触媒）（９０ ｍｇ,６０重量％）を添加し、次いで、大気圧で水素を添加した。激しく室温で ２４時間攪拌後、反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、フ ラッシュカラム（シリカゲル：５０ｍｌ；塩化メチレン中２０％エタノールで溶 離）で精製した。化合物５０６を黄色粉末として得た（３０ｍｇ,３８％）：融 点１７４〜１７６℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７.６５（ｄ,Ｊ＝８.６４,２ Ｈ,ＡｒＨ）,７.５４（ｔｄ,１Ｈ,ＡｒＨ）,７.２６（ｄｄ,Ｊ＝１.６,７.９Ｈ ｚ,１Ｈ,ＡｒＨ）,６.７０（ｄ,Ｊ＝６.４８.１Ｈ,ＡｒＨ）,６.９８（ｓ,２Ｈ, ＡｒＨ）,６.８７（ｔｄ,１Ｈ,ＡｒＨ）,６.７７（ｄ,Ｊ＝８.６７Ｈｚ,２Ｈ,Ａ ｒＨ）,５.１８（ｍ,１Ｈ,４ＣＨ）,４.１９（ｍ,１Ｈ,３ＣＨ）,２.９４〜２. ８８（ｄｄ,１Ｈ,ＣＨ2Ｎ）,２.８３〜２.７３（ｍ,３Ｈ,ＣＨ2Ｎ）,１.９１（ ｍ,２Ｈ,６ＣＨ2）,１.７４および１.６４（ｍおよびｍ,２Ｈ,５ＣＨ2）；ＩＲ （ＫＢｒ）ｃｍ-1 ３３９４,１７０４,１６２３,１６０９およ び１５０４。元素分析 計算値：Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ8・１／４Ｈ2ＯとしてＣ,６１.３ ０；Ｈ,５.４３；Ｎ,５.２９ 実測値：Ｃ,６１.３３；Ｈ,５.２９；Ｎ,４.９６ 。 トランス−１−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−２−［４−（２−ベンジ ルオキシカルボニルベンゾイル）−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ ）シクロヘプタン （化合物５０７） Ｎ2雰囲気下のオーブン乾燥した２５ｍｌの３つ首丸底フラスコに、トランス −２−（４−ベンンジルオキシベンズアミド）シクロヘプタノール（２０４ｍｇ ,０.６ｍｍｏｌ）、４−（２−ベンジルオキシカルボニルベンゾイル）−３,５ −ジベンジルオキシ安息香酸（３７６ｍｇ,０.６６ｍｍｏｌ）、１,３−ジシク ロヘキシルカルボジイミド（１３６ｍｇ,０.６６ｍｍｏｌ）、４−ジメチル−ア ミノピリジン（７４ｍｇ,０.６６ｍｍｏｌ）、および乾塩化メチレン（４.５ｍ ｌ）を入れた。得られた懸濁液を室温で１７時間攪拌し、塩化メチレン（６ｍｌ ）で希釈し、水（５ｍｌｘ３）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発さ せ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2,１：１：２／ジエチルエーテル：塩化 メチレン：ヘキサン）に供して白色粉末（４２９ｍｇ,８０％）を得た。融点１ ５３〜１５４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６.８９〜７.６８（ｍ,３０Ｈ）, ６.３３（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ）,５.１６（ｓ,２Ｈ）,５.１３（ｔｍ,Ｊ＝９ .４Ｈｚ,１Ｈ）,５.０４（ｓ,２Ｈ）,４.９５（ＡＢｑ,Ｊ＝１４.２,１２.２Ｈ ｚ,４Ｈ）,４.４５（ｔｍ,Ｊ＝９.３Ｈｚ,１Ｈ）,１.５５〜２.０８（ｍ,１０Ｈ ）；ＩＲ ＫＢｒ ３４６６,３３６７,１７３５,１７１７,１６７９ｃｍ-1。元 素分析 計算値：Ｃ57Ｈ51Ｏ9ＮとしてＣ,７６.５８；Ｈ,５.７５；Ｎ,１.５７ 実測値：Ｃ,７６.６１；Ｈ,５.８２；Ｎ,１.３５。 トランス−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５ −ジヒドロキシベンゾイルオキシ）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）アゼ ピントリフルオロ酢酸塩 （化合物５０８） バラノールのトリフルオロ酢酸塩 トランス−Ｎ−ベンジル−４−（４−（６−ベンジルオキシカルボニル）ベンゾ イル）−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ）−３−（４−ベンジルオ キシベンズアミド）アゼピン （化合物６０２） 痕跡量（約０.５μｌ）のジメチルホルムアミドを含有する２ｍｌの塩化メチ レン中の８４ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の４−（６−ベンジルオキシ−２−（ベ ンジルオキシカルボニル）ベンゾイル）−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸の 溶液を０℃に冷却した。塩化オキサリル（１１.９μｌ,０.１３６ｍｍｏｌ）を 添加し、混合物を窒素雰囲気下で１.５時間攪拌した。さらに１１.９μｌの塩化 オキサリルを添加し、混合物をさらに１.５時間攪拌した。反応混合物を蒸発さ せ、さらに残渣を１５ｍｌの塩化メチレンに溶解し蒸発させることを２回行い、 残渣を、５９.１ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）のトランス−Ｎ−ベンジル−３−（ ４−ベンジルオキシベンズアミド）−４−ヒドロキシアゼピン、１９.０μｌ（ ０. １３６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、および１.５ｍｌの塩化メチレン中の３ ｍｇのＤＭＡＰからなる０℃の溶液に添加した。混合物を、窒素雰囲気下、室温 で２２時間攪拌し、その後、３０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウ ム飽和溶液、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ て１３９ｍｇの粗生成物を得た。６／４のヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリ カゲル上のクロマトグラフィーにより８９.４ｍｇ（６６％）の化合物６０２を 黄色油状物質として得、これを直接次のステップに使用した。 トランス−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５ −ジヒドロキシベンゾイルオキシ）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）アゼ ピントリフルオロ酢酸塩 （化合物５０８） ３０ｍｌの１／２／２ メタノール／エタノール／塩化メチレン中の６５ｍｇ （０.０６０ｍｍｏｌ）のトランス−Ｎ−ベンジル−４−（４−（６−ベンジル オキシ−２−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル）−３,５−ジベンジル オキシベンゾイルオキシ）−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）アゼピン の溶液を、１７μｌのトリフルオロ酢酸で処理し、蒸発させた。残渣を１２ｍｌ の３／１ エタノール／メタノールに溶解し、１５.６ｍｇの炭素上の湿１０％ 水酸化パラジウムを添加し、混合物を、５０ｐｓｉの水素下、パールの装置（Pa rr apparatus）で５時間振盪した。混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を２１ｘ２ ５０ｍｍのＣ１８カラムでのクロマトグラフィー（溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡを含 有する９５：５の水／アセトニトリル；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；グラ ジエント：６０分かけてＢを０から１００％とした、流速１５ｍｌ／分）に供し た。純粋なフラクションを蒸発させ、次いで、水から凍結乾燥して１１.２ｍｇ （３３％）の標記化合物を黄色綿状固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０１ ,１６７４,１６３６,１６０８,１４２５,１２３４,１２００ｃｍ-1；ＦＡＢＭＳ ：ｍ／ｚ ５７３（Ｍ＋Ｎａ）,５５１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ28Ｈ2 7 Ｎ2Ｏ10として５５１.１６６５、実測値５５１.１６９７。 エント−バラノール （化合物５０９） （Ｓ）−モシャーの（Mosher's）酸塩化物 キラリティー標識が酸から酸塩化物へと移行することに注意。（Ｒ）−（＋） −α−メトキシ−α−トリフルオロメチル酢酸（５.１ｇ,２１.８ｍｍｏｌ）を ヘキサン（３ｍｌ）中でスラリー化させた。ＤＭＦ（２ｍｌ）を添加し、次いで 、塩化メチレン中の２Ｍ塩化オキサリル溶液（３３ｍｌ,６６ｍｍｏｌ）を添加 し た。溶液を３時間還流し、室温まで冷却し、クーゲル管（kugelrohr）で濃縮、 蒸留して（０.１ｍｍＨｇにおいてＴ＝４５℃）、生成物を透明油状物質として 得た。 トランス−Ｎ−ベンジル−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−４−（（ Ｒ）−２−メトキシ−２−トリフルオロメチルアセトキシ）ヘキサメチレンイミ ン トランス−Ｎ−ベンジル−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−４−ヒ ドロキシ−ヘキサメチレンイミン（１.２ｇ,２.７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ ｍｇ,０.３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.２５ｇ,３.１ｍｌ,２２.３ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解し、（Ｓ）−モシャーの酸塩化 物（１.８ｇ,１.３ｍｌ,７ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＬＣにより反応完了が示さ れた場合に、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（７ｘ１５ｃｍ， ４／１の酢酸エチル／ヘキサン中の３％トリエチルアミンで溶離）に供した。生 成物を、きれいな上層、混合層、きれいな下層フラクションに分離した。これら の各フラクションを、２５ｍｌ／分で６０分かけて溶媒Ｂを２０％から６０％に する直線的グラジエント（Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝酢酸エチル中１０％トリエチルア ミン）によるダイナマックスR−６０シリカカラム（内径４１.４ｍｍ ｘ 高さ ３０ｃｍ）での再クロマトグラフィーに供した。上層および混合層からのきれい な上層フラクション（４９０ｍｇ）を加水分解用に合わせた。1Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ１.６〜１.８（２Ｈ,ｍ）,１.９４（２Ｈ,ｍ）,２.４ ８（１Ｈ,ｍ）,２.７７（１Ｈ,ｍ）,２.９〜３.０（２Ｈ,ｍ）,３.５０（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,３.５４（３Ｈ,ｓ）,３.７２（１Ｈ,Ｄ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,４. １〜４.２（１Ｈ，ｍ）,５.１４（２Ｈ,ｓ）,５.２８（１Ｈ,ｍ）,６.８４〜７, ６５（１４Ｈ,ｍ）。 下層をＨＰＬＣに供して得たきれいな下層ＨＰＬＣフラクション（２６０ｍｇ ）を加水分解用に合わせた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ１.６４ 〜１.８（２Ｈ,ｍ）,１.８〜１.９４（２Ｈ,ｍ）,２.５３（１Ｈ，ｍ）,２.７７ （１ Ｈ,ｍ）,２.９〜３.０（２Ｈ,ｍ）,３.５０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,３.５２ （３Ｈ,ｓ）,３.７２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,４.１（１Ｈ,ｍ）,５.１３（２ Ｈ,ｓ）,５.２８（１Ｈ,ｍ）,６.８４〜７.５４（１４Ｈ,ｍ）。 上層エステルフラクション（４９０ｍｇ,０.７６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍｌ）に溶解し、メタノール（５ｍｌ）中に溶解した８５％水酸化カリウム（９ ７ｍｇ,１.５２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間攪拌した。混合物を水（１５ｍｌ ）で処理し、塩化メチレン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮し、クロ マトグラフィー（２.５ｘ１０ｃｍ、酢酸エチル）に供してキラルアルコール（ ２６６ｍｇ）を油状物質として得た。 下層エステルフラクション（２６０ｍｇ,０.４０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍｌ）中に溶解し、メタノール（５ｍｌ）中に溶解した８５％水酸化カリウム（ ５３ｍｇ,０.８ｍｍｏｌ）で処理し、４８時間攪拌した。混合物を水（１５ｍｌ ）で処理し、塩化メチレン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮し、クロ マトグラフィー（２.５ｘ１０ｃｍ、酢酸エチル）に供してキラルアルコール（ １５４ｍｇ）を油状物質として得た。 バラノールベンゾフェノン（２５５ｍｇ,３７５μｍｏｌ）を塩化メチレン（ ３ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（３ｍｌ）、次いで、塩化メチレン中２Ｍ塩化オキ サリル溶液（２４４μｌ、６２ｍｇ,４８８μｍｏｌ）で処理した。１時間攪拌 後、混合物を濃縮し、真空下に置いた。残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）中に溶解 し、塩化メチレン（５ｍｌ）中のキラルアミドアルコール（１５０ｍｇ,３７５ μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）、トリエチルアミン（１５７μｌ,１１４ｍｇ, １.１３ｍｍｏｌ）に添加した。１６時間攪拌後、混合物を直接クロマトグラフ ィー（シリカゲル、２.５ｘ１０ｃｍ、２／３：酢酸エチル／ヘキサン）に供し てエステル（１５０ｍｇ）をガラス状物質として得た。該ガラス状物質を１／１ エタノール／メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、トロフルオロ酢酸（１００μ ｌ）およびパールマン触媒（水酸化パラジウム,１５ｍｇ）で処理し、水素雰囲 気下（バルーン）で１６時間攪拌した。触媒を濾別し、混合物を濃縮した。残渣 を、１５ｍｌ／分で６０分かけて１００％のＡ（水中０.１％ＴＦＡお よび５％アセトニトリル）から１００％のＢ（純アセトニトリル）までの直線的 グラジエントを用いるダイナマックスR−６０Ｃ18カラム（２１ｘ２５０ｍｍ） でのクロマトグラフィーに供した。２４分で溶出されるきれいな生成物を濃縮し てアセトニトリルを除去し、凍結乾燥して化合物５０９（ＮＭＲ、ＩＲ、ＣＨＮ および分析用ＨＰＬＣによりバラノールと同定）を薄黄色粉末（４５ｍｇ,２２ ％）として得た。比旋光度［α］D 25＝＋９７.８°（ＣＨ3ＯＨ中ｃ＝０.３１９ ）。 （−）−トランス−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル） −３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ）−３−（４−ヒドロキシベンズアミ ド）アゼピントリフルオロ酢酸塩, （−）−バラノール （化合物５１０） トランス−Ｎ−ベンジル−４−（４−（６−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオ キシカルボニル）ベンゾイル）−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ） −３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）アゼピン 痕跡量（約１μｌ）のジメチルホルムアミドを含有する１０ｍｌの塩化メチレ ン中の３５６ｍｇ（０.５８３ｍｍｏｌ）の４−（６−ベンジルオキシ−２−（ ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル）−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸 の溶液を０℃に冷却した。塩化オキサリルの２.０Ｍ溶液（０.３５ｍｌ,０.７０ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で２時間攪拌した。さらに０.３５ ｍｌの塩化オキサリルを添加し、混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を 蒸発させ、さらに残渣を２０ｍｌの塩化メチレンに溶解し蒸発させることを２回 行った。残渣を１５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、９ｍｌの塩化メチレン中の２ ５１ｍｇ（０.５８３ｍｍｏｌ）のトランス−Ｎ−ベンジル−３−（４−ベンジ ルオキシベンズアミド）−４−ヒドロキシアゼピン、１２２μｌ（０.７００ｍ ｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、および４.１ｍｇのＤＭＡＰからなる 溶液に、０℃において添加した。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌 し、その後、７５ｍｌの塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、次 いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて６９０ｍｇの 粗生成物を得た。１／１ ヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロ マトグラフィーにより、３８１ｍｇ（６０％）の標記化合物を黄色油状物質とし て得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１９,１６５５,１６０５,１５８１,１４５６,１ ３２１,１２４８,１１１１,７４４,６９７ｃｍ-1。元素分析 計算値：Ｃ70Ｈ62 Ｎ2Ｏ10・１.５Ｈ2ＯとしてＣ,７５.１８；Ｈ,５.８６；Ｎ,２.５１ 実測値：Ｃ ,７５.１６；Ｈ,５.８８：Ｎ,２.７４。 （−）−トランス−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル） −３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ）−３−（４−ヒドロキシベンズアミ ド）アゼピントリフルオロ酢酸塩 （化合物５１０） ３０ｍｌのエタノール中の３６３ｍｇ（０.３３３ｍｍｏｌ）のトランス−Ｎ −ベンジル−４−（４−（６−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシカルボニ ル）ベンゾイル）−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ）−３−（４− ベンジルオキシベンズアミド）アゼピンの溶液を、３１μｌのトリフルオロ酢酸 で処理し、０℃に冷却し、５３.３ｍｇの炭素上の湿１０％水酸化パラジウムを 添加した。混合物を水素雰囲気下で２２時間攪拌した。混合物を濾過し、蒸発さ せ、残渣を、４１ｘ２５０ｍｍのＣ１８カラム上でのクロマトグラフィー（溶媒 Ａ；０.１％ＴＦＡを含有する９５：５の水／アセトニトリル；溶媒Ｂ：１００ ％アセトニトリル；６０分かけてＢを０から５０％とした、流速：２５ｍｌ／分 ）に供した。純粋なフラクションを貯留し、蒸発させ、次いで、水から凍結乾燥 して７５.７ｍｇ（３２％）の化合物５１０を黄色綿状固体として得、さらに、 ＮＭＲにて純度９６％の物質６９ｍｇ（２９％）もいっしょに得た。融点＞２０ ０℃；［α］D 25＝−１０４℃（ｃ＝０.１１１,メタノール）；ＩＲ（ＫＢｒ） ：１６７９,１６０７,１５０９,１４２６,１３６９,１２４１,１２０２,７６３ ｃｍ-1。元素分析 計算値：Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ10・３Ｈ2Ｏ・ＴＦＡとしてＣ,５０.４ １；Ｈ,４.６３；Ｎ,３.９０ 実測値：Ｃ,５０.１１；Ｈ,４.４０；Ｎ,４.０１ 。 （±）−アンチ−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−［３,５−ジヒド ロキシ−４−（２−ヒドロキシナフチル）カルボニル］ベンゾイルオキシアゼピ ントリフルオロ酢酸塩 （化合物５１１） 窒素雰囲気下で無水エタノール（１８ｍｌ）中に溶解した（±）アンチ−３− （４−ベンジルオキシベンズアミド）−４−［３,５−ジベンジルオキシ−４− （２−ベンジルオキシナフチル）カルボニル］ベンゾイルオキシ−Ｎ−ベンジル アゼピン（３３８ｍｇ,０.３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ μｌ,０.３８６ｍｍｏｌ）、次いで、パールマン触媒（１３５ｍｇ,４０重量％ ）を添加した。水素雰囲気を導入し、混合物を４８時間攪拌した。触媒を濾別し 、揮発成分を減圧除去した。生成物を、２５ｍｌ／分で６０分かけて１００％の Ａ（水中０.１％ＴＦＡおよび５％アセトニトリル）から５０％のＢ（純アセト ニトリル）への直線的グラジエントを用いるダイナマックスＲ−６０ Ｃ１８カ ラ ム（内径４１.４ｍｍｘ長さ３０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに供した。生成 物は５０分で溶出した。揮発成分を除去して化合物５１１を黄色固体として得た （９９ｍｇ,３８％）。ＩＲ ＫＢｒ（ディスク） ｃｍ-1 ３３９７,３２７４ ,３１２１,２８７４,１７９６,１７７６,１６８０,１６３３,１６０６,１５４４ ,１５１０,１４６１,１４２６,１３６９,１３４４,１２０２,１１４２,１１０９ ,１０５４,９８６,９１０,８２7,８０２,７６２,７２３,６７１。元素分析 計 算値：Ｃ31Ｈ28Ｎ2Ｏ7・２ＣＦ3ＣＯ2ＨとしてＣ,５４.６９；Ｈ,３.９３；Ｎ,３ .６４ 実測値：Ｃ,５４.４６：Ｈ,４.０６；Ｎ,３.６５。 トランス−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５ −ジヒドロキシベンゾイルオキシ）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−１ −（フェニルアミノカルボニル）アゼピン （化合物５１２） ０.３０ｍｌの乾ピリジン中の２５.２ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）の（−）ト ランス−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５− ジヒドロキシベンゾイルオキシ−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）アゼピン トリフルオロ酢酸塩の溶液を、６.５μｌ（７.１ｍｇ,０.０６０ｍｍｏｌ）のフ ェニルイソシアネートで処理した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後、０. ５ｍｌのメタモールを添加することにより反応を停止した。混合物を蒸発させて 残渣を２１ｘ２５０ｍｍのＣ１８カラムでのクロマトグラフィー（溶媒Ａ：０. １％ＴＦＡを含有する９５：５の水／アセトニトリル；溶媒Ｂ：１００％アセト ニトリル；６０分かけてＢを０％から１００％とする、流速１５ｍｌ／分）に供 した。純粋なフラクションを貯留し、蒸発させ、次いで、水から凍結乾燥して２ ３.８ｍｇ（９５％）の化合物５１２を黄色綿状固体として得た。融点＞２００ ℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５,１６３５,１５４５,１５０６,１３６３,１２４ ０,７６０ｃｍ-1。元素分析 計算値：Ｃ35Ｈ31Ｎ3Ｏ11・２.５Ｈ2ＯとしてＣ,５ ８.８２；Ｈ,５.０８；Ｎ,５.８８ 実測値：Ｃ,５９.０４；Ｈ,４.９４；Ｎ,５ .７７。 （±）−アンチ−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−［３,５−ジヒド ロキシ−４−（２,３,５,６−テトラメチルフェニル）カルボニル］ベンゾイル オキシアゼピントリフルオロ酢酸塩 （化合物５１３） 窒素雰囲気下において、１：１の無水エタノール：酢酸エチル（１００ｍｌ） に溶解した（±）−トランス−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−４− ［３,５−ジベンジルオキシ−４−（２,３,５,６−テトラメチルフェニル）カル ボニル］ベンゾイルオキシ−Ｎ−ベンジルアゼピン（３３０ｍｇ,０.３６４ｍｍ ｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（４２μｌ,０.５４６ｍｍｏｌ）、次いで、パール マン触媒（６６ｍｇ,２０重量％）を添加した。水素雰囲気を導入し、混合物を ２４時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、揮発成分を減圧除去した。生成物 を、２５ｍｌ／分で６０分かけて１００％のＡ（水中０.１％ＴＦＡおよび５％ アセトニトリル）から５０％のＢ（純アセトニトリル）までの直線的グラジエン トを用いるダイナマックスR−６０ Ｃ１８ カラムでのクロマトグラフィーに 供した。生成物は５８分で溶出した。揮発成分を減圧除去して化合物５１３を黄 色固体として得た（１８５ｍｇ,７５％）。融点１５７〜１６０℃、ＩＲ ＫＢｒ（ティスク） ｃｍ-1 ３０８４,１７１７,１６８２,１６３７,１６０９ ,１５５９,１５４２,１５０９,１４７４,１４５７,１４２５,１３７５,１３３９ ,１２７０,１２３４,１１９９,１１４０,１１０８,１０７６,１００７,９３８, ８４８,８１３,７６７,７２３,６６９。元素分析 計算値：Ｃ31Ｈ28Ｎ2Ｏ7・Ｃ Ｆ3ＣＯ2Ｈ・Ｈ2ＯとしてＣ,５８.４０；Ｈ,５.５０；Ｎ,４.１３ 実測値：Ｃ, ５８.２６；Ｈ,５.２８；Ｎ,４.０３。 （±）−アンチ−４−［３,５−ジメトキシ−４−（２,６−ジヒドロキシフェニ ルカルボニル）］−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）パーヒドロアゼピン （化合物５１４） 示された反応を用いて上記化合物を合成した。化合物５１４を黄色粉末として 単離した（３７ｍｇ,総合収率５.２％）。融点１６５〜１７５℃；ＮＭＲ （Ｄ６ ＤＭＳＯ）；ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ-1：３４３１（ＯＨ）；１７１０（ エステル）；１６２５（ケトン）。元素分析 計算値：Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ9・１.５Ｈ2 ＯとしてＣ,６０.３１；Ｈ,５.７６；Ｎ,４.８５ 実測値：Ｃ,６０.５３；Ｈ, ５.８５,Ｎ,４.９１。中間体化合物６０３も単離した。 シン−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５−ジ ヒドロキシベンゾイルアミノ）ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベンゾイル アミノ）アゼピントリフルオロ酢酸塩 （化合物５１６） ヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニル メチル−アゼピン−４−オン 窒素雰囲気下において、２５ｍｌの３つ首丸底フラスコに、塩化メチレン中の ２.０Ｎ塩化オキサリル（アルドリッチ,１.１２５ｍｌ,２.２５ｍｍｏｌ）を入 れ、無水塩化メチレン（２ｍｌ）で希釈し、冷却（−６５℃）し、容器温度を− ６０℃より低く保つような速度で無水塩化メチレン（１.２ｍｌ）中の無水ジメ チルスルホキシド（０.３５ｇ,４.５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を −６５±５℃で３０分攪拌し、次いで、ポット温度を−５５℃より低く保つよう な速度で無水塩化メチレン（１.５ｍｌ）中のシン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロ キシ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルア ゼピン（０.６４５ｇ,１.５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。混合物を− ５５±５℃で２時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（１.５ｍｌ）を滴下し て処理し、１時間かけて室温まで暖め、塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈した。 その有機溶液を水（１０ｍｌ）、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のク ロマトグラフィー（５％アセトン／塩化メチレンで溶離）に供してヘキサヒドロ −３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチル−アゼ ピン−４−オンを粘りのある無色油状物質として得た（０.５３ｇ,８２％）。 ヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニル メチル−アゼピン−４−オン,オキシム エタノール（１２ｍｌ）中のヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベ ンゾイルアミノ−１−フェニルメチル−アゼピン−４−オン（０.８７ｇ,２.０ ３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（０.１９ｇ,２.７３ｍｍｏｌ ）、次いで、２５％メタノール性ナトリウムメトキシド（アルドリッチ,０.２０ ｇ,０.９３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷 却し、さらに２５％メタノール性ナトリウムメトキシド（０.４２ｇ,１.９４ｍ ｍｏｌ）で処理し、次いで、減圧濃縮してヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメ トキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチル−アゼピン−４−オンオキシム を無色泡状物質として得た（０.８９ｇ,９９％）。 シン−４−（３,５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−カルボフェニルメ トキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル）ベンゾイルアミノヘキサヒドロ−３ −（４−フェニルメトキシ）−ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン （化合物６１５） パールのビン中の試薬用メタノール（２５ｍｌ）中のヘキサヒドロ−３−（４ −フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチル−アゼピン−４− オンオキシム（０.４０ｇ,０.９０ｍｍｏｌ）の溶液を、ラネーニッケル（アル ドリッチ,４分の１ｔｓｐ）で処理し、次いで、４９〜５０ｐｓｉで６時間の水 素添加に供した。溶液から注意深く水素を除去し、セライトで濾過し、濾液を減 圧濃縮して４−アミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイル アミノ−１−フェニルメチルアゼピンの異性体の１：１混合物を得、これを窒素 雰囲気下に保った。一方、２'−カルボベンジルオキシ−２,６,６'−トリベンジ ルオキシベンゾフェノン−４−カルボン酸（ＳＰＣ−１０４０３４,０.３７ｇ, ０.５５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に入れ、トルエンで繰り返し覆い、減圧濃 縮してすべての水および残存している溶媒を除去した。最後に、窒素雰囲気下で 、残渣を無水塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、ジメチルホルムアミド（３滴） 、 次いで、塩化メチレン中の２.０Ｎ塩化オキサリル（０.４ｍｌ,０.８ｍｍｏｌ） で処理し、室温で１時間攪拌した。その溶液を減圧濃縮し、高真空下に１時間置 き、塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、上記調製した４−アミノヘキサヒドロ− ３−（４−フェニルメトキシ）−ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピ ンに添加した。水酸化ナトリウム（１.０Ｎ,１.５ｍｌ）を添加し、混合物を１ 時間攪拌し、次いで、分離させた。水層を塩化メチレン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出 し、合わせた有機層および抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）で洗浄 し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュク ロマトグラフィー（３％アセトン／塩化メチレン、５％アセトン／塩化メチレン 、次いで、８％アセトン／塩化メチレンで順次溶離）に供して、まず、シン−４ −（３,５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−カルボフェニルメトキシ− ６−フェニルメトキシベンゾイル）−ベンゾイルアミノヘキサヒドロ−３−（４ −フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン（０.２ ６ｇ,４３％）、次いで、アンチ−４−（３,５−ビス（フェニルメトキシ）−４ −（２−カルボフェニルメトキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル）−ベンゾ イルアミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１ −フェニルメチルアゼピン（０.２１ｇ,３５％）を無色泡状物質として得た。合 わせた収量は０.４７ｇ（７８％）であった。 シン−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５−ジ ヒドロキシベンゾイルアミノ）ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベンゾイル アミノ）アゼピン,トリフルオロ酢酸塩 （化合物５１６） 窒素雰囲気下の２つ首２５ｍｌ丸底フラスコに入った試薬エタノール（９ｍｌ ）および酢酸エチル（１ｍｌ）中のアンチ−４−（３,５−ビス（フェニルメト キシ）−４−（２−カルボフェニルメトキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル ）−ベンゾイルアミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイル アミノ−１−フェニルメチルアゼピン（０.２０ｇ,０.１８３ｍｍｏｌ）の溶液 を、パールマン触媒（２０％ Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ,５０ｍｇ）およびトリフルオ ロ酢 酸（４２ｍｇ,０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコをバルーンに適合させ 、バルーンのバルブを開いて水素を吹き込み、陽圧の水素下に１８時間置き、次 いで、水素を除去し、窒素を数分間吹き込んだ。溶液を注意深くセライトで濾過 し（エタノールでフィルターパッドを洗浄）、濾液を減圧濃縮して黄色泡状物質 を得た。これをメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、脱イオン水（６０ｍｌ）で希 釈し、減圧濃縮してメタノールを除去した。凍結乾燥（クロマトグラフィーせず ）によりシン−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３ ,５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベ ンゾイルアミノ）アゼピンをかさばった黄色固体として得た（９４ｍｇ,６８％ ）。融点＞３００℃（分解）。Ｒｆ（４％酢酸／エタノール）０.５０；ＩＲ（ ＫＢr）１６８３,１６３６,１６０４ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.６６（ｓ,２Ｈ）,１０.０７（ｓ,１Ｈ）,９.８６（ｓ,１Ｈ）,８.６０〜９ .００（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,８.３３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,８.００（ｄ,１Ｈ,Ｊ ＝７Ｈｚ）,７.７０（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.３７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）, ７.２７（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.０６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,６.８２（ｄ, ２Ｈ,Ｊ＝９Ｈｚ）,６.６８（ｓ,２Ｈ）,４.５５（ｍ,１Ｈ）,４.４０（ｍ,１Ｈ ）,３.１０〜３.５０（ｍ,４Ｈ）,１.７０〜２.１０（ｍ,４Ｈ）。元素分析 計 算値：Ｃ28Ｈ27Ｎ3Ｏ9・１.５（Ｃ2ＨＯＦ3）・２.０（Ｈ2Ｏ）としてＣ,４９.２ １；Ｈ,４.３３；Ｎ,５.５５ 実測値：Ｃ,４８.８２；Ｈ,４.５９；Ｎ,５.７９ 。 ｓｙｎ−４−[４−(２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイル) −３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンザミド)ペ ルヒドロアゼピン・トリフルオロ酢酸塩（化合物５１７） 化合物６１０ ４−(６−ベンジルオキシ−２−(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル)−３ ,５−ジベンジルオキシ安息香酸（０.５２mmol、３５０mg）の窒素雰囲気下の塩 化メチレン２ml中冷溶液（０〜５℃）に塩化オキサリル（０.７５mmol、９５mg ）を一度に添加した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、淡茶色 の溶液を０℃で１.５時間攪拌した。次いで、溶媒および過剰の塩化オキサリル を真空除去し、得られた茶色の油状物を塩化メチレン（２ml）に再溶解させ、ｓ ｙｎ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−(４−ヒドロキシベンザミド)−４− ヒドロキシペルヒドロアゼピン(０.６２mmol、２２６mg)、トリエチルアミン（ １.２９mmol、１３０mg）および４−ジメチルアミノピリジン（約１０mg）の塩 化メチレン（窒素雰囲気）２ml中冷溶液（０〜５℃）に添加した。反応混合物を 室温に加温し、窒素雰囲気下で一晩（約１８時間）攪拌し、次いで、塩化メチレ ン５０mlで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ml）、水（１０ml）お よび食塩水（１０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次い で、真空濃縮して、粗製生成物４４０mgを得た。シリカゲル上でのクロマトグラ フィーに付してヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離して、淡黄色の固体とし て結合生成物３９９mg（７１％）を得、これを次工程で直接使用した。 ｓｙｎ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−[４−(２−ベンジルオキシカル ボニル−６−ベンジルオキシベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシベンゾイル オキシ]−３−(４−ベンジルオキシベンザミド)ペルヒドロアゼピン（０.１６mm ol、１８０mg）の酢酸エチル（５ml）および無水エタノール（１０ml）中溶液に 湿２０％水酸化パラジウム−炭（２０％ｗ／ｗ、３６mg）を添加した。反応フラ スコに水素バルーンを装着し、灰色の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。次いで 、反応フラスコを窒素ガスでパージし、該溶液をクロロホルム（５０ml）で希釈 し、セライトで濾過し、トリフルオロ酢酸１mlで処理し、真空濃縮して、粗製生 成物８７mgを得た。該物質を、２１×２５０mm Ｃ１８カラムを用いてＨＰＬＣ クロマトグラフィーに付すことによって精製した（溶媒Ａ：水／アセトニトリル （９５：５）＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：６０ 分間かけて０〜５０％Ｂ、流速：１５ml／分）。精製したフラクションを濃縮し 、水から凍結乾燥して、黄色の綿毛状固体として標記化合物６７mg（６３％）を 得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０４、１６８８、１６７７、１６３２、１６０８、 １４２７、１２３５、１２０１cm-1；ＥＡ（Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ10・１.２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2 ・ ２.０Ｈ2Ｏの理論値）：Ｃ,５０.４８；Ｈ,４.３５；Ｎ,３.８７。測定値：Ｃ, ５０.５１；Ｈ,４.４６；Ｎ,３.８８。 (±)−アンチ−３−(４−ヒドロキシベンザミド)−４−[３,５−ジメトキシ− ４−(２,６−ジメトキシ)ベンゾイル]ベンゾイルオキシペルヒドロアゼピン・ト リフルオロ酢酸塩（化合物５１８） 窒素雰囲気下で酢酸エチル（５０ml）に溶解した(±)−アンチ−３−(４−ベ ンジルオキシベンザミド)−４−[３,５−ジメトキシ−４−(２,６−ジメトキシ) ベンゾイル]ベンゾイルオキシ−Ｎ−ベンジルペルヒドロアゼピン（２２１mg、 ０.２９１mmol）にトリフルオロ酢酸（３５μＬ、０.４３７mmol）を添加し、次 いで、パールマン触媒（４４mg、２０重量％−炭素）を添加した。水素雰囲気を 導入し、該混合物を４８時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、揮発成分を減 圧除去した。生成物を、１００％Ａ（水中の０.１％ＴＦＡおよび５％アセトニ トリル）から１００％Ｂ（純粋なアセトニトリル）までの直線勾配液を２５ml／ ム（ＩＤ ４１.４mm×長さ３０cm）上でクロマトグラフィーに付した。生成物は ５８分の間に溶出する。揮発成分の減圧除去により、白色固体として化合物５１ ８（６２mg、２６％）を得た。融点１３４〜１３７℃。ＩＲ ＫＢr（ディスク） cm-1３４３０、３１０５、３０１６、２９４８、２８４３、１７７２、１６７７ 、１５９２、１５４４、１５０８、１４７４、１４３６、１４１１、１３３１、 １２３５、１２０３、１１８２、１１２７、１１１１、９５０、９１７、８４８ 、７９８、７６６、７２０、６２０、６０２。Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ9・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ の理論値：Ｃ,５２.１１：Ｈ,４.５０；Ｎ,３.４７。測定値：Ｃ,５２.３０；Ｈ ,４.５０；Ｎ,３.４７。 (±)−アンチ−３−(４−ベンジルオキシベンザミド)−４−[３,５−ジメトキ シ−４−(２,６−ジメトキシ)ベンゾイル]ベンジルオキシ−Ｎ−ベンジルペルヒ ドロアゼピン（化合物６０４） ０℃、窒素雰囲気下の３,５−ジメトキシ−４−(２,６−ジメトキシベンゾイ ル)安息香酸（２２１mg、０.６３９mmol）の無水ジクロロメタン（１０ml）中溶 液に塩化オキサリル（４３６μＬ、ジクロロメタン中２Ｍ、０.８７２mmol）を ５分間かけて滴下し、次いで、無水ジメチルホルムアミド（３滴）を添加した。 氷浴を取り外した。懸濁液は、急速に透明な黄色液体になった。反応混合物を室 温で０.５時間攪拌した。揮発成分を減圧除去し、残存固体を２.５時間真空乾燥 させた。 ０℃、窒素雰囲気下の(±)−アンチ−３−(４−ベンジルオキシベンザミド)− ４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルペルヒドロアゼピン(２５０mg、０.５８１mmol) 、トリエチルアミン（２６７μＬ、１.９２mmol）およびジメチルアミノピリジ ン（７.１mg、０.０５８１mmol）の無水ジクロロメタン（１０ml）中溶液に前記 で 得られた酸塩化物の無水ジクロロメタン（１０ml）中溶液を０.５時間かけて滴 下した。室温に加温しつつ一晩攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（２０ ０ml）で希釈し、水（７５ml）で洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、濾過し、揮発成分を減圧除去して、粗製の白色固体を得た。該固 体をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製して（シリカゲル、ジク ロロメタンおよび酢酸エチル(９：１)）、白色固体として化合物６０４（２６６ mg、６０％）を得た。融点８２〜８５℃。ＩＲ ＫＢｒ（ディスク）cm-1３４８ １、３０２９、２９３９、２８３７、１７１１、１６７６、１６４４、１５９１ 、１５３０、１４９８、１４７４、１４０７、１３２７、１２４８、１１７７、 １１１１、１０２４、９９５、９１３、８４５、７９５、７４４、７００、６０ ５。Ｃ45Ｈ46Ｎ2Ｏ9の理論値：Ｃ,７１.２２；Ｈ,６.１１；Ｎ,３.６９。測定値 ：Ｃ,７１.０８；Ｈ,６.１５；Ｎ,３.６４。 ３,５−ジメトキシ−４−(２,６−ジメトキシ)ベンゾイル安息香酸 ０℃、窒素雰囲気下の３,５−ジメトキシ−４−(２,６−ジメトキシベンゾイ ル)安息香酸ｔ−ブチル（２.２６g、５.６２mmol）にギ酸（２５ml）を滴下した 。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で８時間攪拌した。揮発成分を減圧除去し た。粗製固体を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で再結晶して、白色固体として 標記化合物（１.６９g、８７％）を得た。融点２０９〜２１２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.３２(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈz)、７.１６(ｓ,２Ｈ)、６.６４( ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈz)、３.６７(ｓ,６Ｈ)、３.６１(ｓ,６Ｈ)；１Ｒ ＫＢr（ディ スク）cm-1 ３４３２、３１９９、３１０３、３０１６、２９３６、２８３８、 １７３１、１６５３、１５８９、１４７５、１４２９、１４０９、１３１３、１ ２５８、１２２２、１１８５、１１２８、１１１３、１０２８、９４４、８９７ 、８６９、８０１、７７３、７１３、６９０、６１７。Ｃ18Ｈ18Ｏ7の理論値： Ｃ,６２.４２；Ｈ,５.２４。測定値：Ｃ,６２.４３；Ｈ,５.３０。 ３,５−ジメトキシ−４−(２,６−ジメトキシベンゾイル)安息香酸ｔ−ブチル ０℃の３,５−ジメトキシ−４−[(２,６−ジメトキシフェニル)ヒドロキシメ チル]安息香酸ｔ−ブチル（３.１０g、７.７０mmol）のアセトン（５０ml）中溶 液に、反応混合物がジョーンズ試薬の橙色を保有するまで、ジョーンズ試薬を滴 下した。反応混合物をジクロロメタン（５００ml）で希釈し、水（１５０ml）で 洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、揮発 成分を減圧除去した。粗製残存物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付 して精製して（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（１：８））、白色固体とし て標記化合物（２.３６g、８８％）を得た。融点５４〜５７℃。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ6）δ ７.３２(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.１１(ｓ,２Ｈ)、６.６３ (ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz)、３.６７(ｓ,６Ｈ)、３.６１(ｓ,６Ｈ)、１.５５(ｓ, ９Ｈ）；ＩＲ ＫＢr（ディスク）cm-1２９７４、２８３９、１７１１、１６８５ 、１５９０、１４７３、１４３４、１４０６、１３６９、１３３０、１２９２、 １２５３、１１６３、１１２６、１１１１、１０３２、９５７、９１５、８４９ 、７９６、７６５、７０５、６６９、６１０。Ｃ22Ｈ26Ｏ7の理論値：Ｃ,６５. ６６；Ｈ,６.５１。測定値：Ｃ,６５.６７；Ｈ,６.４９。 ３,５−ジメトキシ−４−[（２,６−ジメトキシフェニル）ヒドロキシメチル] 安息香酸ｔ−ブチル −７８℃の内部温度を有する（エーテル／ドライアイス）窒素雰囲気下の３, ５−ジメトキシ−４−ブロモ安息香酸ｔ−ブチル（３.５０g、１１.０mmol）の 無水テトラヒドロフラン（６０ml）中溶液にｎ−ブチルリチウム（７.８５ml、 ヘキサン中１.６Ｍ、１２.１mmol）を、内部温度を−６５℃以上に上昇させない 速度で滴下した。該反応混合物に２,６−ジメトキシベンズアルデヒド（１.８３ g、１２.１mmol）の無水テトラヒドロフラン（２０ml）中溶液を、内部温度を− ６５℃以上に上昇させない速度で滴下した。反応混合物を、２時間かけて室温に 加温しつつ攪拌した。反応混合物を固体塩化アンモニウムで急冷し、揮発成分を 減圧除去した。粗製残留物を酢酸エチル（５００ml）で希釈し、水（２００ml） で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、揮発成 分を減圧除去した。粗製残留物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）から再結晶 によって精製して、白色固体の標記化合物（３.２g、７２％）を得た。融点１３ １〜１３３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ７.１４(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz) 、 ７.０８(ｓ,２Ｈ)、６.５８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz)、６.４３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１ ０.５Ｈz)、５.３７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.５Ｈz)、３.７６(ｓ,６Ｈ)、３.７０(ｓ ,６Ｈ)、１.６３(ｓ,９Ｈ)；ＩＲ ＫＢr（ディスク）cm-1３５４１、３４４５、 ２９７８、２８４３、１７０１、１６５１、１５８８、１５４２、１４７７、１ ４５５、１４１７、１３６６、１３２８、１２４１、１１６１、１１１９、１０ ３０、９５８、８４７、８０９、７７０、６６７。Ｃ22Ｈ28Ｏ7の理論値：Ｃ,６ ５.３３；Ｈ,６.９８。測定値：Ｃ,６５.１９；Ｈ,６.９９。 ４−ブロモ−３,５−ジメトキシ安息香酸ｔ−ブチル 窒素雰囲気下の４−ブロモ−３,５−ジメトキシ安息香酸（９.２０g、３５.２ mmol）の無水ジメチルホルムアミド（２００ml）中溶液にＮ,Ｎ−カルボニルジ イミダゾール（６.２９mg、３８.８mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時 間攪拌し、ＤＢＵ（５.８０ml、３８.８mmol）およびｔ−ブタノール（９.９７m l、１０６mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合 物を、ゆっくりとした水（３００ml）の添加によって冷却した。形成された固体 を吸引濾過によって回収し、水（３×３０ml）で洗浄して、白色固体として標記 化合物（５.８g、５２％）を得た。融点１１９〜１２１℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）δ７.１７(ｓ,２Ｈ)、３.８９(ｓ,６Ｈ)、１.５７(ｓ,９Ｈ)；ＩＲＫ Ｂr（ディスク）cm-1２９７９、２９３６、２８３６、１７０８、１５９０、１ ４５６、１４０８、１３６６、１３３７、１２５８、１２３１、１１７４、１１ ２４、１０３３、９６０、８５７、７９８、７６１、６４３。Ｃ13Ｈ17ＢrＯ4の 理論値：Ｃ,４９.２３；Ｈ,５.４０。測定値：Ｃ,４９.０５；Ｈ,５.３６。 ４−ブロモ−３,５−ジメトキシ安息香酸 ４−ブロモ−３,５−ジメトキシ安息香酸メチル（１０g、３６.４mmol、ファ ーマテク・インターナショナル(Ｐharmatech Ｉnternational)）に水酸化ナトリ ウム（７５ml、１０Ｎ）およびメタノール（５０ml）を添加した。反応混合物を ７０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣl（６Ｎ）を使用 してゆっくりと酸性化した。固体を吸引濾過によって回収して、白色固体の標記 化合物（９.３１g、９８％）を得た。融点２２５〜２２８℃。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ6）δ１３.３(ｂｒ ｓ,１Ｈ)、７.２３(ｓ,２Ｈ)、３.９０(ｓ,６Ｈ) ；ＩＲ ＫＢr（ディスク）cm-1３４００、３０６４、２９６９、２８３８、２７ ４５、１６８９、１５８６、１４６１、１４０７、１３２９、１２７６、１２３ ０、１１８９、１１２７、１０３９、９３５、８５７、７６４、７３０、６６７ 、６３９。Ｃ9Ｈ9ＢrＯ4の理論値：Ｃ,４１.４１；Ｈ,３.４７。測定値：Ｃ,４ １.４４；Ｈ,３.４０。 (３Ｒ,４Ｒ)−[４−(２,６−ジメトキシベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベ ンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンザミド)ペルヒドロアゼピン・トリ フルオロ酢酸塩（化合物５１９） ３,５−ジベンジルオキシ−４−[(２,６−ジメトキシフェニル)−ヒドロキシ メチル)安息香酸１,１−ジメチルエチル 窒素下の４−ブロモ−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸ｔ−ブチル（２.６９ g、５.４７mmol）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ml中冷溶液（−７２ ℃）にヘキサン中２.５Ｍｎ−ブチルリチウム２.５ml（７.０２mmol）を滴下し た。添加の間じゅう溶液の温度を−７０℃以下に維持し、該溶液を冷所で１０分 間攪拌した。２,６−ジメトキシベンズアルデヒド１g（６.０２mmol）のＴＨＦ １５ml中溶液を、温度を添加の間じゅう−６５℃以下に維持しつつ滴下した。該 溶液を攪拌しつつ２時間室温に加温した。該溶液を、１５分間攪拌しつつ１Ｎ塩 酸２０mlと酢酸エチル５０mlとに分配した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エ チル−ヘキサンから再結晶して、白色結晶として標記化合物０.８３g（２６％） を得た。融点１５２〜１５５℃。Ｃ34Ｈ36Ｏ7の理論値：Ｃ,７３.３６；Ｈ,６. ５１。測定値：Ｃ,７３.０４；Ｈ,６.５４。 ４−(２,６−ジメトキシベンゾイル)−３,５−ジベンゾイルオキシ安息香酸１ ,１−ジメチルエチル ３,５−ジベンジルオキシ−４−[(２,６−ジメトキシフェニル)−ヒドロキシ メチル)安息香酸１,１−ジメチルエチル０.７g（１.２５mmol）のアセトン１５m l中冷溶液（０℃）にジョーンズ試薬４mlを添加した。該溶液を冷所で２時間攪 拌した。該溶液にイソプロピルアルコール１０mlを添加して、ジョーンズ試薬を 分解した。反応混合物をセライトを介して濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を 真空濃縮した。残留物をエタノールー水から再結晶して、褐色の結晶として標記 化合物０.４７g（６８％）を得た。Ｃ34Ｈ34Ｏ7の理論値：Ｃ,７３.６３；Ｈ,６ .１８。測定値：Ｃ,７３.１５；Ｈ,６.３８。 ４−(２,６−ジメトキシベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸 ４−(２,６−ジメトキシベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸１, １−ジメチルエチル０.４６g（０.８３mmol）のギ酸１０ml中溶液を室温で２時 間攪拌した。１時間攪拌した後、沈殿物が形成した。反応混合物を氷水に注ぎ、 得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、黄褐色の固体０.３６g（８７％）を得た 。 トランス−Ｎ−ベンジル−４−(４−(２,６−ジメトキシベンゾイル)−３,５ −ジベンジルオキシ)−３−(４−ベンジルオキシベンザミド)アゼピン（化合物 ６０５） ４−(２,６−ジメトキシベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸０. ３６g（０.７２mmol）の、痕跡量（約１μＬ）のジメチルホルムアミドを含有す る塩化メチレン１０ml中溶液を０℃に冷却した。塩化オキサリルの塩化メチレン 中２.０Ｍ溶液（０.４１ml、０.８２mmol）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で ９０分間攪拌した。該反応混合物を蒸発させ、残留物を塩化メチレン１５mlから ２回蒸発させた。残留物を塩化メチレン８mlに溶解させ、トランス−Ｎ−ベンジ ル−３−（４−ベンジルオキシベンザミド）−４−ヒドロキシアゼピン０.３５g （０.８２mmol）、トリエチルアミン０.０６ml（０.８２mmol）およびＤＭＡＰ ４.０mgの塩化メチレン１０ml中溶液に添加した。該溶液を、窒素下、室温で１ ６時間攪拌した。該溶液を塩化メチレン３０mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ ム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。 残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付してヘキサン−酢酸エチル（７ ０：３０）で溶離した。ガラス状の油状物０.３３g（４３％）を得、これを放置 して固化させた。 (３Ｒ,４Ｒ)−[４−(２,６−ジメトキシベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベ ンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンザミド)ペルヒドロアゼピン・トリ フルオロ酢酸塩（化合物５１９） トランス−Ｎ−ベンジル−４−(４−(２,６−ジメトキシベンゾイル)−３,５ −ジベンゾイルオキシ)−３−(４−ベンジルオキシベンザミド)アゼピン０.３３ g（０.３６mmol）のエタノール−塩化メチレン（１：１）２０ml中溶液をトリフ ルオロ酢酸０.０５５ml（０.７２０mmol）で処理した。該溶液を５分間攪拌した 。溶媒を蒸発させた。エタノール−塩化メチレン溶媒をさらに２回添加し、排気 して、過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。残留物をエタノール１５ml中に取り 、０℃に冷却し、湿１０％水酸化パラジウム−炭０.５gを添加した。次いで、該 混合物を、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。該混合物を濾過し、蒸発させ 、次いで、残留物を４１×２５０mm Ｃ１８カラム上でクロマトグラフィーに付 した（溶媒Ａ：水／アセトニトリル（９５：５）＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１ ００％アセトニトリル；勾配：６０分間かけて０〜５０％Ｂ、流速：２５ml／分 ）。純粋なフラクションをプールし、蒸発させて、化合物５１９（黄色粉末）０ .１ ５８g（６０％）を得た。融点１８９〜１９３℃。ＩＲ（ＫＢr）；１６７８、１ ６０５、１５０８、１４２７、１３７０、１２５０、１２００、７６５cm-1。Ｃ29 Ｈ30Ｎ2Ｏ9・２Ｈ2Ｏ β １.３ＴＦＡの理論値：Ｃ,５１.６５；Ｈ,４.８４： Ｎ,３.８１。測定値：Ｃ,５１.２７；Ｈ,４.６８；Ｎ,３.６２。 トランス−４−(４−(２−シス−カルボキシシクロヘキシルカルボニル)−３, ５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ)−３−(４−ヒドロキシベンザミド)アゼピ ン・トリフルオロ酢酸塩（化合物５１９） ３,５−ジベンジルオキシ−４−(２−シス−カルボキシシクロヘキシルカルボ ニル)安息香酸１,１−ジメチルエチル ヘキサン中２.５Ｎｎ−ブチルリチウム２.８ml（７.０３mmol）を窒素下の４ −ブロモ−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸１,１−ジメチルエチル３.０g（６ .３９mmol）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ml中冷溶液（−７２℃） に滴下した。該溶液を冷所で１０分間攪拌した。シス−１,２−シクロヘキサン ジカルボン酸無水物１.２g（７.０３mmol）のＴＨＦ １０ml中溶液を、温度を− ７０℃以下に維持しつつ滴下した。該溶液を冷所で２時間攪拌した。該溶液を飽 和塩化アンモニウム１５０mlおよびエーテル３５０ml中に注いだ。反応混合物を ３０分間攪拌した。有機層を分離し、０.１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、透明の油状物３.４（９８％） を得た。 ４−(４−(２−シス−ベンジルオキシシクロヘキシルカルボニル))−３,５− ジベンジルオキシ安息香酸１,１−ジメチルエチル ３,５−ジベンジルオキシ−４−(２−シス−カルボキシシクロヘキシルカルボ ニル)安息香酸１,１−ジメチルエチル３.４０g（６.２０mmol）の乾燥ＤＭＦ ２ ０ml中溶液に炭酸カリウム０.４３ｇ（３.１０mmol）および臭化ベンジル０.３ ３ml（３.１０mmol）を添加した。溶液を、窒素下、室温で８時間攪拌した。反 応中にまだ出発物質が存在していた。したがって、さらに臭化ベンジル０.１６m l（１.５mmol）を添加し、１６時間攪拌し続けた。該溶液を氷水１００mlに注ぎ 、エーテル１５０mlずつで２回抽出した。エーテル溶液を水、飽和食塩水で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上 でクロマトグラフィーに付して５％〜１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶離して 、透明な油状物１.０g（２５％）を得た。 ４−(４−(２−シス−ベンジルオキシシクロヘキシルカルボニル)−３,５−ジ ベンジルオキシ安息香酸 ４−(４−(２−シス−ベンジルオキシシロヘキシルカルボニル)−３,５−ジベ ンジルオキシ安息香酸１,１−ジメチルエチル０.４５g（０.７１mmol）のギ酸１ ０ml中溶液を室温で４時間攪拌した。該溶液を氷水に注ぎ、得られた沈殿物を回 収し、乾燥させて、白色固体０.３４g（８２.８％）を得た。Ｃ36Ｈ34Ｏ7の理論 値：Ｃ,７４.７２；Ｈ,５.９２。測定値：Ｃ,７４.４６；Ｈ,５.９９。 トランス−Ｎ−ベンジル−４−(４−(２−シス−ベンジルオキシシクロヘキシ ルカルボニル)−３−(４−ベンジルオキシベンザミド)アゼピン（化合物６０６ ） ４−(４−(２−シス−ベンジルオキシシクロヘキシルカルボニル)−３,５−ジ ベンジルオキシ安息香酸０.４０g（０.６９mmol）の、痕跡量（約１μＬ）のジ メチルホルムアミドを含有する塩化メチレン８ml中溶液を０℃に冷却した。塩化 メチレン中塩化オキサリルの２.０Ｍ溶液（０.５９ml、１.１８mmol）を添加し 、該溶液を窒素下で２.５時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を塩化 メチレン１５mlから２回蒸発させた。残留物を塩化メチレン８mlに溶解させ、ト ランス−Ｎ−ベンジル−３−(４−ベンジルオキシベンザミド)−４−ヒドロキシ アゼピン０.３４g(０.７８mmol)、トリエチルアミン０.０８ml（０.７８mmol） およびＤＭＡＰ ４.０mgの塩化メチレン１０ml中溶液に添加した。該溶液を、窒 素下、室温で１６時間攪拌した。該溶液を塩化メチレン３０mlで希釈し、飽和炭 酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒 を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチル− ヘキサン（１：４）で溶離した。透明の油状物０.５g（７３％）を得た。 トランス−４−(４−(２−シス−カルボキシシクロヘキシルカルボニル)−３, ５−ジヒドロキシベンジルオキシ)−３−(４−ヒドロキシベンザミド)アゼピン ・トリフルオロ酢酸塩（化合物５２０） トランス−Ｎ−ベンジル−４−(４−(２−シス−ベンジルオキシシクロヘキシ ルカルボニル))−３−(４−ベンジルオキシベンザミド)アゼピン０.３８g（０. ３８mmol）のメタノール、エタノールおよび塩化メチレン（１：２：２）混合物 ２５ml中溶液をトリフルオロ酢酸０.０６ml（０.７７mmol）で５分間処理した。 溶媒を蒸発させ、メタノール、エタノールおよび塩化メチレン溶媒をさらに２回 添加し、蒸発させた。残留物をエタノール１５ml中に取り、０℃に冷却し、水酸 化パラジウム−炭（２０重量％）０.０５gを添加した。次いで、該混合物を、水 素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。該混合物を濾過し、蒸発させ、残留物を４ １×２５０mm Ｃ１８カラム上でクロマトグラフィーに付した（溶媒Ａ：水／ア セトニトリル（９５：５）＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル ；勾配：６０分間かけて０〜５０％Ｂ、流速２５ml／分）。純粋なフラクション をプールして、黄色粉末５７mg（２１％）を得た。融点１２２〜１２７℃。ＩＲ （ＫＢr）：１６７６、１６０７、１５０８、１４７２、１３６５、１２７６、 １２０３、７５７cm-1。Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ9・２Ｈ2Ｏ・１.２ＴＦＡの理論値：Ｃ, ５１.１８；Ｈ,５.２５；Ｎ,３.９２。測定値：Ｃ,５１.４６；Ｈ,５.３７；３. ９２。 (＋)−アンチ−４−[３,５−ジヒドロキシ−４−(２,６−ジヒドロキシベンゾ イル)]ヘキサヒドロ−３−(４−ヒドロキシベンゾイルアミン)アゼピン（化合物 ５２１） ４−(２,６−ジベンジルオキシベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香 酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０mg、０.５１mmol）をギ酸（１０ml）中に放置した 。得られた懸濁液を２０分間攪拌し、ヒートガンで断続的に加熱した。反応を水 （３００ml）に注ぎ、攪拌した。次いで、沈殿した固体を濾過した。次いで、固 体を酢酸エチルに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾 去し、濾液を真空濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル中で再結晶させて、淡黄色固体 （酸１７５mg）を得た。この物質をジメチルホルムアミド（２ml）に溶解させた 。次いで、炭酸カリウム（２.２当量）を添加した。次いで、臭化ベンジル（５ 当量）を添加した。反応を室温で２時間攪拌した。反応を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣl中に取り、分液漏斗中に置いた。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥 させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付してヘキサン：酢酸エチ ル（９０：１０）で溶離した。主生成物を白色泡状物として単離した。次いで、 この物質を、５％水酸化カリウムを含有するメタノール：イソプロピルアルコー ル：水（４５：４５：１０）の溶液に溶解させた。該溶液を室温で４時間攪拌し た。次いで、有機溶媒を真空除去し、残存する水溶液を１Ｎ ＨＣlで酸性化した 。次いで、酢酸エチル（１００ml）を添加した。次いで、二相溶液を分液漏斗中 に置き、有機相を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。 残留物をヘキサン：酢酸エチル中で再結晶して、淡黄色固体（９２mg）を得た。 次いで、このベンゾフェノン酸を化合物５２１に転換させた。化合物５２１は、 化合物５４７についてと同様のカップリングおよび還元を介して製造した。逆相 Ｃ−１８ＨＰＬＣ、次いで、凍結乾燥を介して淡黄色固体を得た（７.５mg）。 構造は、1Ｈ ＮＭＲを介して化合物５２１と同定された。 (＋)−アンチ−２−(４−ヒドロキシベンザミド)−３−[３,５−ジヒドロキシ −４−(２−ヒドロキシ−６−カルボキシフェニルカルボニル)ベンゾイルオキシ ]−Ｎ−ベンジルカプロラクタム（化合物５２３） 化合物６１２ 室温で、４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシカルボニル)−３,５ −ジベンジルオキシ安息香酸（３０４.７mg、０.４４９mmol）のＣＨ2Ｃl2（３m l）中溶液にＤＭＦ ２滴および塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃl2中２.０Ｍ溶液、５６ １μＬ、１.１２３mmol）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し続けた。 溶媒を除去し、酸塩化物残留物を、１時間真空乾燥させた後、ＣＨ2Ｃl2（５ml ）中に取った。 ５℃で、ラクタムアルコール（２００mg、０.４４９mmol）、Ｅt3Ｎ（２２７. １９mg、３１２.９μＬ、２.２４５mmol）およびＤＭＡＰ（１０.９７mg、０.０ ８９mmol）のＣＨ2Ｃl2（５ml）中溶液を、前記で調製した酸塩化物−ＣＨ2Ｃl2 溶液で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、シリカゲル上でク ロマトグラフィーに付してヘキサン：ＥtＯＡc（５：３〜１：１）で溶離した。 生成物を白色固体として得た（２５０mg、５１％）。 化合物５２３ 化合物６１２（２２５mg、０.２０４mmol）をＴＨＦ（２０ml）に溶解させ、 ＴＦＡ数滴およびＰd(ＯＨ)2（７０mg、３０％重量％−炭）で処理した。混合物 をＨ2バルーンを用いて５時間水素化分解に付した。ＴＨＦを真空除去し、残留 物をＭeＯＨ中に取った。ＭeＯＨ溶液を、セライトのパッドを介して濾過した後 に濃縮して、黄色固体として化合物５２３（１２６mg、９５％）を得た。融点１ ７４〜１７６（分解）℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７.９０(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈ z,１Ｈ,ＮＨ)、７.４２(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ,ＡrＨ)、７.２６(ｄ,Ｊ＝７.７ Ｈz,１Ｈ,ＡrＨ)、７.１４−７.１２(ｓ,ｂｒ,５Ｈ,ＡrＨ)、７.０４(ｔ,Ｊ＝８ .１ＨzおよびＪ＝７.７Ｈz,１Ｈ,ＡrＨ)、６.７８(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈz,１Ｈ,ＡrＨ )、６.６５(ｓ,２Ｈ,ＡrＨ)、６.５７(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ,ＡrＨ)、５.２２( ｍ,１Ｈ,Ｈ−３)、４.９２(ｍ,１Ｈ,Ｈ−２)、４.５２(ｄ,Ｊ＝１４.５Ｈz,１Ｈ ,ＮＣＨＰh)、４.４２(ｄ,Ｊ＝１４.５Ｈz,ＮＣＨＰh)、３.５９(ｔ,ｂｒ,１Ｈ, Ｈ−６)、３.２２(ｄｄ,ｂｒ,１Ｈ,Ｈ−６)、１.８７(ｍ,２Ｈ,Ｈ−５)、１.６ ２(ｍ,１Ｈ,Ｈ−４)および１.３２(ｍ,１Ｈ,Ｈ−４)；ＩＲ（ＫＢr）cm-1３３９ ８、１７１７、１７０８、１６３５、１６０６および１５４３。Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ1 1 ・１.２５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ,６１.６７：Ｈ,４.８８；Ｎ,４.１２。測定値： Ｃ,６１.７８；Ｈ,５.０２；Ｎ,３.９２。ＬＲＦＡＢ（Ｍ＋１）：６５５。 ４−Ｒ*-４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイ ルオキシ]−３−Ｒ*−(４−ヒドロキシベンザミド)ペルヒドロアゼピン・トリフ ルオロ酢酸（化合物５２４） ３,５−ジベンジルオキシ−４−(２,６−ジクロロメチルフェニルヒドロキシ) 安息香酸１,１−ジメチルエチル ２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウム２.８０ml（７.０３mmol）を、窒素下の４−ブロ モ−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸１,１−ジメチルエチル３.００g（６.３ ９mmol）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ml中冷溶液（−７２℃）に滴 下した。添加の間じゅう溶液の温度を−７０℃以下に維持し、該溶液を冷所で１ ０分間攪拌した。該溶液に、添加の間じゅう温度を−６５℃以下に維持しつつ、 ２,６−ジクロロベンズアルデヒド１.２０g（７.０３mmol）のＴＨＦ１０ml中溶 液を滴下した。該溶液を、攪拌しつつ室温に２時間加温した。該溶液を、５分間 攪拌しつつ、１Ｎ塩酸２０mlと酢酸エチル５０mlとに分配した。有機層を分離し 、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、 残留物をエタノールから再結晶させて、白色結晶１.９０g（５５％）を得た。Ｃ30 Ｈ30Ｃｌ2Ｏ5の理論値：Ｃ,６７.９７；Ｈ,５.３５。測定値：Ｃ,６７.９９； Ｈ,５.２０。 ４−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸１,１ −ジメチルエチル ３,５−ジベンジルオキシ−４−(２,６−ジクロロフェニルメチルヒドロキシ) 安息香酸１,１−ジメチルエチル（１.００g、１.７７mmol）のアセトン２０ml中 冷溶液（０℃）にジョーンズ試薬５mlを添加した。ジョーンズ試薬を添加すると 、該溶液は、非常に濃くなった。したがって、さらにアセトン２０mlを添加した 。反応混合物を室温で５時間攪拌した。該溶液にイソプロピルアルコールを添加 して、ジョーンズ試薬を分解した。反応混合物をセライトを介して濾過し、アセ トンで洗浄した。溶媒を真空除去した。残留物をエーテル２００ml中に取った。 エーテル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、白色固体０.７９g（７９％）を得た。 ４−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸 主化合物０.９５g（１.７０mmol）のギ酸２０ml中溶液を室温で３時間攪拌し た。該溶液を氷水に注ぎ、回収し、乾燥させた。トルエンからの再結晶により、 黄色結晶０.７５g（８７％）を得た。 トランス−Ｎ−ベンジル−４−[４−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３,５− ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ベンジルオキシベンザミド)ペ ルヒドロアゼピン（化合物６０８） ４−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸０.４ ０g（０.７９mmol）の、痕跡量（約１μＬ）のジメチルホルムアミドを含有する 塩化メチレン２０ml中溶液を０℃に冷却した。塩化オキサリルの２.０Ｍ溶液（ ０.４５ml、０.８９mmol）を添加し、該溶液を、窒素雰囲気下、室温で２時間攪 拌した。溶媒を真空除去した。残留物を塩化メチレン２０mlずつ中に２回取り、 溶媒を真空除去した。残留物を塩化メチレン８mlに溶解させ、トランス−Ｎ−ベ ンジル−３−(４−ベンジルオキシベンザミド)−４−ヒドロキシペルヒドロアゼ ピン０.３８g(０.８９mmol)、トリエチルアミン０.０６ml（０.８９mmol）およ びＤＭＡＰ ４.００mgの塩化メチレン１０ml中溶液に滴下した。該溶液を、窒素 下、室温で２４時間攪拌した。該溶液を塩化メチレン３０mlで希釈し、飽和炭酸 水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を 真空除去した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付してヘキサン− 酢酸エチル（７０：３０）で溶離した。透明の油状物０.３０g（４１％）を得た 。 ４−Ｒ*-４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイ ルオキシ]−３−Ｒ*-(４−ヒドロキシベンザミド)ペルヒドロアゼピン・トリフ ルオロ酢酸（化合物５２４） トランス−Ｎ−ベンジル−４−[４−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３,５− ジベンジルオキシベンゾイルオキシ)−３−(４−ベンジルオキシベンザミド)ペ ルヒドロアゼピン３.００g（０.３３mmol）のエタノール１５ml中溶液をトリフ ルオロ酢酸０.０５ml（０.６５mmol）で処理した。該溶液を室温で５分間攪拌し た。溶媒を真空除去した。残留物をエタノール１５mlずつで２回処理し、蒸発さ せて、過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。残留物をエタノール１５ml中に取り 、０℃に冷却し、湿１０％水酸化パラジウム−炭０.０５gを添加した。次いで、 該混合物を、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。該混合物を濾過し、蒸発 させ、残留物を４１×２５０mm Ｃ１８カラム上でクロマトグラフィーに付した( 溶媒Ａ：水／アセトニトリル（９５：５）＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ アセトニトリル；勾配：６０分間かけて０〜５０％Ｂ、流速２５ml／分)。純粋 なフラクションをプールして、黄色粉末の化合物５２４（２２.７mg、１０％） を得た。融点１７９〜１８３℃。ＩＲ（ＫＢr）：３２４５、２８７５、１６７ ７、１６０７、１５０８、１４２９、１３７０、１２３９、１２００、７７７cm-1 。Ｃ27Ｈ24Ｃl2Ｎ2Ｏ7・Ｈ2Ｏ・１.４Ｃ2ＨＦ3Ｏ2の理論値：Ｃ,４８.５６； Ｈ,３.７４；Ｎ,３.８０。測定値：Ｃ,４８.５７；Ｈ,４.０２；Ｎ,３.４６。 トランス−４−Ｒ*-[４−(２−トランス−カルボキシシクロヘキシルカルボニ ル)−３,５−ジヒドロキシベンジルオキシ]−３−Ｒ*−(４−ヒドロキシベンザ ミド)ペルヒドロアゼピン・トリフルオロ酢酸塩（化合物５２５） ３,５−ジベンジルオキシ−４−(２−トランス−カルボキシシクロヘキシルカ ルボニル)安息香酸１,１−ジメチルエチル ２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウム２.８ml（７.０３mmol）を、窒素下の４−ブロモ −３,５−ジベンジルオキシ安息香酸１,１−ジメチルエチル３.０g（６.３９mmo l）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ml中冷溶液（−７２℃）に滴下し た。該溶液を冷所で１０分間攪拌した。トランス−１,２−シクロヘキサンジカ ルボン酸無水物１.２g（７.０３mmol）のＴＨＦ １０ml中溶液を、温度を−７０ ℃以下に維持しつつ滴下した。該溶液を冷所で２時間攪拌した。該溶液を飽和塩 化アンモニウム１５０mlおよびエーテル３５０ml中に注いだ。該反応混合物を３ ０分間攪拌した。有機層を分離し、０.１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、透明な油状物３.４g（９８％）を 得た。 ４−(４−(２−トランス−ベンジルオキシカルボニルシクロヘキシルカルボニ ル))−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸１,１−ジメチルエチル ３,５−ジベンジルオキシ−４−(２−トランス−カルボキシシクロヘキシルカ ルボニル)安息香酸１,１−ジメチルエチル３.４０g（６.２０mmol）の乾燥ＤＭ Ｆ ２０ml中溶液に炭酸カリウム０.９０g（６.２０mmol）および臭化ベンジル０ .７０ml（６.２０mmol）を添加した。該溶液を、窒素下、室温で２時間攪拌した 。該溶液を氷水１００mlに注ぎ、エーテル１５０mlずつで２回抽出した。エーテ ル溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発 させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、５％〜１０％の酢 酸エチル−ヘキサンで溶離して、透明油状物１.０g（２５％）を得た。 ４−(４−(２−トランス−ベンジルオキシカルボニルシクロヘキシルカルボニ ル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸 ４−(４−(２−トランス−ベンジルオキシカルボニルシクロヘキシルカルボニ ル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸１,１−ジメチルエチル１.１０g（１.１ ７mmol）のギ酸１０ml中溶液を室温で４時間攪拌した。該溶液を氷水に注ぎ、回 収し、乾燥させて、白色固体０.７８g（８２.８％）を得た。Ｃ36Ｈ34Ｏ7の理論 値：Ｃ,７３.６３；Ｈ,６.１８。測定値：Ｃ,７３.７５；Ｈ,６.０８。 トランス−Ｎ−ベンジル−４−(４−(２−トランス−ベンジルオキシカルボニ ルシクロヘキシルカルボニル)−３−(４−ベンジルオキシベンザミド）ペルヒド ロキシアゼピン（化合物６０９） ４−(４−(２−トランス−ベンジルオキシカルボニルシクロヘキシルカルボニ ル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸０.４０g（０.６９mmol）の、痕跡量（ 約１μＬ）のジメチルホルムアミドを含有する塩化メチレン８ml中溶液を０℃に 冷却した。塩化オキサリルの２.０Ｍ溶液（０.５９ml、１.１８mmol）を添加し 、該溶液を窒素下で２.５時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を塩化 メチレン１５mlから２回蒸発させた。残留物を塩化メチレン８mlに溶解させ、ト ランス−Ｎ−ベンジル−３−(４−ベンジルオキシベンザミド)−４−ヒドロキシ アゼピン０.３４g(０.７８mmol)、トリエチルアミン０.０８ml（０.７８mmol） およびＤＭＡＰ ４.０mgの塩化メチレン１０ml中溶液に添加した。該溶液を、窒 素下、室温で１６時間攪拌した。該溶液を塩化メチレン３０mlで希釈し、飽和炭 酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒 を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル −ヘキサン（１：４）で溶離した。透明油状物０.３９g（５７％）を得た。 トランス−４−Ｒ*−(４−(２−トランス−カルボキシシクロヘキシルカルボ ニル)−３,５−ジヒドロキシベンジルオキシ)−３−Ｒ*−(４−ヒドロキシベン ザミド)ペルヒドロアゼピン・トリフルオロ酢酸塩（化合物５２５） トランス−Ｎ−ベンジル−４−(４−(２−トランス−ベンジルオキシカルボニ ルシクロヘキシルカルボニル))−３−(４−ベンジルオキシ−ベンザミド)ペルヒ ドロアゼピン０.３９g（０.３９mmol）のメタノール、エタノールおよび塩化メ チレン（１：２：２）の溶液２０ml中溶液をトリフルオロ酢酸０.０６ml（０.７ ７mmol）で５分間処理した。溶媒を蒸発させ、メタノール、エタノール、塩化メ チレン溶媒をさらに２回添加し、蒸発させた。残留物をエタノール１５ml中に取 り、０℃に冷却し、水酸化パラジウム−炭０.０５gを添加した。次いで、該混合 物を、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。該混合物を濾過し、蒸発させ、残 留物を４１×２５０mm Ｃ１８カラム上でクロマトグラフィーに付した(溶媒Ａ： 水／アセトニトリル（９５：５）＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニ トリル；勾配：６０分間かけて０〜５０％Ｂ、流速２５ml／分)。純粋なフラク ションをプールして、黄色粉末の化合物５２５（５７mg、２１％）を得た。融点 １９９〜２０４℃。ＩＲ（ＫＢr）：１６７６、１６０７、１５０８、１４２７ 、１３６５、１２７６、１２０３、７５７cm-1。Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ9・Ｈ2Ｏ・１.２ ＴＦＡの理論値Ｃ,５２.５０；Ｈ,５.１０；Ｎ,４.０２。測定値：Ｃ,５２.８３ ；Ｈ,５.４５；３.９７。 トランス−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)−３−ベ ンゾイルオキシ−５−ヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベン ザミド)ペルヒドロアゼピン・トリフルオロ酢酸塩（化合物５２８） (−)−トランス−４−(４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ)−３−(４−ヒドロキシベンザミド)ペル ヒドロアゼピン・トリフルオロ酢酸塩９.１mg（０.０１３mmol）の乾燥ピリジン ０.１５ml中溶液を塩化ベンゾイル１.８μＬ（２.２mg、０.０１６mmol）で処理 した。該混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、さらに塩化ベンゾイル６.４ μＬを添加した。さらに２４時間後、塩化ベンゾイル４mlを添加し、該混合物を 最後に２４時間放置し、次いで、該反応をメタノール２mlの添加によって冷却し た。該混合物を蒸発させ、残留物を２１×２５０mm Ｃ１８カラム上でのクロマ トグラフィーに付した（溶媒Ａ：水／アセトニトリル（９５：５）＋０.１％Ｔ ＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル：勾配：６０分間かけて０〜５０％Ｂ、 流速：１５ml／分）。純粋なフラクションをプールし、蒸発させ、次いで、水か ら凍結乾燥させて、白色の綿毛状固体として化合物５２８（４.８mg）を得た。 ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ６５５（Ｍ＋Ｈ）。 Ｎ−ベンゾイル−トランス−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベン ゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンザ ミド)ペルヒドロアゼピン（化合物５２９） (−)−トランス−４−(４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ)−３−(４−ヒドロキシベンザミド)ペル ヒドロアゼピン・トリフルオロ酢酸塩９.１mg（０.０１３mmol）の乾燥ピリジン ０.１５ml中溶液を塩化ベンゾイル１.８μＬ（２.２mg、０.０１６mmol）で処理 した。該混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、さらに塩化ベンゾイル６.４ μＬを添加した。さらに２４時間後、塩化ベンゾイル４μＬを添加し、該混合物 を最後に２４時間放置し、次いで、該反応をメタノール２mlの添加によって冷却 した。該混合物を蒸発させ、残留物を２１×２５０mm Ｃ１８カラム上でクロマ トグラフィーに付した（溶媒Ａ：水／アセトニトリル（９５：５）＋０.１％Ｔ ＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：６０分間かけて０〜５０％Ｂ、 流速：１５ml／分)。純粋なフラションをプールし、蒸発させ、次いで、水から 凍結乾燥させて、白色の綿毛状固体として化合物５２９（４.６mg）を得た。Ｆ ＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ６７７(Ｍ＋Ｎa)、６５５(Ｍ＋Ｈ)。 Ｎ−ベンゾイル−トランス−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベン ゾイル)−３−ベンゾイルオキシ−５−ヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４ −ヒドロキシベンザミド)ペルヒドロアゼピン（化合物５３０） (−)−トランス−４−(４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ)−３−(４−ヒドロキシベンザミド)ペル ヒドロアゼピン・トリフルオロ酢酸塩９.１mg（０.０１３mmol）の乾燥ピリジン ０.１５ml中溶液を塩化ベンゾイル１.８μＬ（２.２mg、０.０１６mmol）で処理 した。該混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、さらに塩化ベンゾイル６.４ μＬを添加した。さらに２４時間後、塩化ベンゾイル４μＬを添加し、該混合物 を最後に２４時間放置し、次いで、該反応をメタノール２mlの添加によって冷却 した。該混合物を蒸発させ、残留物を２１×２５０mm Ｃ１８カラム上でクロマ トグラフィーに付した（溶媒Ａ：水／アセトニトリル（９５：５）＋０.１％Ｔ ＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：６０分間かけて０〜５０％Ｂ、 流速：１５ml／分）。純粋なフラクションをプールし、蒸発させ、次いで、水か ら凍結乾燥させて、白色の綿毛状固体として化合物５３０（５.３mg）を得た。 ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ７８１(Ｍ＋Ｎa)、７５９(Ｍ＋Ｈ)。 Ｎ−ベンゾイル−トランス−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベン ゾイル)−３−ベンゾイルオキシ−５−ヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４ −ベンゾイルオキシベンザミド)ペルヒドロアゼピン（化合物５３１） (−)−トランス−４−(４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ)−３−(４−ヒドロキシベンザミド)ペル ヒドロアゼピン・トリフルオロ酢酸塩９.１mg（０.０１３mmol）の乾燥ピリジン ０.１５ml中溶液を塩化ベンゾイル１.８μＬ（２.２mg、０.０１６mmol）で処理 した。該混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、さらに塩化ベンゾイル６.４ μＬを添加した。さらに２４時間後、塩化ベンゾイル４μＬを添加し、該混合物 を最後に２４時間放置し、次いで、該反応をメタノール２mlの添加によって冷却 した。該混合物を蒸発させ、残留物を２１×２５０mm Ｃ１８カラム（溶媒Ａ： 水／アセトニトリル（９５：５）＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニ トリル；勾配：６０分間かけて０〜５０％Ｂ、流速１５ml／分）。純粋なフラク ションをプールし、蒸発させ、次いで、水から凍結乾燥させて、白色の綿毛状固 体として化合物５３１（２.９mg）を得た。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ８８５(Ｍ＋Ｎa )、８６３(Ｍ＋Ｈ)。 トランス−Ｎ−ベンジル−４−[４−(３−ヒドロキシフタリド)−３,５−ジヒド ロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)ペルヒドロアゼ ピン トリフルオロ酢酸塩水和物（化合物５３５） １５.６mg（０.０２２mmol）の（−）−トランス−４−（４−（２−カルボキ シ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ）− ３−（４−ヒドロキシベンズアミド）ペルヒドロアゼピントリフルオロ酢酸塩の メタノール（０.３０ml）溶液を４.４μＬ（４.６mg，０.０４３mmol）のベンズ アルデヒドおよび２１.７μｌ（０.０２２mmol）のシアノホウ水素化ナトリウム の１Ｍ溶液（テトラヒドロフラン中）で処理した。該混合物を室温で２４時間攪 拌し、ついで０.３０mlのＴＦＡを加えることにより該反応をクエンチした。該 混合物を３時間攪拌し、ついで蒸発させて残渣を得、これを２１×２５０mmＣ１ ８カラム上でクロマトグラフィーに付した（溶媒Ａ：９５：５水／アセトニトリ ル＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：６０分にわたり ０〜５０％Ｂ、流速：１５ml／ml）。純粋な画分をプールし、蒸発させ、ついで 水から凍結乾燥して１０.１mgの表題化合物を白色綿毛状固体として得た。ＦＡ ＢＭＳ：m／z ６２５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ35Ｈ32Ｎ2Ｏ9・３Ｈ2Ｏ・ＴＦＡとしての 計算値；Ｃ,５６.０６；Ｈ,４.９６；Ｎ,３.５３．実測値：Ｃ,５５.７６；Ｈ, ４.８７；Ｎ,３.８２． （±）−アンチ−３−（４−カルボキシベンズアミド）−４−[３,５−ジヒドロ キシ−４−（２,６−ジヒドロキシ）フェニルカルボニル]ベンゾイルオキシヘキ サヒドロアゼピン トリフルオロ酢酸塩（化合物５３６） 該２,６−ジベンジルオキシベンゾニトリル（４.０g，１２.６８mmol）をベン ゼン（３０ml）に溶解し、５℃に冷却した。ついで該ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン 中１.０Ｍ，１５.２ml，１５.２mmol）を加え、該反応液を室温に加温し、４日 間攪拌した。Ｈ2Ｏ（２ml）、ついで２Ｎ ＨＣｌをpＨが３.０になるまで反応液 へゆっくり加えた。沈殿した固体を濾去し、Ｈ2ＯおよびＥtＯＡcで洗浄した。 有機層を食塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣を６：１ヘキサ ン：ＥtＯＡcで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して黄色 油状物(１.６９g，４３％)を得、これを次のカップリング反応に用いた。 前もって−７５℃へ冷却したt−ブチルエステルブロミド（１.９g，４.０８mm ol）のＴＨＦ（４０ml）溶液へn−ＢuＬi（２.５Ｍ、１.７９ml，４.４９mmol） を加えた。得られた紫色溶液を−７５℃で３０分間攪拌し、アルデヒド（１.３g ，４.０８mmol）のＴＨＦ（２０ml）溶液を１０分間にわたり加えた。該混合物 を２０分で−６５℃に加温した。反応液の紫色から黄色に変色した。０℃に加温 した後、該反応混合物を０.５Ｎ ＨＣl（５０ml）に注ぎ、ＥtＯＡc（１００ml ）で抽出し、食塩水で洗浄した。濃縮後の粗製物を８：１ヘキサン：ＥtＯＡcで 溶出するシリカゲルカラム上で精製して出発物質のアルデヒド（０.５g、２６％ ）を回収し、純粋なカップリング生成物（１.０g，４８％（回収アルデヒドの２ ６％に基づく））を得た。 カップリング生成物（１.０g，１.４１mmol）をアセトン（４０ml）に溶解し 、反応液の色がジョーンズ試薬の色と実質的に同じに保たれるまで５℃でジョー ンズ試薬（約２ml）で処理した。ついで、反応液を室温で１時間攪拌した。アセ トンを真空中で除去し、残渣をＥtＯＡc中に取り、食塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。５：１／ヘキサン：ＥtＯＡcで溶出するショートシリカゲ ルカラムから純粋な生成物を明黄色の泡として得た（９９７mg、１００％）。 ベンゾフェノン（５６５mg，０.７７９mmol）のt−ブチルエステルをＥtＯＨ −Ｈ2Ｏ（９：１，１０ml）に懸濁し、ＫＯＨ（２Ｎ，８ml）で処理した。得ら れた濁った混合物を７０℃まで４時間加温した。エタノールを真空中で除去した 。該水性残渣をＥtＯＡcおよび水で希釈し、１Ｎ ＨＣlで酸性化した。該有機層 を食塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。該粗製物を５：１〜１：１ ／ヘキサン：ＥtＯＡcによるフラッシュクロマトグラフィーに付して、回収出発 物のエステル（１６０mg,２８％）を得、対応する酸を黄色固体（２２０mg、６ ０ ％、回収されたエステルの２８％に基づく）として得た。 化合物６１７ ベンゾフェノン酸（２００mg，０.３０７mmol）のＣＨ2Ｃl2（３ml）溶液に、 触媒量のＤＭＦおよび塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃl2中の２.０Ｍ溶液，３８４μＬ ，０.７６８mmol）を室温で加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を 除去し、真空上で１時間乾燥させた後、該酸クロリド残渣をＣＨ2Ｃl2（５ml） に取った。 アゼピンアルコール（ＳＰＣ１０４１０１，１４０.８mg，０.３０７mmol）、 Ｅt3Ｎ（３１.１mg，４３μＬ，０.３０７mmol）およびＤＭＡＰ（７.５mg，０. ０６mmol）のＣＨ2Ｃl2（５ml）溶液を、新しく調製した酸クロリド−ＣＨ2Ｃl2 溶液で５℃で処理した。該反応混合物を室温で３時間攪拌し、ついで３：２／ヘ キサン：ＥtＯＡcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。該生成物 を淡黄色泡状固体（２０５mg，６１％）として得た。 化合物５３６ 前記生成物（２００mg,０.１８３mmol）をＴＨＦ（２０ml）に溶解し、数滴の ＴＦＡおよび１０％Ｐd(ＯＨ)2（１２０mg，６２mol％）で処理した。該混合物 を５０psiで３０時間、水素化分解に付した。ＴＨＦを真空中で除去し、残渣を ＭeＯＨ中に取った。該ＭeＯＨ溶液をセライトパッドに通して濾過した後、濃縮 し、４１×３００mm Ｃ１８カラム上でクロマトグラフィー（溶媒Ａ：９５：５ 水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配 ：６０分かけて０〜１００％、流速２５ml／分）に付した。この純粋な画分を蒸 発させて２個の黄色固体を得た。残った少量生成物（１５.０mg）を同定した。 主生成物は化合物５３６（６３.５mg，５２％）であることが判明した。融点１ ７６〜１７８（分解）℃；１Ｈ NMR(CD3OD)δ8.06(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.80(d,J =8.5Hz,2H,ArH),7.18(t,J=8.3および8.3Hz,1H,ArH),6.94(s,2H,ArH),6.26(d,J=8 .3Hz,2H,ArH),5.42(m,1H,C4-H),4.54(m,1H,C3-H),3.50(d,br,C7-HまたはC2-H),2 .30および2.09(mおよびm,1Hおよび3H,C5-HおよびC6-H);IR(KBr)cm-13392，1707 ，1676，1626および1593．Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ10・３.０Ｈ2Ｏ・１.０ＴＦＡとしての 計 算値：Ｃ,５０.１４；Ｈ,４.６３；Ｎ,３.９０．実測値：Ｃ,５０.２６；Ｈ,４. ３３；Ｎ,４.２１．ＬＲＦＡＢ（Ｍ＋１）：５５１． アンチ−４−[４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５− ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−ヘキサヒドロ−３−（インドール−５−カル ボキサミド）アゼピン、トリフルオロ酢酸塩（化合物５３８） アンチ−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（インドール−５−カルボキサ キド）−１−フェニルメチルアゼピン 窒素下の水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン（アルドリッチ、 １.０Ｎ，６ml，６mmol）の冷却（５℃）溶液を、容器温度を１０℃未満に維持 する速度でアンチ−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニルメ チルアゼピン−２−オン（０.４７g，２.０mmol）で処理した。該混合物を室温 で１６時間、還流温度で２時間攪拌し、ついで氷浴上で冷却した。該反応混合物 を水（０.２３ml）、１５％水酸化ナトリウム（０.２３ml）および水（０.７０m l）で順次滴下処理し、濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフランですすぎ、 濾液を真空中で濃縮して粗製ペルヒドロアゼピンを得た。一方、窒素下のインド ール−５−カルボン酸（０.４５g，２.８mmol）の無水テトラヒドロフラン（８m l）溶液を１,１'−カルボニルジイミダゾール（０.４６ｇ，２.８mmol）で処理 した。ある程度の気泡が出たが、これは数分後におさまった。該溶液を１.５時 間攪拌し、ついで粗製ペルヒドロアゼピンと合わせた。該混合物を室温で４０時 間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（８ml）に溶解し、水（２.０m l）中の水酸化カリウム（１.０g）で処理した。該溶液を室温で２時間攪拌し、 一部を真空中で濃縮し、水（１０ml）で希釈した。該水性懸濁液をいくらかの２ −プロパノールを含む塩化メチレン（３×２５ml）で抽出し、合わせた有機抽出 物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ 酢酸エチルで溶出）に付してアンチ−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（イ ンドール−５−カルボキサミド）−１−フェニルメチルアゼピン（０.４７g，６ ５％）を白色固体として得た。 アンチ−４−[４−（２−カルボフェニルメトキシ−６−フェニルメトキシベン ゾイル）−３,５−ビス−（フェニルメトキシ）ベンゾイルオキシ]ヘキサヒドロ −３−（インドール−５−カルボキサミド）−１−フェニルメチルアゼピン（化 合物６１９） ４−（２−カルボフェニルメトキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル）−３ ,５−ビス−（フェニルメトキシ）安息香酸（０.２４g,０.３５mmol）の無水塩 化メチレン（１.２ml）溶液をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）、ついで２ .０Ｎ塩化オキサリル／塩化メチレン（０.２５ml，０.５０mmol）で処理し、窒 素下で１時間攪拌した。該溶液を真空中で濃縮し、高真空下に１時間置き、無水 塩化メチレン（１.５ml）に溶解した。アンチ−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ −３−（インドール−５−カルボキサミド）−１−フェニルメチルアゼピン（０ .１４５g，０.４０mmol）を無水塩化メチレン（１.０ml）に懸濁し、ついで４− ジメチルアミノピリジン（１０mg）、トリエチルアミン（０.１０ml，０.７２mm ol）および前記で調製した酸クロリド溶液で処理した。該混合物を窒素下で１７ 時間攪拌し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３％アセトン ／塩化メチレン、ついで５％アセトン／塩化メチレンで溶出）によりアンチ−４ −[４−（２−カルボフェニルメトキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル）− ３,５−ビス（フェニルメトキシ）ベンゾイルオキシ]ヘキサヒドロ−３−（イン ドール−５−カルボキサミド）−１−フェニルメチルアゼピン（０.１８g，５０ ％）を無色泡として得た。 アンチ−４−[４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５−ジ ヒドロキシベンゾイルオキシ]−ヘキサヒドロ−３−（インドール−５−カルボ キサミド）アゼピン、トリフルオロ酢酸塩（化合物５３８） 窒素下の２５ml 二口フラスコ中のアンチ−４−[４−（２−カルボフェニルメ トキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル）−３,５−ビス（フェニルメトキシ ）ベンゾイルオキシ]ヘキサヒドロ−３−（インドール−５−カルボキサミド） −１−フェニルメチルアゼピン（０.１３g，０.１２７mmol）の試薬エタノール （５ml）溶液／懸濁液をトリフルオロ酢酸（３０mg，０.２６mmol）および酢酸 エチル（０.２０ml、溶解性のため）、ついで２０％Ｐd(ＯＨ)2／Ｃ（パールマ ン触 媒、５０mg）で処理した。水素を含有する風船に接続した風船バルブを該フラス コに付け、ついで水素でパージし、正の水素圧下に２０時間置いた。該フラスコ を注意深く窒素でパージし、該溶液をセライトに通して濾過し（濾過ケーキをエ タノールで洗浄）、ついで濾液を真空中で濃縮した。残渣をメタノール（１５ml ）およびトリフルオロ酢酸（０.５ml）中に取り、自然濾過し、濾液を脱イオン 化水（７５ml）で希釈した。該混合物を真空中で一部濃縮し、該水性溶液を１８ 時間凍結乾燥した。黄色固体化合物５３８、アンチ−４−[４−（２−カルボキ シ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ヘキ サヒドロ−３−（インドール−５−カルボキサミド）−アゼピン、トリフルオロ 酢酸塩（７１mg，６８％）の収集;融点１７０〜１８０℃．IR(KBr)1680，1635， 1607cm-1；質量スペクトル(FAB):m/z574; 1H NMR(d6-DMSO)δ11.67(s,2H),11.37 (s,1H),9.87(s,1H),9.00-9.20(m,2H),8.64(d.1H,J=8Hz),8.06(s,1H),7.56(d,1H, J=8Hz),7.43(s,1H),7.30-7.45(m,2H),7.27(t,1H,J=8Hz),7.05(d,1H,J=8Hz),6.80 (s,2H),6.52(br s,1H),5.30(m,1H),4.55(m,1H),3.25-3.50(m,2H),3.10-3.25(m,2 H),2.05-2.20(m,1H),1.80-2.05(m,3H)．Ｃ30Ｈ27Ｎ3Ｏ9・１.９(Ｃ2ＨＯ2Ｆ3)・ ２.０（Ｈ2Ｏ）としての計算値：Ｃ,４９.１４；Ｈ,４.０１；Ｎ,５.０９．実測 値：Ｃ,４９.１０；Ｈ,４.３８；Ｎ４.８８． アンチ−４−[４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５−ジ ヒドロキシベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ]ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキ シベンゾイルアミノ）アゼピン、トリフルオロ酢酸塩（化合物５３９） アンチ−ヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１− フェニルメチル−４−トリフルオロアセチルアミノアゼピン ヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニ ルメチル−アゼピン−４−オン（０.８７g，２.０３mmol）のエタノール（１２m l）溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（０.１９g，２.７３mmol）、ついで２５％ メタノール性ナトリウムメトキシド（アルドリッチ、０.２０g，０.９３mmol） で処理し、１時間、５０℃まで加熱した。該混合物を室温に冷却し、追加した２ ５％メタノール性ナトリウムメトキシド（０.４２g,１.９４mmol）で処理し、つ いで真空中で濃縮してヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイル アミノ−１−フェニルメチルアゼピン−４−オンオキシム（０.８９g,９９％） を無色泡として得た。パールボトル中のこのオキシム（１.０６５g,２.４mmol） の試薬エタノール（４５ml）溶液をラネーニッケル（アルドリッチ、１tsp.）で 処理し、パール装置中で４７〜５１psiで５時間水素化に付した。該ボトルから 注意深く水素を排気し、内容物をセライトを通して濾過した（窒素下でエタノー ルで洗浄）。濾液を４５℃で真空中で穏やかに濃縮し、トルエンで希釈し、〜４ ５℃でさらに濃縮して残留エタノールを除去した。一方、窒素下のトリフルオロ 酢酸（０.３３g，２.９mmol）の無水テトラヒドロフラン（６ml）溶液を１,１' −カルボニルジイミダゾール（０.５０g,３.１mmol）で処理した。ある程度の気 泡が出た。該混合物を２時間攪拌し、氷浴上で冷却し、前記で調製した残留アミ ンと窒素下で合わせた（さらに２mlのテトラヒドロフランを用いて該ＣＤＩ付加 体を反応容器中にすすいだ）。該混合物を室温で１８時間攪拌し、真空中で濃縮 し、ついで残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％アセトン／塩化メチレン 、ついで８％アセトン／塩化メチレンで溶出）に付して、まずシン−ヘキサヒド ロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチル−４ −トリフルオロアセチルアミノアゼピン（０.２７g）、ついでアンチ−ヘキサヒ ドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチル− ４−トリフルオロアセチルアミノアゼピン（０.４０g）を得た。トリフルオロア セトアミドの合計収量は０.６７g(５３％)であり、該アンチ異性体はアセトニト リルから再結晶することができた。 アンチ−ヘキサヒドロ−４−（メチルアミノ）−３−（４−フェニルメトキシ） ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン 窒素下のアンチ−ヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイル− アミノ−１−フェニルメチル−４−トリフルオロアセチルアミノアゼピン（０. ２０g,０.３８mmol）の冷却（５℃）無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml） 溶液を１.０Ｎカリウムt−ブトキシド／テトラヒドロフラン（アルドリッチ、０ .４０ml,０.４０mmol）で滴下処理し、ついで室温で２０分間攪拌し、再度冷 却（５℃）した。硫酸ジメチル（３８μＬ、０.４０mmol）をシリンジを経由し て加え、５℃で３時間、攪拌を続けた。該溶液を、塩化メチレン（１０ml）およ び飽和炭酸水素ナトリウム（５ml）の高速攪拌混合物に加え、該有機層を分離し た。該水層を塩化メチレン（１０ml）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎa2Ｓ Ｏ4）し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％、３ ％および４％アセトン／塩化メチレンで順次溶出）に付してメチル化中間体（０ .１５g）を粘性無色油状物として得た。これを試薬メタノール（１.５ml）に溶 解し、水酸化カリウム（０.２５g，４.５mmol）の水（０.２５ml）溶液で処理し 、室温で２.５時間攪拌した。該溶液を一部濃縮してメタノールの大部分を除き 、水（５ml）で希釈し、塩化メチレン（２×１５ml）で抽出した。合わせた有機 抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、真空中で濃縮してアンチ−ヘキサヒドロ−４− （メチルアミノ）−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェ ニルメチルアゼピン（０.１０５g,６２％）を無色油状物として得た。 アンチ−４−[３,５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−カルボフェニルメ トキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル）ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ]ヘ キサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメ チルアゼピン（化合物６２０） ３,５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−カルボフェニルメトキシ−６ −フェニルメトキシベンゾイル）安息香酸（０.２０４g，０.３０mmol）の無水 塩化メチレン（１.０ml）溶液をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）、ついで ２.０Ｎ塩化オキサリル／塩化メチレン（アルドリッチ，０.２２ml，０.４４mmo l）で処理し、窒素下で１時間攪拌した。該溶液を真空中で濃縮し、高真空下に ４５分間置き、ついで塩化メチレン（２ml）に溶解し、アンチ−ヘキサヒドロ− ４−（メチルアミノ）−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１− フェニルメチルアゼピン（０.１０g,０.２２５mmol）と合わせた。該混合物を１ .０Ｎ水酸化ナトリウム（１.０ml）で処理し、２時間攪拌し、ついで塩化メチレ ン（１５ml）および水（５ml）で希釈した。該有機層を分離し、該水溶液を塩化 メチレン（２×１５ml）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し 、 真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％、ついで１０％ アセトン／塩化メチレン、ついで３％メタノール／塩化メチレンで順次溶出）に 付してアンチ−４−[３,５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−カルボフェ ニルメトキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル）ベンゾイル−Ｎ−メチルアミ ノ]ヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェ ニルメチル−アゼピン（０.２２g,８８％）を粘性無色油状物として得た。 アンチ−４−[４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５−ジ ヒドロキシベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ]ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキ シベンゾイルアミノ）アゼピン、トリフルオロ酢酸塩（化合物５３９） ２５ml二口丸底フラスコ中のアンチ−４−[３,５−ビス（フェニルメトキシ） −４−（２−カルボフェニルメトキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル）ベン ゾイル−Ｎ−メチルアミノ]ヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベン ゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン（０.２２g，０.２０mmol）の試薬 エタノール（９ml）溶液／懸濁液をトリフルオロ酢酸（５０mg，０.４３mmol） 、ついで酢酸エチル（１ml、溶解性のため）で処理した。パールマン触媒（２０ ％Ｐd(ＯＨ)2／Ｃ、９０mg）を加え、ついで該フラスコを素早く窒素でパージし 、風船バルブおよび水素を含有する風船を付けた。該混合物を水素でパージし、 正の水素圧下に２０時間置いた。該フラスコから注意深く水素を排気し、窒素で 数分間パージした。該溶液をセライトに通して濾過し（濾過ケーキをエタノール で洗浄）、ついで濾液を真空中で濃縮し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml ）に溶解した。該溶液を４１×２５０mm Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム上に載せ、以下 の通り溶出した：Ａ−０.１％ＴＦＡ／９５：５水：アセトニトリル、Ｂ−アセ トニトリル、１００％Ａから５０：５０Ａ：Ｂ（６０分にわたり）、２５ml／分 で収集。適当な画分を合わせ、一部を真空中で濃縮し、ついで一夜凍結乾燥して アンチ−４−[４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５−ジ ヒドロキシベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ]ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキ シベンゾイルアミノ）アゼピン、トリフルオロ酢酸塩（１０１mg、６８％）をか さばった淡黄色固体として得た；融点２８５〜２９５℃。R1(6:1:1 n-BuOH/AcOH /H2O)0.45; 1R(KBr):1682，1633，1620cm-1;1H NMR(d6-DMSO)δ11.68(br s,2H), 10.07(br s,1H),9.92+9.851(s,1H),8.95+8.751(br s,2H),8.28+8.181(d,1H,J=9H z),7.67+7.581(d,2H,J=9Hz),7.20-7.40(m,2H),7.00-7.10(m,1H),6.78-6.85(m,2H ),6.00(s,2H),4.40-4.80(m,2H),3.00-3.40(m,4H),2.85+2.771(s,3H),1.80-2.10( m,4H); 質量スペクトル(FAB):m/z 564．Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ9・１.１（Ｃ2ＨＯ2Ｆ3） ・３.０（Ｈ2Ｏ）としての計算値：Ｃ,５０.４３；Ｈ,４.９０；Ｎ,５.６６．実 測値：Ｃ,５０.３２；Ｈ,４.７４；Ｎ,５.７４. ４−Ｒ*−４−[（（（３−ヒドロキシカルボニル）−２−ピリジニル）カルボニ ル）−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−Ｒ*−（４−ヒドロキシベ ンズアミド）ペルヒドロアゼピン トリフルオロ酢酸塩（化合物５４１） トランス−Ｎ−ベンジル−４−[（（（３−ベンジルオキシカルボニル）−２− ピリジニル）カルボニル）−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]−３− （４−ベンジルオキシベンズアミド）ペルヒドロアゼピン（化合物６２２） カルボニルジイミジゾール（０.１１g,０.６５mmol）を４−[（（３−ベンジ ルオキシカルボニル）−２−ピリジニル）カルボニル]−３,５−ジベンジルオキ シ安息香酸（０.２５g,０.４４mmol）の塩化メチレン（５ml）溶液に加え、該溶 液を窒素下室温で６０分間攪拌した。該溶液を０.１９g(０.４４mmol)のトラン ス−Ｎ−ベンジル−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−４−ヒドロキシ ペルヒドロアゼピン、０.１２mlトリエチルアミンおよび５mgＤＭＡＰの塩化メ チレン（８ml）溶液に加えた。該溶液を室温で２０時間攪拌した。該溶液を３０ mlの塩化メチレンで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を真空中で除去した。残渣を５％−１０％−２０％酢酸エチル−ヘキ サンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して７０mgの清澄油状 物を得た。 ４−Ｒ*−４−[（（３−ヒドロキシカルボニル）−２−ピリジニル）カルボニル ]−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−Ｒ*−（４−ヒドロキシベンズ アミド）ペルヒドロアゼピン トリフルオロ酢酸 ０.０７０g（０.０７１mmol）のトランス−Ｎ−ベンジル−４−[（（（３−ベ ンジルオキシカルボニル）−２−ピリジニル）カルボニル）−３,５−ジベンジ ルオキシベンゾイルオキシ]−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）ペルヒ ドロアゼピンの８mlのエタノール／塩化メチレン（１：１）の溶液を１０μＬ（ ０.１４２mmol）のトリフルオロ酢酸で処理した。該溶液を室温で１５分間攪拌 した。溶媒を蒸発させ、過剰のトリフルオロ酢酸を除去するためにエタノール／ 塩化メチレン溶媒をさらに２回加え蒸発させた。残渣を１０mlの無水エタノール に取り、窒素下で０℃まで冷却し、０.０３０g（０.０２５mmol）の炭素上水酸 化パラジウムを加えた。該反応混合物を水素雰囲気下で２４時間攪拌した。該反 応混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を２１×２５０mm Ｃ１８カラム上でクロマ トグラフィーに付した（溶媒Ａ：９５：５水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：０〜５０％Ｂ（６０分にわたり）、 流速１５ml／分）。純粋な画分をプールし、蒸発させて０.０１０gの黄色粉末を 得た。融点１９８〜２０５℃。Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ9・２Ｈ2Ｏ・１.８ＴＦＡとしての 計 算値：Ｃ,４７.３２；Ｈ,４.００；Ｎ,５.４１．実測値：Ｃ,４７,２７；Ｈ,３. ８６；Ｎ,５.４７． （＋）−トランス−３−（４−ヒドロキシ）ベンズアミド−４−[（３,５−ジヒ ドロキシ）−４−フェニルカルボニル]ベンゾイルオキシペルヒドロアゼピン ト リフルオロ酢酸塩（化合物５４４） 化合物６２７ ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中のＮ−ベンジル化アゼピン中間体（０.３g,０.６９７mm ol）、Ｅt3Ｎ（３５２.６mg,４８７μl,３.４８５mmol）およびＤＭＡＰ（１７. ０mg,０.１３９mmol）の混合物に、新しく調製した、ベンゾフェノン酸クロリド （対応するベンゾフェノン酸：３３６mg，０.７６６mmol；塩化オキサリル：Ｃ Ｈ2Ｃ12中の２.０Ｍ溶液，０.６９７ml，１.３９４mmolおよび触媒量のＤＭＦ） のＣＨ2Ｃ12（５ml）溶液を室温で加えた。該反応混合物を室温で一夜攪拌した 。該反応混合物を３：２／ヘキサン：ＥtＯＡcを溶離液として用いるシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーに付して白色固体生成物（４６９mg,７１％）を 得た。 化合物５４４ ＥtＯＡc:ＭeＯＨ（１：１，２５ml）中の前記化合物（３００mg，０.３１５m mol）をＣＦ3ＣＯＯＨ（３７.７６mg，２５.５μl，０.３３mmol）および活性炭 素上２０％Ｐd(ＯＨ)2（１５０mg,重量基準で５０％）で処理した。該混合物を ４５psiで１５時間水素化分解に付した。濾過および濃縮後の粗製物をＤＭＦ（ ０.５ml）中に取り、０.１％ＣＦ3ＣＯＯＨを含有するＨ2Ｏ中の５％〜５０％ア セトニトリルで溶出するＣ18−ＨＰＬＣカラム上で精製した。表題化合物を白色 粉末（１１８mg,６２％）として得た。融点２０４〜２０６（分解）℃；1HNMR(D MSO-d6)δ8.42(d,1H,NHCO),7.58(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.28-7.15(m,4H,ArH),6.82 および6.80(sおよびs,2H,ArH),6.72(d,J=8.1Hz,2H,ArH),5.18(s,br,1H,CH-4),4. 45(s,br,1H,CH-3),3.30および3.10(sおよびs,br,4H,CH2N-2,7),2.10-1.70(m,4H, CH2-5,6); IR(KBr)cm-1 3429，1717，1703，1637，1608および1509．Ｃ27Ｈ26Ｎ2 Ｏ7−１.５Ｈ2Ｏ−１.０ＴＦＡとしての計算値：Ｃ,５５.１５；Ｈ,４.７９,Ｎ ,４.４４．実測値：Ｃ,５４.９７；Ｈ,５.０８；Ｎ,４.０６． トランス−２−（４−ベンゾイル−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ）− １−（４−ヒドロキシベンズアミド）シクロヘキサン（化合物５４５） トランス−２−（４−ベンゾイル−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキ シ）−１−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−シクロヘキサン（１７２mg, ２３１μmol）を酢酸エチル（５ml）に溶解し、酢酸エチル（３ml）中のパール マン触媒（Ｐd(ＯＨ)2，１７mg）の攪拌混合物に加えた。家庭用真空機で該フラ スコを排気し、風船を介してＨ2(g)で満たした。３時間後、さらにパールマン触 媒(２mlのＥtＯＨ中１７mg)を加え、一夜攪拌した。ＴＬＣが反応の完結を示し た(出発物Ｒf＝０.９０，生成物Ｒf＝０.４１（５０％ＥtＯＡc／ヘキサン中）) 。該反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して生成物を黄色ガラスとして 得た。該ガラスを水でトリチュレートして淡黄色粉末（１２２mg,８６％）を得 た。1H-NMR(DMSO,300MHz)δ1.27-1.57(4H,m),1.63-1.77(2H,s),1.84-1.89(1H,m) ,2.05-2.17(1H,m),4.05-4.18(1H,m),4.91-5.01(1H,m),6.75(2H,d,J=8Hz),6.97(2 H,s),7.24-7.36(2H,m),7.48(3H,t),7.69(2H,d,J=8Hz),8.10(1H,d,J=9Hz),9.85(1 H,s), 9.95(2H,s): 13C NMR(DMSO,300MHz)δ24.14，24.52，24.57，31.20，31.79，51. 73，75.70，107.68，108.19，114.98，125.29，126.29，126.35，128.35，129.1 1，129.15,129.45，132.08，133.80，137.24，155.75，160.29，165.47，166.13 ，194.87．IR(KBr)cm-1 3360，3271，2943，2858，2360，1708，1695，1610，15 41，1507，1450，1424，1369，1347，1278，1240，1177，1106，1047，1011，84 7，771，595．Ｃ27Ｈ25ＮＯ7−Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ,６５.７１；Ｈ,５.５ １；Ｎ,２.８４．実測値：Ｃ,６６.１６；Ｈ,５.４９；Ｎ,２.７６． アンチ−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−４−[３,５−ジベンジルオ キシ−４−（３,４−ジベンジルオキシフェニルカルボニル）ベンゾイルオキシ] −Ｎ−ベンジルペルヒドロアゼピン（化合物５４６） ３,５−ジベンジルオキシ−４−[（３,４−ジベンジルオキシ）ベンゾイル]安 息香酸（５００mg,０.７６８mmol）を無水ジクロロメタン（６ml）に溶解した。 ついで無水ジメチルホルムアミド（０.１０ml）、ついで塩化オキサリル（ジク ロロメタン中２Ｎ、０,５０ml,０.９９mmol）を該溶液に加えた。この溶液を１ 時間攪拌し、ついで真空中で濃縮した。得られた黄色油状物を高真空下で１時間 置き、過剰の塩化オキサリルがすべて除去されたことを確認した。残渣を無水ジ クロロメタン（５ml）に溶解し、ジメチルアミノピリジン（６７mg，０.５５０m mol）、トリエチルアミンおよびアンチ−Ｎ−ベンジル−３−（４−ベンジルオ キシベンズアミド）−４−ヒドロキシアゼピン（ＳＰＣ−１０３８５３，２１５ mg,０.５００mmol）の無水ジクロロメタン（５ml）溶液を窒素下で加えた。該反 応液を室温で１.５時間攪拌した。この時点でジクロロメタン（１００ml）およ び水酸化ナトリウム（水中０.５Ｎ，３０ml）を反応液に加えた。水層および有 機層を分離し、有機層を食塩水（１００ml）で洗浄した。有機層を単離し硫酸マ グネシウムで乾燥した。該硫酸マグネシウムを濾去し、該溶液を真空中で濃縮し て黄色固体を得た。該黄色固体をヘキサン：酢酸エチル／９：１、４：１および １：１で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して白色固体の 表題化合物（４００mg，７５％）を得た。融点６５℃；1H NMR(CDCl3)δ1.80(m, 2H,CH2),2.04(m,2H,CH2),2.73(m,2H,NCH2),3.01(m,2H,NCH2),3.59(d,J=12.5Hz,1 H,NCH2Ph),3.80(d,J=12.9Hz,1H,NCH2Ph),4.32(m,1H,CH),5.03(s,4H,CH2Ph),5.12 (s,2H,CH2Ph),5.13(s,2H,CH2Ph),5.22(m,1H,CH),5.24(s,2H,CH2Ph),6.74(d,J=7. 8Hz,1H,NH),6.86-7.56(m,39H,ArH); 1R(KBr)cm-1 1580(COO-)，1654(CO)．Ｃ69 Ｈ62Ｎ2Ｏ9としての計算値：Ｃ,７７.９５；Ｈ,５.８８；Ｎ,２.６３．実測値： Ｃ,７７.７０；Ｈ,５.９９；Ｎ,２.６０． アンチ−４−[３,５−ジヒドロキシ−４−（３,４−ジヒドロキシフェニルカル ボニル）]ベンゾイルオキシ−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）ペルヒドロ アゼピン（化合物５４７） ５００mlパールボトル中、アンチ−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド） −４−[３,５−ベンジルオキシ−４−（３,４−ジベンジルオキシフェニルカル ボニル）ベンゾイルオキシ]−Ｎ−ベンジルアゼピン（２４０mg,０.２３mmol） および酢酸をメタノール：酢酸エチル／２：１に溶解した。次に活性炭素上５％ パラジウム（４５mg）を窒素下で加えた。該反応混合物をパールヒドロジネータ ー上に３時間載せた。ついで該混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮 して黄色固体を得た。該固体をジクロロメタン：メタノール／８：２で溶出する シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して黄色固体の表題化合物（５７ mg，４８％）を得た。融点１７６℃；1H NMR(D6 DMSO)δ1.65(m,1H,CH2),1.78(m ,1H,CH2),1.90(2,2H,CH2),2.85(m,4H,N(CH2)2),4.20(m,1H,CH),5.18(m,1H,CH),6 .70-7.70(m,9H,ArH),8.16(d,J=8.4Hz,1H,NH); IR(KBr)cm-1 1607(CO)，1704(COO -)，3431(OH)．Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ9・Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ,５９.５０；Ｈ,５. ２７；Ｎ,５.１４．実測値：Ｃ,５９.５４；Ｈ,５.３３；Ｎ,４.９３． トランス−３−[３,５−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ）フェニルカルボ ニル]ベンズアミド−４−（４−ヒドロキシ）ベンゾイルオキシペルヒドロアゼ ピン（化合物５４８） トランス−Ｎ−ベンジル−３−[３,５−ジベンジルオキシ−４−（２−ベンジ ルオキシ）フェニルカルボニル]ベンズアミド−４−（４−ベンジルオキシ）ベ ンゾイルオキシアゼピン（６５mg，０.０６８mmol）のＥtＯＡc／ＭeＯＨ（５／ １５ml）溶液へ、炭素上Ｐd(ＯＨ)2（２０％パールマン触媒３５mg）を導入した 。 該反応混合物を４５psi、室温で２４時間水素化分解に付した。触媒をセライト パッドを通して濾去し、ＭeＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、フラ ッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2：６０ml、ＣＨ2Ｃl2中１０％〜２０ ％ＭeＯＨ）により精製した。表題化合物を黄色固体（１７mg、５０％）として 得た。融点１７２〜１７５℃。1H NMR(CD3OD)δ: 7.65(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.26 (td,1H,ArH),7.10(dd,1H,ArH),6.74(dd,1H,ArH),6.60(td,1H,ArH),6.59(d,J=8.7 Hz,2H,ArH),6.50(s,2H,ArH),5.03(m,1H,CH-4),1.19(m,1H,CH-3),2.95-2.70(m,4H ,CH2N-2,7),1.91-1.60(m,4H,CH2-5,6); IR(KBr)cm-1 3434，1700，1623，1610， 1542; 低分解FAB:(M+1)507. トランス−３−[３,５−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシフェニルカルボニ ル)]ベンズアミド−４−（４−ヒドロキシ）ベンゾイルオキシ−Ｎ−イソプロピ ルペルヒドロアゼピン（化合物５４９） トランス−Ｎ−ベンジル−３−[３,５−ジベンジルオキシ−４−（２−ベンジ ルオキシ）フェニルカルボニル]ベンズアミド−４−（４−ベンジルオキシ）ベ ンゾイルオキシアゼピン（１９０mg，０.１９９mmol）のＥtＯＡc／ＭeＯＨ（１ ：１，３０ml）溶液へ、パールマン触媒２０％Ｐd(ＯＨ)2（７０mg）を導入した 。該反応混合物を５０psiで１７時間水素化分解に付した。触媒をセライトパッ ドを通して注意深く濾去し、ＭeＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＣＨ2Ｃl2中５ ％ＭeＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。表題化合物を得 た（５００mg,５０％）。該パールボトルにはアセトンおよび酸が混入していた 。すべてのスペクトル（1Ｈ、13Ｃ、ＡＰＴ、ＤＥＰＴ、ＭＳ）およびＣＨＮ分 析が該構造を完全に支持した。1H NMR(DMSO-d6)δ: 11.95(s,brs,1H,OH),10.25( s,1H,OH),10.00(s,2H,20H),8.20(d,1H,NH),7.78(d,J=8.67Hz,2H,ArH),7.53(td,1 H,ArH),7.26(dd,1H,ArH),6.99(dd,1H,ArH),6.87(td,1H,ArH),6.82(d,J=8.73Hz,A rH),6.74(s,2H,ArH),5.01(s,br,1H,CH-4),4.18(s,br,1H,CH-3),2.90(s,br,1H,CH (CH3)3),2.68(s,br,4H,CH2N-2,7),1.90(s,br,3H,CH2-6,CH-5),1.63(s,br,1H,CH- 5),1.00(dd,6H,2CH3); 13C NMR(DMSO-d6+D2O)δ55.02(CH-(CH3)3),18.66および1 8.40(CH3)2CH; 高分解FAB M+1: 549.2224; Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ8としての計算値: 549 .22 28．Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ8・１.２５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ,６３.０９；Ｈ,６.０９ ；Ｎ,４.９０．実測値：Ｃ，６３.０６；Ｈ,５.９５；Ｎ,４.６６． アンチ−４−（３,５−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベン ゾイルアミノ）ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）アゼピ ン、水：アセトニトリル（１：１.７：０.３）との複合体（化合物５５０） （化合物５５０の合成） シン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニルメチルアゼピン −２−オン ３−アセチルアミノヘキサヒドロ−１−フェニルメチルアゼピン−２,４−ジ オン（０.８２g,３.０mmol）の無水エタノール(１５ml)溶液を水素化ホウ素ナト リウム（０.２３g,６mmol）で処理し、３０分間攪拌し、ついで水（５ml）で処 理し、真空中で濃縮した。水性残渣を塩化メチレン（３×２５ml）で抽出し、合 わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空中で濃縮し、２：１エタノール ／水（７.５ml）中に取った。濃塩酸（２.５ml）を加えた。該混合物を２時間還 流し、一部を濃縮し、ついで水（２５ml）で希釈した。該水性酸性混合物をエー テル（２５ml）で抽出した。該水性溶液を３０％水酸化ナトリウムで塩基性化し 、塩化メチレン（３×４０ml）で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物を水（ ２５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空中で濃縮して黄色固体を得、こ れを酢酸エチルから再結晶してシン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ −１−フェニルメチルアゼピン−２−オン（０.４２g,６０％）を白色固体とし て得た。 シン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニルメチルアゼピン 窒素下の水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン（アルドリッチ、 １.０Ｎ，５.１ml）の冷却（５℃）溶液を、容器温度が１５℃を越えないように してシン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニルメチルアゼ ピン−２−オン（０.４０g,１.７mmol）で処理した。該混合物を６.５時間還流 し、氷浴上で冷却し、水（０.２１ml）、１５％水酸化ナトリウム（０.２１ml） および水（０.６３ml）で注意深く処理した。該懸濁液を５日間（最適時間は２ 〜５時間）攪拌した。該懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルク ロマトグラフィーに付した（９０：８：２塩化メチレン／メタノール／トリエチ ルアミンで溶出）。適当な画分を真空中で濃縮してシン−３−アミノヘキサヒド ロ−４−ヒドロキシ−１−フェニルメチルアゼピン（０.２２ｇ,５８％）を無色 油状物として得た。 シン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイ ルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン ４−ベンジルオキシ安息香酸（０.１８３g,０.８mmol）の無水テトラヒドロフ ラン（２ml）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ml）溶液をＮ,Ｎ'−カ ルボニルジイミダゾール(０.１５g,０.９mmol)で処理市、室温で１.５時間攪拌 した。該溶液をシン−３−アミノヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル メチルアゼピン（０.２０g,０.９mmol）の無水テトラヒドロフラン（１ml）溶液 で処理した。該混合物を１８時間攪拌し、ついで真空中で濃縮した。残渣を１Ｎ 炭酸ナトリウム（２０ml）中に取り、該水性混合物を少量の２−プロパノールを 含有するトルエン（２×２５ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎa2 ＳＯ4）し、濃縮残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し（３： １酢酸エチル／ヘキサンで溶出）てシン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３− （４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン（０ .１７g,５０％）を粘性油状物として得た。 シン−４−アミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミ ノ−１−フェニルメチルアゼピン 窒素下のシン−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルメトキシ ）−ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン（０.６４５g,１.５mmol） の無水テトラヒドロフラン（３ml）溶液を冷却し（氷浴、５℃）、トリフェニル ホスフィン（０.４９５g,１.８mmol）およびジエチルアゾジカルボキシラート（ ０.３１３g,１.８mmol）で処理した。ついで該混合物を１５分にわたりジフェニ ルホスホリルアジド（０.４９５g,１.８mmol）の無水テトラヒドロフラン（３ml ） 溶液で滴下処理した。反応液を室温で１８時間攪拌し、ついで真空中で濃縮し、 少量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのショートカラムに通した（１０％ア セトン／塩化メチレンで溶出）。発色性物質を含有する初期画分を真空中で濃縮 し、エタノール／酢酸エチル／水（６：１：１，１２ml）に溶解し、ついで亜鉛 粉末（０.５０g,７.５mmol）で処理した。３０分後、該混合物を濾過し、該濾液 を真空中で濃縮した。残渣を１.０Ｎ水酸化ナトリウム（４０ml）中に取り、該 水性混合物を塩化メチレン（３×３５ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ Ｎa2ＳＯ4）し、真空中で濃縮して粗製シン−４−アミノヘキサヒドロ−３−（ ４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン（０. ７６g）を得た。 シン−４−（３,５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルメトキシ ベンゾイル））−ベンゾイルアミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン（化合物６２８） 窒素下の２,２',６−トリベンジルオキシベンゾフェノン−４−カルボン酸（ ０.５４５g,１.０mmol）の無水塩化メチレン（３ml）およびＮ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（０.１ml）溶液を２.０Ｎ塩化オキサリル／塩化メチレン（０.７ml, １.４mmol）で処理し、１時間攪拌した。該溶液を真空中で濃縮して黄色固体を 得、これを高真空下で１時間保った。粗製シン−４−アミノヘキサヒドロ−３− （４−フェニルメトキシ）−ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン（ ０.７６g,前記から）の塩化メチレン（５ml）溶液を前記酸クロリドに加え、つ いで１.０Ｎ水酸化ナトリウム（４ml）を加えた。該混合物を１.５時間攪拌し、 塩化メチレン（１５ml）で希釈し、分離した。該水層を塩化メチレン（１５ml） で抽出し、合わせた有機溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎa2 ＳＯ4）し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（最初に ２.５％アセトン／塩化メチレンで、ついで７．５％アセトン／塩化メチレンで 溶出）に付して、シン−４−（３,５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２− フェニルメトキシベンゾイル））−ベンゾイルアミノヘキサヒドロ−３−（４− フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン（０.５２g ,５４ ％）を不透明なガムとして得た。 シン−４−（３,５−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシベンゾイル）−ベン ゾイルアミノ）ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）アゼピ ン、水：アセトニトリルとのコンプレックス（１：１.７：０.３） （化合物５ ５０） エタノール−酢酸エチル（１：１、３０ｍｌ）中のシン−４−（３,５−ビス （フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルメトキシベンゾイル）ベンゾイルア ミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェ ニルメチルアゼピン（０.３９ｇ、０.４１ミリモル）をパーボトル(Parr bottle )中に入れ、（窒素下）パールマン触媒（アルドリッチ(Aldrich)、１５０ｍｇ） で処理し、次いで４８−５０プサイで１８時間パー装置中で水素化した。反応混 合物から注意深く水素を一掃し、溶液をセライトを通して濾過した（濾過ケーキ を乾燥させないように注意を払った）。濾液を減圧濃縮し粗生成物を得、これを シリカゲル上のクロマトグラフィー（２：１ 塩化メチレン／イソプロパノール で溶出）に付し、シン−４−（３,５−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシベ ンゾイル）ベンゾイルアミノ）ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベンゾイル アミノ）アゼピン、水：アセトニトリルとのコンプレックス（１：１.７：０.３ ）（０.０５５ｇ、２７％）を黄色固体として得、これをアセトニトリルでトリ チュレートし、黄色の粉を得た：融点２１０−２１５℃；Ｒｆ（シリカ上２：１ の塩化メチレン／イソプロパノール）０.５０；ＩＲ（ＫＢｒ）１６２４ｃｍ-1 ；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）,７.９７ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７.７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）,７.５５（ｍ， １Ｈ）,７.３０（ｍ，１Ｈ），７.００（ｍ，１Ｈ），６.８９（ｍ，１Ｈ），６ .８４（ｓ，２Ｈ）,６.８２（ｄ，２Ｈ０Ｊ＝９Ｈｚ）,４.２５−４.４０（ｍ， ２Ｈ），３.００−３.１０（ｍ，２Ｈ），２.８０−３.００（ｍ，２Ｈ），１. ８５−１.９５（ｍ，１Ｈ）,１.６５−１.８０（ｍ，３Ｈ）．元素分析,Ｃ27Ｈ2 7 Ｎ3Ｏ7・１.７Ｈ2Ｏ・０.３（ＣＨ3ＣＮ）として、計算値：Ｃ，６０.４４；Ｈ ，５.７５；Ｎ，８.４３。実測値：Ｃ，６０.３４；Ｈ，５.５６；Ｎ，８.４２ 。 ヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニル メチル−アゼピン−４−オン （化合物５５１） 窒素下２５ｍｌの３つの首のある丸底フラスコを２.０Ｎ 塩化オキサリル／ 塩化メチレン（アルドリッチ(Aldrich)、１.１２５ｍｌ、２.２５ミリモル）で 充填し、無水塩化メチレン（２ｍｌ）で希釈し、冷却し（−６５℃）、ポットの 温度を−６０℃以下に保つ速度で、無水塩化メチレン（１．２ｍｌ）中の無水ジ メチルスルホキシド（０.３５ｇ、４.５ミリモル）で滴下処理した。混合物を− ６５±５℃で３０分間攪拌し、次いで、ポットの温度を−５５℃より下に保つよ うな速度で無水塩化メチレン（１.５ｍｌ）中のシン−ヘキサヒドロ−４−ヒド ロキシ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチル アゼピン（０.６４５ｇ、１.５ミリモル）の溶液で滴下処理した。混合物を５５ ±５℃で２時間攪拌し、次いでトリエチルアミン（１.５ｍｌ）で滴下処理し、 １時間かけて室温まで加温し、塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈した。有機溶液 を水（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥 （Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー （５％アセトン／塩化メチレンで溶出）に付し、ヘキサヒドロ−３−（４−フェ ニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン−４−オン(０. ５３ｇ、８２％)を粘着性の無色の油として得た。 ４−アミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１ −フェニル−メチルアゼピン、シンおよびアンチ異性体の１：１の混合物 エタノール（５ｍｌ）中のヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）−ベ ンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン−４−オン（０.３７ｇ、０.８６ ミリモル）をヒドロキシルアミン塩酸塩(８０ｍｇ、１.１５ミリモル)および２ ５％のメタノール性ナトリウムメトキシド(アルドリッチ(Aldrich)、７０ｍｇ、 ０.３２ミリモル)で処理し、５０℃まで１時間かけて加熱した。混合物を室温ま で冷却し、さらなる２５％ナトリウムメトキシド（０.１８ｇ、０.８３モリモル ）で処理し、次いで１０分間攪拌し、部分的に減圧濃縮した。残渣を０.５Ｎ 水酸化ナトリウム（５ｍｌ）に溶解し、塩化メチレン（３×１５ｍｌ）で抽出し た。合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。この残渣を９５％エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、パー ボトル中ラネーニッケル（Raney-Nickel）（アルドリッチ(Aldrich)、茶さじ１ ／４）で処理し、２.２５時間３０プサイで水素化した（より長い時間が必要で あった）。該溶液から注意深く水素を一掃して真空にひき、セライトを通して濾 過し（乾燥させないようにし）、濾液を減圧濃縮してシリカゲル上クロマトグラ フィーに付し（最初に１５％ メタノール／塩化メチレンで、次いで２５％で、 最後的に３３％で溶出）、４−アミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキ シ）ベンゾイル−アミノ−１−フェニルメチルアゼピンのシンおよびアンチ異性 体の１：１の混合物（０．１５ｇ、４０％）を粘着性の無色の油として得、これ を窒素下保存した。 アンチ−４−（３,５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルメトキ シベンゾイル））−ベンゾイルアミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキ シ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン （化合物６２９） 無水塩化メチレン（１.５ｍｌ）中の２,６,２’−トリベンジルオキシベンゾ フェノン−４−カルボン酸（０.２４５ｇ、０.４５ミリモル）を窒素下Ｎ,Ｎ− ジメチルホルムアミド（３滴）で処理し、次いで２.０Ｎ 塩化オキサリル／塩 化メチレン（０.３０ｍｌ、０.６０ミリモル）で処理した。猛烈な発泡はすぐに 静まり、混合物を１時間攪拌し、減圧濃縮し、高い減圧下１時間放置し過剰な塩 化オキサリルの除去を確実とした。酸塩化物を塩化メチレン（２.５ｍｌ）に溶 解し、４−アミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミ ノ−１−フェニルメチルアゼピンの、シンおよびアンチ異性体の１：１の混合物 （０.１４ｇ、０.３２５ミリモル）で処理し、次いで１.０Ｎ 水酸化ナトリウ ム（１.５ｍｌ）で処理した。二相性混合物を２時間にわたり迅速に攪拌し、相 分離した。水層を塩化メチレン（２×７ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物およ び有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4) し、減圧濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（最初３％ア セトン／塩化メチレン、次いで７％、最後的に１０％）によりアンチ−４−(３, ５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルメトキシ−ベンゾイル）） ベンゾイルアミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミ ノ−１−フェニルメチルアゼピン（０.１３ｇ、４２％）を無色の泡とし得、次 いでシン異性体（０.１３ｇ、４２％）を得た。 アンチ−４−（３,５−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベン ゾイルアミノ）ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）アゼピ ン、水：２−プロパノールとのコンプレックス（１：１.５：０.４） （化合物 ５５１） エタノール／酢酸エチル（１：１、２５ｍｌ）中のシン−４−（３,５−ビス （フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルメトキシベンゾイル））ベンゾイル アミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フ ェニルメチルアゼピン(０.１３ｇ、０.１３６ミリモル)をパーボトル中に入れ、 (窒素下)パールマン触媒(アルドリッチ(Aldrich)、１２０ｍｇ)で処理し、次い で１８時間５０プサイでパー装置中水素化した。反応混合物から注意深く水素を 一掃し、溶液をセライトを通して濾過した（濾過ケーキを乾燥させないように注 意した）。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上クロマトグラ フィーに付した（１：１ メタノール／塩化メチレンで溶出）。この濃縮した生 成物を２−プロパノールに溶解し、濾過して無機物質を除去し、減圧下再濃縮し 、エーテルからトリチュレートし、アンチ−４−(３,５−ジヒドロキシ−４−（ ２−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾイルアミノ）ヘキサヒドロ−３−（４−ヒド ロキシベンゾイルアミノ）アゼピン、水：２−プロパノールとのコンプレックス （１：１.５：０.４）（５６ｍｇ、７５％）を黄色の粉として得た：融点２０７ −２１０℃；Ｒｆ（シリカ上２：１ 塩化メチレン／２−プロパノール）０.２ ０；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1 １６３９，１６０７；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ ）δ８.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７ .６６（ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.５２（ｍ，１Ｈ）,７.２７（ｍ，１Ｈ），６.９７（ ｍ，１Ｈ）,６.８６（ｍ，１Ｈ）,６.７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６.７２ （ｓ，２Ｈ）,４.００−４.１５（ｍ，２Ｈ）,２.６０−３.００（ｍ，４Ｈ）， １.５０−１.９０（ｍ,４Ｈ）．元素分析、Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ7・１.５Ｈ2Ｏ・０.４ （Ｃ3Ｈ8Ｏ）として、計算値：Ｃ，６０.８５；Ｈ，６.０１；Ｎ，７.５５．実 測値：Ｃ，６０.６８；Ｈ，５.６８；Ｎ，７.２２． （±）−アンチ−３−（４−アミノベンズアミド）−４−［３,５−ジヒドロキ シ−４−（２−ヒドロキシフェニルカルボニル）］ベンジルペルヒドロアゼピン （化合物５５２） ３,５−ジベンジルオキシ−４−[（２−ベンジルオキシベンゾイル]安息香酸 （２１８ｍｇ、０.４０ミリモル）を無水ジクロロメタン（２.０ｍｌ）およびジ メチルホルムアミド（０.０５ｍｌ）に溶解した。反応物を窒素下におき、塩化 オキサリル（０.３ｍｌ、ジクロロメタン中２Ｍ）をシリンジを通してゆっくり と添加した。反応を１時間室温で攪拌し、次いで減圧濃縮し、１時間高い減圧下 においた。残渣を無水ジクロロメタン（２ｍｌ）に再溶解し、窒素下攪拌した。 次いで、トリエチルアミン（０.９ｍｌ）中の（±）−アンチ−３−（４−ニト ロベンズアミド）−４−ヒドロキシベンジルペルヒドロアゼピン（１２０ｍｇ、 ０.３２ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ、０.３６ミリモル ） の溶液を添加した。反応物を次いで室温で１時間攪拌した。この時点で、ジクロ ロメタン（５０ｍｌ）および０.５Ｎ 水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）を添加し 、反応物を分離漏斗に移した。水層を除去し、ブラインを添加した。有機層を次 いで分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過で集め、減圧下濃縮して黄色油を 得た。油をヘキサン:酢酸エチル／４：１で溶出するフラッシュクロマトグラフ ィーに付した。主たる生成物のきれいな画分を減圧濃縮して白色固体１８０ｍｇ （化合物６３６）を得た。固体を次いでメタノール：酢酸エチル／２：１（３０ ｍｌ）および５００ｍｌのパーボトル中の酢酸（０.２ｍｌ）に、活性化された 炭素上の５％パラジウム（７０ｍｇ）と同時に溶解した。パーボトルを次いで２ ４時間パー水素化器に入れた。反応混合物を濾過して触媒を除去し、次いで減圧 濃縮して黄色固体を得た。該固体をジクロロメタン：メタノール／９：１で溶出 するフラッシュクロトグラフィーに付し、標題の化合物の黄色固体（６０ｍｇ、 ６１％）を得た：融点１７５−１８５℃；ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）は構造と矛盾し ない；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1 ３３８９（ＯＨ）；２３６１（アルキル）；１７ ０４（エステル）；１６２５（ケトン）。元素分析、Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ7・１.０Ｈ2 Ｏ・１.０酢酸として、計算値：Ｃ，５９.６９；Ｈ，５.７０；Ｎ，７.２０．実 測値：Ｃ，５９.９４；Ｈ，５.７０；Ｎ，７.３１． （±）−アンチ−３−（４−フルオロベンズアミド）−４−［３,５−ジヒドロ キシ−４−（２−ヒドロキシ−フェニルカルボニル）］ベンジルオキシペルヒド ロアゼピン （化合物５５３） ３,５−ジベンジルオキシ−４−［（２−ベンジルオキシベンゾイル］安息香 酸（５４５ｍｇ、１.０ミリモル）を無水ジクロロメタン（５.０ｍｌ）およびジ メチルホルムアミド（０.０５ｍｌ）に溶解した。反応物を窒素下におき、塩化 オキサリル(１.０ｍｌ、ジクロロメタン中２Ｍ)をシリンジを通してゆっくり添 加した。反応物を２時間室温で攪拌し、次いで減圧下濃縮し、１.５時間高い減 圧下においた。残渣を無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に再溶解し、窒素下攪拌し た。次に、トリエチルアミン（０.９ｍｌ）中の（±）−アンチ−３−（４−フ ルオロベンズアミド）−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルペルヒドロアゼピン（３ ００ｍｇ、０.９３ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（１２５ｍｇ、１. ０２ミリモル）の溶液および無水ジクロロメタン（２ｍｌ）を添加した。反応物 を室温で２０分間攪拌した。この時点で、ジクロロメタン(５０ｍｌ)および０. ５Ｎ 水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を添加し、反応物を分離漏斗に移した。水 層を除去し、ブラインを添加した。有機層を次いで単離し、硫酸ナトリウム上で 乾燥し、濾過し、減圧濃縮して明るい茶色の泡を得た。該泡をヘキサン：酢酸エ チル／２：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付した。主たる生成物 のきれいな画分を減圧濃縮して白色固体４４０ｍｇ（化合物６３１）を得た。該 固体２６０ｍｇを、５００ｍｌパーボトル中、活性化された炭素上の５％パラジ ウム（１００ｍｇ）と同時にメタノール：酢酸エチル／５：１（３０ｍｌ）およ び酢酸（０.２ｍｌ）に溶解した。パーボトルを次いで４.５時間パー水素化器の 中に放置した。反応混合物を濾過で集めて触媒を除去し、次いでジクロロメタン ：メタノール／８：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題の 化合物の黄色固体（１１０ｍｇ、７２％）を得た：融点１８９℃；ＩＲ（ＫＢｒ ）ｃｍ-1 ３３４９（ＯＨ）；２３６２（アルキル）；１７０４（エステル）； １６２６（ケトン）．元素分析、Ｃ27Ｈ25Ｎ2Ｏ7Ｆ・１.０Ｈ2Ｏ・１.０酢酸と して、計算値：Ｃ，５９.３８；Ｈ，５.３３；Ｎ，４.７８．実測値：Ｃ，５９. ０９；Ｈ，５.００；Ｎ，４.７１． トランス−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−［４−（２−ヒドロキシ −６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル）−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオ キシル］ペルヒドロチエピン （化合物５５４） １,３−シクロヘキサジエンモノエポキシド（９.６１ｇ、１００ミリモル、調 製のためにジェイ・ケイ・クランダール（J．K．Crandall）らの、ジャーナル・ オブ・オルガニック・ケミストリー（J．Org．Chem.）、１９６８、３３、４２ ３参照）、ＮａＮ3（２６ｇ、４００ミリモル）、ＮＨ4Ｃｌ（１０.７ｇ、２０ ０ミリモル）、ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）、およびＨ2Ｏ（５０ｍｌ）の混合物を １６時間６５℃で攪拌した。残存するスラリーから水分を蒸発させて全ての揮発 性物質および残渣を１Ｎ 水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）で処理し、ＣＨ2Ｃ ｌ2（３×６０ｍｌ）で抽出した。合したＣＨ2Ｃｌ2抽出物をＨ2Ｏ（２×１００ ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、水分を蒸発させ、ＳｉＯ2カラム（Ｅｔ2 Ｏ：ヘキサン＝１：４）上のクロマトグラフィーに付し、無色の油（７.３０８ ｇ、５３％）を得た。 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の以前の反応の生成物の混合物 （７.２３ｇ、５２ミリモル）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（８.２２７ｇ、５５ミリモル ）、およびイミダゾール（５.３０８ｇ、７８ミリモル）を１６時間室温で攪拌 した。Ｅｔ2Ｏ（２５０ｍｌ）を添加し、残存する混合物をＨ2Ｏ（５×１００ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、水分を蒸発させて無色の油（１２.７６ｇ 、９７％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。 ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中の油（７.６３ｇ、 ３０ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、攪拌し、空気とＯ3との混合物で 、青い色が持続するまで処理した（約１.５時間）。過剰なＯ3を、溶液中のＮ2 の発泡によって除去し、次いでＮａＢＨ4（４.５４ｇ、１２０ミリモル）を添加 した。３０分間−７８℃で攪拌した後、室温で３０分間攪拌し、得られた混合物 を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）に注ぎ込み、次いで水分を蒸発させて揮発性成分 を除去した。水性の残渣をＥｔ2Ｏ（４×５０ｍｌ）で抽出し、合したエーテル 抽出物をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、水分を蒸発させ、Ｅｔ2Ｏ：ヘキサンから結晶化して白色固体を得た (６.７７２ｇ、７８％)。 塩化メタンスルホニル（２.６７ｍｌ、３４ミリモル）を、５℃において、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中の水素化ホウ素還元生成物（４.０１ｇ、４ミリモル） およびＥｔ3Ｎ（５.７６モル、４１ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。３０分後 、冷却浴を除去し、１６時間攪拌を続けた。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３×３０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（２×３０ｍｌ）、ブ ライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、水分を蒸発させた。 残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン＝１：１、次いでＥｔ2 Ｏ：ヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：１：０.２５）に付し、淡い黄色の油を得た( ５.８８５ｇ、９６％)。 エタノール（１００ｍｌ）中の以前の反応の生成物の混合物（２.２４ｇ、５ ミリモル）、リチウムスルフィド（２５３ｍｇ、５.５ミリモル）、およびＥｔ3 Ｎ（２.０９ｍｌ、１５ミリモル）を１６時間還流下攪拌した。得られた混合物 から水分を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン ＝１：３０）に付し、無色の油（５１５ｍｇ、３６％）を得た。 Ｅｔ2Ｏ中のＬｉＡｌＨ4の溶液（１Ｍ、３.５８ｍｌ）を、Ｅｔ2Ｏ（９ｍｌ） 中の、上記の反応物からの無色の油（５１５ｍｇ、１.７９ミリモル）に添加し 、混合物を２時間室温で攪拌した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）を注意深く 添加し、１６時間室温で攪拌を続けた。相分離し、水層をＮａＣｌで飽和させ、 ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し 、水分を蒸発させて無色の油を得、これを放置して結晶化させた（２５０ｍｇ、 ９５％）。この物質をさらに精製することなしに次のステップに用いた。 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ安息香酸（４２７ｍｇ、１.８７ミ リモル）および１,１’−カルボニルジイミダゾール（３０２ｍｇ、１.８７ミリ モル）を２時間室温で攪拌し、次いでＴＨＦ（５ｍｌ）中の以前の反応の生成物 （２５０ｍｇ、１.７０ミリモル）を添加した。混合物を３６時間室温で攪拌し 、水分を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（ ＭｇＳＯ4）した。得られた溶液をヘキサン（１０ｍｌ）で希釈し、約１０ｍｌ まで０℃で回転減圧した。白色沈澱を集め、減圧乾燥し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ） およびＴＨＦ（８ｍｌ）の混合物に溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ） を添 加し、混合物を４時間室温で攪拌した。揮発性成分を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃ ｌ2（２５ｍｌ）中に溶解し、Ｈ2Ｏ（３×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過した。濾液をヘキサン（１０ｍｌ）で希釈し、ヘキサンで洗浄し、減 圧下乾燥して白色の粉を与えた（３８２ｍｇ、６７％）。 ５℃においてＣＨ2Ｃｌ2（１.３ｍｌ）中の４−（２−ベンジルオキシ−６− ベンジルオキシカルボニルベンゾイル）−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸（ ３０５ｍｇ、０.４５ミリモル）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの１滴の溶液に 、ＣＨ2Ｃｌ2中の塩化オキサリルの溶液（２Ｍ、０.２５ｍｌ）を添加した。得 られた混合物を２時間室温で攪拌し、次いで水分を蒸発させた。残渣を２時間減 圧乾燥し、ＣＨ2Ｃｌ2（０.８ｍｌ）に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（１.２ｍｌ）中の上 記中間体（１４３ｍｇ、０.４ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（６１ｍｇ、０.６ミリモル ）、および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０.０４ミリモル）の 混合物に添加した。得られた溶液を１７時間室温で攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍ ｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、水分を蒸 発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン：ＣＨ2Ｃ ｌ2＝１：１：０.５）に付し、無色の油を得た（３４７ｍｇ、７６％）。 この中間体（１０５ｍｇ、０.１ミリモル）、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）2（２０重量 ％、５０％以上の水分を含む、２８１ｍｇ、０.２ミリモル）、ＴＨＦ（１ｍｌ ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）を攪拌し、４０時間室温で１気圧のＨ2下処理した 。得られた混合物をフロリジルパッドをとおして濾過で集め、フロリジルパッド をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。合した濾液と洗液とを蒸発させ、黄色固体 を得た（２５ｍｇ、３５％）（化合物５５４）。１Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７ ０６、１６８９、１６３３。 １,１−ジオキソ−トランス−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−［４ −（２−ヒドロキシ−６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル）−３,５−ジヒド ロキシベンゾイルオキシル］−ペルヒドロチエピン（化合物５５５） 過酢酸（酢酸中３２重量％、３７ｍｇ、０.１５５ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（ ０.７ｍｌ）中の化合物６３２（７５ｍｇ、０.０７４ミリモル、調製は化合物５ ５４を参照）の溶液に添加した。得られた混合物を１時間室温で攪拌し、ＣＨ2 Ｃ ｌ2で希釈（１０ｍｌ）し、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（３×５ｍｌ）で洗浄した。有 機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、水分を蒸発させて白色固体を得、これを熱ＥｔＯ ＡＣ（１０ｍｌ、約２ｍｌのＴＨＦと３ｍｌのヘキサンを含有する）から再結晶 し、白色の粉（６１ｍｇ、７９％）（化合物６３３）を得た。 化合物６３３（６１ｍｇ、０.０５８ミリモル）、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）2（２０ 重量％、５０％以上の水分を含む、８ｍｇ、０.００５８ミリモル）、ＴＨＦ（ １ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）の混合物を攪拌して３時間室温で１気圧の Ｈ2で処理した。得られた混合物をフロリジルを通して濾過し、濾液を蒸発させ 標題の化合物の化合物を黄色固体（３３ｍｇ、９５％）として得た。ＩＲ(ＫＢ ｒ、ｃｍ-1)：１７１８、１６８６、１６３５。 トランス−４−(４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)ベンゾイ ルオキシ)−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）ペルヒドロアゼピントリフル オロ酢酸塩水和物（化合物５５６） メチル−４−(６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルベンゾイル)安息香 酸 トルエン１５ml中の３−ベンジルオキシベンジルアルコール１.０７ｇ(５.０ ０mmol)の溶液に、−５℃で窒素雰囲気下、ヘキサン中の２.１Ｍブチルリチウム 溶液５.８ml(１２.２mmol)を１５分にわたって加えた。溶液を−５℃で６時間攪 拌し、その後−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン５ml中の４−(メトキシカ ルボニル)ベンゾイルクロリド１.００ｇ(５.０３mmol)の溶液を加えた。混合物 を１時間攪拌し、その後、エーテル２００mlおよび飽和水性塩化アンモニウム１ ００mlに注き、本混合物を１０分攪拌した。層を分離し、有機層を飽和水性炭酸 水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて 粗生成物を得た。３／１酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュ クロマトグラフィーにより、０.６８ｇ(３６％)の標題化合物が白色固体として 得られ、それを次工程に持っていった。 メチル−４−(６−ベンジルオキシ−２−カルボキシベンゾイル)安息香酸 ジメチルホルムアミド２０ml中の４−(６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ メチルベンゾイル)安息香酸メチル０.６３ｇ(１.７mmol)の溶液に、ピリジニウ ムジクロメート４.４１ｇ(１１.７mmol)を加えた。溶液を室温で窒素雰囲下、４ 日間攪拌し、その後エーテル３００mlに注ぎ、水２００ml、２Ｍ ＨＣｌ１５０ mlおよび食塩水１５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発に より、粗生産物０.４７ｇ(７２％)が得られた。本材料は更に使用するのに充分 純粋であるため、直接次工程に使用した。 メチル−４−(６−ベンジルオキシ)−２−(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾ イル)安息香酸 乾燥ジメチルホルムアミド２０ml中の４−(６−ベンジルオキシ−２−カルボ キシベンゾイル)安息香酸メチル０.４７ｇ(１.２mmol)の溶液に、炭酸カリウム ５０１mg(３.６２mmol)および臭化ベンジル０.１５８ml(２２７mg、１.３２mmol )を加えた。本溶液を室温で窒素雰囲気下１８時間攪拌した。混合物を、次いで 、エーテル３００mlに注ぎ、２回水２００mlおよび次いで、食塩水１５０mlで洗 浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発により、０.５７ｇの粗生産物を 得、それを３／１ヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ ーに付し、０.３２ｇ(５４％)の標題化合物を無色油状物として得た。本材料は 、直接次工程に使用した。 ４−(６−ベンジルオキシ−２−(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル)安息 香酸 ＤＭＦ７ml中の４−(６−ベンジルオキシ−２−(ベンジルオキシカルボニル) ベンゾイル)安息香酸メチル０.３０１ｇ(０.６１４mmol)の溶液を、窒素雰囲気 下で２０時間、２Ｍ水酸化カリウムの水溶液０.３３７mlで処理した。次いで、 本混合物を酢酸エチル１００mlに注ぎ、各々６０mlの０.２Ｎ ＨＣｌ、水およ び食塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗 生産物０.３２ｇを得、それを４１×２５０mmＣ１８カラム(溶媒Ａ：９５：５水 ／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配： ６０分にわたって０−１００％Ｂ、流速：２５ml／分)のクロマトグラフィーに 付した。純粋なフラクションを溜め、蒸発させ、次いで水を凍結乾燥し、標題化 合物７０mgを白色固体として得、それをそのまま次工程に持っていった。 トランス−Ｎ−ベンジル−４−(４−(６−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオ キシカルボニル)ベンゾイル)ベンゾイルオキシ)−３−(４−ベンジルオキシベン ズアミド)ペルヒドロアゼピン ジメチルホルムアミド微量(約１μＬ)含有塩化メチレン５ml中の４−(６−ベ ンジルオキシ−２−(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル)安息香酸６８mg(０ .１４３mmol)の溶液を０℃に冷却した。２.０Ｍ塩化オキザリル(０.１１ml、０. ２２mmol)の溶液を加え、混合物を窒素雰囲気下で２時間攪拌した。更に塩化オ キザリル０.１７mlを加え、混合物を更に２時間攪拌した。反応混合物を蒸発さ せ、残渣を２回塩化メチレン１０mlから蒸発させた。残渣を塩化メチレン３mlに 溶解し、塩化メチレン５ml中のトランス−Ｎ−ベンジル−３−(４−ベンジルオ キシベンズアミド)−４−ヒドロキシアゼピン(０.１６２mmol)６９.６mg、ジイ ソプロピルエチルアミン２９.８μＬ(０.１７mmol)およびＤＭＡＰ５.４mgの溶 液に０℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で１７時間攪拌し、その後、 塩化メチレン３０mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗生産物１４６mgを得た。１／１ヘキ サン−酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、４６mg(３ ７％)の標題化合物が黄色油状物として得られ、それを次工程に直接使用した。 トランス−４−(４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)ベンゾイ ルオキシ)−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)ペルヒドロアゼピントリフルオ ロ酢酸塩水和物 エタノール１０ml中のトランス−Ｎ−ベンジル−４−(４−(６−ベンジルオキ シ−２−(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル)ベンゾイルオキシ)−３−(４ −ベンジルオキシベンズアミド)アゼピン４６mg(０.０５２mmol)の溶液を、トリ フルオロ酢酸８.１μＬで処理し、０℃に冷却し、湿１０％水酸化パラジウム炭 素を加えた。混合物を水素雰囲気下１９時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、 蒸発させ、残渣を２１×２５０mmＣ１８カラム(溶媒Ａ：９５：５水／アセトニ トリル＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：６０分にわ たる０−５０％Ｂ、流速：１５ml／分)のクロマトグラフィーに付した。純粋な フラクションを溜め、蒸発させ、次いで水を凍結乾燥させて９.８mg(２８％)の 標題化合物が白色のふわふわした固体として得られた。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ５１ ９(Ｍ＋Ｈ)。Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ8・２.５Ｈ2Ｏ・ＴＦＡの元素分析値：Ｃ、５３.１ ８；Ｈ、４.７６；Ｎ、４.１３。実測値：Ｃ、５３.４３；Ｈ、４.６４；Ｎ、４ .３０。 トランス−４−[４−(２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイル )−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミド )−１−(フェニルスルホニル)−ピロリジン(化合物５６２) (±)−トランス−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)−４−ヒドロキシ− １−(フェニルスルホニル)ピロリジン Ｈ2Ｏ(８.８ml)およびＣＨ2Ｃｌ2(８.８ml)中の(±)−トランス−３−(４−ベ ンジルオキシベンズアミド)−４−ヒドロキシピロリジン・ＴＦＡ(１５０mg、０ .３５２mmol)のスラリーに、無水Ｎａ2ＣＯ3(１１２mg、３.０当量、１.０６mmo l)、続いて塩化ベンゼンスルホニル(５８μl、０.４５８mmol、１.３当量)を加 え、混合物を室温で１５時間攪拌した。次いで、溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2(２０ml)で 希釈し、Ｈ2Ｏ(２０ml)およびメタノール(４ml)に注いだ。層を分離し、水性層 をＣＨ2Ｃｌ2(３×３０ml)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、 濾過して白色粉末まで蒸発させた(１５９mg、量子収率)：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3Ｏ Ｄ)δ７.６２(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ)，７.４３(ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ) ，７.３５−７.３０(ｍ，３Ｈ)，７.２５−７.１０(ｍ，５Ｈ)，６.８０(ｄ，Ｊ ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ)，４.９５(ｓ，２Ｈ)，４.０６−４.００(ｍ，１Ｈ)，３.９ ５−３.９０(ｍ，１Ｈ)，３.５０−３.３５(ｍ，２Ｈ)，３．１５(dd，Ｊ＝１０ .６，３.９Ｈｚ，１Ｈ)，２.９９(dd，Ｊ＝１０.８，３.２Ｈｚ，１Ｈ)。 (±)−トランス−４−[４−(６−ベンジルオキシ−２−(ベンジルオキシカル ボニル)ベンゾイル]−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ)−３−(４− ベンジルオキシベンズアミド)−１−(フェニルスルホニル)ピロリジン(化合物６ ３９) ＣＨ2Ｃｌ2(６.０ml)中の前記生産物(１５９mg、０.３５２mmol)の溶液に、４ −ジメチルアミノピリジン(４３mg、０.３５２mmol、１.０当量)、ジイソプロピ ルエチルアミン(７４μl、０.４２mmol、１.２当量)、次いでＣＨ2Ｃｌ2(３.０m l)中の酸クロリド(０.３８３mmol、１.１当量)を加えた。混合物を室温で、Ｎ2 下１４時間攪拌した。反応混合物を、次いでＣＨ2Ｃｌ2(３０ml)で希釈し、１０ ％ＮａＨＣＯ3(５０ml)、次いで食塩水(５０ml)で洗浄した。水性層を合わせ、 ＣＨ2Ｃｌ2(２×５０ml)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾 過して蒸発させた。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(２ ：１ヘキサン：酢酸エチル)により、標題化合物を得た：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3 )δ７.７７(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ)，７.７０(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ)， ７.４７−７.１６(ｍ，１４Ｈ)，７.１５−７.０５(ｍ，６Ｈ)，７.０４−６.９ ４(ｍ，３Ｈ)，６.９０−６.８３(ｍ，３Ｈ)，６.４２(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１ Ｈ)，５.３０(dt，Ｊ＝５.１，２.６Ｈｚ，１Ｈ)，５.１８(ｓ，２Ｈ)，５.１３ (ｓ，２Ｈ)，４.７８(ｍ，２Ｈ)，４.７６(ｓ，２Ｈ)，４.７２(ｓ，２Ｈ)，４. ６４−４.６０(ｍ，１Ｈ)，３.８８(dd，Ｊ＝１２.６，５.４Ｈｚ，１Ｈ)，３. ７４−３.６５(ｍ，１Ｈ)，３.６０−３.３８(ｍ，２Ｈ)。 (±)−トランス−４−[４−(２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベン ゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ−３−(４−ヒドロキシベンズ アミド)−１−(フェニルスルホニル)−ピロリジン(化合物５６２) ＴＨＦ(７.４ml)およびエタノール(７.４ml)中の前記生産物(１８３mg、０.１ ６４mmol)の溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)2(粉末重量で２０％の９２ｍｇ)を加えた。フラ スコを減圧し、２回Ｈ2で満たし、次いでＨ2下(１気圧)で２０時間攪拌した。懸 濁液をセライトを通して濾過し、メタノール(５０ml)を通して洗浄し、黄色油状 物まで蒸発させた。ＨＰＬＣ(２１×２５０mmＣ18カラム)による精製で、標題化 合物(７５mg、６９％)が、凍結乾燥の後、ふわふわの黄色粉末として得られた： mp１８５−２０８℃；ＩＲ(ＫＢｒ)３４０２，１７０９，１６３６，１６０８， １２３２cm-1；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ７.５３(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ)， ７. ４９(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ)，７.３２(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.２２ −７.１１(ｍ，３Ｈ)，７.０９(dd，Ｊ＝８.１，７.９Ｈｚ，１Ｈ)，６.８４(ｄ ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ)，６.６１(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ)，６.３５(ｓ，２ Ｈ)，４.９９(app t，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，４.９２(dd，Ｊ＝５.６，２.８Ｈ ｚ，１Ｈ)，３.６２(dd，Ｊ＝１３.０，４.３Ｈｚ，１Ｈ)，３.５０(dd，Ｊ＝１ ０.８，６.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.３９(dd，Ｊ＝１０.７，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，３. ３２(bd，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)計算値６６３.６３１５ 、実測値６６３.１３０２；Ｃ32Ｈ26Ｎ2Ｏ12Ｓ・１Ｈ2Ｏの元素分析値：Ｃ、５ ６.４７；Ｈ、４.１５；Ｎ、４.１２；Ｓ、４.７１；実測値：Ｃ、５６.５６； Ｈ、４.１７；Ｎ、４.０９；Ｓ、４.５８。 トランス−１−(４−ヒドロキシベンズアミド)−２−[４０(２−ヒドロキシ− ６−メトキシカルボニル−ベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ ]シクロヘプタン(化合物５６６) ＨＭＰＡ(０.２ml)中の化合物５８８(５５mg、０.１mmol)、ヨードメタン(０. ０５ml、０.８mmol)およびＫ2ＣＯ3(２８mg、０.２mmol)の混合物を、４０℃で １.５時間攪拌し、反応はＴＬＣにより不完全と判断された。更にヨードメタン( ０.０２５ml、０.４mmol)を加え、２時間攪拌を４０℃で続けた。ＥｔＯＡｃ(１ ５ml)を加え、得られる混合物をＨ2Ｏ(３×１０ml)および食塩水(１０ml)で洗浄 し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発させた。残渣を合成ＴＬＣ(ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ 中ＣＨ2Ｃｌ2：５％ＭｅＯＨ＝４：１で多重溶出)により精製し、黄色固体(３４ mg、６１％)を得た。ＩＲ(ＫＢｒ、cm-1)：１７１２，１６３４，１６０７。Ｆ ＢＭ Ｓ：Ｍ／Ｚ＝５６４(Ｍ＋１)。 (±)−トランス−４−[４−(２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベン ゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズ アミド)−１−(５−ジメチルアミノ−１−ナフタレン−スルホニル)ペルヒドロ アゼピン(化合物５６９) ラセミ体バラノール(化合物５０８に製造を記載；１００mg、１４７μmol)を メタノール(１ml)に溶解し、塩化メチレン(１ml)中のトリエチルアミン(２０４ μl、１.４７μmol)およびダンシルクロリド(３９.５mg、１４６.５μmol)で処 理した。室温で３時間攪拌した後、混合物を真空下で黄色フィルムまで濃縮した 。残渣をＤＭＦ(２ml)に溶解し、１００％Ａ（水中０.１％ＴＦＡおよび５％ア セトニトリル)から１００％Ｂ(純粋アセトニトリル)の２５ml／分で６０分にわ たる直線勾配を使用したダイナマックス(Dynamax)−６０ Ｃ18カラム(４１mmＩ Ｄ×２５cm長さ)のクロマトグラフィーに付した。４０mlで溶出したきれいな生 産物を凍結乾燥し、黄色粉末を得た(３３mg、２９％)：m.p.１８５−１８７℃、 分解；1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ)δ１.７３−２.１２(４Ｈ，ｍ)， ２.８５(６Ｈ，ｓ)，４.３０−４.４１(１Ｈ，ｍ)，５.２０(１Ｈ，疑似ｔ)，６ .７５−６.８７(４Ｈ，ｍ)，７.０７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ)，７.３０(２Ｈ， ｔ)，７.３９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，７.６２−７.７０(４Ｈ，ｍ)，８.０６( １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ)，８.２４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ)，８.５０(１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ)，９.９１(１Ｈ，ｓ)，１１.６８(１Ｈ，ｓ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：cm-1３３９ ９，２３６１，２３４０，１７０２，１６７７，１６３５，１６０７，１５４２ ，１５０７，１４６２，１４２５，１３７１，１３１９，１２８３，１２３７， １２００，１１３９，１１０３，１０６４，９９１，９２０，８４８，７９３， ７６７，７２３，６６９，５８１，５４２，５３２。Ｃ40Ｈ37Ｎ3Ｏ12Ｓ・２Ｈ2 Ｏ・.９２ＴＦＡ・.１５ＣＨ3ＣＮの元素分析値：Ｃ、５４.３７；Ｈ、４.５８ ；Ｎ、４.７３；Ｓ、３.４４。実測値：Ｃ、５７.３５；Ｈ、４.５１；Ｎ、４. ６３；Ｓ、３.１７。ＬＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ７８４.０(Ｃ40Ｈ37Ｎ30Ｏ12Ｓの 計算値７８３.２)。 (±)−トランス−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)− １−(２−ニトロベンゼンスルホニル)ペルヒドロアゼピン、トリフルオロ酢酸塩 (化合物５７３) ラセミ体バラノール(化合物５０８に製造を記載；１００mg、１４７μmol)を メタノール(１ml)に溶解し、塩化メチレン(１ml)中のトリエチルアミン(２０４ μl、１.４７μmol)および２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(４８.７mg、 ２１９.７μmol)で処理した。室温で３時間攪拌した後、混合物を真空下で黄色 フィルムまで濃縮した。残渣をＤＭＦ(２ml)に溶解し、１００％Ａ(水中０.１％ ＴＦＡおよび５％アセトニトリル)から１００％Ｂ(純粋アセトニトリル)の２５m l／分で６０分にわたる直線勾配を使用したダイナマックス−６０ Ｃ18カラム( ４ １mmＩＤ×２５cm長さ)のクロマトグラフィーに付した。３３mlで溶出したきれ いな生産物を凍結乾燥し、黄色粉末を得た(２８mg、２６％）：m.p.１５８−１ ６０℃、分解；1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ)δ１.８１−１.９７(３Ｈ ，ｍ)，２.０６−２.１７(１Ｈ，ｍ)，４.４３−４.５７(１Ｈ，ｍ)，５.１８− ５.２８(１Ｈ，ｍ)，６.７５(２Ｈ，ｓ)，７.０４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ)，７. ２２−７.３１(３Ｈ，ｍ)，７.３６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ)，８.０５(１Ｈ，ｔ )，８.２０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ)，８.２０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ)，８.８５ (１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ)，９.８７(１Ｈ，ｓ)，１１.６７(１Ｈ，ｓ)；ＩＲ(Ｋ Ｂｒ)：cm-1３４３０，３４１２，１７０１，１６７６，１６３６，１６０４， １５４５，１４９６，１４２５，１３７０，１２９０，１２３７，１２０１，１ １４８，１１０４，１０６３，１０１６，９９３，９２１，８７４，８５６，７ ９９，７６１，７３８，７２４，５８６。Ｃ34Ｈ29Ｎ3Ｏ14Ｓ・１.２Ｈ2Ｏ・１. １ＴＦＡの元素分析値：Ｃ、４９.２５；Ｈ、３.７１；Ｎ、４.７６；Ｓ、３.６ ３。実測値：Ｃ、４９.２２；Ｈ、３.７０；Ｎ、４.７２；Ｓ、３.３９。ＬＲＭ Ｓ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ７３５.７(Ｃ34Ｈ29Ｎ3Ｏ14Ｓの計算値７３５.６８)。 (±)−トランス−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)− １−(４−ニトロベンゼンスルホニル)ペルヒドロアゼピン、トリフルオロ酢酸塩 (化合物５７４) ラセミ体バラノール(化合物５０８に製造を記載；１００mg、１４７μmol)を メタノール(１ml)に溶解し、塩化メチレン(１ml)中のトリエチルアミン(２０４ μl、１.４７μmol)および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(４８.７mg、 ２１９.７μmol)で処理した。室温で３時間攪拌した後、混合物を真空下で黄色 フィルムまで濃縮した。残渣をＤＭＦ(２ml)に溶解し、１００％Ａ(水中０.１％ ＴＦＡおよび５％アセトニトリル)から１００％Ｂ(純粋アセトニトリル)の２５m l／分で６０分にわたる直線勾配を使用したダイナマックス−６０ Ｃ18カラム( ４１mmＩＤ×２５cm長さ)のクロマトグラフィーに付した。３４mlで溶出したき れいな生産物を凍結乾燥し、黄色粉末を得た(１２mg、１１％）：m.p.１８６− １８８℃、分解；1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ)δ１.８０−１.９７(３ Ｈ，ｍ)，２.０７−２.１８(１Ｈ，ｍ)，３.１３(２Ｈ，疑似ｔ)，４.４２−４. ５３(１Ｈ，ｍ)，５．１７−５.２８(１Ｈ，ｍ)，６.７５(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ ｚ)，７.０３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ)，７.１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ)，７.２ ６(１Ｈ，ｔ)，７.３４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ)，７.６３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ)，７.７６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ)；７.８８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ)，８.１ ５(２Ｈ，d，Ｊ＝９Ｈｚ)，８.４３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ)，９.８４(１Ｈ，疑 似ｓ)，１１.７１(１Ｈ，疑似ｓ)；ＩＲ(ＫＢＲ)：cm-1３４２２，３２７３，３ ２５０，３１０８，３０８１，２８７３，２３６１，２３３９，１６７６，１６ ３６，１６０６，１５３６，１４９７，１４２６，１３６９，１２８８，１２３ ２，１２００，１１４８，１０９３，１０７２，１０１３，９６０，９２０，８ ７４，８５６，７６１，７２４，６８１，６０６，５６８。Ｃ34Ｈ29Ｎ3Ｏ14Ｓ ・１Ｈ2Ｏ・１.２ＴＦＡ・.１７ＣＨ3ＣＮの元素分析値：Ｃ、４９.１７；Ｈ、 ３.６７；Ｎ、４.９４；Ｓ、３.５７。実測値：Ｃ、４９.１６；Ｈ、３.５７； Ｎ；４.６４；Ｓ、３.３６。ＬＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ７３６.１(Ｃ34Ｈ29Ｎ3Ｏ1 4 Ｓの計算値７３５.６８)。 トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ− ６−(２−メチル−プロピルオキシ)カルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキ シベンゾイルオキシ]ピロリジントリフルオロ酢酸塩(化合物５７７) トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ベンジルオキシベンズア ミド)−４−[４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシカルボニルベンゾ イル)−３,５−ジベンジルオキシ]−ピロリジン 乾燥丸底フラスコ内の４−[４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシカ ルボニルベンゾイル)]−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸(１.４７mmol、９９ ６mg)および無水ＣＨ2Ｃｌ2１５mlを氷／水浴中でＮ2下冷却した。これに、塩化 オキザリル(２.８７mmol、０.２５ml)およびＤＭＦ５滴を加えた。これを２時間 、浴は溶けたが、攪拌した。ＴＬＣ(２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)は、酸クロリ ドの完全な形成を示唆した。溶媒を真空で除去した。 ２００mlの丸底フラスコに、無水ＣＨ2Ｃｌ2１２ml中のトランス−Ｎ−ｔ−ブ トキシカルボニル−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)−４−ヒドロキシピ ロリジン(１.２６mmol、５００mg)を、Ｎ2下加えた。これに、トリエチルアミン (３.６mmol、０.５ml)およびＤＭＡＰ(１５０mg)を加えた。上記のように産生し た無水ＣＨ2Ｃｌ2１０ml中の酸クロリドの溶液を、カニューレを通して加えた。 これを一晩、Ｎ2下で室温で攪拌した。反応混合物を、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で希 釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃 縮した。粗生産物を５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2を溶出液として使用したフラッシ ュカラムクロマトグラフィーで精製した。トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ ル−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)−４−[４−(２−ベンジルオキシ− ６−ベンジルオキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシベンゾイ ルオキシ]−ピロリジン(１.０８mmol、１.１５ｇ)が８６％の収率で得られた。 トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ヒドロキシベンズアミド) −４−[４−(２−ヒドロキシ−６−カルボキシベンゾイル)−３,５−ジヒドロキ シベンゾイルオキシ]ピロリジン ５００mlの３首丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ１７ml中のトランス−Ｎ−ｔ−ブ トキシカルボニル−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)−４−[４−(２−ベ ンジルオキシ−６−ベンジルオキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジベンジル オキシベンゾイルオキシ]ピロリジン(１.０２mmol、１.０８ｇ)および７０mlエ タノールをＮ2下で加えた。これに、トリフルオロ酢酸(２.５５mmol、０.２０ml )およびＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ(７３０mg)を加え、続いて、すぐにＨ2を１気圧で導入 した。３.５時間の反応時間の後、反応をＮ2でフラッシュし、セライトを通して 濾過し、エタノールで濯いだ。真空での濃縮に続いて、粗生産物(６４４mg)が定 量的収量で得られた。少量を特徴付のためにＨＰＬＣ(２１×２５０mmＣ１８カ ラム、勾配％Ｂ＝６０分にわたり０−５０、ここでＡ＝水中０.１％ＴＦＡ、５ ％ＣＨ3ＣＮ、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、１５ml／分。ＵＶ＝２５４nm)で精製し、残りは 続く反応に粗いまま使用した。m.p.１９６℃(分解)。ＩＲ(ＫＢｒ)３３７５(br) ，２９７８，１７０４，１６６０，１６３７，１６０７，１５０６，１４２６， １ ３６８，１２３１cm-1。1Ｈ ＮＭＲ ＣＤ3ＯＤ,δ８.５２(ｄ，１Ｈ)，７.７ ２(ｄ，２Ｈ)，７.４９(ｄ，１Ｈ)，７.２６(ｔ，１Ｈ)，７.０１(ｄ，１Ｈ)， ６.９１(ｓ，２Ｈ)，６.８０(ｄ，２Ｈ)，５.４０(ｍ，１Ｈ)，４.６３(ｍ，１ Ｈ)，３.８７(ｍ，２Ｈ)，３.５０(ｍ，２Ｈ)，１.４７（ｓ，９Ｈ)。ＬＲＭＳ( Ｍ＋１)Ｃ31Ｈ31Ｎ2Ｏ12の計算値６２３.２、実測値６２３.２。Ｃ31Ｈ31Ｎ2Ｏ1 2 ・１.５Ｈ2Ｏの元素分析値：Ｃ、５７.３１７；Ｈ、５.１２０；Ｎ、４.３１２ 。実測値：Ｃ、５７.２６；Ｈ、５.１８；Ｎ、４.４７。 トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ヒドロキシベンズアミド) −４−[４−(２−ヒドロキシ−６−(２−メチルプロピルオキシ)カルボニルベン ゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン(化合物６４６) 丸底フラスコに、ＤＭＦ５ml中のトランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３ −(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６−カルボキシ ルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン(０.１５mmo l、９５mg)を加えた。これに、ＮａＨＣＯ3(０.２３mmol、１９mg)および１−ヨ ード−２−メチルプロパン(０.７５mmol、０.９ml)を加えた。これをＮ2下で７ 日間攪拌し、更に１−ヨード−２−メチルプロパンを毎日添加した。全量４８付 加当量(７.２mmol、０.８３ml)を、反応終了までに加えた。反応混合物をＥｔＯ Ａｃで希釈し、水で３回洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機層を合 わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで真空で濃縮した。粗生産物をＨＰＬＣ(２１× ２５０mmＣ１８カラム、勾配％Ｂ＝６０分にわたり２５−１００、ここでＡ＝水 中０.１％ＴＦＡ、５％ＣＨ3ＣＮ、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、１５ml／分。ＵＶ＝２５４n m)で精製し、トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ヒドロキシベ ンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６−(２−メチルプロピルオキシ)カ ルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン(４６ .５mg、収率４４％)を単離した。 トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ− ６−(２−メチルプロピルオキシ)カルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシ ベンゾイルオキシ]−ピロリジントリフルオロ酢酸塩(化合物５７７) トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ヒドロキシベンズアミド) −４−[４−(２−ヒドロキシ−６−(メチルプロピルオキシ)カルボニルベンゾイ ル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン(４６.５mg、０.０６８ mmol)を生トリフルオロ酢酸０.７５mlに溶解し、室温でＮ2下４５分攪拌し、そ の時点で、ＴＬＣ(７５％ＣＨ2Ｃｌ2、２４％ＭｅＯＨ、１％(１０％水性)ＮＨ4 ＯＨ)は、反応が完了したことを示唆した。これをトルエンで希釈し、真空で濃 縮し、４７.２mg(９１％収率)の粗生産物を産生した。ＨＰＬＣ(２１×２５０mm Ｃ１８カラム、勾配％Ｂ＝６０分にわたり０−１００、ここでＡ＝水中０.１％ ＴＦＡ、５％ＣＨ3ＣＮ、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、１５ml／分。ＵＶ＝２５４nm)で精製 し、トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ −６−(２−メチルプロピルオキシ)カルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキ シベンゾイルオキシ]−ピロリジントリフルオロ酢酸塩(化合物５７７、３２mg、 ６８％収率)を黄色固体として得た。m.p.１５０−１５６℃(分解)。ＩＲ(ＫＢｒ )３１９１(br)，２９６８，１６７７，１６０７，１５０８，１４２６，１３７ ３，１２９３，１２０１cm-1。1Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δ，１１.７４(ｓ ，２Ｈ)，１０.１３(ｓ，１Ｈ)，１０.０３(ｓ，１Ｈ)，９.２０(br，ＮＨ)，８ .５１(ｄ，１Ｈ)，７.７４(ｄ，２Ｈ)，７.４４(ｄ，１Ｈ)，７.３５(ｔ，１Ｈ) ，７.１２(ｄ，１Ｈ)，６.９５(ｓ，２Ｈ)，６.８４(ｄ，２Ｈ)，５.５０(ｍ， １Ｈ)，４.６０(ｍ，１Ｈ)，３.８８(ｄ，２Ｈ)，３.７２(ｍ，２Ｈ)，３.５２( ｍ，２Ｈ)，１.８０(ｑ，１Ｈ)，０.８３(ｄ，６Ｈ)。ＬＲＭＳ(Ｍ＋１)Ｃ30Ｈ3 1 Ｎ2Ｏ10の計算値５７９.２０、実測値５７９.１。Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ10・Ｃ2ＨＦ3 Ｏ2・１.３Ｈ2Ｏの元素分析値：Ｃ、５３.６８；Ｈ、４.７３；Ｎ、３.９１。実 測値：Ｃ、５３.７８；Ｈ、４.５４；Ｎ、３.９９。 トランス−１−(４−ヒドロキシベンズアミド)−２−[４−(２−ヒドロキシ− ６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ ]シクロヘプタン(化合物５８８) ＮａＯＡｃ(４２６mg、５.２mmol)を酢酸中の過酢酸(３２重量％、２１.９ml 、１０４mmol)の溶液に溶解し、得られた溶液をＣＨ2Ｃｌ2(１００ml)中のシク ロヘプテン(１０ｇ、１０４mmol)およびＮａ2ＣＯ3(４４.１ｇ、４１６mmol)の 混合物に５℃で滴下した。混合物を、室温で３時間、常に水浴を使用して冷却し ながら、攪拌した。全固体材料を濾過により除去し、濾液をビグロークス(vigre ux)カラムを使用して大気圧で蒸留し、ほとんどのＣＨ2Ｃｌ2を除去し、無色液 体を得、それは1Ｈ ＮＭＲにより、エポキシドとＣＨ2Ｃｌ2の混合物であるこ とが示された。純度はエポキシド約７３％と計算された(全量１５.９３ｇ、１０ ０％粗収率)。本材料を、更に精製することなく次工程に使用した。 前工程のエポキシド(１０ｇ、６５mmol)、ＮａＮ3(２７.５ｇ、４２３mmol)、 ＮＨ4Ｃｌ(１０.４４ｇ、１９５mmol)、ＭｅＯＨ(１６２ml)およびＨ2Ｏ(２０ml )の混合物を、２４時間還流し攪拌した。固体を濾過して除去し、濾液を蒸発さ せた。残渣を０.５Ｎ水性ＮａＯＨ(５０ml)で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2(３×３０ml) で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出物をＨ2Ｏ(５０ml)、食塩水(５０ml)で洗 浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発させてアジド(８.３９ｇ、８３％)を得た。 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)中のアジド(７ｇ、４５mmol)を、Ｎ,Ｎ −ジメチルホルムアミド(３５ml)中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(６.８ ｇ、４５mmol)およびイミダゾール(３.０７ｇ、４５mmol)の溶液に加えた。得ら れた混合物を室温で１６時間攪拌し、Ｅｔ2Ｏ(７０ml)で希釈し、Ｈ2Ｏ(４×３ ０ml)および食塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発させて薄黄色油 状物(１１.３３ｇ、９３％)を得た。 ＭｅＯＨ中の前反応の生産物(８.１ｇ、２９.９５mmol)およ５％Ｐｄ炭素(１. ５９ｇ、２.５mmol、％)の混合物を１気圧Ｈ2下で室温で２０時間激しく攪拌し た。触媒をセライトで濾過して除去し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュク ロマトグラフィー(ＳｉＯ2、Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン＝２：１)で精製し、無色油状物 としてアミンを得た(５.２７ｇ、７２％)。 ＴＨＦ中４−ベンジルオキシ安息香酸（３.２８７g、１４.４０ミリモル）と １,１'−カルボニルジイミダゾール（２.３３５g、１４.４０ミリモル）の混合 物を室温で２時間攪拌した。生じたスラリーに、ＴＨＦ中、先の反応のアミン生 成物（３.０７g、１２.５６ミリモル）の溶液を加え、室温で２４時間攪拌を続 けた。混合物をＣＨ2Ｃl2（４０ml）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×１５ml）および塩水 （２×１５ml）で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ4）、蒸発濃縮した。残渣をフラッシ ュクロマトグラフィー（ＳiＯ2、Ｅt2Ｏ：ヘキサン＝１：５）で精製して、白色 粉末としてアミド（４.６９g、８２％）を得た。 ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、１０ml、１０ミリモル ）をＴＨＦ中、先の反応で得られたアミド生成物（３.８g、８.３６ミリモル） の溶液に加え、生じた黄色溶液を室温で２時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃl2（ １５０ml）中に注ぎ、Ｈ2Ｏ（３×３０ml）および塩水（２×３０ml）で洗浄し 、乾燥し（ＭgＳＯ4）、約３０mlまで濃縮した。沈澱を濾過して集め、ＣＨ2Ｃl2 （３×３ml）で洗浄した。集め合わせた濾液と洗液を約１０mlまで濃縮し、生 じた沈澱を集め、ＣＨ2Ｃl2（２×２ml）で洗浄し、最初に集めた沈澱と合わせ て、真空下で乾燥させた。白色固体（２.２４g、７９％）を得た。母液を集め合 わせ、クロマトグラフィー（ＳiＯ2、Ｅt2Ｏ：ヘキサン＝１：５、次いで、ＣＨ2 Ｃl2）にかけ、さらに２５６mgの生成物を得た。総収率：８９％。 ＣＨ2Ｃl2（１.５ml）中４−（２−ベンジルオキシカルボニル−６−ベンジル オキシ）ベンゾイル−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルクロリド（３５０mg 、０.５２ミリモル）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０.０６７ml、０.７７ミ リモル）と１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。生じた溶液を室温で ２時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をＣＨ2Ｃl2（１ml）に溶解し、Ｃ Ｈ2Ｃl2（２ml）中、先の反応で得られた生成物（１７７mg、０.５２ミリモル） とＥt3Ｎ（１０５mg、１.０４ミリモル）の混合物に加えた。混合物を室温で１ ７時間攪拌し、ＣＨ2Ｃl2（１５ml）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×１０ml）で洗浄し、 乾燥し（ＭgＳＯ4）、蒸発濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ2、Ｅt2 Ｏ：ヘキサン＝１：１、次いで、Ｅt2Ｏ：ヘキサン：ＣＨ2Ｃl2＝１：１：１） に かけ、白色固体（１６６mg、３２％）を得た。 Ｐd(ＯＨ)2炭素（２０重量％、≧５０％水分を含有；２２mg、０.０１６ミリ モル）およびＭeＯＨ（１.６ml）をＴＨＦ（１.６ml）中、先の反応で得られた 生成物（１６０mg、０.１６ミリモルリ）の溶液に加え、得られた混合物を室温 、Ｈ2 １気圧下で１７時間攪拌した。触媒をセライトで濾過して除去し、セライ トパッドをＭeＯＨ（１５ml）で洗浄した。濾液および洗液を集め合わせ、蒸発 濃縮して、黄色固体（８３mg、９５％）（化合物５８８）を得た。融点１８６℃ （分解）。元素分析：Ｃ29Ｈ27ＮＯ10・１Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６１.３７ ；Ｈ，５.１５；Ｎ，２.４７。実験値：Ｃ，６１.４１；Ｈ，５.２９；Ｎ，２. ３６。 トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ− ６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ ル]ピロリジニウムトリフルオロアセテート（化合物５８９）および１−ヘキサ デカノイル−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒ ドロキシ−６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾ イルオキシル]ピロリジン（化合物５９０） ＣＨ2Ｃl2（１.５ml）中４−(２−ベンジルオキシカルボニル−６−ベンジル オキシ)ベンジル−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルクロリド（３５０mg、０ .５２ミリモル）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．０６７ml、０.７７ミリモ ル）および１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。得られた溶液を室温 で２時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させた。残渣をＣＨ2Ｃl2（１.５ml）に溶解 し、ＣＨ2Ｃl2（１.５ml）中トランス−３−(４−ヒドロキシ)−１−ベンジルオ キシカルボニルピロリジン（２３２mg、０.５３ミリモル；製造については、化 合物５８５を参照）、Ｅt3Ｎ（０.１４ml、１.０４ミリモル）および４−(Ｎ,Ｎ −ジメチルアミノ)ピリジン（６mg、０.０５２ミリモル）の混合物に加えた。混 合物を室温で１７時間攪拌し、ＣＨ2Ｃl2（１５ml）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×１０ ml）で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発濃縮した。残渣をクロマトグラフィー （ＳiＯ2、Ｅt2Ｏ：ヘキサン＝１：１、次いで、Ｅt2Ｏ：ヘキサン：ＣＨ2Ｃl2 ＝１ ：１：０.５）にかけ、エステル（２３０mg、４０％）を得た(化合物６５２)。 ＴＨＦ（１.８ml）中化合物６５２（２００mg、０.１８ミリモル）の溶液に、 ＭeＯＨ（１.８ml）、Pd(ＯＨ)2炭素（２０重量％、≧５０％水分を含有；２５m g、０.０１８ミリモル）およびＣＦ3ＣＯ2Ｈ（４１mg、０.３６ミリモル）を加 えた。混合物を室温、Ｈ2 １気圧下で１７時間攪拌した。揮発性成分を蒸発させ て除去し、残渣をＭeＯＨに取り、セライトを通して濾過し、蒸発濃縮して、黄 色固体（８８mg、７２％）（化合物５８９）を得た。 塩化パルミトイル（１０mg、０.０３８ミリモル）を、ピリジン（０.４ml）中 化合物５８９（２４mg、０.０３８ミリモル）の攪拌溶液に加えた。混合物を室 温で１６時間攪拌すると、ＴＬＣは、反応が不完全であることを示した。さらに 、塩化パルミトイル（５mg）を加え、１６時間攪拌を続けた。反応混合物を蒸発 濃縮して、ピリジンを除去すると、固体物質を少し含む黄色シロップが残り、こ れは、1Ｈ ＮＭＲにより、出発物質を含有していることが示された。この物質を ピリジン（０.４ml）に溶解し、塩化パルミトイル（１５mg）で処理した。混合 物を室温で２４時間攪拌し、蒸発濃縮し、クロマトグラフィー（ＳiＯ2、ＥtＯ Ａc、次いでアセトン中５％ＨＯＡc）にかけて、黄色固体（１９mg、６６％）を 得、これは、1Ｈ ＮＭＲにより、少し混雑物を含むが、所望のアミド（化合物５ ９０）であることが示された。融点１７５−１７８℃（分解）。元素分析：Ｃ42 Ｈ52Ｎ2Ｏ11・３Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６１.９０；Ｈ，７.１７；Ｎ，３. ４４、実験値：Ｃ，６１.８５；Ｈ，７.０７；Ｎ，３.６２。 トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ− ナフト−１−オイル)−３,５−ジヒドロキシベンジオイルオキシル]ピロリジン トリフルオロ酢酸塩（化合物５９１） ＣＨ2Ｃｌ2（１.５ml）中４−(２−ベンジルオキシ−ナフト−１−オイル)− ３,５−ジベンジルオキシル安息香酸（２９７mg、０.５ミリモル）および２滴の Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に、塩化オキサリル（０.０６５ml、０. ７５ミリモル）を２分にわたり滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間 攪拌し、揮発性成分を蒸発させた。残った黄色固体を真空下で１時間乾燥させ、 ＣＨ2Ｃl2（１.５ml）に溶解し、５℃でＣＨ2Ｃl2中トランス−３−(４−ヒドロ キシベンズアミド)−４−ヒドロキシ−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジ ン（１６８mg、０.３８ミリモル；製造については、化合物５８５参照）、Ｅt3 Ｎ（０.１ml、０.７６ミリモル）および４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン （５mg、０.０３８ミリモル）の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し 、ＣＨ2Ｃl2（１０ml）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×１０ml）で洗浄し、乾燥（ＭgＳ Ｏ4）し、蒸発濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ2、Ｅt2Ｏ：ヘキサ ン＝１：１、次いで、Ｅt2Ｏ：ヘキサン：ＣＨ2Ｃl2＝１：１：０.５）にかけ、 白色固体（３３６mg、６６％）（化合物６５３）を得た。 ＴＨＦ（１.５ml）中化合物６５３（１５５mg、０.１５ミリモル）の溶液に、 Pd(ＯＨ)2炭素（２０重量％、≧５０％水分を含有；２１mg、０.０１５ミリモル ）、次いでＣＦ3ＣＯ2Ｈ（３４mg、０.３ミリモル）およびＭeＯＨ(１.５ml) を加えた。得られた混合物を室温、Ｈ2 １気圧下で２０時間攪拌した。結晶をセ ライトで濾過して取り除き、セライトパッドをＭeＯＨ（２０ml）で洗浄した。 集め合わせた濾液および洗液を蒸発濃縮して、黄色固体（８５mg、８８％）（化 合物５９１）を得た。 １−イソプロピル−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４ −(２−ヒドロキシ−６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロ キシベンゾイルオキシル]ピロリジニウムトリフルオロアセテート（化合物５９ ２） 酢酸（２.５ml）中トランス−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)−３− ヒドロキシピロリジン（２１３mg、０.５ミリモル）の溶液に、ＮaＢＨ4（９５m g、２.５ミリモル）を少しずつ加えた。Ｈ2放出（約１０分）を止めた後、アセ トン（０.１８ml、２.５ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。 反応混合物を２Ｎ ＫＯＨで塩基性にし、得られた濁った混合物をＣＨ2Ｃl2（３ ×１５ml）で抽出した。集め合わせたＣＨ2Ｃl2抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、 蒸発濃縮して、無色油状物（１６３mg、９２％）を得た。 ＣＨ2Ｃl2中塩化オキサリル（２Ｍ、０.３９ml、０.７８ミリモル）を、５℃ でＣＨ2Ｃl2（２ml）中４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシカルボニ ルベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸（３５３mg、０.５２ミリモ ル）およびＤＭＦ１滴の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、 次いで、蒸発濃縮して、溶媒と過剰の塩化オキサリルを除去した。残渣を真空下 で１時間乾燥させ、ＣＨ2Ｃl2（１ml）に溶解し、５℃でＣＨ2Ｃl2（２ml）中先 の反応で得られた生成物（１４２mg、０.４ミリモル）、Ｅt3Ｎ（８１mg、０.８ ミリモル）およびＤＭＡＰ（６mg、０.０５４ミリモル）の混合物に加えた。混 合物を室温で１７時間攪拌し、ＣＨ2Ｃl2（１５ml）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×１０ ml）で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発濃縮した。残渣をクロマトグラフィー （ＳiＯ2、Ｅt2Ｏ：ＣＨ2Ｃl2：ヘキサン＝１：１：１、次いで、Ｅt2Ｏ：ＣＨ2 Ｃl2：ヘキサン＝２：２：１）にかけ、淡黄色油状物（８２mg、２０％）（化合 物６５４）を得た。 ＥtＯＡc（１ml）中化合物６５４（８４mg、０.０８ミリモル）の溶液に、Pd( ＯＨ)2炭素（２０重量％、＜５０％水分を含有；１１mg、０.００８ミリモル） 、トリフルオロ酢酸（１８mg、０.１６ミリモル）およびＭeＯＨ（１ml）を加え 、混合物を風船に入れた１気圧のＨ2下、室温で１６時間攪拌した。混合物をセ ライトを通して濾過し、セライトパッドをＭeＯＨ（５ml）で洗浄した。集め合 わせた濾液を蒸発濃縮して、黄色固体(３２mg、５９％)(化合物５９２)を得た。 ＩＲ（ＫBr，cm-1）：１７０５，１６７６，１６３６，１６０７。ＦＢＭＳ：Ｍ ／Ｚ＝５６５（Ｍ＋１）。 (±)−トランス−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)− １−[(フェニルアミノ)カルボニル]−ピロリジン（化合物５９３） (±)−トランス−４−ヒドロキシ−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)− １−[(フェニルアミノ)カルボニル]−ピロリジン メタノール（４.７ml）中(±)−トランス−４−ヒドロキシ−３−(４−ベンジ ルオキシベンズアミド)ピロリジン・ＴＦＡ（１００mg、０.２３５ミリモル）の 溶液に、トリエチルアミン（６６μL、０.４７０ミリモル、２.０当量）、次い でイソシアン酸フェニル（２６μL、０.２３５ミリモル、１.０当量）を加えた 。濁った混合物をＮ2下室温で４５分攪拌し、次いで、Ｈ2Ｏ（３０ml）中に注ぎ 、ＣＨ2Ｃl2（３×２５ml）で抽出した。有機層を集め合わせ、乾燥（ＭgＳＯ4) し、濾過して、蒸発濃縮し、白色固体（８２mg、８１％）とした：1Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ）δ ７.６０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ），７.００− ７.２５（ｍ，１１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，２Ｈ），６.７９（d，Ｊ ＝７.１Ｈz，１Ｈ），４.９３（ｓ，２Ｈ），４.２０−４.２５（ｍ，１Ｈ）， ４.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.２，３.１Ｈz，１Ｈ），３.７３（ｄｄ，Ｊ＝１１，６. ４Ｈz，１Ｈ），３.５７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４，５.１Ｈz，１Ｈ），３.１２（ｄ ｄ， Ｊ＝１１.０，３.５Ｈz，１Ｈ），３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１１.１，２.８Ｈz，１ Ｈ）。 (±)−トランス−４−[４−(６−ベンジルオキシ−２−(ベンジルオキシカル ボニル)ベンゾイル]−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ)−３−(４− ベンジルオキシベンズアミド)−１−[(フェニルアミノ)カルボニル]−ピロリジ ン（化合物６５５） ＣＨ2Ｃl2（３.２ml）中、先の反応で得られた生成物（８０mg、０.１９ミリ モル）、４−ジメチルアミノピリジン（２６mg、０.２１ミリモル、１.１当量） およびジイソプロピルエチルアミン（３７μL、０.２１ミリモル、１.１当量） の溶液に、ＣＨ2Ｃl2（１.６ml）中酸クロリド（０.２１ミリモル）の溶液を加 えた。混合物をＮ2下室温で１８時間攪拌し、次いで、５％ＨＣl（３０ml）中に 注ぎ、ＣＨ2Ｃl2（３×２５ml）で抽出した。有機層を集め合わせ、乾燥（ＭgＳ Ｏ4）し、濾過して、蒸発濃縮した。黄金色の残渣をシリカゲルのフラッシュク ロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）にかけ、標題生成物（１１ ０mg、５３％）をオフホワイト色泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz ，ＣＤＣl3）δ７.８９（d，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ），６.９−７.６（ｍ，２６Ｈ ），６.８２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，２Ｈ），５.４−５.５（ｍ，１Ｈ），５.１２ （ｓ，２Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），４.８０（ｍ，１Ｈ），４.７６（ｓ，４ Ｈ），４.６８（ｓ，２Ｈ），４.０−４.０５（ｍ，１Ｈ），３.９５−４.０（ ｍ，１Ｈ），３.６５−３.７（ｍ，１Ｈ），３.６−３.６５（ｍ，１Ｈ）。 (±)−トランス−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)− １−[(フェニルアミノ)カルボニル]−ピロリジン（化合物５９３） 化合物６５５（１１０mg、０.１０１ミリモル）を入れた丸底フラスコに、Pd( ＯＨ)2（２０％粉末２２mg）、次いで、ＴＨＦ（２.２ml）およびエタノール（ ２.２ml）を加えた。フラスコを排気して、Ｈ2で２回充填し、次いで、Ｈ2（１ 気圧）下で２３時間攪拌させた。懸濁液を濾過し、メタノール（４０ml）で洗浄 し、蒸発濃縮して、黄色固体とした。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製 して、 凍結乾燥後、黄色粉末として、標題生成物（２４.９mg、３９％）を得た：融点 １８３−２０８℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４５８，３３３６，１７１９，１ ６７９，１６２２，１２２７，７６０cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤ3Ｏ Ｄ）δ７.５３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，２Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈz，１Ｈ ），７.２０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈz，２Ｈ），７.０−７.１（ｍ，３Ｈ），６.８２ （ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz，２Ｈ），６.７３（ｓ，２Ｈ），６.６２（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈz，２Ｈ），５.２５−５.３５（ｍ，１Ｈ），４.５−４.６（ｍ，１Ｈ），３. ７５−３.９（ｍ，２Ｈ），３.４−３.５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ33Ｈ28 Ｎ3Ｏ11としての計算値：６４２.１７３２，実験値６４２.１８６５；元素分析 ：Ｃ33Ｈ27Ｎ3Ｏ11・０.５ＴＦＡ・１.２５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，５６.６ ３；Ｈ，４.１９；Ｎ，５.８３；実験値：Ｃ，５６.８５；Ｈ，４.２６；Ｎ，５ .９６。 (±)−トランス−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)− １−[(メチルアミノ)カルボニル]−ピロリジン（化合物５９４） (±)−トランス−４−ヒドロキシ−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)− １−[(メチルアミノ)カルボニル]−ピロリジン メタノール（４.７ml）中(±)−トランス−４−ヒドロキシ−３−(４−ベンジ ルオキシベンズアミド)ピロリジン・ＴＦＡ（１００mg、０.２３５ミリモル）の 溶液に、トリエチルアミン（６６μl、０.４７０ミリモル、２.０当量）、次い でイソシアン酸メチル（１４μL、０．２３５ミリモル、１.０当量）を加えた。 濁った混合物をＮ2下、室温で１.５時間攪拌し、次いで、更にイソシアン酸メチ ル（１４μL、１.０当量）を加えた。混合物を１０分以上攪拌させ、次いで、Ｈ2 Ｏ（３０ml）中に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2（３×２５ml）で抽出した。有機層を集め合 わせ、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、蒸発濃縮して、白色固体（８３mg、９５％ ）とした：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）δ７.６０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈ z，２Ｈ），７.１−７.２５（ｍ，５Ｈ），６.８５（d，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ） ，４.６６（ｓ，２Ｈ），４.１５（ｄｄ，Ｊ＝６.５，３.４Ｈz，１Ｈ），４.１ ０（ｄｄ，Ｊ＝５.０，３.４Ｈz，１Ｈ），３.５７（ｄｄ，Ｊ＝１０.８，６.５ Ｈz，１Ｈ），３.４３（ｄｄ，Ｊ＝１１.１，５.２Ｈz，１Ｈ），３.１−３.２ （ｍ，２Ｈ），２.５３（ｓ，３Ｈ）。 (±)−トランス−４−[４−(６−ベンジルオキシ−２−(ベンジルオキシカル ボニル)ベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]−３−(４− ベンジルオキシベンズアミド)−１−[(メチルアミノ)カルボニル]−ピロリジン （化合物６５６） ＣＨ2Ｃl2（３.９ml）中、先の反応で得られた生成物（８５mg、０.２３ミリ モル）、４−ジメチルアミノピリジン（２８mg、０.２３ミリモル、１.１当量） およびジイソプロピルエチルアミン（４０μL、０.２３ミリモル、１.１当量） の溶液に、ＣＨ2Ｃl2（１.９ml）中酸クロリド（０.２５ミリモル）の溶液を加 えた。混合物をＮ2下、室温で１６時間攪拌し、次いで、５％ＨＣl（３０ml）中 に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2（３×２５ml）で抽出した。有機層を集め合わせ、乾燥（Ｍg ＳＯ4）し、濾過して、蒸発濃縮した。黄金色の残渣をシリカゲルのフラッシュ カラムクロマトグラフィー（９８：２ ＣＨ2Ｃl2：メタノール）にかけ、オフホ ワ イト色固体として、標題生成物（１５９mg、６７％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７.８４（d，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ），７.３−７.４（ｍ ，５Ｈ），７.１−７.３（ｍ，１６Ｈ），７.０６−７.０８（ｍ，６Ｈ），６. ９−７.０（ｍ，３Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈz，２Ｈ），５.４９（ｍ， １Ｈ），５.１４（ｓ，２Ｈ），５.０７（ｓ，２Ｈ），４.７８（ｓ，４Ｈ）， ４.７０（ｍ，１Ｈ），４.７０（ｓ，２Ｈ），４.４０（ｍ，１Ｈ），３.９５− ４.０（ｍ，２Ｈ），３.５３−３.６０（ｍ，２Ｈ），２.８０（ｄ，Ｊ＝４.５ Ｈz，３Ｈ）。 (±)−トランス−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)− １−[(メチルアミノ)カルボニル]−ピロリジン（化合物５９４） 化合物６５６（１５９mg、０.１５４ミリモル）を入れた丸底フラスコに、Pd( ＯＨ)2（２０％粉末４０mg）、次いで、ＴＨＦ（３.０ml）およびエタノール（ ３.０ml）を加えた。フラスコを排気して、Ｈ2で２回充填し、次いで、Ｈ2（１ 気圧）下で２１時間攪拌させた。懸濁液を濾過し、メタノール（５０ml）で洗浄 し、蒸発濃縮して、黄色固体とした。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製 して、凍結乾燥後、黄色粉末として、標題生成物（６８.７mg、７７％）を得た ：融点１７８−１９８℃（分解）；ＩＲ（ＫＢr）３３８５，１７１４，１６０ ５，１２３６，７６３cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）δ７.５３ （ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈz，１Ｈ），７.０６（ ｄd，Ｊ＝８.１，７.９Ｈz，１Ｈ），６.８０（d，Ｊ＝８.３Ｈz，１Ｈ），６. ７０（ｓ，２Ｈ），６.６２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ），５.２−５.３（ｍ， １Ｈ），４.４−４.５（ｍ，１Ｈ），３.６−３.８（６重線(6 line mult)，２ Ｈ），３.２−３.４（ｍ，２Ｈ），２.５３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ28Ｈ2 5 Ｎ3Ｏ11としての計算値：５８０.１５６７，実験値５８０.１４８１；元素分析 ：Ｃ28Ｈ25Ｎ3Ｏ11・０.３ＴＦＡ・０.８Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，５４.３２ ；Ｈ，３.９６；Ｎ，６.７２；実験値：Ｃ，５４.６１；Ｈ，４.３２；Ｎ，６. ６８。 (＋)−トランス−３−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド）−４−[４−(２− カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシ]ベンゾイルオ キシピロリジントリフルオロ酢酸塩（化合物６７５） ジョーンズ試薬（６ml）をアセトン（２０ml）中３,４−ジベンジルオキシベン ズアルデヒド（アルドリッチ、１.０g、３.１４ミリモル）の溶液に、反応物が ジョーンズ試薬の色を残すようになるまで加えた。過剰のジョーンズ試薬は、ｉ −ＰrＯＨを加えることにより破壊し、アセトンは、真空下で除去した。スラリ ー状の残渣をＥtＯＡcに取り、塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、 オフホワイト色固体（０.９８g、９３％）を得た。 無水ＣＨ2Ｃl2(５ml）中３,４−ジベンジルオキシ安息香酸（０.４６７mg、１ .４０ミリモル）の懸濁液に、触媒量(cat.)のＤＭＦと塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃ l2中２.０Ｍ溶液、１.９２ml、３.８５ミリモル）を室温で加えた。混合物を室 温で２時間攪拌させた。溶媒を除去し、真空下で１時間乾燥後、酸クロリド残渣 をＣＨ2Ｃl2（５ml）に取った。ＣＨ2Ｃl2（１０ml）中Ｎ−ＣＢＺ−３−アミノ −４−ヒドロキシピロリジン（ＣＨ2Ｃl2中０.７４Ｍ溶液、３００mg、１.７ml 、１.２７ミリモル）と、１Ｎ ＮaＯＨ（１３.０ml）の二相反応混合物に、無水 ＣＨ2Ｃl2（５ml）中３−ベンジルオキシ安息香酸クロリドの溶液を加えた。得 られた混合物を室温で３時間勢いよく攪拌した。反応混合物をＥtＯＡcで希釈し 、塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥した。濃縮後、粗生成物をＥt2ＯおよびＥtＯ Ａc中で磨砕し、白色固体を得た（測定可能収量）。 ＣＨ2Ｃl2（５ml）中ベンゾフェノン酸（２６５mg、０.３９ミリモル）の溶液 に、触媒量(cat.)のＤＭＦと塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃl2中２.０Ｍ溶液、０.４ ８８ml、０.９７６ミリモル）を室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌させ た。溶媒を除去し、真空下で１時間乾燥後、酸クロリド残渣をＣＨ2Ｃl2（５ml ）に取った。 ＣＨ2Ｃl2（５ml）中アミドアルコール（２１５.５mg、０.３９ミリモル）、 Ｅt3Ｎ（１９７.３mg、２７２μL、１.９５ミリモル）およびＤＭＡＰ（４７.６ mg、０.３９ミリモル）の溶液を、５℃で新たに作った酸クロリド−ＣＨ2Ｃl2溶 液（５ml）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌させ、次いで、シリカゲ ルのクロマトグラフィーにかけ、２：３ないし１：１／ＥtＯＡc：ヘキサンで溶 出した。生成物を綿毛状の白色固体として得た（３３２mg、７０％）。 先の反応で得られた生成物（３２０mg、０.２６４ミリモル）をＥtＯＡc−Ｈ ＯＥt（１：１、２５ml）に溶解し、ＴＦＡ（触媒量(cat.)）、次いで１０％Ｐd (ＯＨ)2（１７０mg、６０モル％）で処理した。混合物を５０psiで２０時間、加 水素分解にかけた。セライトバッドを通して濾過した後、溶媒を濃縮し、残渣を ＤＭＦ（１.０ml）に溶解し、ＨＰＬＣ上にロードした；条件：Ａ−０．１％Ｔ ＦＡ ５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ，Ｂ−１００％ＣＨ3ＣＮ，０−５０％Ｂを６０分、 ２５ml／分、４１×３００mmＣ１８カラム。画分（１／分）３７−４０を集め合 わせ、部分的に濃縮し、凍結乾燥して、綿毛状の黄色固体（１１３mg、６５％） を得た。（化合物６７５）融点２１０−２１３℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1 ３３９１，３２４６，１７１７，１６７６，１６３６および１６０３。元素分析 ：Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ11・２.０Ｈ2Ｏ・１.０Ｃ2ＨＦ3Ｏ2としての計算値：Ｃ，４８. ８４；Ｈ，３.９５；Ｎ，４.０７。実験値：Ｃ，４８.７５；Ｈ，３.６３；Ｎ， ４.０７。ＬＲＦＡＢ（Ｍ＋１）：５７９。 (±)−トランス−２−[４−(６−ヒドロキシ−２−(カルボキシル)ベンゾイル )−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−１−(２−ヒドロキシベンズアミド )シクロペンタン（化合物６８１） (２−ベンジルオキシベンゾイル)クロリド ＣＨ2Ｃl2（１５ml）中２−ベンジルオキシ安息香酸（６８４mg、３.００ミリ モル）の溶液に、ジメチルホルムアミド（１滴）、次いで、塩化オキサリル（Ｃ Ｈ2Ｃl2中２.０Ｍ溶液３.０ml、６.００ミリモル、２.０当量）を加えた。溶液 を室温で１時間攪拌し、次いで、蒸発濃縮して、明黄色半固体を、使用に先立ち 真空ポンプに置いた。 (±)−トランス−２−[(２−ベンジルオキシ)ベンズアミド]ヒドロキシシクロ ペンタン メタノール（５.１ml）およびＨ2Ｏ（０.９ml）中酸化シクロペンテン（２６ ２ml、３.００ミリモル）の溶液に、ＮＨ4Ｃl（１６１mg、３.０ミリモル、１. ０当量）、次いで、ＮaＮ3（３９０mg、６.０ミリモル、２.０当量）を加えた。 溶液をＮ2下、４５−５０℃で２３時間攪拌し、次いで放冷した。混合物をＨ2Ｏ （１０ml）で希釈し、ＣＨ2Ｃl2（４×２０ml）で抽出した。有機層を乾燥（Ｍg ＳＯ4）し、濾過し、蒸発濃縮して、非常に明るい黄色油状物（真空ポンプに置 かない）とし、これを還元用に粗製のまま使用した。 上記由来の粗製アジドアルコールのメタノール（１５ml）溶液に、１０％Ｐd 炭素（３８mg）を加えた。フラスコを排気し、Ｈ2で２回充填して、Ｈ2（１気圧 ）下で１時間攪拌させた。トリフルオロ酢酸（２３１Ｌ、１.０当量）を加え、 混合物をＨ2下で１時間以上攪拌した。スラリーをセライトを通して濾過し、蒸 発濃縮し、さらにＣＨ2Ｃl2（３０ml）から蒸発濃縮して、残っているメタノー ルを除去した。 得られたアミノアルコールをＴＨＦ（２ml）および２Ｎ ＫＯＨ（１.５ml）に 溶解し、次いで、ＴＨＦ（７.０ml）中２−ベンジルオキシベンゾイルクロリド （３.００ミリモル）の溶液を加えた。混合物を１７時間攪拌させ、次いで、５ ％ＨＣl（５０ml）中に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2(２×５０ml）で抽出した。有機層を乾 燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、蒸発濃縮して、褐色油状物とした。シリカゲルのフ ラッシュクロマトグラフィー（１：３ ヘキサン：酢酸エチル）により、標題の アミドアルコール（３段階で０.３１g、３３％）を白色粉末として得た：1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ８.２３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz，１Ｈ），８.１ ８（ｂｓ，１Ｈ），７.４−７.５（ｍ，５Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈz， １Ｈ），７.０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz，１Ｈ），５.１４（ｓ，２Ｈ），４.７−４. ９（ｂｓ，１Ｈ），３.８５−４.０（ｍ，２Ｈ），１.８−２.０（ｍ，２Ｈ）， １.５５−１.７５（ｍ，２Ｈ），１.４−１.５５（ｍ，１Ｈ），０.９−１.０（ ｍ，１Ｈ）。 (±)-トランス-2-［4-(6-ベンジルオキシ-2-ベンジルオキシカルボニル)ベンゾ イル)-3,5−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]-1-（2-ベンジルオキシベンズ アミド)シクロペンタン(化合物680) 前記反応からのアミドアルコールの溶液(310mg，1.00mmol: CH2Cl2(10ml)中) に、ジイソプロプルエチル・アミン(174L，1.00mmol，1.0当量)，4-ジメチルアミ ノピリジン(122mg，1.00mmol，1.0当量)を添加し、次いで、酸クロライドの溶液 (1.00mmol、CH2Cl2中)(10ml)を添加した。混合物を室温で、窒素雰囲気下にて17 時間攪拌した。次いで、溶液を5% HCl(50ml)中に注ぎ、塩化メチレン(3x50ml)で 抽出した。有機層を合し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた油を シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィ(2:1ヘキサン:酢酸エチル)に かけて、対の表記化合物を黄褐色の泡沫として得た(0.58g,60%)：1H NMR(300MHz ，CDCl3)δ 8.27(d，J=7.8Hz，1H)，8.13(d，J=7.5Hz，1H)，7.4-7.5(m，5H)， 7.15-7.3(m，15H)，7.05-7.15(m，9H)，6.93(d，J=7.9Hz，1H)，6.84(d，J=7.0H z，2H)，5.14(s，2H)，5.13(s，2H)，4.9-5.0(m，1H)，4.78(s，4H)，4.69(s，2 H)，4.55-4.65(m，1H)，2.1-2.2(m，1H)，1.8-1.95(m，1H)，1.65-1.8(m，2H)， 1.4-1.5(m，1H)，1.25-1.4(m，1H). (±)-トランス-2-[4-(6-ヒドロキシ-2-(カルボキシル)ベンゾイル)-3,5-ジヒド ロキシベンジルオキシ]-1-(2-ヒドロキシベンズアミド)シクロペンタン(化合物6 81) 化合物680（0.58g，0.60mmol）およびPd(OH)2（290mg，20重量%の粉末）を含 む丸底フラスコに、THF（27ml）およびエタノール(27ml)を添加した。フラスコ を排気し、水素で2回満たした。次いで、水素(1 気圧)雰囲気下に、７時間、セ ライト(Celite)に通してろ過し、蒸発させた。混合物を２つの部分に分け、一部 (55%)をメチル化のために保存した。粗生成物の残りの４５％を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ18 カラム)で精製して、表記の酸(85mg，59%)を、凍結乾燥ののち黄色粉末として 得た: 融点128〜124℃(分解); 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.56(d，J=8.1Hz， 1H)，7.28(d，J=7.7Hz，1H)，7.13(dd，J=8.4，8.3Hz，1H)，7.06(dd，J=7.9，8 .0Hz，1H)，6.81(d，J=8.1Hz，1H)，6.69(s，2H)，6.66(m，1H)，5.1-5.2(m，1H )，4.29(dt，J=7.5，7.8Hz，1H)，2.0-2.1(m，2H)，1.65−1.75(m，2H)，1.45-1 .65(m，2H); IR（KBr）3369，1703，1636，1602，1246cm-1; MS m/e(C27Ｈ24Ｏ10Ｎ)（Ｍ+ ＋１);計算値:522.1400，実測値:522.1397 元素分析値(Ｃ27Ｈ23ＮＯ10・0.6TFAとして） 計算値: C,57.42; H．4.03; N．2.37; 実測値: C,57.61; H．4.25; N．2.45. (±)-トランス-2-[4-(6-ヒドロキシ-2-(メチルカルボキシル)ベンゾイル]-3,5- ジヒドロキシベンゾイルオキシ)-1-(2ヒドロキシベンズアミド)シクロペンタン( 化合物682) アセトン(9.7ml)およびDMF(9.7ml)中の化合物681(0.33mmol)の溶液に、Na2CO3 （62mg，0．58mmol，1.5当量）、次いで、ヨードメタン(121L，1.94mmol，5.0当 量)を添加した。混合物を室温で１時間攪はんし、次いで、さらにヨードメタン( 5.0当量)を添加した。さらに1.5時間攪はんしたのち、混合物を5%HCl(50ml)およ び酢酸エチル(40ml)中に注いだ。層を分離し、有機 層を水(3x40ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発させた。逆 相HPLC(C18カラム)で精製して、表記エステルを、凍結乾燥ののち黄色粉末とし て得た(80.9mg，46%): 融点100〜111℃(分解)、1H NMR(300MHz，CD30D)δ7.56(d，J=8.1Hz，1H)，7.25( d，J=7.7Hz，1H)，7.15(dd，J=7.6，7.9Hz，1H)，7.07(dd，J=7.9,8.1Hz，1H)， 6.84(d，J=7.1Hz，1H)，6.71(s，2H)，6.6-6.7(m，2H)，5.11(dt，J=7.3，4.9Hz ，1H)，4.30(dt，J=10.1,5.3Hz，1H)，3.48(s，3H)，2.0-2.1(m，2H)，1.6-1.75 (m，2H),1.45-1.6(m，2H); IR（KBr）3379，1705，1637，1602，1303cm-1; MSm/e(C28H26O10N)(M+ ＋1):計算値:536.1557 実測値:536.1573 元素分析値(C28H25NO10・O.6TFAとして) 計算値:C,58.07;H．4.27; N,2.32; 実測値:C,57.95;H．4.31; N,2.48. (±)-トランス-2-[4-(6-ヒドロキシ-2-(2-メチルテトラゾリル)ベンゾイル)-3,5 -ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]-1-(4-ヒドロキシベンズアミド)シクロペ ンタン(化合物685)、および(±)トランス-2-[4-(6-ヒドロキシ-2-(3-メチルテト ラゾリル)ベンゾイル)-3,5-ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]-1-(4-ヒドロキ シベンズアミド)シクロペンタン（化合物686） (±)-トランス-2-[4-(6-ベンジルオキシ-2-(2-メチルテトラゾリル)ベンゾイル) -3,5-ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]-1-(4-ベンジルオキシベンズアミド) シクロペンタン アセトン(3.3ml)およびDMF（3.3ml）中、(±)-トランス-2-[4-(6-ベンジルオ キシ-2-(2-テトラゾリル)ベンゾイル)-3,5-ジベンジルオキシベンゾイルオキシ] -1-(4-ベンジルオキシベンズアミド)シクロペンタン(121mg，0.134ミリモル)の 溶液に、Na2CO3(21mg，0.20mmol，1.5当量)、次いで、ヨードメタン(83μL，1.3 4mmol，10当量)を添加した。混合物を室温で１時間かくはんし、酢酸エチル(40m l)で希釈し、次いで5% HCl(30ml)、次いで水(2x40ml)で洗浄した。有機層を乾燥 し(MgSO4)、ろ過し、蒸発させた。粗製反応混合物の1H NMRは、２つのモノメチ ル化生成物の１:１混合物に一致する信号を示したが、混合物は位置特異的異性 体(レジオアイソマー)への分離を試みることなく脱保護工程に用いた。 (±)-トランス-2-[4-(6-ヒドロキシ-2-(2-メチルテトラゾリル)ベンゾイル)-3,5 -ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]-1-(4-ヒドロキシベンズアミド)シクロペ ンタン(化合物685)、および(±)-トランス-2-[4-(6-ヒドロキシ-2-(3-メチルテ トラゾリル)ベンゾイル)-3,5-ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]-1-(4-ヒドロ キシベンズアミド)シクロペンタン(化合物686) 前記反応生成物(0.134mmol)の丸底フラスコに、Pd(OH)2(20重量％粉末、３１m g)、次いで、THF（6.0ml）およびエタノール(6.0ml)を添加した。フラスコを排 気し、水素で３回満たし、ついで、水素(1 atm)雰囲気下に、15.5時間攪はんし た。スラリーをセライトに通してろ過し、メタノールで洗浄し、蒸発させた。逆 相HPLC(C18カラム)で精製して、化合物685(29.2mg，39%)、化合物686(26.4mg，3 5%)、およびレジオアイソマー混合物を含有するフラクション(9.0mg，12%)を得 、これらは、各々凍結乾燥ののちに黄色粉末として得た: 融点150〜158℃(分解)、1H NMR(300MHz，CD30D)δ7.47(d，J=8.7Hz，2H)，7.31( d，J=7.7Hz，1H)，7.13(dd，J=8.1，7.8Hz，1H),6.75(d，J=8.2Hz，1H)，6.65(s ，2H)，6.59（d,J=8.7Hz,2H)，5.06(dt，J=10.6，5.3Hz，1H)，4.28(dt，J=13.6 ，5.7Hz，1H)，3.98(s，3H)，1.95-2.1(m，2H)，1.4-1.7(m，4H); IR(KBr)3394 ，1704，1609，1244，1201cm-1; MS m/e(C28H26Ｏ8Ｎ5)（Ｍ+ ＋1)：計算値:560.1781、実測値:560.1772 元素分析値(C28H25O8N5O・0.6TFAとして） 計算値: C,55.85; H,4.11;N,11.15 実測値: C,55.61; H,4.18;N,11.08. アンチ-3-(4-ヒドロキシベンズアミド)-４-[４-(2-ヒドロキシ-1-[5,6,7,8-テト ラヒドロ-ナフトイル])-3,5-ジヒドロキシベンジルオキシ]ピロリジン・トリフ ルオロ酢酸塩(化合物687) t-ブチル・アンチ-３-(４-ベンジルオキシベンズアミド)-４-[４-（２-ベンジル オキシ-１-ナフトイル)-３,５-ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]-Ｎ-ピロリ ジンカルボキシレート(化合物690) ジクロロメタン(30 ml)中、4-(2-ベンジルオキシ-1-ナフトイル)-3,5-ジベン ジルオキシ安息香酸(3.00g，5.04mol)の溶液に、触媒量のジメチルホルムアミ ドの存在下に、０℃で、塩化オキサリル(3.8ml，7.57mol，ジクロロメタン中2.0 M)をゆっくり添加した。１.５時間後、溶媒を留去し、残渣を高真空下に数時間 完全に乾燥した。次いで、酸クロライドをジクロロメタン(20ml)に溶解し、カニ ューレで０℃の以下の混合物に添加した:ジクロロメタン(30ml)中、t-ブチル・ アンチ-3-(4-ベンジルオキシベンズアミド)-4-ヒドロキシ-N-ピロリジンカルボ キシレート(2.08g，5.04mol)，トリエチルアミン(2.1ml，15.1mol)，およびジメ チルアミノピリジン(61mg，0.504mol)。15時間後、反応混合物をジクロロメタン (200ml)で希釈し、水(100ml)で洗浄した。有機相をブライン(75ml)で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで、濃縮して油を得た。粗製物質をシリ カゲルカラム(25-40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、化合物６９０(3.38g)を オフホワイトの泡末として得た(68%)。 t-ブチル・アンチ-3-(4-ヒドロキシベンズアミド)-4-[4-(2-ヒドロキシ-1-[5,6, 7,8-テトラヒドロナフトイル])-3,5-ジヒドロキシベンジルオキシ]-N-ピロリジ ン・カルボキシレート(化合物689) メタノール(90ml)中、化合物690(3.30g，3.34mol)およびピアールマン(Pearlm an)触媒(1.1g，33重量%)の混合物を、パー装置を用い、窒素雰囲気(52psi)下に 、18時間振とうした。触媒をセライト・パッドでろ去し、ろ液を濃縮して油(2.1 g，100%)を、次の混合物として得た:化合物689およびt-ブチルアンチ-3-(4-ヒド ロキシベンズアミド)-4-[4-(2-ヒドロキシ-1-ナフトイル)-3,5-ジヒドロキシベ ンゾイルオキシ]-N-ピロリジン-カルボキシレート(化合物689)。 アンチ-3-(4-ヒドロキシベンズアミド)-４-[4-(2-ヒドロキシ-1-[5,6,7,8-テト ラヒドロナフトイル])-3,5-ジヒドロキシベンゾイルオキシ］ピロリジン・トリ フルオロ酢酸塩(化合物687) 化合物689(2.1g、3.34mol)をHCl/ジオキサン(約0.5N．75ml)の溶液に溶解した 。5時間ののち、溶媒を留去し、高真空下で乾燥した。粗製物質を、広範なHPLC 作業によって精製して、化合物687（147mg，6%）および化合物591(287mg，11%) の両方を得た: 融点180〜181℃、1H NMR(ppm)δ7.78(d，2H．J=8.5Hz)，7.02(s，2H)， 6.92(d，1H．J=8.5Hz)，6.86(d，2H．J=8.5Hz)，6.59(d，1H．J=8.5Hz)，5.63-5 .65(m，1H)，4.62-4.66(m，1H)，3.96(dd，1H．J=7.5Hz，J=9Hz)，3.83(dd，1H ．J=7.5Hz，J=9Hz)，3.55-3.65(m，2H)，2.70(t，2H．J=5.5Hz)，2.54(t，2H．J =6Hz)，1.3-1.7(m，4H)．IR（KBrディスク）cm-1 3410，3258，2938，2363，172 5，1676，1637，1608，1543，1508，1428，1371，1348，1277，1223，1203，114 3，1105，1072，1050，991，920，848，826，801，769，723. 元素分析値(C29H28N2O8・1.5Ｃ2HF3O2・1H2Oとして) 計算値:C，53.26; H．4.40; N．3.88. 実測値:C，53.12: H．4.38; N．3.89. マススペクトル分析：m/z(M+1)=533 アンチ-4-[4-(2-カルボキシ- 6-ヒドロキシベンゾイル)-3，5-ジヒドロキシベン ゾイルオキシ]ヘキサヒドロ-3-(4-ヒドロキシベンゾイル-N-メチルアミノ)アゼ ピン・トリフルオロ酢酸塩(化合物542) アンチ-ヘキサヒドロ-4-（4-メチルベンゾイルオキシ）-3-（4-フェニルメトキ シベンゾイルアミノ）-1-フェニルメチルアゼピン(化合物623) 無水メチレンクロライド(8mL)中、アンチ-ヘキサヒドロ-4-ヒドロキシ-3-(4- フェニルメトキシベンゾイルアミノ)-1-フェニルメチルアゼピン（0.50g，1.16m mol)，4-ジメチルアミノピリジン(50mg)，およびトリエチルアミン(0.5mL)の氷 冷溶液(５℃)に、メチレンクロライド(2mL)中p-トルオイル・クロライド(0.24g ，1.55mmol)を滴下した。混合物を室温で１６時間攪はんし、次いで、メチレン クロライド(25mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)と共に数分間攪はんし た。有機相を分離し、水溶液をメチレンクロライド(15mL)で抽出した。合した有 機溶液を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でク ロマトグラフィにかけて(メチレンクロライド、次いで、5%アセトン/メチレンク ロライドで溶出)、アンチ-ヘキサヒドロ-4-(4-メチルベンゾイルオキシ)-3-(4- フェニルメトキシベンゾイルアミノ)-1-フェニルメチルアゼピン（0.60g，94%） (化合物623)を粘稠の無色の油として得た。 アンチ-ヘキサヒドロ-4-(4-メチルベンゾイルオキシ)-3-(4フェニルメトキシベ ンゾイル-N-メチルアミノ)-1-フェニルメチルアゼピン(化合物624) 無水N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中、アンチ-ヘキサヒドロ-4-(4-メチルベ ンゾイルオキシ)-3-(4-フェニルメトキシベンゾイルアミノ)-1-フェニルメチル アゼピン(0.59g，1.07mmol)の冷却溶液を、窒素雰囲気下に、リチウムビス(トリ メチルシリル)アミド/テトラヒドロフラン(Aldrich,1.15mL，1.15mmol)で処理し 、15分間、５℃で攪はんし、次いで、シリンジを介し硫酸ジメチル(109μL，0.1 45g，1.15mmol)で処理した。混合物を室温で１.５時間攪はんし、次いで、メチ レンクロライド(25mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム(15mL)の攪はん混合物に 添加した。有機相を分離し、水溶液をメチレンクロライド(15mL)で抽出した。合 した有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮し、得られた残渣をシ リカゲル上クロマトグラフィにかけて(1%、次いで、2%，次いで、3%のアセトン/ メチレンクロライドで溶出)、アンチ-ヘキサヒドロ-4-(４-メチルベンゾイルオ キシ)-3-(4-フェニルメトキシベンゾイル-N-メチルアミノ)-1-フェニルメチルア ゼピン（0.46g，76%）(化合物624)を粘稠な無色の油として得た。 アンチ-ヘキサヒドロ-4-ヒドロキシ-3-(4-フェニルメトキシベンゾイル-N-メチ ルアミノ)-1-フェニルメチルアゼピン 試薬メタノール(6mL)中、アンチ-ヘキサヒドロ-4-(4-メチルベンゾイルオキシ )-3-(4-フェニルメトキシベンゾイル-N-メチルアミノ)-1-フェニルメチルアゼピ ン(0.46g，0.82mmol)の溶液を、30%水性水酸化カルシウム(2g)で処理し、室温で 一夜攪はんした。溶液を部分的に濃縮し、水(10mL)で希釈した。水溶液をメチレ ンクロライド(3x20mL)で抽出し、合した抽出液を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮 した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけて(酢酸エチルで希釈)、ア ンチ-ヘキサヒドロ-4-ヒドロキシ-3-(4-フェニルメトキシベンゾイル-N-メチル アミノ)-1-フェニルメチルアゼピン(0.26g，72%)を粘稠の無色の油として得た。 アンチ-4-[3,5-ビス(フェニルメトキシ)-4-(2-カルボフェニルメトキシ-6-フェ ニルメトキシベンゾイル)ベンゾイルオキシ]ヘキサヒドロ-3-(4-フェニルメトキ シ)ベンゾイル-N-メチルアミノ-1-フェニルメチルアゼピン（化合物625） 無水メチレンクロライド(1.5mL)中、3,5-ビス(フェニルメトキシ)-4-(2-カル ボフェニルメトキシ-6-フェニルメトキシベンゾイル)安息香酸(0.25g，0.37mmol )の溶液をN,N-ジメチルホルムアミド(3滴)で処理し、次いで、2.0Nオキサリルク ロライド/メチレンクロライド(Aldrich，0.25mL，0.50mmol)で処理し、次いで１ 時間、窒素雰囲気下に攪はんした。溶液を真空下に濃縮し、高真空下に１時間入 れ、窒素雰囲気に入れた。アンチ-ヘキサヒドロ-4-ヒドロキシ-3-(4-フェニルメ トキシベンゾイル-N-メチルアミノ)-1-フェニルメチルアゼピン(0.18g，0.40mmo l)をメチレンクロライド(1.5mL)に、窒素雰囲気下に溶解し、次いで、4-ジメチ ルアミノピリジン(30mg)、トリエチルアミン(0.20mL)およびメチレンクロライド 中(1.5mL)の前記で形成した酸クロライドの溶液で処理した。混合物を 18時間攪はんし、真空下で濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィにかけて(2.5 %アセトン/メチレンクロライド、5%アセトン/メチレンクロライド、および5%メ タノール/メチレンクロライドで連続的に溶出)、まず、アンチ-4-[3,5-ビス(フ ェニルメトキシ)-4-(2-カルボフェニルメトキシ-6-フェニルメトキシベンゾイル )ベンゾイルオキシ]ヘキサヒドロ-3-(4-フェニルメトキシ)ベンゾイル-N-メチル アミノ-1-フェニルメチルアゼピン(110mg)(化合物625)を得、次いで、アンチ-ヘ キサヒドロ-4-ヒドロキシ-3-(4-フェニルメトキシベンゾイル-N-メチルアミノ)- 1-フェニルメチルアゼピン(120mg)を回収した。収率は、回収した出発物質に基 づき７４％である。 アンチ-4-[4 -(2-カルボキシ-6-ヒドロキシベンゾイル)-3，5-ジヒドロキシベン ゾイルオキシ]ヘキサヒドロ-3-(４-ヒドロキシベンゾイル-N-メチルアミノ)アゼ ピン，トリフルオロ酢酸塩(化合物542) ２:１のエタノール／酢酸エチル(１５ml)中、アンチ-4-[3，5-ビスフェニルメ トキシ)-４-(２−カルボフェニルメトキシ-６-フェニルメトキシベンゾイル)ベ ンゾイルオキシ]ヘキサヒドロ-３-(４-フェニルメトキシ)ベンゾイル-Ｎ-メチル アミノ)-１-フェニルメチルアゼピン(０．１１g、０．１０mmol)の溶液を、窒素 雰囲気下に、パーボトル中にて、トリフルオロ酢酸(50μL)で処理し、次いで20% Pd(OH)2/C(80mg)で処理し、50psiの水素圧力のパー装置内に１６時間入れた。ボ トルから慎重に水素を排気し、溶液をセライトに通してろ過し、フィルターケー キを、乾燥させることなくエタノールで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣 をDMF(0.4mL)に溶解し、つぎの条件でHPLCカラムにのせた:A-0.1%TFA/5% MeCN/H2 O，B-MeCN，100% A〜50:50 A:B、６０分間、15mL/min，21x250cm C18カラム。2 7〜29のフラクション(１個／分)を合して、部分的に濃縮し、一夜凍結乾燥して 、アンチ-4-[4-(2-カルボキシ-6-ヒドロキシベンゾイル)-3，5-ジヒドロキシベ ンゾイルオキシ]ヘキサヒドロ-3-(４-ヒドロキシベンゾイル-N-メチルアミノ)ア ゼピン，トリフルオロ酢酸塩(35mg，48%)(化合物542)をかさ高い淡黄色固体とし て得た: 融点168〜172℃、Rf(6;1:1 n-BuOH/AcOH/H2Oシリカ上)0.45；IR(KBr)：1677， 1634，1608cm-1；H NMR（d6-DMSO）δ11.73（s，2H），9.92(s，2H)，9.15(brs ，1H)，8.90(br 1，1H)，7.39(d，1H，J=8Hz)，7.30(t，1H，J=8Hz)，7.15(d，2 H，J=8Hz)，7.08(d，1H，J=8Hz)，6.83(s，2H)，6.76(d，2H，J=8Hz)，5.55(m， 1H)，4.60(m，1H)，3.30-3.70(m，2H)，3.05-3.25(m，2H)，2.88(s，3H)，2.05- 2.20(m，1H)，1.80−2.05(m，3H) マススペクトル分析(FAB): m/z 565 元素分析値(C29H28N2O10・1.2(C2HO2F3)・1.5(H2O)として) 計算値: C，51.78; H．4.46; N．3.84. 実測値: C，51.84; H．4.32: N．3.95. (±)-トランス-3-(4-ベンジルオキシカルボニルベンズアミド)-4-[4-(2-カルボ キシ−６−ヒドロキシ)ベンゾイル-3,5-ジヒドロキシ]ベンゾイルオキシヘキサ ヒドロアゼピン、トリフルオロ酢酸(化合物674) 塩化メチレン(3mL)中、ベンゾフェノン酸(SPC 104034，252mg,0.371mmol)の溶 液に、触媒量のDMFおよびオキサリルクロライド(2.0M溶液、塩化メチレン中、0. 464mL，0.93mmol)を室温で添加した。混合物を室温で2時間攪はんした。溶媒を 除去し、残渣を１時間の真空乾燥ののちに塩化メチレン(5mL)に溶解した。 塩化メチレン(5mL)中、アミドアルコール(SPC 104101，170.2mg，0.371mmol) ，Et3N(187.8mg，259bL，1.86mmol)およびDMAP(45.4mg，0.371mmol)の溶液を、 新たに調製した酸クロライド-塩化メチレン溶液(5mL)で、５℃にて処理した。反 応混合物を室温で一夜攪はんし、シリカゲル上、2:3/EtOAc:ヘキサン(溶出液)で クロマトグラフィにかけて、淡黄色の固体(300mg，73%)(化合物673)を得た。 化合物673(285mg，0.25mmol)をEtOAc/EtOH(1:1，20mL)中に溶解し、触媒量のT FAで処理し、次いて10% Pd/C(165mg，60mol%)で処理した。混合物を50psiにて20 時間、水素添加分解反応に付した。セライトパッドに通してろ過したのちに、溶 媒を濃縮し、残渣をDMF(0.75mL)に溶解し、次の条件でHPLCにかけた:A-0.1%TFA/ 5%CH3CN/H2O，B-100%CH3CN，0〜50%B(60分間)、25mL/min，41x300mm C18カラム) 。38〜41のフラクション(１個／分)を合し、濃縮し、凍結乾燥して綿毛状の黄色 固体(128mg，74%)(化合物674)を得た: 融点204〜206℃(分解)、1H nmr（CD3OD）δ8.06(d，J=8.5Hz，2H，ArH)，7.80(d ，J=8.3Hz，2H，ArH)，7.48(d，J=7.7Hz，1H，ArH)，7.26(t，1H，ArH)，7.01(d ，J=9.3Hz，1H，ArH)，6.89(s，2H，ArH)，5.45(m，1H，CH-4)，4.49(m，1H，CH -3)，3.51(d，J=5.8Hz，2H，NCH2)，2.31-2.00(m，4H，2CH2；1R（KBr）cm-1 33 87，3340，3233，3080，1704，1676，1636，および1606. 元素分析値(C29H26N2O11・1.25H2O・1.5C2HF3O2として) 計算値: C，49.78; H．3.92; N．3.63. 実測値: C，49.88; H．3.70; N．3.68. LRFAB(M+1): 579. (＋)-トランス-4-[4-(2-カルボキシ-6-ヒドロキシ)ベンゾイル-3，5ジヒドロキ シ]ベンゾイルオキシ3-[ 2-(5-ヒドロキシインドリル)ホルムアミド]ヘキサヒド ロアゼピン、トリフルオロ酢酸(化合物672) 無水THF(5mL)中、5-ベンジルオキシ-2-インドリルカルボン酸(Lancaster，509 .6mg，1.91mmol)の溶液に、CDI(324mg，2.0mmol)を添加した。得られた混合物を 、２時間、DMAP(44.36mg，0.36mmol)およびTHF(3mL)中N-ベンシル-3-アミノ-4- ヒドロキシヘキサヒドロアゼピン(SPC 104004，400mg，1.82mmol)で処理した。 室温で一夜、反応ののち、溶媒を真空下で去した。残渣を塩化メチレン／石油エ ーテルに溶解すると、白色結晶が沈澱し、これを集め、塩化メチレンで洗浄して 、生成物を得た(416mg，50%)。 塩化メチレン(3mL)中、ベンゾフェノン酸(255mg，0.38mmol)の溶液に、触媒量 のDMFおよびオキサリルクロライド(2.0M溶液、塩化メチレン中、0.47mL，0.94mm ol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間攪はんした。溶媒を除去し、酸ク ロライド残渣を塩化メチレン(５ml)に、１時間の真空乾燥後に溶解した。 塩化メチレン(5mL)中、アミドアルコール(176.4mg，0.37mmol)，Et3N(190mg， 262mL，1.88mmol)およびDMAP(46mg，0.376mmol)の溶液を、新たに調製した酸ク ロライド-塩化メチレン溶液(5mL)で５℃で処理した。反応混合物を室温で３時間 攪はんし、シリカ上でクロマトグラフィにかけて(2:3/EtOAc:ヘキサンで溶出)、 明黄色の固体(270mg，64%)(化合物671)を得た。 前記反応生成物(240mg，0.212mmol)をEtOAc-HOEt(1:1，20mL)中に溶解し、触 媒量のTFAで処理し、次いで10% Pd(OH)2(140mg，62mol%)で処理した。混合物を 水素添加分解反応(50 psi)に18時間付した。セライトパッドでろ過したのちに溶 媒を濃縮し、残渣をDMF(1.0mL)に溶解し、次の条件でHPLCにかけた:A-0.1%TFA/5 %CH3CN/H2O，B-100%CH3CN，0〜50%B、60分間、25mL/分、41X300mm C18カラム)。 38-42のフラクション(１個／分)を合し、部分的に濃縮し、凍結乾燥して綿毛状 の黄色固体(109mg，73%)(化合物672)を得た: 融点210〜213℃(分解);1H nmr(CD30D)δ7.27(d，J=7.5Hz，2H，ArH)，7.07-7.00 (tおよびd，2H，ArH)，6.79(d，J=8.3Hz，1H，ArH)，6.70(d，J=2.3Hz，1H，ArH )，6.68(s，2H，ArH)，6.66(s，1H，ArH)，6.59(dd，J=2.5，8.8Hz，1H，ArH)， 5.25(m，1H，CH-4)，4.25(m，1H，CH-3)，3.30(d，J=5.4Hz，2H，NCH2)，2.10-1 .78(m，4H)，CH2)．IR(KBr)cm-1 3398，3307， 1699，1682，1676，および1635. 元素分析値(C30H27N3O10・75H2O・1.5C2HF3O2として) 計算値: C，51.20; H．3.91: N．5.43. 実測値: C，51.20: H．4.05: N．5.52. LRFAB(M+1): 590. シン-4-[４-(2-カルボキシ-６-ヒドロキシベンゾイル)-3-5-ジヒドロキシベンゾ イル-N-メチルアミノ]ヘキサヒドロ-3-(４-ヒドロキシベンゾイルアミノ)アゼピ ン、トリフルオロ酢酸(化合物543) ヘキサヒドロ-4-(メチルアミノ)-3-(4-フェニルメトキシ)ベンゾイルアミノ-1- フェニルメチルアゼピン、異性体混合物 試薬エタノール(5mL)中、ヘキサヒドロ-3-(4-フェニルメトキシ)ベンゾイルア ミノ-1-フェニルメチルアゼピン-4-オン(0.37g，0.86 mmol)の溶液を、N-メチル ヒドロキシアミン塩酸塩(0.11 g，1.3mmol)および25%メタノール性ナトリウムメ トキシド(0.28g，1.3mmol)で処理した。混合物を室温で３時間攪はんし、メチレ ンクロライド(20mL)で希釈し、セライトに通してろ過した。フィルター・パッド を塩化メチレンで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮し、試薬エタノール(25mL)に溶解 し、パー・ボトルに入れた。ラネーニッケル(半サジ)を注意深く窒素雰囲気下に 添加し、混合物を水素添加分解反応に４時間(要すればより長く)、48-50psiで付 した。容器から、慎重に水素を排気し、溶液をセライトでろ過した。フィルター ・パッドを、乾燥しないように注意しながらエタノールで洗浄した。ろ液を真空 下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけて(85:15塩化メチレ ン／イソプロパノール、次いで0.5% Et3N/85:15塩化メチレン/IPAで溶出)、ヘキ サヒドロ-4-(メチルアミノ)-3-(4-フェニルメトキシ)ベンゾイルアミノ-1-フェ ニルメチルアゼピン(0.18g，47%)を異性体混合物として得た(シン:アンチ=1:2、 NMR)。 シン-4-[3,5-ビス(フェニルメトキシ)-4-(2-カルボフェニルメトキシ-6-フェニ ルメトキシベンゾイル)ベンゾイル-N-メチルアミノ]ヘキサヒドロ-3-(4-フェニ ルメトキシ)ベンゾイルアミノ-1-フェニルメチルアゼピン(化合物626) 無水メチレンクロライド(1.5mL)中、3,5-ビス(フェニルメトキシ)-4-(2-カル ボフェニルメトキシ-6-フェニルメトキシベンゾイル)安息香酸(0.25g,0.37mmol) をN，N-ジメチルホルムアミド(3滴)で、次いで2.0Nオキサリルクロライド／塩化 メチレン(Aldrich，0.25mL，0.50mmol)で処理し、窒素雰囲気下に１時間攪はん した。溶液を真空下に濃縮し、高真空下に１時間入れ、次いで、塩化メチレ(2mL )に溶解し、ヘキサヒドロ-4-(メチルアミノ)-3-(4-フェニルメトキシ)ベンゾイ ルアミノ-1-フェニルメチルアゼピン(0.18g，0.40 mmol)を得た。混合物を1.0N 水酸化ナトリウ(1.0mL)で処理し、２時間攪はんし、次いで塩化メチレン(10ml) および水４mlで希釈した。有機相を分離し、水溶液を塩化メチレン１０mlで抽出 した。合した有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル 上でクロマトグラフィにかけ(4%，5%,次いで7%のアセトン/塩化メチレで連続的 に溶出）、シン-4-[3,5-ビス(フェニルメトキシ)-4-(2-カルボフェニルメトキシ -6-フェニルメトキシベンゾイル)ベンゾイル-N-メチルアミノ]ヘキサヒドロ-3-( 4-フェニルメトキシ)ベンゾイルアミノ-1-フェニルメチルアゼピン(化合物626)( 80mg)を得、次いでアンチ異性体(150mg)を得た。合した収率は0.23g(56%)である 。 シン-4-[4-(2-カルボキシ-6-ヒドロキシベンゾイル)-3,5-ジヒドロキシベンゾイ ル-N-メチルアミノ]ヘキサヒドロ-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)アゼピン 、トリフルオロ酢酸(化合物543) 2:1エタノール/酢酸エチル(12mL)中、シン-4-[3,5-ビス(フェニルメトキシ)-4 -(2-カルボフェニルメトキシ-6-フェニルメトキシベンゾイル)ベンゾイル-N,メ チルアミノ]ヘキサヒドロ-3-(4-フェニルメトキシ)ベンゾイルアミノ-1-フェニ ルメチルアゼピン(80mg，0.072 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下にパー・ボトル中 にて、トリフルオロ酢酸(50ML)で処理し、次いで20% Pd(OH)2／C(70mg)で処理し 、50psiの水素圧力のパー装置に２０時間入れた。パー・ボトルから慎重に水素 を排気し、溶液をセライトでろ過し、フィルターケーキを、乾燥させずにエタノ ールで洗浄した。ろ液を真空下に濃縮し、残渣をDMF(0.4mL)で洗浄し、次いでHP LCカラムに次の条件でかけた:A-0.1%TFA/5%MeCN/H2O，B-MeCN，100% A 〜50:50 A:B、60分間、15mL/min、21X250cm C18カラム)。25〜27のフラクション (１個／分)を合し、部分的に濃縮し、一夜凍結乾燥して、シン-4-[4-(2-カルボ キシ-6-ヒドロキシベンゾイル)-3,5-ジヒドロキシベンゾイル-N-メチルアミノ] ヘキサヒドロ-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)アゼピン、トリフルオロ酢酸( 化合物543)(37mg，70%)をかさ高い白色固体として得た: 融点290〜5℃(分解)、Rf（6:1:1 n-BuOH/AcOH/H2O、シリカ上）0.45; IR(KBr): 1676，1634，1607cml; 1H NMR1(d6-DMSO)δ 12.80(br s，1H)，11.68(m，2H)，1 0.08(s，1H)，9.83(s，1H)，8.90(br s，1H)，8.70(br s，1H)，8.13(d，1H，J= 9Hz)，7.75(d，2H，J=8Hz)，7.37(d，1H，J=8Hz)，7.26(t，1H，J=8Hz)，705(d ，1H，J=8Hz)，6.83(d，2H，J=8Hz)，6.14(s，2H)，4:.90-5.05(m，1H)，4.50-4 .60(m，1H)，3.05-3.50(m，4H)，2.73(s，3H)，2.20-2.40(m，1H)，1.70-2.10(m ，3H) マススペクトル分析(FAB): m/z 564. 元素分析値(C29H29N3O9・1.1(C2HO2F3)・2(H2O)として 計算値: C,51.69; H．4.74; N．5.80. 実測値: C,51.46; H．4.68; N．5.80. 1ＮＭＲスペクトルにおいてロトメトリック(Rotomeric)効果が観察された。 BOC-バラノール(化合物711) シンセチック(-)-バラノール(20mg，29.3μmol)をイソプロパノールおよびメ タノール(4:1,全量1 mL)に溶解し、ジ-t-ブチル・ジカーボネート(10μL，9.6mg ，44μmol)およびトリエチルアミン(10μL)で処理し、１６時間攪はんした。混 合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィにかけた(商標名Dynarnax-60 C18カラム (21X250mm)、直線傾斜法:100% A(0.1% TFAおよび5%アセトニトリル／水)〜50% B (純粋なアセトニトリル)、60分間、15mL/分)。５３分で溶出した精製生成物を、 濃縮し、かき集めて、シンセチックBOC-バラノールを黄色の粉末として得た(13m g，68%)(化合物711): 融点200℃(分解)、1H-NMR(300 MHz，dmso-d6)、δはａ=3:2の回転異性体混合物 として生じた;2.49 &2.50(1:3 9H，s's)，1.6-2.0(4H，m's)，3.1-3.7(4 H，m's)，4.24(1H，m)，5.03(1h，m)，6.72-6.78(4H，d & s)，7.03(1H，d)，7. 26(1H，t)，7.34，(1H，d)，7.58-7.66(2H，d's)，8.12(1H，NH); IR(KB3r)：33 93，1701，1636，1507，1425，1242cm-1; 元素分析値(C33H34N2O12・2.5H2Oとして) 計算値:C，56.97; H.5.65;N.4.03. 実測値:C，56.81; H.5.28;N.4.21. アンチ−１−［４−（２−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイルオキ シ］−２−（４−ヒドロキシベンツアミド）シクロペンタン 化合物７０８（ＤＳＭ４７４−８０Ａ，０．１５ｍｍｏｌ，８０ｍｇ）のアセ トン（１０ｍＬ）中攪拌した溶液に、無水粒状の炭酸ナトリウム（０．３１ｍｍ ｏｌ、３３ｍｇ）を一度に加え、反応フラスコを室温で窒素置換する。ヨードエ タン（大過剰、１０ｍｍｏｌ，１．５ｇ）をシリンジ経由加入し、深黄色の反応 混合物を室温で２４時間攪拌する。溶媒を真空蒸発させ、粗製の黄色固体を酢酸 エチル（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）間で分配する。次いで有機層を塩水で洗 い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。化合物７１４ はＨＰＬＣ（２１×２５０ｍｍ Ｃ１８逆相カラム、ポンプＡ：５％アセトニト リル水＋０．１トリフルオロ酢酸；ポンプ１３：１００％アセトニトリル；０− １００％ ポンプ１３、１２０分以上、流出速度＝１５ｍＬ／分、滞留時間＝５ ４．８分）で精製する。精製画分は濃縮し、水を凍結除去して標記化合物１９． ２ｍｇ（精製収率２３％）を明黄色固体として得た。IＲ(ＫＢr)：１７０７，１ ６２６，１６０１，１４２５，１４０２，１３４７，１２９４，１２４６，１１ ９４cm-l。ＥＡ(Ｃ29Ｈ27ＮＯ12・２.３Ｈ2Ｏとし ての計算値)：Ｃ，５８.９４；Ｈ，５.３９；Ｎ，２.３７。実験値：Ｃ，５８. ６５；Ｈ，５.０２；Ｎ，２.３２。ＭＳ(m／e，低分解能ＦＡＢ)：[Ｍ＋Ｈ]+＝ ５５０；[Ｍ＋Ｎa]+＝５７３。 ４−Ｒ*−４−［（（２−（ヒドロキシカルボニル）−３−ピリジニル）カルボ ニル）−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−Ｒ*−（４−ヒドロキ シベンッアミド）アゼピン トリフルオロ酢酸（化合物ＡＹ） トランス−Ｎ−ベンジル−４−[(((２−ベンジルオキシカルボニル)−３−ピリ ジニル)カルボニル)−３，５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]−３−(４− ベンジルオキシベンツアミド)アゼピン（化合物６１８） カルボニルジイミジゾール（０．１１０ｇ，０．６７２ｍｍｏｌ）を、痕跡量 （約１μＬ）のジメチルホルムアミドを含む４−［（（２−（ベンジルオキシカ ルボニル）−３−ピリジニル）カルボニル］−３，５−ジベンジルオキシ安息香 酸（０．２７５ｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド３ｍＬ溶液に加え る。溶液を窒素気流下室温で６０分間攪拌する。溶液を、トランス−Ｎ−ベンジ ル−３−（４−ベンジルオキシベンツアミド）−４−ヒドロキシアゼピン０．１ ９３ｇ（０．４４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１ｍＬ（０．６７２ｍｍ ｏｌ）、ＤＭＡＰ ５ｍｇのメチレンクロリド３ｍＬ溶液に加える。溶液を室温 で窒素気流下１６時間攪拌する。溶液をメチレンクロリド３０ｍＬで希釈し、水 、飽和塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を真空で除去する。残 渣をシリカゲル上クロマトグラフにかけ、５％ − １０％ − ２０％ 酢酸 エチル−ヘキサンでグラジエント溶出し、透明油（化合物６１８）０．２５ｇ（ ５７％）を得た。 ４−Ｒ*−４−［（（２−（ヒドロキシカルボニル）−３−ピリジニル）カルボ ニル）３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−Ｒ*−（４−ヒドロキシ ベンツアミド）アゼピン トリフルオロ酢酸（化合物５３７） トランス−Ｎ−ベンジル−４−４−［（（（２−ベンゾイルオキシカルボニル ）−３−ピリジニル）カルボニル）−３，５−ジベンジルオキシベンゾイルオキ シ］−３−（４−ベンジルオキシベンツアミド）アゼピン０．２５０ｇ（０．２ ５４ｍｍｏｌ）のエタノール−メチレンクロリド（１：１）１０ｍＬ溶液を、ト リフルオロ酢酸０．０４０ｍＬ（０．５１０ｍｍｏｌ）で処理する。溶液を室温 で１５分間攪拌する。溶媒を蒸発させ、エタノール−メチレンクロリド溶媒をさ らに２回加え、蒸発させて過剰のトリフルオロ酢酸を除去する。残 渣をエタノール１５ｍＬ中にとり込み、窒素気流下に０℃まで冷却し、そして炭 素上のパラジウム ヒドロキシド０．０３０ｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）を加える 。反応混合物を水素雰囲気下に６時間攪拌する。反応混合物を濾過し、蒸発させ 、残渣を ４１×２５０ｍｍ Ｃ１８カラム上でクロマトグラフする（溶媒Ａ： ９５：５水／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリ ル；グラジエント：０−５０％Ｂ ６０分以上、流速２５ｍＬ／分）。純粋な画 分を集め、蒸発させて黄褐色粉末、融点２３０−２３５℃（分解）の（化合物５ ３７）０．０１１ｇ（５．６％）を得た。ＩＲ（ＫＢr）：３４２０，１６８３ ，１６１０，１５４２，１４３４，１３４１，１２４０，１２０２，７６９。元 素分析Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ9・３Ｈ2Ｏ・１.６ＴＦＡとしての計算値：Ｃ，４６.９９ ；Ｈ，４.２６；Ｎ，５.４４。実験値：Ｃ，４６.６６；Ｈ，４.６４；Ｎ，５. ３６。 （±）−アンチ−３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−［３，５− ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−６−カルボキシ）フェニルカルボニル］ ベンゾイルオキシヘキサヒドロアゼピン トリフルオロ酢酸塩（化合物５２６） ベンゾフェノン酸（３０４．７ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ ｍＬ）溶液に、触媒ＤＭＦおよびオキサリルクロリド（２．０Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶 液５６１μＬ、１．１２３ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合物を室温で１時間攪 拌する。溶媒を除去し、酸クロリド残渣を１時間真空乾燥したのち、ＣＨ2Ｃｌ2 （５ｍＬ）中に取り込む。 アゼピンアルコール（１６８．１ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２ ２７．１９ｍｇ，３１２．９μＬ，２．２４５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１ ０．９７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、５℃にお いて、新製した酸クロリドーＣＨ2Ｃｌ2溶液で処理した。反応混合物を室温で３ 時間攪拌し、次いでシリカゲル上クロマトグラフにかけ、３：２／ヘキサン：Ｅ ｔＯＡｃで溶出する。生成物を白色固体（２６７ｍｇ，５７％）（化合物６１１ ）として得る。 上記反応の生成物を（２５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ） に溶かし、ＴＦＡ数滴と２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１２５ｍｇ，５０重量％） で処理する。混合物をパールシェーカーに入れ、一夜、５０ｐｓｉで水素分解に 付す。ＴＨＦを真空除去し、残渣をＭｅＯＨ中に取り込む。ＭｅＯＨ溶液をセラ イトパッドで濾過したのち濃縮し、４１×３００ｍｍ Ｃ１８カラム上でクロマ トグラフにかける（溶媒Ａ：９５：５水／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ；溶 媒Ｂ：１００％アセトニトリル；グラジエント：０−１００％Ｂ ６０分以上、 流速：２５ｍＬ／分）。２つの純粋画分を蒸発させ黄色固体を得る。滞留時間（ Ｒｔ）の長い方は同定未了（６０ｍｇ）である。他の短い方のＲｔのものは化合 物５２６と同定された（５０ｍｇ，３０％）。m.p．１６２−１６５(分解)℃； １Ｈ nmr(ＣＤ3ＯＤ)δ７.６２(d，Ｊ＝８.３Ｈz，２Ｈ，ＡrＨ)，７.５２(d， Ｊ＝７.７Ｈz，１Ｈ，ＡrＨ)，７.２８(t，Ｊ＝７.７及び８.２Ｈz，１Ｈ，Ａr Ｈ)，７.１３(d，Ｊ＝８.１Ｈz，２Ｈ，ＡrＨ），７.０４(d，Ｊ＝８.２Ｈz，１ Ｈ，ＡrＨ)，６.５８(ｓ，２Ｈ，ＡrＨ)，５.０５(m，１Ｈ，Ｈ−４)，３.７２( m，１Ｈ，Ｈ−３)，３.５１(m，２Ｈ，Ｈ−７又はＨ−２)， ３.２５(m，２Ｈ，Ｈ−２又はＨ−７），２.１０−１.９０(m，４Ｈ，Ｈ−５及 びＨ−６)；ＩＲ(ＫＢr)cm-1３４３２，３１８２，１６７７，１６３５，１６０ ２及び１４２７。元素分析Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ10Ｓ・２.５Ｈ2Ｏ・ＴＦＡとしての計 算値：Ｃ，４８.４５；Ｈ，４.６１；Ｎ，３.７７，Ｓ，４.３１。実験値：Ｃ， ４８.６６；Ｈ，４.２７；Ｎ，３.４９，Ｓ，３.９８。ＬＲＦＡＢ(Ｍ＋１)：５ ８５。 （±）−アンチ−３−（４−ヒドロキシベンツアミド）−４−［３，５−ジヒド ロキシ−４−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ）フェニルカルボニル］ベンゾイ ルオキシヘキサヒドロアゼピン トリフルオロ酢酸塩（化合物５２７） ２−ベンジルオキシ−６−メトキシベンゾニトリル（２．０ｇ，８．３６ｍｍ ｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、−１０℃まで冷却する。次いで、ＤＩＢ ＡＬ−Ｈ（ヘキサン中、１．０Ｍ，８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加え、室温 に温まるまで反応させ、そして２時間攪拌する。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）をゆっくり と反応物に加え、発熱を起こさせる。沈殿した固体を濾取し、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2 で洗浄する。有機層を塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して黄色油（ １．８２ｇ，９０％）を得、これを次工程のカップリング反応に供する。 ｔ−ブチルエステルブロミド（３．５４ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ０ｍＬ）溶液を予め−６５℃に冷却しておき、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，５．０ ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加える。生成した紫色の溶液を−６５℃で３０分間攪 拌し、次いで、アルデヒド（１．８２ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍ Ｌ）溶液中に−６５℃でカニューレ注入する。混合物を−５０℃で１０分間攪拌 し、０℃まで温め、室温までＨ2Ｏを加えて反応を終息させ、次いで、ＥｔＯＡ ｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌと塩水で洗浄する。粗製物は乾燥濃縮後 、シリカゲルカラム上で精製し、４：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して純粋 な生成物（６９０ｍｇ，１５％）を得た。 このカルビノール（６９０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、ジ ョーンズ試薬（約２ｍＬ）で反応物の色がジョーンズ試薬と実質的に同じ色にと どまるまで５℃において処理する。次いで反応物を室温で１時間攪拌する。アセ トンを真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、３ＮＮａＯＨと塩水で洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮する。８５：１５／ヘキサン：ＥｔＯ Ａｃ（４２０ｍｇ，６１％）で溶出するフラッシュクロマトグラフにより、純粋 な生成物、白色油状固体、を得た。 このベンゾフェノンのｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ）を、５％ＫＯＨのＭ ｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（９：１）溶液中に懸濁させ、完全に溶解するまで加熱する。次 いで、混合物を室温で２時間攪拌する。１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（ ２００ｍＬ）とを加える。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して黄色 油を生成する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ中で再結晶してベージュ色粉末を得る（８ ４％）。 ベンゾフェノン酸（１５０ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （３ｍＬ）溶液に、触媒ＤＭＦとオキサリルクロリド（２．０ＭのＣＨ2Ｃｌ2溶 液，２５０μＬ，０．５ｍｍｏｌ）とを室温で加える。混合物を室温で１時間攪 拌する。溶媒を除去し、１時間真空乾燥したのち、酸クロリド残渣をＣＨ2Ｃｌ2 （５ｍＬ）中に取り込む。 このアゼピンアルコール（１１２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１８ ０μＬ，１．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３７．０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ） のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、新製した酸クロリドーＣＨ2Ｃｌ2溶液で５℃に おいて処理する。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでシリカゲル上クロマ トグラフにかけ、２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出する。生成物は白色泡状 固体（６０ｍｇ，２２％）として得られる（化合物６１３）。 化合物６１３（６０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し 、ＴＦＡ１滴とＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０ｍｇ，３０重量％）とで処理する。混 合物はＨ2バルーンで一夜、水素化分解に付す。ＴＨＦを真空除去し、残渣をＭ ｅＯＨ中に取り込む。ＭｅＯＨ溶液をセライトパッドで濾過したのち濃縮し、２ １×３００ｍｍ Ｃ１８カラム上でクロマトグラフにかける（溶媒Ａ：９５：５ 水／アセトニトリル０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；グラジ エント：０−１００％Ｂ ６０分以上、流速１５ｍＬ／分）。純粋な画分を蒸発 させ、黄色固体（１１ｍｇ，３０％）を得た。（化合物５２７） m.p．１５９−１６１(分解)℃；１Ｈ nmr(ＣＤ3ＯＤ)δ７.６３(d，Ｊ＝８.７Ｈ z，２Ｈ，ＡrＨ)，７.３１(ｔ，Ｊ＝７.９及び８.７Ｈz，１Ｈ，ＡrＨ)，６.９ ２(ｓ，２Ｈ，ＡrＨ)，６.７８(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ，ＡrＨ)，６.５０(d， Ｊ＝７.９Ｈz，１Ｈ，ＡrＨ)，６.３９(ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ，ＡrＨ)，５. ４０(m，１Ｈ，Ｈ−４)，４.５０m，１Ｈ，Ｈ−３)，３.４５(d，br，２Ｈ，Ｈ −７又はＨ−２)，３.３７(s，３Ｈ，ＯＣＨ3)，２.３０及び２.０８(m及びm， １Ｈ及び３Ｈ，Ｈ−５及びＨ−６)；ＩＲ(ＫＢr)cm-1３３９８，１７０５，１６ ７６及び１６１４。元素分析Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ9・１.０ＣＨ3ＯＨ・２.０Ｔ ＦＡとしての計算値：Ｃ，４９.７６；Ｈ，４.３０；Ｎ，３.５２。実験値：Ｃ ，４９.９８；Ｈ，４.５２；Ｎ，３.３４。ＬＲＦＡＢ(Ｍ＋１)：５３７。 （±）−アンチ−３−（４−ヒドロキシ）ベンツアミド−４−［３，５−ジヒ ドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−ナフチルカルボニル）］ベンゾイルオキ シアゼピン トリフルオロ酢酸塩（化合物５２２） ２：５酢酸エチル：エタノール（７ｍＬ）に溶かした（±）−アンチ−３−（ ４−ベンジルオキシ）ベンツアミド）−４−［３，５−ジベンジルオキシ−４− （１−ベンジルオキシ−２−ナフチルカルボニル］ベンゾイルオキシ−Ｎ−ベン ジルアゼピン（１７１ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気中、トリフル オロ酢酸（２４μＬ，０．３４０ｍｍｏｌ），つづいてパールマン触媒（３４ｍ ｇ，２０重量％，炭素上２０重量％）を加え、水素雰囲気を導入し、３７時間攪 拌する。触媒を濾過して除き、揮発分を減圧下に除去する。生成物をダイナマッ クス（登録商標）ー６０Ｃ１８カラム（４１．４ｍｍ ＩＤ×長さ３０ｃｍ）上 で、７５：２５Ａ（０．１％ＴＦＡおよび５％アセトニトリル水溶液）から：Ｂ （純アセトニトリル）純Ｂまでのリニヤーグラジエントを用いるクロマトグラフ に、２５ｍＬ／分で６０ｍ以上かける。生成物は２２分間に溶出する。減圧下に 揮発分を除去し、白色固体として化合物５２２（３４ｍｇ，２５％）を得た。m. p．１３４−１３７℃。ＩＲ ＫBr（円盤）cm-1３３９７，３０８３，２８７６ ，２８１５，２６９９，１７９６，１７７６，１６８０，１６３３，１６０７， １５６３，１５４３，１５０６，１４６１，１４２５，１３８６，１３５８，１ ２７３，１２３６，１２０４，９９３，９２３，８７９，８４６，８００。元素 分析Ｃ31Ｈ28Ｎ2Ｏ8・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０.２５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，５３ .２７；Ｈ，３.９０；Ｎ，３.５５。実験値：Ｃ，５３.４２；Ｈ，４.２８；Ｎ ，３.６８。 （±）−アンチ−３−（４−ベンジルオキシ）ベンツアミド−４−［３，５− ジベンジルオキシ−４−（１−ベンジルオキシ−２−ナフチルカルボニル）］ ベンゾイルオキシ−Ｎ−ベンジルアゼピン （化合物６０７） ３，５−ジベンジルオキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−ナフチルカルボニル ）安息香酸（２０３ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ，４６７−２９−Ａ）の無水ジク ロロメタン（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中０℃において、オキサリルクロリド （２５６μＬ，０．５１２ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中２Ｍ）を５分間をかけて 滴下し、つづいて無水ジメチルホルムアミド（３滴）を滴下する。氷浴を除去し 、反応混合物を室温で３時間攪拌する。揮発分を減圧下に除去し、残留固体を３ 時間真空乾燥する。 （±）−アンチ−３−（４−ベンジルオキシ）ベンツアミド−４−ヒドロキシ アゼピン（１４７ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１４３μＬ ，１．０２ｍｍｏｌ），およびジメチルアミノピリジン（４．２ｍｇ，０．０３ ４１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中、０℃に おいて、上で得た酸クロリドの無水ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を０．５時間 をかけて滴下する。室温に暖めながら一夜反応混合物を攪拌したのち、ジクロロ メタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。ジクロロメタン層 を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧下に除去して粗製の白色 固体を得る。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９： １ヘキサン：酢酸エチルー２：１ヘキサン：酢酸エチル）を用いて精製し、白色 固体（１７５ｍｇ，５１％）として化合物６０７を得た。 ３，５−ジベンジルオキシ−４−（１−ベンジルオキシ−２−ナフチルカルボニ ル）安息香酸 ３，５−ジベンジルオキシ−４−（１−ベンジルオキシ−２−ナフチルカルボ ニル）安息香酸ｔ−ブチルエステル（４８１ｍｇ，０．７１５ｍｍｏｌ）のメタ ノール（７５ｍＬ）溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加える。反応混合 物を５０℃で２時間加熱する。揮発分を減圧下に除去する。反応混合物を６ＮＨ Ｃｌで酸性化し、酢酸エチル（１×４００ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル層を減 圧下に無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧下 に除去する。生成物をダイナマックス（登録商標）−６０Ｃ１８カラム（４１． ４ｍｍ ＩＤ×長さ３０ｃｍ）上で、１００％Ａ（５％アセトニトリル水溶液） から：１００％Ｂ（純アセトニトリル）までのリニヤーグラジエントを用いるク ロマトグラフに、２５ｍＬ／分で１２０ｍ以上、かける。生成物は１１０分間に 溶出する。減圧下に揮発分を除去し、白色固体として標記化合物（２１０ｍｇ， ４９％）を得た。 ３，５−ジベンジルオキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−ナフチルカルボニル） 安息香酸ｔ−ブチルエステル １−ベンジルオキシ−２−ナフタレン酸（２３７ｍｇ，０．８５２ｍｍｏｌ） の無水ジクロロメタン（５μＬ）溶液に、窒素雰囲気中、０℃でオキサリルクロ リド（８０μＬ、０．９２０ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中２Ｍ）を０．５時間を かけて滴下する。室温に暖めながら一夜反応混合物を攪拌する。揮発分を減圧下 に除去し、残留固体を１時間真空乾燥する。 ３，５−ジベンジルオキシ−４−ブロム安息香酸ｔ−ブチルエステル（４００ ｍｇ，０．８５２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした溶 液に、窒素雰囲気中、内温−７８℃（エーテル／ドライアイス）で、ｎ−ブチル リチュウム（５９０μＬ，０．９３７ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を、内温 が−６５℃以上に上がらないような速度で滴下する。反応混合物に上で得た酸ク ロリドの無水テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）溶液を、内温が−６５℃以上に 上がらないような速度で滴下する。反応混合物を室温まで暖めながら２時間攪拌 する。反応混合物を固体塩化アンモニウムで反応終息させ、揮発分を減圧下に除 去する。粗製残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、０．５ＮＨＣｌ（１０ ０ｍＬ）で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し 、揮発分を減圧下に除去する。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ （シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサンー１０％酢酸エチル／ヘキサン）を用 いて精製し、標記化合物の白色固体（９６ｍｇ，３４％）を得た。 １−ベンジルオキシ−２−ナフタレン酸 １−ベンジルオキシ−２−ナフタレン酸ベンジルエステル（７．３８ｇ，２０ ．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ ）を加える。反応混合物を油浴中に入れ、７０℃で３時間おく。反応混合物を３ ＮＨＣｌで酸性化し、固体を吸引濾過で集める。粗製物をメタノール／Ｈ2Ｏか ら再結晶し、標記化合物の白色固体（５．２０ｇ，９３％）を得た。m.p．１３ ２−１３３℃。ＩＲ ＫＢr(円盤)cm-1３０２８，２８７４，１７０１，１６２５ ，１５６６，１５０１，１４５７，１４１１，１３６４，１３３３，１２８６， １２４８，１２１０，１１６６，１１４５，１０８４，１０２９，９８０，９１ １，８２５，７９５，７６９，７２７，６２４。元素分析Ｃ18Ｈ14Ｏ3としての 計算値：Ｃ，７７.６８；Ｈ，５.０７。実験値：Ｃ，７７.８０；Ｈ，５.０９。 １−ベンジルオキシ−２−ナフタレン酸ベンジルエステル １−ヒドロキシ−２−ナフタレン酸（３．００ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）の無水 ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中、無水炭酸カリ（４． ８８ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）を加え、つづいてベンジルブロミド（４．７５ｍＬ ，３９．９ｍｍｏｌ）を０．２５時間をかけて滴下する。反応混合物を３時間室 温で攪拌する。反応混合物にＨ2Ｏを滴下して反応を終息させる。少量の不溶物 を濾過して除いたのち、粗製物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ2Ｏ（５０ｍＬ ）間で分配する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、揮 発分を減圧下に除去して標記化合物の白色固体（６．３１ｇ，１０７％、次工程 用に十分な純度）を得た。 アンチ−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３，５− ジヒドロキシベンゾイルアミノ）ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベンゾイ ルアミノ）アゼピン、トリフルオロ酢酸塩（化合物５１５） ヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニル メチルアゼピン−４−オン ２５ｍＬ容３−頸丸底フラスコに、窒素中、２．０Ｎオキサリルクロリド／塩 化メチレン（アルドリッチ、１．１２５ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を入れ，無水 メチレンクロリド（２ｍＬ）で希釈し、冷却し（−６５℃）、そして無水ジメチ ルスルホキシド（０．３５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド（１． ２ｍＬ）溶液を、ポット温度が−６０℃以下に保てるような速度で滴下処理する 。混合物を−６５±５℃で３０分間攪拌し、次いで、シン−ヘキサヒドロ−４− ヒドロキシ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメ チルアゼピン（０．６４５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド（１． ５ｍＬ）溶液を、ポット温度が−５５℃以下保てるような速度で滴下処理する。 混合物を−５５±５℃で２時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（１．５ｍＬ ）で滴下処理し、室温になるまで１時間以上温め、メチレンクロリド（１０ｍＬ ）で希釈する。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水（１０ｍＬ） で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマ トグラフにかけ（５％アセトン／メチレンクロリドで溶出）、粘稠な無色油とし てヘキサヒドロ−３−（４−フェニル−メトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェ ニルメチルアゼピン−４−オン（０．５３ｇ，８２％）を得た。 ヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニル メチルアゼピン−４−オン、オキシム ヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニ ルメチルアゼピン−４−オン（０．８７ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（ １２ｍＬ）溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１９ｇ，２．７３ｍｍｏｌ ）、次いで２５％メタノール性ナトリウムメトキシド（アルドリッチ、０．２０ ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間加熱して５０℃にす る。混合物を室温になるまで冷まし、そして追加の２５％メタノール性ナトリウ ムメトキシド（０．４２ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで真空濃縮し、 無色の泡状物として、ヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイル アミノ−１−フェニルメチルアゼピン−４−オン オキシム（０．８９ｇ，９９ ％）を得た。 アンチ−４−（３、５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−カルボフェニル メトキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル）ベンゾイルアミノヘキサヒドロ− ３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン （化合物６１４） パールびん中に入れた、ヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾ イルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン−４−オン オキシム（０．４０ｇ， ０．９０ｍｍｏｌ）の試薬メタノール（２５ｍＬ）溶液を、ラネーニッケル（ア ルドリッチ、茶サジ４分の１）で処理し、次いで、４９−５０ｐｓｉで６時間水 素化する。溶液は注意深く水素除去し、セライトで濾過し、濾液を真空濃縮して ４−アミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１ −フェニルメチルアゼピン、異性体の１：１混合物、を得、窒素中に保存した。 その間に、２’−カルボベンジルオキシ−２，６，６’−トリベンジルオキシベ ンゾフェノン−４−カルボン酸（０．３７ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を丸底フラス コに入れ、トルエンで反復して覆い、真空濃縮して水および他の残留溶媒を全て 除去する。最後に、残渣を窒素中で無水メチレンクロリド（２ｍＬ）に溶解し、 ジメチルホルムアミド（３滴）で処理し、次いで、２．０Ｎオキサリルクロリド ／メチレンクロリド（０．４ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１ 時間攪拌する。溶液を真空濃縮し、高真空下に１時間おき、次いで、メチレンク ロリド（３ｍＬ）に溶解し、上で得た４−アミノヘキサヒドロ−３−（４−フェ ニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピンに加える。水酸 化ナトリウム（１．０Ｎ，１．５ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌し、分離す る。水層をメチレンクロリド（２×１０ｍＬ）で抽出し、抽出物を有機層と合わ せ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で 洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空濃縮する。残渣をシリカゲル（３％ アセトン／メチレンクロリド、５％アセトン／メチレンクロリド、さらに８％ア セトン／メチレンクロリドで順次溶出）上でクロマトグラフ（フラッシュ）にか け、最初、シン−４−（３、５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−カルボ フェニルメトキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル）ベンゾイルアミノヘキサ ヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチル アゼピン（０．２６ｇ，４３％）を、次いで、アンチ−４−（３、５−ビス（フ ェニルメトキシ）−４−（２−カルボフェニルメトキシ−６−フェニルメトキシ ベンゾイル）ベンゾイルアミノヘキサヒドロ−３−（４−フェニルメトキシ）ベ ンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピン（０．２１ｇ，３５％）（化合物 ６１４）を、無色泡状物として得た。合算収量は０．４７ｇ（７８％）であった 。 アンチ−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３、５− ジヒドロキシベンゾイルーアミノ）−ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベン ゾイルアミノ）アゼピン、トリフルオロ酢酸塩（化合物５１５） アンチ−４−（３、５−ビス（フェニルメトキシ）−４−（２−カルボフェニ ルメトキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル）ベンゾイルアミノヘキサヒドロ −３−（４−フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ−１−フェニルメチルアゼピ ン（０．２０ｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を、試薬エタノール（９ｍＬ）および酢 酸エチル（１ｍＬ）に溶かした溶液を、２−頸２５ｍＬ丸底フラスコ中に入れ、 窒素中、パールマン触媒（２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ，５０ｍｇ）およびトリフ ルオロ酢酸（４２ｍｇ，．３７ｍｍｏｌ）で処理する。フラスコにバルーンおよ びバルーンバルブを装着し、水素を通じ、水素陽圧下に２２時間おき、それから 水素を排除し、数分間窒素を通じる。溶液を注意深くセライト（フィルターパッ ドをエタノールで洗浄）で濾過し、濾液を真空濃縮して黄色の泡状物を得る。こ れを少量のジメチルホルムアミドに溶解し、Ｃ18ＨＰＬＣカラム上に装填する。 グラジエント溶出（５％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡから５０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．４％ＴＦＡまで１時間で）、次いで、 凍結乾燥し、アンチ−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル ）−３、５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロ キシベンゾイルアミノ）アゼピン、トリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ，６０％）（ 化合物５１５）を、嵩高い黄色の固体：ｍｐ＞３００℃（分解）；Ｒｆ（４％酢 酸／エタノール）０．４５；として得た。ＩＲ(ＫＢr)１６８０，１６３５，１ ６０７cm-1；1Ｈ ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)δ１１.６１(ｓ，２Ｈ)，１０.００− １０.１０(br s，１Ｈ)，９.８５(s，１Ｈ)，８.８０−９.０５(br s，２Ｈ) ，８.６０(d，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，８.２６(d，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)，７.６３(d， ２Ｈ，Ｊ＝９Ｈz)，７.３６(d，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz)，７.２６(t，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ z)，７.０５(d，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz)，６.７９(d，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈz)，６.６１(s ，２Ｈ)，４.１５−４.３５(m，２Ｈ)，３.１５−３.４０(m，３Ｈ)，２.９５− ３.１５(m，１Ｈ)，１.７０−２.０５(m，４Ｈ)。元素分析Ｃ28Ｈ27Ｎ3Ｏ9・１. ３(Ｃ2ＨＯ2Ｆ3)・２.０(Ｈ2Ｏ)としての計算値：Ｃ，５０.０９；Ｈ，４.４４ ；Ｎ，５.７３。実験値：Ｃ，４９.８２；Ｈ，４.５３；５.６９。 （化合物５９８） シン−４−［４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３，５−ジ ヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−（４−Ｎ−ヒドロキシベンツアミド）−４ −メチルアゼピン トリフルオロ酢酸 シン−４−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシベンツアミド）−４−メチル アゼピン 温度計を備えた３−頸２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｎ2下に、トリメチルア ルミニウム（１８ｍｍｏｌ，９．０ｍＬ，２Ｍトルエン溶液）を加える。これを ５℃まで氷／水浴中で冷却し、メチルマグネシウムクロリド（１３．５ｍｍｏｌ ，４．５ｍＬ，３Ｍ ＴＨＦ溶液）を加える。この混合物を−５０℃までドライ アイス／アセトン浴中で冷却する。別のフラスコにＮ−ベンジル−３−（４−ベ ンジルオキシベンツアミド）−４−アゼピン（１．０７ｍｍｏｌ，４６０ｍｇ） および３０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2を加える。これを０℃まで冷却し、（ＣＨ3） ＡｌＭｇＣｌ溶液中にカニューレで滴下する。濁った反応混合物を、Ｎ2下に攪 拌し、ゆっくりと室温まて加温し均一とする。２０時間後、 アセトン（４ｍＬ）を加え、反応物を氷／水浴中で冷却し、５％ＮａＨＣＯ3（ ３０ｍＬ）をゆっくりと加える。得られた分散液をセライトで濾過し、各層を分 離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機層を乾燥し、真空濃縮してジアステレ オマー性生成物の混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィにより分離し、シ ン体（８１ｍｇ，１７％収率）およびアンチ体（１１２ｍｇ，２４％収率）を得 た。 シン−Ｎ−ベンジル−４−［４−（２−ベンジルオキシカルボニル−６−ベンジ ルオキシベンゾイル）−３、５−ジベンジルオキシ］−３−（４−ベンジルオキ シベンツアミド）−４−メチルアゼピン（化合物６５９） 乾燥２５ｍＬ丸底フラスコ中にＮ2下、４−［４−（２−ベンジルオキシ−６ −（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル］−３、５−ジベンジルオキシ安息 香酸（０．５０ｍｍｏｌ，３３８ｍｇ）および無水ＣＨ2ＣＬ2５ｍＬを加える。 ０℃まで冷却後、オキサリルクロリド（０．７５ｍｍｏｌ，０．０７ｍＬ）、次 いでＤＭＦ（２滴）を加える。これを室温になるまで１時間温めながら攪拌する 。ＴＬＣ（溶媒系：２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によるモニターで、酸クロリ ドの生成完了が指示される。溶媒を真空除去し、オレンジ／褐色の油として酸ク ロリドを得た。 ５０ｍＬ丸底フラスコ中にＮ2下、シン−４−ヒドロキシ−３−（４−ベンジ ルオキシベンツアミド）−４−メチルアゼピン（０．３２ｍｍｏｌ，１４４ｍｇ ）の４ｍＬ無水ＣＨ2ＣＬ2溶液を加える。これに、つづいてＤＭＡＰ（ヘラ先） およびトリエチルアミン（１．４４ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を加える。酸クロリ ド（上で得たもの）の４ｍＬＣＨ2Ｃｌ2溶液を加え、混合物を２２時間室温で攪 拌する。反応液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、０．５ＮＮａＯＨで洗浄（濁りはじめる ）し、乾燥し、真空濃縮する。フラッシュカラム（溶媒：５−２０％アセトンの ＣＨ2Ｃｌ2溶液）で精製し、化合物６５９（５０ｍｇ，１４％収率）プラス回収 原料アゼピン（１２０ｍｇ，８４％）を得た。 シン−４−［４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３，５−ジ ヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−（４−Ｎ−ヒドロキシベンツアミド）−４ −メチルアゼピン トリフルオロ酢酸 （化合物５９８） ２５ｍＬ３−頸丸底フラスコ中にＮ2下、シン−Ｎ−ベンジル−４−［４−（ ２−ベンジルオキシカルボニル−６−ベンジルオキシベンゾイル）−３、５−ジ ベンジルオキシ］−３−（４−ベンジルオキシベンツアミド）−４−メチルアゼ ピン（０．０５ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）、３ｍＬエタノールおよび１ｍＬ酢酸エチ ルを加える。これにトリフルオロ酢酸（０．１３ｍｍｏｌ，１０μＬ）次いで２ ０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（４０ｍｇ）を加える。２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃを加え て直ぐに、Ｈ2を１気圧で導入する。反応物を室温で１気圧のＨ2下に２４時間攪 拌する。ＴＬＣにより反応完了が指示される（溶媒系：８：１：１、ブタノール ：水：酢酸）。反応物をＮ2でフラッシュし、次いで、セライトで濾過し、濃縮 する。ＨＰＬＣ（２１ｍｍＣ１８カラム、グラジエント％Ｂ＝０から５０ ６０ 分以上、ここでＡ＝０．１％ＴＦＡ，５％ＣＨ3ＣＮ水溶液およびＢ＝ＣＨ3ＣＮ ，１５ｍＬ／分、ＵＶ＝２５４ｎｍ）精製後、化合物５９８（４．５ｍｇ，１３ ％収率）を黄色粉末として得た。m.p．分解１６５℃ Ｃ；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3Ｏ Ｄ)δ７.７０(d，２Ｈ)，７.７９(d，１Ｈ)，７.２６(t，１Ｈ)，７.００(d，１ Ｈ)，６.８５(m，４Ｈ)，５.１６(m，１Ｈ），３.４３(m，３Ｈ)，３.１８(m， ２Ｈ)，２.８０(m，１Ｈ)，２.２０(m，３Ｈ)，１.７２(s，３Ｈ)；ＨＲＭＳ(m ／z)(Ｍ＋１)Ｃ29Ｈ29Ｎ2Ｏ10５６５.１８２２２としての計算値，実験値 ５６ ５.１８３４１。 （±）−トランス−４−［４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル） −３、５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−［４−（４−Ｎ−メチルアセ トアミドベンゼンスルホニルオキシ）ベンツアミド］−１−（４−Ｎ−メチ ルアセトアミドベンゼンスルホニル）ペルヒドロアゼピン（化合物７４５）およ び（±）−トランス−４−［４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル ）−３、５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−［４−ヒドロキシベンツア ミド］−１−（４−Ｎ−メチルアセトアミドベンゼンスルホニル）ペルヒドロア ゼピン（化合物７４４） バラノール（２００ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液 に、Ｎ−メチル−４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド（１３５ｍｇ， ０．５５ｍｍｏｌ）の１ｍＬメタノール溶液を加える。混合物を室温で２４時間 攪拌する。溶媒を真空除去し、生成した黄色の残渣を、ＨＰＬＣ（２１×２５０ ｍｍＣ１８カラム；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ水溶液＋０．１％ＴＦＡ，Ｂ：１００％ ＣＨ3ＣＮ；０−１００Ｂ、１時間以上）で精製し、４２ｍｇ（１４％）の（化 合物７４４）を明黄色粉末として得た。m.p．２１０−２１３℃分解。Ｃ37Ｈ35 Ｎ3Ｏ13Ｓ・１.０ＣＨ3ＯＨとしての計算値：Ｃ，５６.２２；Ｈ，５.０９；Ｎ ，５.１８；Ｓ，３.９５。実験値：Ｃ，５６.０３；Ｈ，４.６６；Ｎ，５.３９ ；Ｓ，３.９４及び明黄色粉末として（化合物７４５）１８mg(５％)。m.p．１８ ４−１８６℃分解。Ｃ46Ｈ44Ｎ4Ｏ16Ｓ2・２.０Ｈ2Ｏとし て計算値：Ｃ，５４.７６；Ｈ，４.７９；Ｎ，５.５５；Ｓ，６.３５。実験値： Ｃ，５４.１９；Ｈ，４.４０；Ｎ，５.３３；Ｓ，６.１５。 (±)−トランス−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)−３ ，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−[４−(４−アセトアミドベンゼン スルホニルオキシ)ベンズアミド]−１−(４−アセトアミドベンゼンスルホニル) ペルヒドロアゼピン(化合物７４７)および(±)−トランス−４−[４−(２−カル ボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ] −３−[４−ヒドロキシベンズアミド]−１−(４−アセトアミドベンゼンスルホ ニル)ペルヒドロアゼピン(化合物７４６) メタノール(２ml)にベンズアミドアゼピン(２００mg、０．３６６mmol)を溶解 した溶液に、メタノール(１ml)に４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド (１２６mg、０.５５mmol)を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温で２４ 時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して得られた黄色残渣をＨＰＬＣ(２１×２ ５０mm Ｃ１８カラム；Ａ：ＴＦＡを０．１％含有するＨ2Ｏ中にＣＨ3ＣＮを５ ％添加した溶媒、Ｂ：１００％ＣＨ3ＣＮ；Ｂ ０〜１００上で１時間)によって 精製することによって、化合物７４６を明黄色粉末として３５mg得ると共に(収 率１２％)、化合物７４７を明黄色粉末として１４mg得た(収率４％)。 これらの化合物の分析値は次の通りである： 化合物７４６：ｍ.ｐ.２１０〜２１３℃(分解)。Ｃ36Ｈ33Ｎ3Ｏ13Ｓ・１.０Ｃ Ｈ3ＯＨについての元素分析値(計算値：Ｃ５５.７０、Ｈ４.９３、Ｎ５.２７、 Ｓ４.０２；実測値：Ｃ５５.３８、Ｈ４.４６、Ｎ５.３０、Ｓ３.９３)。 化合物７４７：ｍ.ｐ.２２２〜２２５℃(分解)。Ｃ44Ｈ40Ｎ4Ｏ16Ｓ2・３.０ Ｈ2Ｏについての元素分析値(計算値：Ｃ５２.９０、Ｈ４.６４、Ｎ５.６１、Ｓ ６.４２；実測値：Ｃ５２.９３、Ｈ４.２１、Ｎ５.４５、Ｓ６.０３)、 (±)−アンチ−１−フェニルスルホニル−４−[４−（２−エトキシカルボニル −６−ヒドロキシベンゾイル−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ)]−３− （４−ヒドロキシベンズアミド)−ピロリジン(化合物７４９) メチレンジクロリド／水(３０ml／３０ml)混合溶媒にアミンヒドロクロリド( １.１８mmol、５００mg)を加えた二相溶液に、炭酸水素ナトリウム(ＮａＨＣＯ3 、３.９０mmol、４１３mg)およびベンゼンスルホニルクロリド(１.７０mmol、３ ００mg)を別々に添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌した後、メチレン クロリド(１５０ml)および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(５０ml)を用いて希釈 した。層分離をおこなった後、水性層をメチレンクロリド(５０ml)を用いて再抽 出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いる乾 燥処理に付し、次いで濾過処理に付した後、真空下で濃縮した。ヒドロキシアミ ドをクロロホルム／ヘキサン混合溶媒中で粉砕し、該溶媒から白色固体として４ ６０mg(精製収率８４％)単離した。無水エタノール(７５ml）にアルデヒド(１. ３０mmol、８００mg)を溶解した溶液に、氷酢酸(２.６０mmol、１５６mg)と酸化 マンガン(II)(活性化ＭｎＯ2、１３.０mmol、１.１３ｇ)を添加した。この混合 物を窒素雰囲気下、室温で３６時間攪拌した後、エタノール(１００ml)で希釈し 、次いでセライトパッドを用いる濾過処理に付した。このセライトパッドをエタ ノール(５０ml)を用いて洗浄し、エタノールを真空下で蒸発させて得られた黄色 固体をクロロホルム(２００ml)と水(１００ml)に分配させた。層分離をおこなっ た後、水性層をクロロホルム(５０ml)を用いて再抽出し、一緒にした有機層を１ ０％ＨＣｌ(注１：シアン化水素の発生源をもたらす酸洗浄は十分に換気した場 所においておこなう)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインを用いて洗 浄し、無水硫酸ナトリウムを用いる乾燥処理に付し、次いで濾過処理に付した後 、減圧下で溶媒を蒸発させた。ビスエステルを黄色固体として８３０mg得た(収 率９５％以上)(このビスエステルはさらに精製処理に付すことなく使用した)。 ビスエステル(１.４４mmol、９５０mg)を蒸留直後のキノリン(１０ml)に溶解さ せ、該溶液を、オーブンで乾燥した窒素雰囲気下の一つ口丸底フラスコ中に移し た。この反応フラスコを予め加熱した油浴(２０５℃)中に入れ、反応を攪拌下２ ００〜２０６℃で３時間おこなった(反応はＴＬＣを用いて追跡した)。暗褐色溶 液を室温まで冷却した後、ジクロロメタン(ＣＨ2Ｃｌ2、２００ml)および１０％ ＨＣｌ 溶液を用いて希釈し、有機層をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを 用いる乾燥処理に付し、濾過処理に付した後、溶媒を真空下で除去した。ベンゾ フェノン酸をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することによっ て明褐色固体として４２０mg得た(収率４８％)。メチレンクロリド(５ml)にベン ゾフェノン酸(０.３１mmol、１８５mg)を溶解した溶液を氷／水浴で冷却し、該 溶液に、窒素雰囲気中、攪拌下でオキサリルクロリド[(ＣＯＣｌ)2、０.４６mmo l、６０mg]とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、触媒、２滴)を添加し、得 られた赤色溶液を上記条件下において３時間攪拌した。得られた酸クロリドを真 空下で濃縮し、使用に供するまで減圧下で保存した。分離フラスコ内において、 アルコール(０.３７mmol、１７０mg)をメチレンクロリド(５ml)中に添加し、懸 濁液を窒素雰囲気下において室温で攪拌した。トリエチルアミン(Ｅｔ3Ｎ、０. ９２mmol、９３mg)および４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ、触媒、約２〜 ３mg)を添加した。上記の酸クロリドをメチレンクロリド(５ml)に溶解した溶液 をシリンジを用いてゆっくりと添加し、得られた深紅色溶液を室温で一夜(１５ 〜１８時間)攪拌した。この深紅色溶液を分液漏斗に移し、メチレンクロリド(２ ００ml)で希釈した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。有機 層をブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いる乾燥処理に付し、次 いで濾過処理に付した後、真空下で濃縮した。得られた赤色泡状物をシリカカラ ム上でのクロマトグラフィー処理(ヘキサン：酢酸エチル：メチレンクロリド＝ ２：１：１の混合溶媒を使用)に付すことによって、ペルベンジル化した中間体( 化合物７４８)を黄色固体として１４０mg得た(精製収率４３％)。ペルベンジル 化中間体(０.１２mmol、１３０mg)を酢酸エチル(１５ml)に溶解させ、該溶液を パル(Ｐarr)振盪びんに移した。エタノール(５ml)およびパールマン触媒[カーボ ンブラックにＰｄ(ＯＨ)2を担持させた触媒(Ｐd２０重量％含有)、１００mg]を 添加し、混合物をパル水素添加装置内において、室温で４時間振盪させた(水素 圧５０psi)。反応はＴＬＣによって追跡した。反応混合物をエタノール(５０ml) で希釈し、セライトパッド上での濾過処理に付し、該パッドをエタノール(５０m l) で充分洗浄して得られた明黄色溶液を真空下で濃縮した。生成物(化合物７４９) をＨＰＬＣによって精製した(４１×３００ｍｍＣ１８逆相カラム、ポンプＡ： アセトニトリル５％含有水＋０.１％トリフルオロ酢酸；ポンプＢ：１００％ア セトニトリル；ポンプＢ０〜１００％上で９０分間、流速２５ml／分、保持時間 ５８.１分)。精製フラクションを濃縮し、凍結乾燥により水を除去することによ って標記化合物を明黄色固体として３１mg得た(精製収率３７％)。該化合物の分 析値は次の通りである：ＩＲ(ＫＢr)；１７１２、１６８１、１６３６、１６０ ８、１５４４、１５０９、１４６４、１４４９、１４２５、１３６８、１３３７ 、１２９８、１２３１、１２０３cm-1、ＭＳ(m／e、低分解能ＦＡＢ)；[Ｍ＋Ｈ]+ ＝６９１。 (±)−トランス−４−[４−(２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾ イル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズア ミド)−１−(４−アセトアミド−３−クロロベンゼンスルホニル)ペルヒドロア ゼピン(化合物７５０) バラノールのラセミ体(１００mg、１４７μmol)をメタノール(１ml)に溶解さ せ、該溶液を、メチレンクロリド(１ml)に４−アセトアミド−３−クロロベンゼ ンスルホニルクロリド(５８.９２mg、２１９.７μmol)とトリエチルアミン(２０ ４μl、１４７μmol)を溶解させた溶液を用いて処理した。室温で２時間攪拌後 、混合物を真空下で濃縮して黄色膜を得た。この残渣をＤＭＦ(２ml)に溶解させ た後、Ａ (ＴＦＡ０.１％とアセトニトリル５％を含有する水)１００％〜Ｂ(純粋なアセト ニトリル)１００％までの直線傾斜溶離(２５ml／分で６０分間)による「ダイナマ ックス(Ｄynamax)−６０ Ｃ18カラム(登録商標)」(内径４１mm×長さ２５cm)上 でのクロマトグラフィー処理に付した。３７分で溶離した透明な生成物を凍結乾 燥することによって黄色粉末(化合物７５０)を４６mg得た(収率４０％)。 化合物７５０の分析値は次の通りである：ｍ.ｐ．１９０℃(分解)；1Ｈ−ＮＭ Ｒ(ＤＭＳＯ、３００ ＭＨｚ)δ １.６４−１.８２(２Ｈ、ｍ)、２.１５（３ Ｈ、ｓ)、４.２７(１Ｈ、類似 ｔ)、５.１１(１Ｈ、類似 ｔ)、６.７５(４Ｈ 、ｔ)、７.０３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ)、７.２６(１Ｈ、ｔ)、７.３３−７. ３６(１Ｈ、ｍ)、７.６４(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ)、７.７５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ)、７.８６(１Ｈ、ｓ)、８.１０(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ)、８.１９(１Ｈ、 ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ)、９.７５(１Ｈ、ｓ)、９.８４(１Ｈ、ｓ)、９.９５(１Ｈ、ｓ) 、１１.６３(１Ｈ、ｓ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：cm-1 ３３８８、３０８３、２９４９ 、２８７７、２３６０、２３４０、１７０３、１６３５、１６０７、１５８３、 １５３８、１５０９、１４６１、１４２５、１３８２、１３３４、１２３６、１ ２０３、１１５８、１１００、１０６１、９９４、９１９、８６９、８４８、７ ６４、６７３、６１９、５８２、５６１、４４０。元素分析：Ｃ36Ｈ32ＣｌＮ3 Ｏ13Ｓ・１.５Ｈ2Ｏ・０.２５ＴＦＡについての計算値：Ｃ、５２.３３；Ｈ、４ .２４；Ｎ、５.０１；Ｓ、３.８２。実測値：Ｃ、５２.５７；Ｈ、４.０４；Ｎ 、５.１２；Ｓ、３.４７、ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７８２．１（Ｃ36Ｈ32Ｃｌ Ｎ3Ｏ13Ｓについての計算値７８２.１８）。 (±)−トランス−４−［４−（２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベン ゾイル）−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−（４−ヒドロキシベン ズアミド）−１−(２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾリルスルホニル) ペルヒドロアゼピン(化合物７５１) バラノールのラセミ体(１００mg、１４７μmol)をメタノール(１ml)に溶解さ せ、該溶液を、メチレンクロリド(１ml)に４−アセトアミド−４−メチル−５− チアゾルスルホニルクロリド(５５.９７mg、２１９.７μmol)とトリエチルアミ ン(２０４μl、１４７μmol)を溶解させた溶液を用いて処理した。室温で２時間 攪拌後、混合物を真空下で濃縮して黄色膜を得た。この残渣をＤＭＦ(２ml)に溶 解させた後、Ａ(ＴＦＡ０.１％とアセトニトリル５％を含有する水）１００％〜 Ｂ(純粋なアセトニトリル)１００％までの直線傾斜溶離(２５ml／分で６０分間) による「ダイナマックス−６０ Ｃ18カラム」(内径４１mm×長さ２５cm)上でのク ロマトグラフィー処理に付した。３５分で溶離した透明生成物を凍結乾燥するこ とによって黄色粉末(化合物７５１)を２６mg得た(収率２３％)。 化合物７５１の分析値は次の通りである：ｍ.ｐ.２００℃(分解)；1Ｈ−ＮＭ Ｒ(ＤＭＳＯ、３００ ＭＨｚ)δ１.７５−１.９４(２Ｈ、ｍ)、２.０１−２.１ ４(２Ｈ、ｍ)、２.２３(３Ｈ、ｓ)、４.２７−４.３６(１Ｈ、ｍ)、５.１９(１ Ｈ、類似ｔ)、６.８３(４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ)、７.１１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ )、７.３５(１Ｈ、ｔ)、７.４２(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７０(２Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ)、８.２８(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ)、９.９１(１Ｈ、ｓ)、１０.０１ (１Ｈ、ｓ)、１１.６９(１Ｈ、ｓ)、１２.６７(１Ｈ、ｓ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：cm-1 ３３９９、３２７３、３０８３、２９５１、２３６０、２３ ３８、１７６９、１７００、１６３５、１６０９、１５４１、１５０７、１４５ ７、１４２７、１３７１、１２８６、１２３７、１２０２、１１５２、１１０１ 、１０７６、９９２、９２２、８４８、７６３、６７１、６３９、５８４、５４ ８。元素分析：Ｃ34Ｈ32Ｎ4Ｏ13Ｓ・１.５Ｈ2Ｏ・０.５ＴＦＡについての計算値 ：Ｃ、４９.２９；Ｈ、４.２０；Ｎ、６.５７；Ｓ、７.５２。実測値：Ｃ、４９ .４４；Ｈ、４.１４；Ｎ、６.４０；Ｓ、７.０４。ＬＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ７６ ８.７８(Ｃ34Ｈ32Ｎ4Ｏ13Ｓ2についての計算値７６８.７８)。 トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ− ６−ヒドロキシカルボニル)ベンゾイル−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ ]ペルヒドロオキセピン(化合物５５７) ＣＨ2Ｃｌ2(３００ml)にジベンジルアミン(５８.６１ｇ、２９７mmol)を溶解 した溶液に、トリエチルアルミニウム(４０.６１ml、２９７mmol)を攪拌しなが ら５℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、５℃ま で再び冷却し、次いでＣＨ2Ｃｌ2(１００ml)にエポキシド[２８.５４ｇ、２９７ mmol；調製法はクランダル(Ｊ．Ｋ．Ｃrandall)らの報文(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.、第３ ３巻、第４２３頁(１９６８年))参照]を溶解させた溶液を４０分間かけて滴下し た。攪拌を５℃でさらに３０分間おこなった後、室温で１６時間続行した。この 混合物を氷浴で冷却しながら５Ｎ ＮａＯＨ水溶液(３００ml)を滴下漏斗を用い て注意深く１時間かけて滴下した。氷浴を取り除き、攪拌を室温で３時間続行し た。層分離をおこなった後、水性層をＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した(３×５０ml) 。一緒にした有機層をＨ2Ｏで洗浄し(２×３００ml)、さらにブラインで洗浄し( ２×３００ml)、ＭｇＳＯ4を用いる乾燥処理に付した後、蒸発処理に付した。蒸 発残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2 カラム；Ｅt2Ｏ：ヘキサン＝１ ：１５の混合溶媒を用いる溶離をおこなった後、Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン＝１：７の 混合溶媒を用いる溶離をおこなった)を用いて処理することによって無色の油状 物を４９.６３g得た(収率５７％)。上記反応によって得られた無色油状物(４０. ２４ｇ、１３７mmol)とイミダゾール(１４.０２ｇ、２０６mmol)をＤＭＦに加え た溶液を氷浴で冷却し、この冷却溶液にＴＢＤＭＳ−Ｃｌ(２０.６９ｇ、１３７ mmol)を複数回に分けて５分間かけて添加した。得られた溶液を室温で１６時間 攪拌した後、Ｅｔ2Ｏ(６００ml)中に注ぎ、次いてＨ2Ｏを用いて洗浄した(５× ２００ml)。有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥した後、蒸発処理に付すことによっ て無色油状物を５４.５７ｇ得た(収率９８％)。得られた生成物(４０.７４ｇ、 １００mmol)をアセトン(１５０ml)に溶解した溶液に、４−メチルモルホリン− Ｎ−オキシドの６０重量％水溶液(１９ml、１１０mmol)、Ｈ2Ｏ(２０ml)および ＯｓＯ4(２５５mg、１mmol)を順次添加した。得られた暗紫色溶液を室温で２０ 時間攪拌し、次いで亜ジチオン酸ナトリウム(３ｇ)を添加した後、攪拌を１時間 続行した。混合物を濾過処理に付した後、アセトンを蒸発によって除去した。蒸 留残渣をＨ2Ｏ(４００ml)で希釈した後、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した(３×２０ ０ml)。一緒にした有機層をＨ2Ｏを用いて洗浄し(２×２００ml)、次いでブライ ンで洗浄した後(３×２００ml)、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、蒸発処理に付すこ とによって得られた暗褐色シロップをクロマトグラフィー処理(ＳｉＯ2カラム； Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン＝１：１０の混合溶媒を用いる溶離をおこなった後、Ｅｔ2Ｏ ：ヘキサン＝１：４の混合溶媒を用いる溶離をおこなう)に付すことによって無 色固体を３５.２ｇ得た(収率８０％)。Ｈ2Ｏ(５００ml)にＮａＩＯ4(６８.２３ ｇ、３１９mmol)を溶解した溶液を、上記生成物(３５.２０ｇ、８０mmol)のＴＨ Ｆ(６００ml)溶液に５℃で５分間かけて滴下した。添加終了後、冷却浴を取り除 き、混合物を室温で１時間攪拌した。Ｅｔ2Ｏ(６００ml)を添加し、混合物をＨ2 Ｏで洗浄し(３×３００ml)、ブラインで洗浄し(５００ml)、ＭｇＳＯ4で乾燥し た後、蒸発処理に付した。蒸発残渣をＥｔ2Ｏ(４００ml)に溶解させ、ＭｅＯＨ( ４００ml)で希釈し、５℃まで冷却した後、ＮａＢＨ4(４.５３ｇ、１１９.６３m mol)を複数回に分けて添加した。得られた混合物を５℃で１５分間攪拌した後、 Ｈ2Ｏ(４００ml)の添加によって急冷した。揮発成分を蒸発させて得られた濃厚 シロップをＨ2Ｏ(４００ml)で希釈した後、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した(３×３ ００ml)。一緒にしたＣＨ2Ｃｌ2抽出物をＨ2Ｏで洗浄し(２×３００ml)、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥した後、蒸発処理に付した。蒸発残渣をクロマトグラフィー処理(Ｓｉ Ｏ2カラム；Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン＝２：３の混合溶媒を使用)に付すことによって 無色油状物を８.２５ｇ得た(収率２３％)。ＭｅＬｉのＥｔ2Ｏ溶液(１.４Ｍ、１ ８ml、２５.２６mmol)を上記生成物(５.６ｇ、１２.６３mmol)のＴＨＦ(６３ml) 溶 液に５℃で滴下して得られた溶液を５℃で４０分間攪拌した。冷却浴を取り除き 、ＤＭＡＰ(１５４mg、１.２６mmol)を添加後、塩化トシル(４.４６g、２７.７ ９mmol)を添加した。混合物を室温で１７時間攪拌した後、Ｈ2Ｏ(１００ml)中に 注ぎ、次いでＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した(３×５０ml)。一緒にした有機層をＭ ｇＳＯ4て乾燥後、蒸発処理に付した。蒸発残渣をクロマトグラフィー処理（Ｓ ｉＯ2カラム；Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン＝１：２０の混合溶媒を用いる溶離をおこなっ た後、Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン＝１：１０の混合溶媒を用いる溶離をおこなう)に付す ことによって無色油状物を２.３２ｇ得た(収率３０％)。上記生成物(２.０６ｇ 、３.３４mmol)と１８−クラウン−６(１.７６５ｇ、６.６８mmol)をＤＭＳＯ( ３５ml)に加えた溶液を攪拌し、氷水浴に用いて冷却した後、Ｋ2Ｏ(１.９０２ｇ 、２６.７５mmol)を複数回に分けて添加した。５分後、冷却浴を取り除き、混合 物を室温で４０分間攪拌した。得られた黄色溶液をＨ2Ｏ(１００ml)中に注いだ 後、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した(３×３０ml)。一緒にしたＣＨ2Ｃｌ2抽出物を Ｈ2Ｏで洗浄し(２×３０ml)、次いでブラインで洗浄し(２×３０ml)、ＭｇＳＯ4 で乾燥後、蒸発処理に付すことによって淡黄色油状物を１.３５ｇ得た(収率８３ ％)。該油状物はさらに精製することなく、使用に供した。 ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(１.６Ｍ、１.８３ml、２.９２mmol)を、上記の 油状物(１.３５ｇ、２.９２mmol)をｍ−キシレン(２９ml)に加えた溶液に１０分 間かけて滴下した。得られた溶液を室温で４０分間攪拌した後、１６時間加熱還 流した。混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ(１０ml)で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し( ３×１０ml)、ＭｇＳＯ4で乾燥後、蒸発処理に付した。蒸発残渣をクロマトグラ フィー処理(ＳｉＯ2カラム；Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン＝１：２０の混合溶媒を使用)に 付すことによって無色油状物を５５０mg得た(収率４４％)。この生成物(５００m g、１.１７mmol)およびカーボンブラックにＰd(ＯＨ)2を担持した触媒(２０重量 ％、５０％以下の水分含有、１６５mg、０.１２mmol)ＭｅＯＨ(２３ml)に加えた 混合物をＨ2(１気圧、バルーン)を用いて室温で２０時間処理した。この混合物 をセライトパッドを用いる濾過処理に付し、該パッドをより多量のＭｅＯＨを用 いて 洗浄した。一緒にした濾液を蒸発処理に付すことによって白色固体を２３６mg得 た(収率８３％)。４−ベンジルオキシ安息香酸(２５９mg、１.１３mmol)と１,１ '−カルボニルジイミダゾール(１８３mg、１.１３mmol)をＴＨＦ(３ml)に加えた 混合物を室温で２時間攪拌した後、上記アミン(２３０mg、０.９４mmol)をＴＨ Ｆ(３ml)に加えた溶液を添加した。攪拌を室温で２４時間続行し、得られた溶液 をＥｔＯＡｃ(１５ml)で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し(３×１５ml)、ＭｇＳＯ4で乾燥 後、蒸発処理に付した。蒸発残渣をクロマトグラフィー処理(ＳｉＯ2カラム：Ｅ ｔ2Ｏ：ヘキサン＝１：４の混合溶媒を使用)に付すことによって白色固体を２７ ６mg得た(収率６５％)。テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液(１ Ｍ、０.６２ml、０.６２mmol)を上記生成物(２７０mg、０.５９mmol)のＴＨＦ( １.８ml)溶液に攪拌下で添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2( １０ml)で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し(３×５ml)、ＭｇＳＯ4で乾燥後、蒸発処理に 付した。蒸発残渣をＣＨ2Ｃｌ2(１０ml)に溶解させ、ヘキサン(５ml)で希釈した 後、０℃で約５mlまで濃縮した。沈澱物を捕集し、乾燥することによって白色粉 末を１２２mg得た(収率６１％)。オキサリルクロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液(２Ｍ、 ０.１７５ml、０.３５mmol)を４−(２−ベンジルオキシ−６−(ベンジルオキシ カルボニル)ベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸(１６０mg、０.２ ３mmol)とＤＭＦ(１滴)をＣＨ2Ｃｌ2(１.２ml)に加えた混合物に５℃で滴下した 。この混合物を室温で２時間攪拌した後、蒸発処理に付した。蒸発残渣を真空下 で１時間の乾燥処理に付した後、ＣＨ2Ｃｌ2(１.２ml)に溶解させ、該溶液を、 上記生成物(６０mg、０.１８mmol)、Ｅｔ3Ｎ(０.０４９ml、０.３５mmol)および ＤＭＡＰ(約２mg、０.０１８mmol)をＣＨ2Ｃｌ2(０.９ml)に加えた混合物に５℃ で添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた溶 液をＣＨ2Ｃｌ2(１０ml)で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し(３×５ml)、ＭｇＳＯ4で乾燥 後、蒸発処理に付した。蒸発残渣をクロマトグラフィー処理（ＳｉＯ2カラム； Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン＝１：１の混合溶媒を用いる溶離をおこなった後、Ｅｔ2Ｏ： ヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：１：１の混合溶媒を用いる溶離をおこなう)に付す ことに よって無色油状物(化合物６３５)を１４３mg得た(収率８０％)。化合物６３５( １１８mg、０.１２mmol)、カーボンブラックにＰｄ(ＯＨ)2を担持した触媒(２０ 重量％、５０％以下の水分含有、１７mg、０.０１２mmol)、ＴＨＦ(１.２ml)お よびＭｅＯＨ(１.２ml)から成る混合物を、バルーン内のＨ2ガス(１気圧)の存在 下、室温で１６時間激しく攪拌した。得られた混合物を「フロリゾル(Florisol) 」を用いる濾過処理に付し、濾液を蒸発処理に付すことによって黄色固体[化合 物５５７；ＩＲ(ＫＢr、cm-1)]：１７０２、１６７９、１６４９、１６４１。Ｆ ＢＭＳ：ｍ／Ｚ＝５５２(Ｍ＋１)]を６１mg得た(収率９４％)。 （±）−トランス−Ｎ−メチルスルホニル−３−（４−ヒドロキシベンズアミド ）−４−［３，５−ジヒドロキシ−４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベン ゾイル）ベンズアミド］ピロリジン（化合物６７７） アミドアルコール（３７２ｍｇ、０．９５ミリモル）およびＰｈ3Ｐ（２６２ ｍｇ、１.０ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ＤＥＡＤ（１７４ ｍｇ、１５８μｌ、１.０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。 混合物を抽出処理前に一夜室温で攪拌した。粗生成物を溶出液として５：３：１ ／ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2を使用してフラッシュクロマトグラフィー により精製し、白色固体を得た。固体をＭｅＯＨで３回再結晶し、純品（１４２ ｍｇ、４０％）を得た。無水ＤＭＦ（２.５ｍＬ）中の上記の反応からのアジリ ジン（１４２ｍｇ、０.３８ミリモル）、ＮａＮ3（５０ｍｇ、０.７８ミリモル ）の混合物を５０℃で２時間攪拌した。常用の抽出処理で、生成物を白色固体（ 定量的収率）として得、更に生成しないで次の反応工程に使用した。８：１：１ ／ＥｔＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中で上記の反応のアジド生成物（ １５０ｍｇ、０.３６ミリモル）の懸濁液中に、亜鉛末.(１１８ｍｇ、１.８０ミ リモル）を加えた。室温で３時間反応後に、反応混合物を常用のとおりに処理し 、粗製生成物（１４０ｍｇ）を生成しないで次の反応工程に使用した。ベンゾフ ェノン酸（３０５.４ｍｇ、０.４５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に、 触媒ＤＭＦおよび塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃｌ2中の２.０Ｍ溶液、０.５６ｍＬ、 １.１３ミリモル）を室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し続けた。溶媒 を除去し、酸塩化物の残渣を１時間真空下で乾燥後にＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に 取った。 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の上記反応のアミノアミド生成物（１４０ｍｇ、０ .３６ミリモル）と１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）との二相混合物を、新たに調製した 酸塩化物−ＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）で５℃で処理した。反応混合物を２時間 室温で攪拌した。有機層を分離し、２：１／ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出してシ リカゲル上でクロマトグラフにかけ、白色の固体（化合物６７６）（１５０ｍｇ 、アミド−アジド画分から４０％）を得た。化合物６７６（１４０ｍｇ、０.１ ３３ミリモル）をＥｔＯＡｃ−ＨＯＥｔ（３：１、２０ｍＬ）に溶解し、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）2（１０５ｍｇ、７４モル％）で処理した。混合物を１５時間５０ ｐ ｓｉで水素化分解に付した。溶媒をセライトのパッドを通して濾過後に濃縮し、 残渣をＥｔＯＡｃ中の１５％〜３０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフにかけ 、黄色の固体（５０ｍｇ、６３％）（化合物６７７）を得た。固体はシリカを含 み、更にＨＰＬＣ精製後にシリカ無含有生成物を得ることができなかった。ＩＲ （ＫＢｒ）ｃｍ-1３４０５，１６３５，１６０５および１５４７。元素分析Ｃ27 Ｈ25Ｎ3Ｏ11Ｓ・１.５ＭｅＯＨ・１.０Ｈ2Ｏ・シリカ、計算値：Ｃ，４７.１７ ；Ｈ，４.５８；Ｎ，５.７９，Ｓ，４.４２．実測値：Ｃ，４７.２２；Ｈ，４. ４２；Ｎ，５.６８，Ｓ，４.３０．ＬＲＦＡＢ（Ｍ＋１）：６００． ３−ベンジルオキシ−２−［２，６−ジベンジルオキシ−４−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）ベンゾイル］安息香酸 ２−（２−ブロモ−３−ベンジルオキシフェニル）−１，３−ジオキサン ブロモアルコール（２５１ｇ、０.８６モル）をＴＨＦ（３００ｍｌ）中に溶 解し、臭化ナトリウム（１３.２ｇ、０.１２８モル）を加えた。反応混合物を０ ℃に冷却し、ＴＥＭＰＯ（０.６７ｇ、４.２８ミリモル）を加え、ついで、市販 のクロロクッス（Chlorox）漂白剤１リットル中の炭酸水素ナトリウム（１０.８ ｇ、０.１２８モル）の新たに調製した（０℃）溶液を加えた。これを３時間０ ℃で素早く攪拌し、亜硫酸ナトリウムを加えた。沈殿した全ての固体を脱イオン 水を加えて溶解した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた 有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣を氷浴で冷 却し、沈殿した固体を濾過により捕集し、アルデヒド（２２４ｇ、９０％）を得 た：融点１２５〜６℃。元素分析Ｃ14Ｈ11ＯＢｒＯ2：計算値Ｃ，５７.７６，Ｈ ，３.８１．実測値Ｃ，５７.６８，Ｈ，３.７７．上記で製造したアルデヒド（ ２１５ｇ）を１，３−プロパンジオール（１０７ｍｌ，１.４８モル）およびｐ ＴＳＡ．Ｈ2Ｏ（１.６ｇ）トルエン（２００ｍＬ）中で合わせ、還流温度に加熱 してディーン−スタークトラップにより水を共沸除去した。１.５時間後、反応 混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を 分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溜去した。残渣をメタノールから結晶し、白色 固体（２４８ｇ、９６％）として生成物を得た：融点７３〜４℃。元素分析Ｃ17 Ｈ17Ｏ3Ｂｒ、計算値：Ｃ，５８.４７，Ｈ，４.９１．実測値：Ｃ，５８.５２， Ｈ，４.７６． ２−（２−ホルミル−３−ベンジルオキシフェニル）−１,３−ジオキサン ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍヘキサン溶液２３６.２ｍｌ、０.３７８モル）を、上 記の反応生成物（１２０ｇ，０.３４４モル）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）溶液 に７８℃で滴加した。温度をこの間じゅう−６０℃より低く保ち、攪拌を最終添 加後に更に１５分間続けた。ついで、温度を−６０℃より低く保ちながら、無水 ＤＭＦ（５３２.２ｍｌ、６.８７モル）を滴加した。生成した溶液を−６００℃ で ４時間攪拌し、外界温度にゆっくりと温め、一夜（１６時間）攪拌した。反応物 を塩化アンモニウム飽和溶液を加えて急冷し、溶媒（ＴＨＦ，ＤＭＦ）を真空で 除去した。残渣を酢酸エチルとブラインの間に分配した。有機相を逐次ブライン と水で数回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発し、固体を得、酢酸エチル−ヘ キサンから再結晶し、生成物（８０.７ｇ、７９％）を得た：融点８５〜７℃。 元素分析Ｃ18Ｈ18Ｏ4、計算値：Ｃ７２.４７，Ｈ，６.０８．実測値：Ｃ，７２. ２６，Ｈ，５.８６． １，１−ジメチルエチル−４−［２−ベンジルオキシ−６−（１，６−ジオキサ ニル）フェニルヒドロキシメチル］−３，５−ジベンジルオキシベゾエート ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍヘキサン溶液７７.８６ｍｌ、０.１９５モル）を、内 部温度を−６５℃より低く保つ速度で臭化アリール（８３.１ｇ，０.１７７モル ）の−７０℃無水ＴＨＦ（８００ｍｌ）溶液に滴加した。最終添加後に、混合物 を更に１０分間攪拌し、その上に、紫色の溶液をＴＨＰ−アルデヒド（４４.０ ｇ，０.１４７モル）の−７００℃乾燥ＴＨＦ（８００ｍｌ）溶液にカニューレ により素早く加えた。生成した黄色反応混合物をこの温度で一夜加熱し、その際 、固体状塩化アンモニウムを加え、ついで外界温度に温めた。ついで、脱イオン 水（７００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わ せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発し、黄色の油を得 、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５％酢酸エチル−ヘキサン）にかけた。生 成物を白色泡沫状（６２.２３ｇ、６１％）で単離した。元素分析Ｃ43Ｎ44Ｏ8、 計算値：Ｃ７４.９８，Ｈ，６.４４．実測値：Ｃ，７４.７６，Ｈ，６.２４． １，１−ジメチルエチル−４−［２−ベンジルオキシ−６−（１，６−ジオキサ ニル）ベンゾイル］−３，５−ジベンジルオキシベンゾエート 二酸化マンガン（２５０ｇ）を、上記反応生成物（６２.２ｇ，０.０９０ミリ モル）塩化メチレン（１.５Ｌ）溶液を攪拌しながら、そこに少しずつ加えた。 反応混合物を外界温度で一夜攪拌し、ＭｎＯ2をセライトを通して濾過すること により除去した。更に、パッドを塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発し、白色泡 沫状のケトン生成物（５９.８１ｇ、９６％）を得た。元素分析Ｃ43Ｈ42Ｏ8、計 算値：Ｃ，７５.２０，Ｈ，６.１６．実測値Ｃ，７５.１７，Ｈ，６.０４． １，１−ジメチルエチル−３，５−ジベンジルオキシ−４−［６−ベンジルオキ シ−２−ホルミルベンゾイル］ベンゾエート 上記反応からのケトン生成物（５８.０ｇ、０.０８４モル）をアセトン（２７ ０ｍｌ）および脱イオン水（３０ｍｌ）に溶解した。触媒量のｐＴＳＡ・Ｈ2Ｏ を加え、混合物を３時間還流した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、基本レ ベルにｐＨを調整し、アセトンを真空で除去した。水層を酢酸エチルで抽出し、 有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発した。残渣をメタノールから結晶し、原経 路から製造された材料と同じ淡黄色の固体としてアルデヒド生成物（５０.４８ ｇ、９５％）を得た。 ３−ベンジルオキシ−２−［２，６−ジベンジルオキシ−４−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）ベンゾイル］安息香酸 スルファミン酸（４.０１ｇ、０.０４１モル）脱イオン水（５０ｍｌ）溶液を 、外界温度で上記反応で得られたアルデヒド生成物（２０.０ｇ、０.０３１８モ ル）のアセトニトリル（３００ｍｌ）溶液に加えた。５分後に、亜塩素酸ナトリ ウム（４.８２ｇ、８０％、０.０４３モル）脱イオン水（５０ｍｌ）溶液を滴加 した。完了後、反応混合物を３０分間攪拌した。溶媒を真空で除去し、水層を酢 酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発し、原 経路により製造した材料と同じである酸性生成物（２０.９ｇ）を得た。 （±）−トランス−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−［４−（２−ヒ ドロキシ−６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル）−３−デシルオキシ−５−ヒ ドロキシベンゾイルオキシ］ピロリジニウムトリフルオロアセテート（化合物７ ５５） メチル−４−（２−メトキシメチレンオキシ−６−ホルミルベンゾイル）−３− デシルオキシ−５−メトキシメチレンオキシベンゾエート 窒素雰囲気下室温でＮ,Ｎ−ＤＭＦ中のメチル−４−（２−メトキシメチレン オキシ−６−ホルミルベンゾイル）−３−ヒドロキシ−５−メトキシメチレンオ キシベンゾエート（０.３００ｇ、０.７４２ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（０.１ １３ｇ、０.８１６ミリモル）の混合物を攪拌し、そこにヨードデカン（１７４ μＬ、０.８１６ミリモル）を加えた。混合物を３時間６０℃に加熱した。溶媒 を真空で蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配し た。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、つ いで、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮した。つぎに、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈ ｅｘで溶出するシリカゲル上での油状残渣のクロマトグラフィーにより、無色油 状の標題化合物（０.３２８ｇ、８１％）を得た。 ４−（２−メトキシメチレンオキシ−６−ホルミルベンゾイル）−３−デシルオ キシ−５−メトキシメチレンオキシ安息香酸 １Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）を、メチル−４−（２−メトキシメチレンオキシ− ６−ホルミルベンゾイル）−３−デシルオキシ−５−メトキシメチレンオキシベ ンゾエート（０.３００ｇ、０.５５１ミリモル）ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に加えた 。混合物を２０時間攪拌し、ついで６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３にした。ＴＨＦを溜去 し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水（ ７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ついで、乾燥（ＭｇＳＯ4） し、真空で濃縮し、オフホワイト色の固体として標題化合物（０.２４８ｇ ８ ５％）を得た。 （±）−トランス−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−４−［４−（２ −メトキシメチレンオキシ−６−ホルミルベンゾイル）−３−デシルオキシ−５ −メトキシメチレンオキシベンゾイルオキシ］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル ピロリジン（化合物７５２） ４−（２−メトキシメチレンオキシ−６−ホルミルベンゾイル）−３−デシル オキシ−５−メトキシメチレンオキシ安息香酸（０.２４８ｇ、０.４６７ミリモ ル）とＮ,Ｎ−ＤＭＦ（５０μＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を攪拌して、そ こにＣＨ2Ｃｌ2中の塩化オキサリル（２３４μＬ、２．０Ｍ）を０℃で窒素雰囲 気下で加えた。溶液を０℃で２時間攪拌した。ついで、溶媒を真空で溜去し、生 成した残渣を真空下で１.５時間乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の４−（ベ ンシルオキシベンズアミド−３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ ロリジン（０.２０９ｇ、０.４６７ミリモル）、Ｅｔ2Ｎ（１９５μｌ、１.４ミ リモル）およびＤＭＡＰ（０.０６９ｇ、０.５６１ミリモル）の混合物を攪拌し 、 そこに窒素雰囲気下で０℃で残渣のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物 を室温に徐々に温め、１６時間攪拌したとき混合物が均一となった。溶媒を溜去 し、残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフ ィーにかけ、黄色油状の標題化合物（０.２３４ｇ、５２％）を得た。 （±）−トランス−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−４−［４−（２ −ヒドロキシ−６−ホルミルベンゾイル）−３−デシルオキシ−５−ヒドロキシ ベンゾイルオキシ］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン（化合物７５３ ） （±）−トランス−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−４−［４−（ ２−メトキシメチルオキシ−６−ホルミルベンゾイル）−３−デシルオキシ−５ −メトキシメチルオキシベンゾイルオキシ］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ ロリジン（０.２３４ｇ、０.２４４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を攪拌し 、そこに濃ＨＣｌ水溶液（６５μＬ）を加えた。生成した混合物を１６時間室温 で攪拌した。濃ＨＣｌ水溶液（６５μＬ）を再度加え、混合物を７２時間攪拌し た。混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（７５ｍＬ） の間に分配した。有機部分を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ ）で洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮した。つぎに、残渣を２ ％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するクロマトグラフィーにかけることにより黄色 油状の化合物７５３を得た。 （±）−トランス−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−４−［４−（２ −ヒドロキシ−６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル）−３−デシルオキシ−５ −ヒドロキシベンゾイルオキシ］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン（ 化合物７５４） 化合物７５３（６７ｍｇ、０.０７７ミリモル）ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）溶液を攪 拌し、そこにスルファミル酸（９.７ｍｇ、０.１００ミリモル）水（０.５ｍＬ ） 溶液を室温で加えた。生成した溶液を５分間攪拌し、ついで、亜塩素酸ナトリウ ム（１２ｍｇ、０.１２９ミリモル、８０％）水（０.５ｍＬ）溶液を加え、生成 した溶液を室温で１.５時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間に分配した。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）およ びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空で濃縮し 、黄色油状の化合物７５４（２５４ｍｇ、３５％）を得た。 （±）−トランス−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−［４−（２−ヒ ドロキシ−６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル）−３−デシルオキシ−５−ヒ ドロキシベンゾイルオキシ］ピロリジンニウムトリフルオロアセテート（化合物 ７５５） ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０.１ｍＬ）中の （±）−トランス−３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−４−［４−（２ −ヒドロキシ−６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル）−３−デシルオキシ−５ −ヒドロキシベンゾイルオキシ］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン（ ２４ｍｇ、０.０２７ミリモル）の溶液を攪拌し、そこに湿らした炭素上パラジ ウム（１２ｍｇ、２０％Ｐｄ）を加えた。混合物を１６時間水素１気圧下で攪拌 した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。湿らした炭素上水酸化パラジウ ム（２０ｍｇ、２０重量％Ｐｄ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＴＦＡ（０.５ｍＬ ）中の残渣の溶液に加え、混合物を水素１気圧下で再度１６時間攪拌した。混合 物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を２１×２５０ｍｍのＣ１８カラム上 でクロマトグラフィー（溶媒Ａ：９５：５水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：Ｂは６０分間かけて０〜１００％に なる；流速：１５ｍＬ／分）にかけて、淡黄色泡沫状の化合物７５５を得た。 （±）−トランス−４−［４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンジル）− ３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−（４−ヒドロキシベンズアミド ）ペルヒドロアゼピントリフルオロアセテート塩水和物（化合物７５６） トランス−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３，５ −ジヒドロキシベンゾイルオキシ）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）ペル ヒドロアゼピントリフルオロ酢酸塩水和物７０ｍｇ（０.０９７ミリモル）のト リフルオロ酢酸溶液５ｍＬを、２６日間４回にわけて、フェニルジメチルシラン 合計４２８μＬ（２.７９ミリモル）で処理し、その間ずっと室温で混合物を攪 拌した。混合物を蒸発し、２１×２５０ｍｍＣ１８カラム（溶媒Ａ：９５：５水 ／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル６０分間 かけてＢは０〜５０％になる、流速：１５ｍＬ／分）上でクロマトグラフィーに かける残渣を得た。所望の生成物を含む画分を溜めて、凍結乾燥し、一部精製さ れた材料６.０ｍｇを得、６０分かけてＢが０〜２５％になる勾配を使用して上 記の条件で再びクロマトグラフィーにかけた。純画分を溜めて、蒸発し、ついで 、水から凍結乾燥し、褐色綿毛状の標題化合物１.０ｍｇを得た。ＦＡＢＭＳ： ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ28Ｈ29Ｎ2Ｏ9 計算値：５３７.１８ ７３，実測値：５３７.１８６６。 （±）−トランス−２−［３，５−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−６− （トリフルオロメタンスルホニルアミノ）ベンゾイル）ベンゾイルオキシ］−１ −（４−ヒドロキシベンズアミド）シクロペンタン半水和物（化合物７５８） ４−［６−ベンジルオキシ−２−［［（９−フルオレニルメトキシ）カルボニル ］アミノ］ベンゾイル］−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸１,１−ジメチルエ チルエステル １.０２ｇ（１.５８ミリモル）の４−（６−ベンジルオキシ−２−カルボキシ ベンゾイル）−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸１、１−ジメチルエチルエス テルのトルエン（７ｍｌ）溶液へ、２２１μｌ（１６０ｍｇ、１.５９ミリモル ）のトリエチルアミンおよび３４１μｌ（４３５ｍｇ、１.５８ミリモル）のジ フェニルホスホリルアジドを作用させ、混合物を窒素雰囲気下、９０℃にて１時 間加熱した。この混合物内へ、６２１ｍｇ（３.１６ミリモル）の９−フルオレ ンメタノールを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃にて１６時間攪 拌した。混合物を冷却し、１００ｍｌのエーテルにて希釈し、半飽和重炭酸ナト リウムおよびブライン（ｂｒｉｎｅ）にて２回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾 燥させ、蒸発させて１.７５ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグ ラフィーを用い、８０／２０／３ヘキサン−トルエン−イソプロパノールで溶出 して１.５３ｇの表題化合物の粗生成物の黄色オイルを得た。得られた粗生成物 は以下の操作でそのまま用いた。４−（２−アミノ−６−ベンジルオキシベンゾイル）−３,５−ジベンジルオキ シ安息香酸１,１−ジメチルエチルエステル １.５３ｇ（１.８ミリモル）の粗４−［６−ベンジルオキシ−２−［［（９− フルオレニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ベンゾイル］−３,５−ジベンジ ルオキシ安息香酸１,１−ジメチルエチルエステルの９／ＤＭＦ−ピペリジン（ ２０ｍｌ）溶液を室温、窒素雰囲気下、６時間攪拌した。混合物を４００ｍｌの エーテルで希釈し、５％のクエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて１.３０ｇの粗生成物を 得た。得られた粗生成物は次の操作でそのまま直接用いた。４−［２−ベンジルオキシ−６−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）ベン ゾイル］−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸１,１−ジメチルエチルエステル １.３０ｇ（１.８ミリモル）の粗４−（２−アミノ−６−ベンジルオキシベン ゾイル）−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸１,１−ジメチルエチルエステルの メチレンクロライド溶液（３０ｍｌ）へ、０℃にて０.５６ｍｌ（０.５２ｇ、４ .８ミリモル）の２,６−ルチジンおよび０.６３９ｍｌ（１.０７ｇ、３.８ミリ モル）の無水トリフリック(triflic anhydride)を作用させた。混合物を０〜１ ０℃の間で窒素雰囲気下にて３.５時間攪拌した。さらに２,６−ルチジンを０. １８ｍｌおよび無水トリフリックを０.２１ｍｌ添加し、混合物をさらに２時間 攪拌した。混合物を３００ｍｌのエーテルにて希釈し、５％のクエン酸にて２回 およびブラインにて１回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させて１ .７７ｇの粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにて、４／１ヘキサ ン−酢酸エチルで溶出して０.３８ｇ（出発物質であるカルボン酸から３段階で ３２％）の表題化合物の黄色オイルを得た。得られた生成物は次の操作でそのま ま用いた。４−［２−ベンジルオキシ−６−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）ベン ゾイル−１−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸 ０.３８ｇ（０.５１ミリモル）の４−［２−ベンジルオキシ−６−（トリフル オロメチルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−３,５−ジベンジルオキシ安息香 酸１,１−ジメチルエチルエステルのメチレンクロライド（５ｍｌ）溶液へ１０ ｍｌのギ酸を作用させ、混合物を室温で８時間攪拌した。混合物を蒸発させて０ .３５ｇの粗残渣を得、これを４１×３００ｍｍのＣ１８カラムによるクロマト グラフィー（溶離液Ａ ９５：５水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；溶離液 Ｂ １００％のアセトニトリル；６０分間でＢが２０〜１００％となるグラジエ ント、流速２５ｍｌ／分）にて精製した。純粋物質のフラクションを集め、蒸発 させ、その後水溶液より凍結乾燥して１７９ｍｇ（５１％）の表題化合物の白色 固体を得た。得られた生成物は次の操作でそのまま用いた。（±）−トランス−２−［４−［２−ベンジルオキシ−６−（トリフルオロメチ ルスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオ キシ］−１−（４−ベンジルオキシベンズアミド）シクロペンタン（化合物７５ ７） １７８ｍｇ（０.２５７ミリモル）の４−［２−ベンジルオキシ−６−（トリ フルオロメチルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−３,５−ジベンジルオキシ安 息香酸の、痕跡量（およそ１μｌ）のジメチルホルムアミドを含有するメチレン クロライド（５ｍｌ）溶液を０℃へ冷却した。オキサリルクロライド（２００μ ｌ、０.４０ミリモル）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で３時間攪拌した。３ 時間経過後、溶液は均一であった。反応混合物を蒸発させ、残渣を２０ｍｌのメ チレンクロライドへ再溶解させてさらに２回の蒸発乾固を行った。残渣を８ｍｌ のメチレンクロライドに溶解し、ここへ８８.２ｇ（０.２８３ミリモル）のトラ ンス−１−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−２−ヒドロキシシクロペンタ ン、５３.８μｌ（０.３０９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび３ ｍｇのＤＭＡＰを添加した。混合物を室温にて窒素雰囲気下、１７時間攪拌し、 その後３００ｍｌのメチレンクロライドにて希釈し、２ＮのＨＣｌおよびブライ ンにて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させて３１０ｍｇの粗生成 物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを用い、９７／３メチレンクロライド −酢酸エチルで溶出して３６.５ｍｇ（１４％）の表題化合物の黄色オイルを得 た。生成物はそのまま次の操作で用いた。（±）−トランス−２−［３,５−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−６− （トリフルオロメタン−スルホニルアミノ）ベンゾイル）ベンゾイルオキシ］− １−（４−ヒドロキシベンズアミド）−シクロペンタンヘミヒドレート（化合物 ７５８） ３６ｍｇ（０.０３７ミリモル）の（±）−トランス−２−［４−［２−ベン ジルオキシ−６−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−３, ５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ］−１−（４−ベンジルオキシベンズア ミド）シクロペンタンの、エタノール／酢酸エチル（１／１、６ｍｌ）溶液へ、 ６.４μｌのトリフルオロ酢酸を作用させた。炭素に担持された１０％含水水酸 化パラジウム（１６.０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で７時間攪拌し た。混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を２１×２５０ｍｍのＣ１８カラムのクロ マトグラフィー（溶離液Ａ ９：５水／アセトニトリル＋０.１％のＴＦＡ；溶 離液Ｂ １００％のアセトニトリル；６０分間でＢが０〜５０％となるグラジエ ント、流速１５ｍｌ／分）にかけた。精製フラクションを蒸発させ、その後水溶 液から凍結乾燥して１１.８ｍｇ（５１％）の表題化合物の黄色綿毛状固体を得 た。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５,１６３３,１６１１,１５０６,１４２８,１３７ ０,１２２９,１２０１,１１４１,１０３１ｃｍ-1；ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ６２５( Ｍ＋Ｈ)。分析計算値はＣ27Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ10Ｓ・０.５Ｈ2Ｏ：Ｃ,５１.１９；Ｈ, ３.８２；Ｎ,４.４２；Ｓ,５.０６であった。実測地は、Ｃ,５０.９６；Ｈ,３. ７６；Ｎ,４.２９；Ｓ,４.９１であった。１−トリフルオロアセチル−トランス−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）− ４−［４−（２−ヒドロキシ−６−カルボキシベンゾイル）−３,５−ジヒドロ キシベンゾイルオキシイル］ピロリジン（化合物５６０） 開示されたピロリジニルアルコール（２１３ｍｇ、０.５ミリモル、化合物５ ５８を参照して製造すればよい）の無水トリフルオロ酢酸（２.５ｍｌ）溶液を 室温で２.５時間攪拌し、その後蒸発させた。残渣をメタノールへ溶解させ、１ ＮのＮａＯＨ水溶液（０.５ｍｌ）と共に３０分間攪拌した。白色沈殿を濾過し て集め、Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）にて洗浄し、アセトン（１０ｍｌ）に溶解させ、乾燥 させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて白色固体（１７３ｍｇ、８５％）を得た。化合物６３７ オキサリルクロライドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（２Ｍ、０.２１ｍｌ、０.４２ミリモ ル）を、４−（２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシカルボニルベンゾイル ） −３,５−ジベンジルオキシ安息香酸（１９０ｍｇ、０.２８ミリモル）とＤＭＦ （１滴）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）溶液内へ５℃にて滴下した。混合物を室温で２ 時間攪拌し、次いで蒸発させて溶液および過剰のオキサリルクロライドを除いた 。残渣を真空下で１時間乾燥させ、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）内に再度溶解し、前の 反応の生成物（１１４ｍｇ、０.２８ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（０.０７８ｍｌ、０. ５６ミリモル）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、０.０２８ミリモル）の混合物のＣＨ2 Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液内へ５℃にて添加した。混合物を室温で１７時間攪拌し、 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）にて希釈し、Ｈ2Ｏ（３×１０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢 酸エチル：ヘキサン＝１：１）にかけ、淡黄色のオイル（１６９ｍｇ、５６％） を、前の反応の生成物（４４ｍｇ、３８％）と共に得た。化合物５６０ 炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）2（２０重量％、水分含有５０％以下、２０ｍ ｇ、０.０１４ミリモル）およびメタノール（１.４ｍｌ）を、前の反応の生成物 （１４８ｍｇ、０.１４ミリモル）のＴＨＦ（１.４ｍｌ）溶液へ添加し、混合物 を１気圧のＨ2を含有するバルーン内で、室温下１６時間攪拌した。混合物をセ ライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、濾液を蒸発させて黄色固体を得た。こ れを分取用ＴＬＣにかけ（ＳｉＯ2、酢酸エチル、１％のＡｃＯＨの酢酸エチル 溶液にて生成物よりシリカゲルを洗浄除去した）、黄色固体（５１ｍｇ、５９％ ）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ,ｃｍ-1）：１６８８,１６３５,１６０７。ＦＢＭＳ： Ｍ／Ｚ＝６１９（Ｍ＋１）。１−アセチル−トランス−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−［４−（ ２−ヒドロキシ−６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル）−３,５−ジヒドロキ シベンゾイルオキシ］ピロリジン（化合物５５８） ピロリジン（約２５％のピロリジン含有、１０ｍｌ、約１３２ミリモル）およ びＤＭＡＰ（８０６ｍｇ、６.６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（４００ｍｌ）を ５℃にし、ここへ（tＢｏｃ）2Ｏを少しずつ添加した。添加が完了した後、冷却 槽を除き、攪拌を２時間続けた。混合物をＨ2Ｏ（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて淡黄色のオイル（２２.８６ｇ、１０２％） を得た。1Ｈ ＮＭＲによって目的生成物にtＢｕＯＨが混入していることが判明 した。この物質をさらに精製することなく以下の操作に用いた。 前の反応の生成物（１６.９３ｇ、約７０ミリモル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリン溶 液）のＣＨ2Ｃｌ2（１４０ｍｌ）溶液を５℃とし、ここへｍＣＰＢＡ（８０％、 １７.８１％、８２.５ミリモル）を少しずつ２０分かけて添加した。混合物を５ ℃にて３０分間攪拌し、次いで室温にして２４時間攪拌した。白色沈殿を濾過に より除き、濾液をＮａ2ＳＯ3飽和水溶液（３×３０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3飽和水 溶液（３×５０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２×５０ｍｌ）にて続けて洗浄し、乾燥（ ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて黄色オイルを得た。これをクロマトグラフ（Ｓｉ Ｏ2、Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン＝１：１０）次いでＥｔ２Ｏ：ヘキサン＝１：１）にか けて生成物（６.６７ｇ、５１％）および未反応Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリン（２.５４ ｇ、２２％）を得た。 前の反応生成物（６.６７ｇ、３６ミリモル）、ＮａＮ3（４.６８ｇ、７２ミ リモル）、ＮＨ4Ｃｌ（１.９３ｇ、３６ミリモル）、ＭｅＯＨ（７２ｍｌ）およ びＨ2Ｏ（１２ｍｌ）の混合物を１５時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣に１Ｎ のＮａＯＨ（５０ｍｌ）を作用させ、ＣＨ2Ｃｌ2にて抽出した（３×３０ｍｌ） （爆発の危険性を避けるため、抽出にはＣＨ2Ｃｌ2の代わりにＥｔ2Ｏを用いる べきであった）。集められたＣＨ2Ｃｌ2抽出物をＨ2Ｏ（３×３０ｍｌ）および ブライン（２×３０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて黄 色オイルを得た（７.２２ｇ、８８％）。 前の反応の生成物（７.０１ｇ、３０.７２ミリモル）および炭素に担持された Ｐｄ（５％、１.６３ｇ、０.７７ミリモル）の酢酸エチル（１５０ｍｌ）内混合 液をバルーン内の１気圧Ｈ2条件下、室温にて２０時間はげしく攪拌した。ＴＬ Ｃによる判定では反応は不完全であった。さらに５％の炭素に担持されたＰｄ（ １.３５ｇ）を添加し、反応をさらに２０時間続けさせた。混合物をメタノール （４０ｍｌ）にて希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発させて黄色オ イル（３.８９７ｇ、６３％）を得た。 ４−ベンジルオキシ安息香酸（５.０３ｇ、２２.０２ミリモル）と１,１’− カルボニルジイミダゾール（３.５７ｇ、２２.０２ミリモル）混合物のＴＨＦ（ ６６ｍｌ）内混合液を室温下で１.５時間攪拌し、ここへ前の反応の生成物（３. ７ １ｇ、１８.３５ミリモル）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液を添加した。得られた混合 物を室温で４時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4） し、蒸発させた。残渣をメタノール（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）内へ 溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）と共に５時間攪拌した。得られる白色沈殿 を濾過して集め、Ｈ2Ｏ（１５ｍｌ）およびＥｔ2Ｏ（３０ｍｌ）にて洗浄し、真 空下で乾燥させて白色固体を得、これを熱ＴＨＦから１度再結晶させて白色微粉 末（５.２２ｇ、６９％）を得た。 前の反応の生成物（８５０ｍｇ、２.０６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ ）スラリーへ、トリフルオロ酢酸（１.６ｍｌ、２０.６ミリモル）を滴下した。 得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで攪拌しているＥｔ2Ｏ（１００ｍｌ ）内へ注ぎ込んだ。沈殿を回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて白色 粉末（５７９ｍｇ、６６％）を得た。 無水酢酸（１.２ｍｌ）を前の反応の生成物（１２８ｍｇ.０.３ミリモル）へ 添加し、混合物を室温で完全な溶液となるまで、約１０分間攪拌した。さらに２ .５時間後、白色固体が析出し、これを濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍｌ） で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色粉末（６７ｍｇ、６３％）を得た。化合物６３６ オキサリルクロライドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（２Ｍ、０.１９ｍｌ,０.３８ミリモ ル）を、４−（２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシカルボニルベンゾイル ）−３,５−ベンジルオキシ安息香酸（１７０ｍｇ、０.２５ミリモル）とＤＭＦ （１滴）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）溶液内へ５℃にて添加した。混合物を室温で２ 時間攪拌し、次いで蒸発させて溶媒および過剰のオキサリルクロライドを除いた 。残渣を真空下で１時間乾燥させ、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）へ溶解して、前の反応 生成物（６７ｍｇ、０.１９ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（０.０５ｍｌ,０.３５ミリモ ル）、およびＤＭＡＰ（約２ｍｇ、０.０１９ミリモル）の混合物内へ添加した 。混合物は室温で１６時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏに て洗浄し（３×１０ｍｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をクロマ トグラフ（ＳｉＯ2、酢酸エチル）にかけ、淡黄色のオイル（１３１ｍｇ、５２ ％）を 得た。化合物５５８ 炭素上に担持されたＰｄ（ＯＨ）2（２０重量％、水含量５０％以下、１８ｍ ｇ、０.０１３ミリモル）およびメタノール（１.３ｍｌ）を、化合物６３６（１ ３１ｍｇ、０.１３ミリモル）のＴＨＦ（１.３ｍｌ）溶液へ添加し、混合物バル ーン内の１気圧Ｈ2条件下、室温にて１８時間攪拌した。混合物をセライトにて 濾過し、蒸発させて黄色固体（４３ｍｇ、５９％）を得た。ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ- 1 )：１７１６,１６３３,１６０６。ＦＡＢＭＳ：Ｍ／Ｚ＝５６５(Ｍ＋１)。トランス−Ｎ−エチル−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイ ル）ベンゾイルオキシ）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）アゼピントリフ ルオロ酢酸塩水和物（化合物５５９） メチル−４−（６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルベンゾイル）ベンゾ エート ３−ベンジルオキシベンジルアルコール１．０７ｇ（５．００ミリモル）のト ルエン１５ｍＬ溶液にブチルリチウムのヘキサン２．１Ｍ溶液５．８ｍＬ（１２ ．２ミリモル）を窒素雰囲気下−５℃にて１５分以上かけて添加した。その溶液 を−５℃にて６時間攪拌し、それを−７８℃に冷却した後、４−（メトキシカル ボニル）−ベンゾイルクロライド１．００ｇ（５．０３ミリモル）のテトラヒド ロフラン５ｍＬ溶液を添加した。その混合物を１時間攪拌し、それをエーテル２ ００ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム水１００ｍＬに注いだ後、この混合物を１ ０分間攪拌した。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。３ ／１エチルアセテート−ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグ ラフィーにより白色固体として表題化合物０．６８ｇ（３６％）を得、それを次 の段階で続いて利用した。メチル−４−（６−ベンジルオキシ−２−カルボキシベンゾイル）ベンゾエート メチル４−（６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルベンゾイル）ベンゾ エート０．６３ｇ（１．７ミリモル）のジメチルホルムアミド２０ｍＬ溶液にピ リジニウムジクロメート４．４１ｇ（１１．７ミリモル）を添加した。その溶液 を窒素雰囲気下室温にて４日間攪拌し、それをエーテル３００ｍＬに注ぎ、水２ ００ｍＬ、２Ｍ ＨＣｌ１５０ｍＬ、およびブライン１５０ｍＬで洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を蒸発させて、粗生成物０．４７ｇ（ ７２％）を得た。この物質はさらに利用するのに十分純粋であり、次の段階に直 接もっていった。メチル−４−（６−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾ イル）ベンゾエート メチル４−（６−ベンジルオキシ−２−カルボキシベンゾイル）ベンゾエート ０．４７ｇ（１．２ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド２０ｍＬ溶液に炭酸 カリウム５０１ｍｇ（３．６２ミリモル）およびベンジルブロミド０．１５８ｍ Ｌ（２２７ｍｇ、１．３２ミリモル）を添加した。その溶液を窒素雰囲気下室温 にて１８時間攪拌した。次に、その混合物をエーテル３００ｍＬに注ぎ、水２０ ０ｍＬで２回洗浄した後、ブライン１５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物０．５７ｇを得、それを３／１ヘキサン −エチルアセテートで溶出するシリカゲルクロマトグラフして、無色オイルとし て表題化合物０.３２ｇ(５４％)を得た。この物質を次の段階で直接使用した。４−（６−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル）安 息香酸 メチル４−（６−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾ イル）ベンゾエート０．３０１ｇ（０．６１４ミリモル）のＤＭＦ７ｍＬ溶液を 窒素雰囲気下にて２０時間水酸化カリウム２Ｍ水溶液０．３３７ｍＬで処理した 。次に、その混合物をエチルアセテート１００ｍＬに注ぎ、０．２Ｎ ＨＣｌ、 水、およびブラインそれぞれ６０ｍＬで洗浄した。その有機抽出液を硫酸マグネ シウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物０．３２ｇを得、それを４１×２５０ｍ ｍＣ１８カラムでクロマトグラフした(溶媒Ａ：９５：５水／アセトニトリル０. １％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：０〜１００％Ｂ６０分間 ：流速；２５ｍＬ／分）。純粋な留分を溜め、蒸発させ、次に水から凍結乾燥さ せて白色固体として表題化合物７０ｍｇを得、それを次の段階でそのまま利用し た。トランス−Ｎ−ベンジル−４−（４−（６−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオ キシカルボニル）ベンゾイル）ベンゾイルオキシ）−３−（４−ベンジルオキシ ベンズアミド）アゼピン（化合物６３４） ４−（６−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル） 安息香酸６８ｍｇ（０．１４３ミリモル）の微量（およそ１μＬ）ジメチルホル ムアミド含有メチレンクロライド５ｍＬ溶液を０℃に冷却した。オキサリルクロ ライドの２．０Ｍ溶液（０．１１ｍＬ、０．２２ミリモル）を添加し、その混合 物を窒素雰囲気下にて２時間攪拌した。オキサリルクロライド０．１７ｍＬをさ らに添加し、その混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、その 残渣をメチレンクロライド１０ｍＬから２度蒸発させた。残渣をメチレンクロラ イド３ｍＬに溶解し、トランス−Ｎ−ベンジル−３−（４−ベンジルオキシベン ズアミド）−４−ヒドロキシアゼピン６９．６ｍｇ（０．１６２ミリモル）、ジ イソプロピルエチルアミン２９．８μＬ（０．１７ミリモル）、およびＤＭＡＰ ５．４ｍｇのメチレンクロライド５ｍＬ溶液に０℃にて添加した。その混合物を 窒素雰囲気下室温にて１７時間攪拌し、メチレンクロライド３０ｍＬで希釈した 後、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 させ、蒸発させて、粗生成物１４６ｍｇを得た。１／１ヘキサン−エチルアセテ ートで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、黄色オイルとして４６ｍ ｇ（３７％）の化合物６３４を得、それを次の段階に直接もっていった。トランス−Ｎ−エチル−４−（４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイ ル）ベンゾイルオキシ）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）アゼピントリフ ルオロ酢酸塩水和物（化合物５５９） トランス−Ｎ−ベンジル−４−（４−（６−ベンジルオキシ−２−（ベンジル オキシカルボニル）ベンゾイル）ベンゾイルオキシ）−３−（４−ベンジルオキ シベンズアミド）アゼピン４６ｍｇ（０．０５２ミリモル）のエタノール１０ｍ Ｌ溶液をトリフルオロ酢酸８．１μＬで処理し、０℃に冷却し、炭素に担持され た１０％含水水酸化パラジウム２２ｍｇを添加した。次にその混合物を水素雰囲 気下室温にて１９時間攪拌した。その混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を２１× ２５０ｍｍＣ１８カラムでクロマトグラフした（溶媒Ａ：９５：５水／アセトニ トリル＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：０〜５０％ Ｂ６０分間、流速：１５ｍＬ／分）。純粋な留分を溜め、蒸発させ、次に水から 凍結乾燥させて、白色綿毛状固体として３．８ｍｇ（１０％）の化合物５５９を 得た。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ５４７（Ｍ＋Ｎ）。トランス−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−［４−（２−ヒドロキシ −６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル）−３，５−ジヒドロキシベンズアミド ］ピロリジントリフルオロ酢酸塩（化合物５６３） ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のベンジルエステル（９９３ｍｇ、２．２３ミリモル、 製造については化合物５８９を見よ）およびトリフェニルホスフィン（６４６ｍ ｇ、２．４６ミリモル）の混合物を攪拌し、５℃に冷却した。その結果生じたス ラリーにＴＨＦ（３ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（４２８ｍｇ、 ２．４６ミリモル）を滴下した。その混合物を室温で１５時間攪拌し、次に蒸発 させた。残渣をクロマトグラフし（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２そ の後ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：１ １）、白色固体（７９３ｍｇ 、８３％）を得た。 ＤＭＦ（８ｍＬ）中の先の生成物（６８９ｍｇ、１．６１ミリモル）およびＮ ａＮ3（２０９ｍｇ、３．２２ミリモル）の混合物を６５〜７０℃にて１時間攪 拌し、次に室温まで冷却した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ、Ｅｔ2Ｏ５ｍＬ含有）で希 釈した。混合物をＨ2Ｏ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸 発させた。残渣をクロマトグラフし（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ2Ｃ ｌ2＝１：２：１）、白色固体（７１８ｍｇ、９５％）を得た。 先の生成物（２２８ｍｇ、０．４８ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にＨ2 Ｏ（１ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）、および亜鉛末（３１２ｍｇ、４．８ ミリモル）をその順序で添加した。その混合物を室温で１０分間攪拌し、濾過し 、蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で溶解し、不溶性物質を濾別し、 濾液を蒸発させた。残りのオイルをクロマトグラフし（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃそ の後アセトン：ＥｔＯＡｃ＝１：５）、無色オイル（１２２ｍｇ、５７％）を得 た。化合物６４０ ＣＨ2Ｃｌ2中のオキサリルクロライド（２Ｍ、０．２６ｍＬ、０．５３ミリモ ル）を４−（２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシカルボニルベンゾイル） −３，５−ジベンジルオキシ安息香酸（２３８ｍｇ、０．３５ミリモル）および 微量のＤＭＦのＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液に５℃にて滴下した。その混合物を室 温で２時間攪拌し、次に蒸発させて、溶媒および過剰量のオキサリルクロライド を除去した。残渣を真空中で１時間乾燥させ、ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）に溶解 し、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の先の生成物（１２２ｍｇ、０．２７ミリモル）、 Ｅｔ3Ｎ（５５ｍｇ、０．５４ミリモル）、およびＤＭＡＰ（約３ｍｇ、０．０ ２７ミリモル）の混合物に５℃にて添加した。その混合物を室温で１７時間攪拌 し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥 させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣をクロマトグラフし（ＳｉＯ2、Ｅｔ2Ｏ ：ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン＝１：１：１その後Ｅｔ2Ｏ：ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン＝ ２：２：１）、淡黄色オイル（１５１ｍｇ、５１％）を得た。化合物５６３ 炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）2（２０重量％、５０％以下の含水、１９ｍｇ 、０．０１４ミリモル）、トリフルオロ酢酸（３１ｍｇ、０．２７ミリモル）、 およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を、化合物６４０（１５０ｍｇ、０．１４ミリモル） の ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に添加し、その混合物を気球中含有される１atmＨ2下 で室温にて１６時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、その濾液を蒸発させ て、黄色固体（８２ｍｇ、９６％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１６７ ５、１６３６、１６０６。ＦＢＭＳ：Ｍ／Ｚ＝５２２（Ｍ＋１）。トランス−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−［４−（２−ヒドロキシ −６−メトキシカルボニルベンゾイル）−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキ シル］ペルヒドロオキセピン（化合物５６７） 化合物５６７ ＨＭＰＡ（０．１５ｍＬ）中の化合物５５７（２０ｍｇ、０.０３７ミリモル ）、ヨードメタン（０．００９ｍＬ、０．１４８ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（ １０ｍｇ、０．０７４ミリモル）の混合物を４０℃にて合計３時間攪拌した。攪 拌している最初の１時間および次の１時間の後、ヨードメタン（それぞれ０．０ ０９ｍＬ）をさらに２回添加した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、その結果 生じた混合物をＨ2Ｏ（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（ＳｉＯ2 、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ＝４：１で多くが溶出）、黄色固体（ １５ｍｇ、７３％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７１６、１６３５、１ ６０ ７。ＦＢＭＳ：Ｍ／Ｚ＝５６６（Ｍ＋１）。（±）−アンチ−４−［４−（２−メトキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾ イル）−３，５−ジヒドロキシ−ベンズアミド］ヘキサヒドロ−３−（４−ヒド ロキシベンズアミド）アゼピン、トリフルオロ酢酸塩（化合物５６８） 温度計が備わった２−ネックフラスコ中で氷冷した（±）−アンチ−４−［４ −（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）−３，５−ジヒドロキシベン ズアミド］ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）アゼピン、トリ フルオロ酢酸塩化合物５１５ １９ｍｇ、０．０２６ミリモル）の無水メタノー ル（３ｍＬ）溶液を塩化水素ガス流で処理した。ポット温度はすぐに５０℃まで 上がり、温度が２５℃に戻るまでＨＣｌ流を継続した（およそ２．５分）。その 溶液をドライング・チューブのもと１時間４０分還流し、次に真空中で濃縮した 。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣに装 填した；条件：Ａ：０．１％ＴＦＡ／５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、Ｂ：ＣＮ3ＣＮ、 １００％Ａ〜５０％Ａ：５０％Ｂ１時間１５分、２１×２５０ｃｍＣ18カラム。 留分（１個／分）２８〜３１を併せ、部分的に真空中で濃縮し、一晩中凍結乾燥 させて、かさ張った淡黄色固体として（±）−アンチ−４−［４−（２−メトキ シカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイル）−３，５−ジヒドロキシベンズアミ ド］−ヘキサヒドロ−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）アゼピン、トリフル オロ酢酸塩化合物５６８、１３．７ｍｇ、６８％）を得た；融点２００−２１０ ℃（分解）。Ｒf（６９：３０：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）０．４ ８；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７６、１６３６、１６０７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ１．６７（ｓ、２Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ ｓ、１Ｈ、８．８０−９．０５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈ ｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ） 、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６ ．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．２０ ３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．００−３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８０−２．０ ５（ｍ、４Ｈ） ；マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５６４。分析計算値は、Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ9・１ ．４（Ｃ2ＨＯ2Ｆ3）・３（Ｈ2Ｏ）：Ｃ，４９．１４；Ｈ，４．７２；Ｎ，５． ４１であった。実測値はＣ，４９．２１；Ｈ，４．３８；Ｎ，５．４４であった 。（±）−トランス−４−［４−（２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベ ンゾイル）−３，５ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−（４−ヒドロキシベ ンズアミド）−１−（１−ナフタレンスルホニル）アゼピン（化合物５７０） ラセミックバラノール(Racemic balanol)（化合物５０８の製造で記述された 製造１００ｍｇ、１４７マイクロモル）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、メチ レンクロライド（１ｍＬ）中のトリエチルアミン（２０４ｍＬ、１．４７マイク ロモル）および１−ナフタレンスルホニルクロライド（４９．８ｍｇ、２１９． ７マイクロモル）で処理した。室温で３時間攪拌した後、その混合物を減圧下で 濃縮して、黄色フィルムを得た。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、直線状勾配 １００％Ａ（水中０．１％ＴＦＡおよび５％アセトニトリル）〜１００％Ｂ（純 粋なアセトニトリル）で６０分間２５ｍＬ／分にてダイナマックス（Dynamax） （登録商標）−６０Ｃ18カラム（４１ｍｍ内径×２５ｃｍ長さ）でクロマトグラ フをした。４０分で溶出したクリーンな生成物を凍結乾燥して、黄色粉末（３６ ｍｇ、３３％）を得た：融点１７６−１７８℃分解；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、 ３００ ＭＨｚ）δ６１．６８−２．０９（４Ｈ、ｍ）、３．２７−３．５２（３Ｈ、ｍ ）、３．６７（１Ｈ、ｄ、７＝３．３Ｈｚ）、４．２９−４．３８（１Ｈ、ｍ） 、５．１２−５．２２（１Ｈ、ｍ）、６．７８（４Ｈ、ｔ）、７．０４（１Ｈ、 ｄ、７＝８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｔ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、７＝８Ｈｚ） 、７．６０−７．７７（５Ｈ、ｍ）、８．０４−８．１２（２Ｈ、ｍ）、８．５ ７（１Ｈ、ｄ、７＝８Ｈｚ）、９．８５（１Ｈ、ｓ）、９．９５（１Ｈ、ｓ）、 １１．６３（１Ｈ、ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：ｃｍ-1３３９９、３２７３、３０８ ３、２９４６、２８７６、２６８２、２３６０、２３４０、１７０５、１６３５ 、１６０７、１５４１、１５０６、１４６０、１４２５、１３６７、１３４３、 １２７８、１２３８、１２０２、１１７６、１１５７、１１３０、１０６５、９ ９０、９２０、８４６、８０３、７６６、６７８、６７０、５８３、５４４、５ １９。分析計算値は、Ｃ38Ｈ32Ｎ2Ｏ12Ｓ・２Ｈ2Ｏ・．１５ＴＦＡ・．１６ＣＨ3 ＣＮ：Ｃ，５７．９５；Ｈ，４．６１；Ｎ，３．７７；Ｓ，４．０１であった 。実測値は、Ｃ，５７．９４；Ｈ，４．３３；Ｎ，３．７６；Ｓ，３．８２であ った。ＩＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７４１．１。（±）−トランス−４−［４−（２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベ ンゾイル）−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−（４−ヒドロキシ ベンズアミド）−１−（２−ナフタレンスルホニル）アゼピン（化合物５７１） ラセミックバラノール（Racemic balanol）（化合物５０８の製造で記述され た製造；１００ｍｇ、１４７マイクロモル）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、 メチレンクロライド（１ｍＬ）中のトリエチルアミン（２０４ｍＬ、１．４７マ イクロモル）および２−ナフタレンスルホニルクロライド（４９．８ｍｇ、２１ ９．７マイクロモル）で処理した。室温で３時間攪拌した後、その混合物を減圧 下で濃縮して、黄色フィルムを得た。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、直線状 勾配１００％Ａ（水中０．１％ＴＦＡおよび５％アセトニトリル）〜１００％Ｂ （純粋なアセトニトリル）で６０分間２５ｍＬ／分にてダイナマックス（Dynama x）（登録商標）−６０Ｃ18カラム（４１ｍｍ内径×２５ｃｍ長さ）でクロマト グラフをした。４３分で溶出したクリーンな生成物を凍結乾燥して、黄色粉末（ ３０ｍｇ、２８％）を得た：融点１８７−１９０℃分解；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ、３００ＭＨｚ）δ６１．６２−２．０７（４Ｈ、ｍ）、３．２０−３．４０ （３Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｄ、７＝３．３Ｈｚ）、４．２８−４．３７（ １Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｔ）、６．７７（４ＨＮ、ｔ）、７．０３（１Ｈ 、ｄ、７＝８Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｔ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、７＝８Ｈｚ ）、７．６０ −７．７２（４Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、７＝８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ 、ｄ、７＝８Ｈｚ）、８．１１−８．２３（３Ｈ、ｍ）、８．４９（１Ｈ、ｓ） 、９．８４（ＩＮ、ｓ）、Ｉ１．６２（ＩＮ、ｓ）；ＩＲ（１０３ｒ）：ｃｍ-1 ３３９１、３２７３、３０８０、２９４７、２８７５、２３６１、２３４０、１ ７０７、１６３５、１６０７、１５４１、１５０５、１４６１、１４２５、１３ ６８、１３２４、１２３６、１２０２、１１７６、１１５３、１１３０、１１０ ４、１０７３、９２０、８５１、８１６、７６０、７１７、６７９、６６８、６ ５６、６１４、５４６、４７５。分析計算値は、Ｃ38Ｈ32Ｎ2Ｏ12Ｓ・２．３Ｈ2 Ｏ・．１１ＴＦＡ・．２ＣＨＮ3ＣＮ：Ｃ，５７．７７；Ｈ，４．６８；Ｎ，３ ．８４；Ｓ，３．９９であった。実測値は、Ｃ，５７．７７；Ｈ，４．２９；Ｎ ，３．９０；Ｓ，３．９２であった。ＩＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７４０．９。（±）−トランス−４−［４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル） −３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−（４−ヒドロキシベンズアミ ド）−１−（２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホニル）アゼピン、トリフル オロ酢酸塩（化合物５７２） ラセミックバラノール（Racemic balanol）（１００ｍｇ、１４７マイクロモ ル）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、メチレンクロライド（１ｍＬ）中のトリ エチ ルアミン（２０４ｍＬ、１．４７マイクロモル）および２−メチル−５−ニトロ ベンゼンスルホニルクロライド（５１．８ｍｇ、２１９．７マイクロモル）で処 理した。室温で３時間攪拌した後、その混合物を減圧下で濃縮して、黄色フィル ムを得た。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、直線状勾配１００％Ａ（水中０． １％ＴＦＡおよび５％アセトニトリル）〜１００％Ｂ（純粋なアセトニトリル） で６０分間２５ｍＬ／分にてダイナマックス（Dynamax）（登録商標）−６０Ｃ1 8 カラム（４１ｍｍ内径×２５ｃｍ長さ）でクロマトグラフをした。３４分で溶 出したクリーンな生成物を凍結乾燥して、黄色粉末（２０ｍｇ、１８％）として 化合物５７２を得た：融点１７６−１７８℃分解；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３ ００ＭＨｚ）δ６１．８１−２．０３（３Ｈ、ｍ）、２．１４−２．２７（１Ｈ 、ｍ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）、４．４５−４．６０（１Ｈ、ｍ）、５．２２− ５．３４（１Ｈ、ｍ）、６．７８（２Ｈ、ｓ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ）、７．２０−７．３７（３Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．７８（２Ｈ、ｄ、７＝８．５Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）、８．５７（１ Ｈ、ｄ、７＝８Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ、ｄ、７＝８Ｈｚ）、９．９０（１ＨＮ 、ｓ）、１１．６９（１Ｈ、ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：ｃｍ-1３４２８、３２７５ 、３２５７、３１０６、３０８３、２９７８、２８７２、１６７５、１６５３、 １６３６、１６０５、１５６０、１５２９、１４９７、１４２５、１３５４、１ ２８８、１２３１、１２００、１１４２、１１０４、１０６１、９８９、９５８ 、９２０、８９４、８６９、８００、７６４、７３９、７２４、５９４、４５７ 。分析計算値は、Ｃ35Ｈ31Ｎ3Ｏ14sＳ・１．５Ｈ2Ｏ・１．１ＴＦＡ：Ｃ，４９ ．５３；Ｈ，３．９２；Ｎ，４．６６；Ｓ，３．５５であった。実測値は、Ｃ， ４９．５３；Ｈ，３．８１；Ｎ，４．６０；Ｓ，３．２４であった。ＩＲＭＳ（ ＦＡＢ）ｍ／ｚ７４９．８。（±）−アンチ−３−［４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）− ３，５−ジヒドロキシベンゾイル−オキシル−１−［Ｎ（１，１−ジメチルエチ ル）イミノメチル］−４−（４−ヒドロキシベンズアミド）−ピロリジン、トリ フルオロ酢酸塩（化合物５７５） （±）−アンチ−１−［Ｎ（１−１−ジメチルエチル）イミノメチル］−３−ヒ ドロキシ−４−（４−ヒドロキシベンズアミド）ピロリジン 窒素下、トルエン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３：２、２．５ｍＬ）中 の（±）−アンチ−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシベンズアミド）ピロ リジン（０．３１２ｇ、１．０ミリモル）の懸濁液をＮ′−ｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミジン（アルドリッチ、０．５０ｇ、３．９ミリモル）、次 にアンモニウムクロライド（２０ｍｇ、０．３７ミリモル）で処理した。その混 合物を９０℃まで１８時間加熱し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で希 釈し、その水溶液を少量の２−プロパノール含有のトルエン（２×２５ｍＬ）で 抽出した。併せた有機抽出液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4 ）、真空中で濃縮した。トルエンでの再濃縮の後、シリカゲルクロマトグラフィ ー（２：２：１エチルアセテート／トリエチルアミンで溶出）により、無色固体 として（±）−アンチ−１−［Ｎ（１，１−ジメチルエチル）イミノメチル］− ３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−ベンズアミド）ピロリジン（１８６ｍ ｇ、４７％）を得た。（±）−アンチ−３−［４−（２−カルボフェニルメトキシ−６−フェニルメト キシベンゾイル）−３，５−ビス（フェニルメトキシ）ベンゾイルオキシ］−１ −［Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−イミノメチル］−４−（４−フェニルメ トキシベンズアミド）ピロリジン（化合物６４２） ４−（カルボフェニルメトキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル）−３，５ −ビス（フェニルメトキシ）安息香酸（０．１９ｇ、０．２８ミリモル）の無水 メチレンクロライド（２．０ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ 滴）、次に２．０Ｎオキサリルクロライド／メチレンクロライド（アルドリッチ 、０．２５ｍＬ、０．５０ミリモル）で処理し、窒素下で１時間攪拌した。その 溶液を真空中で濃縮し、高真空下に１時間置き、その後窒素下でＴＨＦ／ＤＭＦ （３：２、１．２５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．５０ｍＬ）およ び４−ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ）を添加し、すぐに（±）−アンチ− ［Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）イミノ−メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ ４− ヒドロキシベンズアミド）ピロリジン（８０ｍｇ、０．２０ミリモル）も添加し た。その溶液を室温で１８時間攪拌し、次に少量の２−プロパノール含有のトル エン（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ ）、次に水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した 。シリカゲルクロマトグラフィー（９０：５：５エチルアセテート／２−プロパ ノール／トリエチルアミンで溶出）により、淡黄色粘稠オイルとして（±）−ア ンチ−３−［４−（２−カルボフェニルメトキシ−６−フェニルメトキシベンゾ イル）−３，５−ビス（フェニルメトキシ）ベンゾイルオキシ］−１−［Ｎ−（ １，１−ジメチルエチル）イミノメチル］−４−（４−フェニルメトキシベンズ アミド）ピロリジン（８７ｍｇ、４１％）を得た。（±）−アンチ−３−［４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル）− ３，５−ジヒドロキシベンゾイル−オキシ］−ｔ−［Ｎ−（１，１−ジメチルエ チル）イミノメチル］−４−（４−ヒドロキシベンズアミド）−ピロリジン、ト リフルオロ酢酸塩（化合物５７５） ５００ｍＬパーボトル（Parr bottle）中、（±）−アンチ−３−［４−（２ −カルボフェニルメトキシ−６−フェニルメトキシベンゾイル）−３，５−ビス （フェニルメトキシ）ベンゾイルオキシ］−１−［Ｎ−（１，１−ジメチルエチ ル）イミノメチル］−４−（４−フェニルメトキシベンズアミド）ピロリジン（ ８７ｍｇ、０．０８２ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液をトリフルオロ 酢酸（５０μＬ）で処理し、窒素でパージした。パールマン触媒（Pearlman′s catalyst）（１４５ｍｇ）を添加し、すぐに容器にパー装置（Parr apparatus） で水素（４５psi）を装填し、４０時間振盪した。ボトルから水素を注意深く排 出し、溶液をセライトで濾過し、フィルターケークを乾燥させないよう注意して エタノールで濯いだ。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（０．３ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣに装填した；条件：Ａ−０．１％ＴＦＡ ／５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、Ｂ−ＣＨ3ＣＮ、１００％Ａ〜５０：５０Ａ：Ｂ １時 間、１５ｍＬ／分、２１×２５０ｍｍＣ１８カラム。留分（１個／分）２９〜３ ３を併せ、部分的に真空中で濃縮し、一晩中凍結乾燥して、かさ張ったベージュ 色固体として（±）−アンチ−３−［４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベ ンゾイル）−３，５−ジヒドロキシベンゾイル−オキシ］−１−［Ｎ−（１，１ −ジメチルエチル）イミノメチル］−４−（４−ヒドロキシベンズアミド）−ピ ロリジン、トリフルオロ酢酸塩（２０．４ｍｇ、３２％）を得た；融点２００− ２０８℃（分解）。Ｒf（シリカでの１２：１：１ ｎ−ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2 Ｏ）０．６０；ＩＲ（ＫＢｒ）１６９７、１６４０、１６０７ｃｍ-1；1Ｈ−Ｎ ＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１２．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｂｒ ｓ 、２Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｍ、１ Ｈ）、８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、 ７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７． ０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８０−６．９０（ｍ、４Ｈ）、５．４０− ５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．３０ （ｍ、１Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、１ Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｎ）；マススペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６０６。分析 計算値は、Ｃ31Ｈ31Ｏ10・Ｃ2ＨＯ2Ｆ3・３Ｈ2Ｏ・０．２５（Ｃ2Ｈ3Ｎ）：Ｃ， ５１．３３；Ｈ，４．９８；Ｎ，５．８１であった。実測値は、Ｃ，５０．９４ ；Ｈ，４．９０；Ｎ，５．９７であった。トランス−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−［４−（２−ヒドロキシ −６−ブトキシカルボニルベンゾイル）−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキ シ］ピロリジントリフルオロ酢酸塩（化合物５７６） トランス-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-３-（４-ベンジルオキシベンツアミド）- ４-［４-（２-ベンジルオキシ-６-ベンジルオキシカルボニルベンゾイル）-３, ５-ジベンジルオキシベンゾイルオキシ］ピロリジン（化合物６４３） 乾燥丸底フラスコに入れた、４-［４-（２-ベンジルオキシ-６-ベンジルオ キシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジベンジルオキシ安息香酸（１.４７ｍｍｏ ｌ、９９６ｍｇ）および１５ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2を窒素雰囲気下氷水浴中で冷 却した。これに塩化オクザリル（２.８７ｍｏｌ、０.２５ｍＬ）と５滴のＤＭＦ を加えた。２時間攪拌し、その間に氷は解けた。ＴＬＣ（２：１ ヘキサン：酢 酸エチル）により酸クロライドが完全に形成されていることが示された。溶媒を 真空中で除いた。 窒素雰囲気下で、２００ｍＬの乾燥丸底フラスコ中に、１２ｍＬの無水ＣＨ2 Ｃｌ2中のトランス-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-３-（４-ベンジルオキシベンツ アミド）-４-ヒドロキシピロリジン（１.２６ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を加えた 。これにトリエチルアミン（３.６ｍｍｏｌ、０.５ｍＬ）とＤＭＡＰ（１５０ｍ ｇ）を加えた。１０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の上部に生成した酸クロライドの溶 液をカニューレを通して加えた。これを室温窒素雰囲気下で終夜攪拌した。次い で反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し 、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、溶離液とし て５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによ り精製した。（化合物６４３）（１.０８ｍｍｏｌ、１.１５ｇ）が収率８６％で 得られた。 トランス-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-３-（４-ベンジルオキシベンツアミド）- ４-［４-（Ｚ-ヒドロキシ-６-カルボキシベンゾイル）-３,５-ジヒドロキシベン ゾイルオキシ］ピロリジン（化合物６４４） １７ｍＬの酢酸エチルと７０ｍＬのエタノール中に入れたトランス-Ｎ-ｔ- ブトキシカルボニル-３-（４-ベンジルオキシベンツアミド）-４-［４-（２-ベ ンジルオキシ-６-ベンジルオキシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジベンジルオ キシベンゾイルオキシ］ピロリジン（化合物６４３、１.０２ｍｍｏｌ、１.０ ８ｇ）を、水素雰囲気下で、５００ｍＬの３つ首丸底フラスコに加えた。これに トリフルオロ酢酸（２.５５ｍｍｏｌ、０.２０ｍＬ）とＰｄ（ＯＨ）2／炭素（ ７３０ｍｇ）を加え、次いで直ちに１気圧の水素を導入した。３.５時間の反応 時間後、反応物を窒素で流し出し、セライトを通して濾過し、エタノールで洗浄 した。真空で濃縮し、定量的な収率で粗生成物（化合物６４４、６４４ｍｇ）を 得た。特性評価用にその少量をＨＰＬＣ（２１×２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、６ ０分間にわたるＢの勾配は０から５０％、Ａは水中０.１％のＴＦＡおよび５％ のＣＨ3ＣＮであり、またＢはＣＨ3ＣＮである、流量１５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ＝ ２５４ｎｍ）で精製し、残りをその後の反応でそのまま用いた。融点：１９６℃ （分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７５（ｂｒ）、２９７８、１７０４、１６６０ 、１６３７、１６０７、１５０６、１４２６、１３６８、１２３１ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ８.５２（ｄ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，２Ｈ）、７.４ ９（ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｓ， ２Ｈ）、６.８０（ｄ，２Ｈ）、５.４０（ｍ，１Ｈ）、４.６３（ｍ，１Ｈ）、 ３.８７（ｍ、２Ｈ）、３.５０（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）。Ｃ31Ｈ31 Ｎ2Ｏ12のＩＲＭ（Ｍ＋Ｉ）理論値は６２３.２、実測値は６２３.２。Ｃ31Ｈ30 Ｎ2Ｏ12・１.５Ｈ2Ｏの理論分析値：Ｃ；５７.３１７、Ｈ；５.１２０、Ｎ；４. ３１２。実測値：Ｃ；５７.２６、Ｈ；５.１８、Ｎ；４.４７。 トランス-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-３-（４-ヒドロキシベンツアミド）-４-［ ４-（２-ヒドロキシ-６-ブトキシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジヒドロキシ ベンゾイルオキシ］ピロリジン（化合物６４５） ５ｍＬのアセトンの入った２５ｍＬの丸底フラスコにトランス-Ｎ-ｔ-ブト キシカルボニル-３-（４-ヒドロキシベンツアミド）-４-［４-（Ｚ-ヒドロキシ- ６-カルボキシベンゾイル）-３,５-ジヒドロキシベンゾイルオキシ］ピロリジン （化合物 ６４４、０.１７ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）を加えた。これにＮａ2ＣＯ4 （０.０７ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）および１-ヨードブタン（０.８８ｍｍｏｌ、０. １ｍＬ）を加えた。これを窒素雰囲気下で１８時間攪拌したが、この時点ではＴ ＬＣ（酢酸エチル）によると反応は全く起こっていなかった。次に追加の１-ヨ ードブタン（１.７ｍｍｏｌ、０.２ｍＬ）とＮａ2ＣＯ3の溶解性を増すために２ ｍＬのＤＭＦを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で更に３８時間攪拌し、その 時点で混合物を酢酸エチルで希釈しブラインで４回洗浄した。粗生成物をフラッ シュカラムクロマトグラフィー（溶離剤、２：１のＣＨ2Ｃｌ2：アセトンから１ ：１のＣＨ2Ｃｌ2：メタノールへ）で精製したところ、その時点で２つの生成物 が検出された（化合物６４５と化合物７４３）。トランス-Ｎ-ｔ-ブトキシカル ボニル-３-（４-ヒドロキシベンツアミド）-４-［４-（２-ヒドロキシ-６-ブト キシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジヒドロキシベンゾイルオキシ］ピロリジ ン（化合物６４５、２０ｍｇ、収率３６％）をトランス-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボ ニル-３-（４-ヒドロキシベンツアミド）-４-［４-（２-ヒドロキシ-６-ブトキ シカルボニルベンゾイル）-３-ブトキシ-５-ヒドロキシベンゾイルオキシ］ピロ リジン（化合物７４３、３２ｍｇ、収率２５％）から単離するためには、更にＨ ＰＬＣ（２１×２５０ｍｍＣ１８カラム、６０分間にわたるＢの勾配は０から１ ００％、Ａは水中０.１％のＴＦＡおよび５％のＣＨ3ＣＮであり、またＢはＣＨ3 ＣＮである、流量１５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ＝２５４ｎｍ）による精製が必要で あった。 トランス-３-（４-ヒドロキシベンツアミド）-４-［４-（２-ヒドロキシ-６-ブ トキシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジヒドロキシベンゾイルオキシ］ピロリ ジントリフルオロ酢酸塩（化合物５７６） トランス-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-３-（４-ヒドロキシベンツアミド）- ４-［４-（２-ヒドロキシ-６-ブトキシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジヒドロ キシベンゾイルオキシ］ピロリジン（化合物６４５、０.０４４ｍｍｏｌ、３０ ｍｇ）を０.６ｍＬの純トリフルオロ酢酸中に溶解し、窒素雰囲気下、室温で４ ５分間攪拌し、その時点で、ＴＬＣ分析（７５％ＣＨ2Ｃｌ2、２４％メタノール 、１％（１０％水溶液である）ＮＨ4ＯＨ）により反応が完了していることが示 された。これをトルエンで希釈し、真空で濃縮して粗生成物２９.８ｍｇを得た （収率９８％）。ＨＰＬＣ（２１×２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、６０分間にわた るＢの勾配は０から１００％、Ａは水中０.１％のＴＦＡおよび５％のＣＨ3ＣＮ であ り、またＢはＣＨ3ＣＮである、流量１５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ＝２５４ｎｍ）に よる精製の結果、黄色の固体としてトランス-３-（４-ヒドロキシベンツアミド ）-４-［４-（２-ヒドロキシ-６-ブトキシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジヒ ドロキシベンゾイルオキシ］ピロリジントリフルオロ酢酸塩（化合物５７６、２ ８ｍｇ、収率９２％）が得られた。融点：１４０-１４６℃（分解）。ＩＲ（Ｋ Ｂｒ）：３２７０（ｂｒ）、２９６４、１６７７、１６０７、１５０８、１４２ ６、１３７１、１２９８、１２０１ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１.７３（ｓ，２Ｈ）、１０.１１（ｓ，１Ｈ）、１０.００（ｓ，１Ｈ）、８. ５０（ｄ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｔ ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，２Ｈ）、６.８２（ｄ，２Ｈ） 、５.５０（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｔ，２Ｈ）、３.７１ （ｍ，２Ｈ）、３.５０（ｍ，２ＨＮ）、１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｍ， ２）、０.８０（ｔ，３ＨＮ）。Ｃ30Ｈ31Ｎ2Ｏ10のＩＲＭＳ（Ｍ＋１）：理論値 は５７９.２０、実測値は５７９.１。Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ10・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・１.５Ｈ2 Ｏの分析値：理論値はＣ；５３.４１、Ｈ；４.７６、Ｎ；３.８９、実測値はＣ ；５３.６６、Ｈ；４.５２、Ｎ；３.９４。 （±）-トランス-２-［４-（６-ヒドロキシ-２-ニトリロベンゾイル）-３,５-ジ ヒドロキシベンゾイルオキシ］-１-（４-ヒドロキシベンツアミド）シクロペン タン（化合物５７８） ［４-（２-ベンジルオキシ-６-ニトリロベンゾイル）-３,５-ジベンジルオキシ ］安息香酸、ｔｅｒｔ-ブチルエステル ジメチルホルムアミド（１５.８ｍＬ）中の上記のベンゾフェノン（２.００ ｇ、３.１５ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（４３８ｍｇ、６.３ ０ｍｍｏｌ、２.０当量）を加えた。系を攪拌しながら５０-５５℃で１６時間加 熱し、冷却した。黄色溶液を氷上に注ぎ、攪拌した。その間氷は溶けた。得られ た白色固体を濾過して集め、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で 乾燥して生成物を白色固体として得た（１.２９ｇ、６５％） 融点１３９-１ ４０℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７.２−７.４（ｍ，９Ｈ） 、７.０−７.２（ｍ，９Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５ （ｓ，４Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）、１.６３（ｓ，９Ｈ）。 ［４-（２-ベンジルオキシ-６-ニトリロベンゾイル）-３,５-ジベンジルオキシ ］安息香酸 ＣＨ2Ｃｌ2（５.１５ｍＬ）中の上記反応生成物（２９３ｍｇ、０.５１５ｍ ｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（７９４μＬ、１０.３ｍｍｏｌ、２０当量 ）を滴下した。その間に溶液はオレンジ色に変わった。混合物を室温で４時間攪 拌し、蒸発し、次いでトルエン（８ｍＬ）から蒸発してオレンジ色の粉末を得た 。この固体をジエチルエーテル（８ｍＬ）で粉末にし、明るい黄色の固体を集め て乾燥した（１６１ｍｇ、６０％）：ＩＲ（ＫＢｒ）３４８１、２２３０、１６ ７５、１５８２、１１２０、７４２、６９８ｃｍ-1。 （±）-トランス-２-［４-（６-ベンジルオキシ-２-（ニトリロ）ベンゾイル］- ３,５-ジベンジルオキシベンゾイルオキシ）-１-（４-ベンジルオキシベンツア ミド）シクロペンタン（化合物６４７） ＣＨ2Ｃｌ2（５.７ｍＬ）中の上記反応生成物（１６１ｍｇ、０.２８３ｍｍ ｏｌ）の０℃の溶液にＤＭＦ（１滴）、次いで塩化オクザリル（ＣＨ2Ｃｌ2中の ２.０モル溶液の０.２８ｍＬ、０.５６６ｍｍｏｌ、２.０当量）を加えた。オレ ンジ色の溶液を窒素雰囲気下、０℃で１時間攪拌し、次いで蒸発して３０分間真 空ポンプ下に置いた。この明るい黄色粉末のＣＨ2Ｃｌ2（８.５ｍＬ）中のスラ リーにジイソプロピルエチルアミン（５９μＬ、０.３４ｍｍｏｌ、１.２当量） 、４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ、０.２８３ｍｍｏｌ、１.０当 量）を、次いで２-（４-ベンジルオキシベンツアミド-２-ヒドロキシシクロペン タン（８８ｍｇ、１.０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で１４時 間攪拌した。明るい黄色の溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ-ＫＯ Ｈ（３０ｍＬ）、次いで５％塩酸（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、濾過して、蒸発して黄褐色の泡とし、これをフラッシュカラムクロ マトグラ フィーでシリカゲル上（２：１ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、化合物６４７ （１５８ｍｇ、６５％）を白色泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ3）δ ７.７７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５−７.５（ｍ，１ ８Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ， １Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.３２（ｑ，Ｊ＝６.０Ｈｚ， １Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、４.８３（ｓ，４Ｈ）、４.６７（ｓ，２Ｈ）、 ２.４−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.２−２.４（ｍ，１Ｈ）、１.８−２.０（ｍ， ２Ｈ）、１.６−１.８（ｍ，１Ｈ）、１.３−１.４（ｍ，１Ｈ）。 （±）-トランス-２-［４-（６-ヒドロキシ-２-ニトリロベンゾイル）-３,５-ジ ヒドロキシベンゾイルオキシ］-１-（４-ヒドロキシベンツアミド）シクロペン タン（化合物５７８） 化合物６４７（１２３ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）2（２ ０％粉末を３１ｍｇ）を含む丸底フラスコにＴＨＦ（１２.９ｍＬ）を加えた。 フラスコを空にし、水素ガスを２回充満し、それから水素雰囲気下（１気圧）で １６時間攪拌した。セライトを通して溶液を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で 洗浄し、先のバッチ（同条件で、０.０２９ｍｍｏｌ規模のもの）と併せて、蒸 発した。金色の油を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、次いで生成物 含有画分を合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル上 （９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール）で再精製し、メタノールおよび水から凍 結乾燥して化合物５７８（４８ｍｇ、５６％）を黄色の粉末として得た：融点１ ２５-１３０℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：７.４８ （ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、７.９Ｈｚ，１Ｈ） 、７.０４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ） 、６.７７（ｓ，２Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.０８（ｄｔ ，Ｊ＝５.３、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、８.１Ｈｚ， １Ｈ）、２.０-２.１（ｍ，２Ｈ）、１.６５-１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.４-１. ６５（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８６、２２３４、１７０８、１６０９ 、１４２９、１２４０ｃｍ-1。Ｃ27Ｈ23Ｎ2Ｏ8（Ｍ+＋１）のＭＳ ｍ／ｅ：理論 値は５０ ３.１４５４、実測値は５０３.１３８０。Ｃ27Ｈ22Ｎ2Ｏ8・Ｈ2Ｏの分析値：理 論値はＣ；６２.３０、Ｈ；４.６５、Ｎ；５.３８、実測値はＣ；６２.３０、Ｈ ；４.７０、Ｎ；５.２９。 （±）-トランス-４-［４-（２-カルボキシ-６-ヒドロキシベンゾイル）-３,５- ジヒドロキシベンゾイルオキシ］-３-（４-ヒドロキシベンツアミド）-１-（フ ェニルアミノカルボニル）アゼピン （化合物５７９） ピリジン（１.８ｍＬ）中のラセミ体バラノール（化合物５０８、１４１ｍ ｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）の溶液中にフェニルイソシアネート（３０μＬ、０.３ ６ｍｍｏｌ、１.７当量）を加えた。黄色混合物を室温で３時間攪拌し、それか ら蒸発した。物質の一部を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製し、ラセミ生成 物を得た：融点１７４-１８３℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3Ｏ Ｄ）δ：７.４８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ， ２Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０-７.１（ｍ，３Ｈ）、６. ７５-６.８５（ｍ，２Ｈ）、６.７０（ｓ，２Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈ ｚ，２Ｈ）、４.９５-５.０５（ｍ，１Ｈ）、４.０-４.１（ｍ，１Ｈ）、３.０- ３.２（ｍ，２Ｈ）、３.２-３.３（ｍ，１Ｈ）、２.０-２.１（ｍ，１Ｈ）、１. ５-１.９（ｍ，４Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６７、、１７０７、１６０７、１ ５０２、１２３６ｃｍ-1。Ｃ35Ｈ32Ｎ3Ｏ11（Ｍ+＋１）のＭＳ ｍ／ｅ：理論値 は６７０.２０３２、実測値は６７０.２０８２。 （±）-トランス-４-［４-（２-メチルカルボキシ-６-ヒドロキシベンゾイル）- ３,５-ジヒドロキシベンゾイルオキシ］-３-（４-ヒドロキシベンツアミド）-１ -（メチルアミノカルボニル）ピロリジン （化合物５８０） ジメチルホルムアミド（１.９ｍＬ）とアセトン（１.９ｍＬ）中の化合物５ ９４（４４ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ2ＣＯ3（１２ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ、１.５当量）を、次いでヨードメタン（１４２μＬ、２.２８ｍｍｏｌ 、３０当量）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、それから酢酸エチル （２５ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｍｇ ＳＯ4）、濾過して蒸発した。２カ所部分を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）によ り精製して表題のエステル（６.３ｍｇ、１４％）を凍結乾燥後黄色粉末として 得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：７.５２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈ ｚ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝７.９ 、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｓ，２ Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.２-５.３（ｍ，１Ｈ）４.４- ４.５（ｍ ，１Ｈ）、３.６-３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.２-３.４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ29Ｈ28Ｎ3 Ｏ11（Ｍ+＋１）のＭＳ ｍ／ｅ：理論値は５９４.１７２４、実測値は５９４. １７１４。 （±）-トランス-４-［４-（２-メチルカルボキシ-６-ヒドロキシベンゾイル）- ３,５-ジヒドロキシベンゾイルオキシ］-３-（４-ヒドロキシベンツアミド）-１ -（フェニルアミノカルボニル）アゼピン （化合物５８１） ジメチルホルムアミド（３.４ｍＬ）とアセトン（３.４ｍＬ）中の化合物５ ７９（０.１４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ2ＣＯ3（２２ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、１ .５当量）を、次いでヨードメタン（２６０μＬ、４.１ｍｍｏｌ、３０当量）を 加えた。この混合物を室温で２.５時間攪拌し、それから酢酸エチル（２５ｍＬ ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、 濾過して蒸発した。２カ所部分を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して 化合物５８１（５８ｍｇ、６２％）を凍結乾燥後黄色粉末として得た。融点：１ ３６-１４８℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：７.４７ （ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２- ７.３（ｍ，２Ｈ）、７.０-７.１（ｍ，３Ｈ）、６.８-６.９（ｍ，２Ｈ）、６. ７１ （ｓ，２Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.００（ｄｔ，Ｊ＝３. ２、１０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄｔ，Ｊ＝２.７、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５ -３.７（ｍ，３Ｈ）、３.２-３.３（ｍ，１Ｈ）、１.５-２.１（ｍ，４Ｈ）。Ｉ Ｒ（ＫＢＲ）：３３２７、１７１７、１６０４、１２３３ｃｍ-1。Ｃ36Ｈ34Ｎ3 Ｏ11（Ｍ+＋１）のＭＳ ｍ／ｅ：理論値は６８４.２１８６、実測値は６８４.２ ２５６。Ｃ36Ｈ33Ｏ11Ｎ3・０.７Ｈ2Ｏの分析値：理論値はＣ；６２.１０、Ｈ； ４.９８、Ｎ；６.０４、実測値はＣ；６１.８６、Ｈ；５.３６、Ｎ；６.４４。 トランス-１-（４-ヒドロキシベンツアミド）-２-［４-（２-ヒドロキシベンゾ イル）-３,５-ジヒドロキシベンゾイルオキシル］シクロヘプタン （化合物５ ８２） メタノール（３.９ｍＬ）と酢酸エチル（１.３ｍＬ）の中のトランス-１-（ ４-ベンジルオキシベンツアミド）-２-［４-（２-ベンジルオキシベンゾイル）- ３,５-ジベンジルオキシベンゾイルオキシル］シクロヘプタン（１１２ｍｇ、０ .１３ｍｍｏｌ）の溶液中に炭素上のＰｄ（ＯＨ）2触媒（２０％、湿潤、９ｍｇ ）を加えた。混合物を、風船に入れた１気圧の水素雰囲気下で室温で１７時間激 しく攪拌した。フロリジル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）を通して固体触媒を濾過して除 いた。濾液を蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２：２：１／ 酢酸エチル：ヘキサン：塩化メチレン）により精製し、薄黄色の粉末（４０ｍｇ 、６１％）を得た。融点：２３４-２３６℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3 ＯＤ）δ：７.５６-７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｓ，２Ｈ）、６.９６（ｄ ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４-６.７８（ｍ，２Ｈ）、５.１５（ｔｍ，Ｊ ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｔｍ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８-２.０ ５（ｍ，１０Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９２、１７００、１６７８、１６２６ ｃｍ-1。Ｃ28Ｈ27Ｏ8Ｎの分析値：理論値はＣ；６６.５３、Ｈ；５.３８、Ｎ； ２.７７、実測値はＣ；６６.３７、Ｈ；５.５６、Ｎ；２.４７。 トランス-１-（４-ヒドロキシベンツアミド）-２-［４-（２-ヒドロキシカルボ ニルベンゾイル）-３,５-ジヒドロキシベンゾイルオキシル］シクロヘプタン（ 化合物５８３） メタノール（５ｍＬ）と酢酸エチル（１２ｍＬ）の中のトランス-１-（４- ベンジルオキシベンツアミド）-２-［４-（２-ベンジルオキシカルボニルベンゾ イル）-３,５-ジベンジルオキシベンゾイルオキシル］シクロヘプタン（２２０ ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の溶液中に炭素上のＰｄ（ＯＨ）2触媒（２０％、湿潤 、１７ｍｇ）を加えた。混合物を、風船に入れた１気圧の水素雰囲気下で室温で １６時間激しく攪拌した。フロリジルを通して固体触媒を濾過して除いた。濾液 を蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジエチルエーテル、次い でジエチルエーテル中の５％エタノール）により精製し、黄色の粉末（８７ｍｇ 、６８％）を得た。融点：１９０-１９３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７. ９７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６-７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.２１（ ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｓ，２Ｈ）、６.７２-６.７７（ｍ，２ Ｈ）、５.１６（ｔｍ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｔｍ，Ｊ＝９.１Ｈｚ ，１Ｈ）、１.５６-２.０２（ｍ，１０Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９７、１７ １５、１７０２、１６３５ｃｍ-1。Ｃ29Ｈ27Ｏ9Ｎの分析値：理論値はＣ；６５. ２９、Ｈ；５.１０、Ｎ；２.６３、実測値はＣ；６５.１８、Ｈ；５.４、Ｎ；２ .２９。 アンチ-４-（３、５-ジヒドロキシ-４-（３、４-ジヒドロキシベンゾイル）ベン ゾイルアミノ）-ヘキサヒドロ-３-（４-ヒドロキシベンゾイルアミノ）アゼピン 、ＴＦＡ塩、水和物（１：１.１：１.５） （化合物５８４） アンチ-４-アジドヘキサヒドロ-３-（４-フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ- １-フェニルメチルアゼピン 窒素雰囲気下にあるｓｙｎ-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-３-（４-フェニル メトキシ）-ベンゾイルアミノ-１-フェニルメチルアゼピン（０.４３ｇ、１.０ ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）および無水塩化メチレン（４ ｍＬ）中のトリエチルアミン（０.２５ｍＬ、１.８ｍｍｏｌ）の冷却（５℃）溶 液に無水塩化メチレン（２ｍＬ）中のメタンスルホニルクロライド（０.１３ｇ 、 １.１３ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理した。混合物を氷浴上で１時間攪拌し、 無水ジメチルスルホキシド（２.０ｍＬ）で希釈し、次いで塩化メチレンを除く ために室温または室温近くで真空で穏やかに濃縮した（注意：すべての塩化メチ レンを除きなさい−これはナトリウムアジドおよびＤＭＳＯと爆発性混合物を形 成する可能性がある）。ナトリウムアジド（０.５２ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、 混合物を５０-５５℃に４時間加熱し、それから室温まで冷却した。溶液を０.５ Ｎの水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×１５ｍＬ）で抽出 した。抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して、シリカゲルカ ラム上で速やかにフラッシュクロマトグラフにかけた（９：１塩化メチレン／ア セトンで溶離した）。初期の高Ｒｆのクロマト画分を合わせて濃縮し、粘稠な無 色の油としてアンチ-４-アジドヘキサヒドロ-３-（４-フェニルメトキシ）ベン ゾイルアミノ-１-フェニルメチルアゼピン（０.４０ｇ、８８％、少し不純物あ り）を得て、窒素雰囲気下冷凍保存した。 アンチ-４-（３,５-ビス（フェニルメトキシ）-４-（３,４-ビス（フェニルメト キシ）ベンゾイル））ベンゾイルアミノヘキサヒドロ-３-（４-フェニルメトキ シ）ベンゾイルアミノ-１-フェニルメチルアゼピン （化合物６４８） ６：１：１エタノール／酢酸／水（１２ｍＬ）中のアンチ-４-アジドヘキサ ヒドロ-３-（４-フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ-１-フェニルメチルアゼ ピン（０.３９ｇ、０.８５６ｍｍｏｌ）の溶液を亜鉛粉末（０.３９ｇ、６ｍｍ ｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌し、それから濾過して、真空中で濃縮した。 一方、無水塩化メチレン（３ｍＬ）およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０.１ｍ Ｌ)中の２,６,３',４'-テトラベンジルオキシベンゾフェノン-４-カルボン酸（ ０.６５ｇ、１.０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で２.０Ｎ 塩化オクザリル ／塩化メチレン（０.８ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、短期間泡が発 生したのち固体は溶解した。溶液を１時間攪拌し、真空で濃縮し、４５分間高真 空下に置いた（固体が形成）。濃縮固体を塩化メチレン（８ｍｌ）に溶解し、こ れをアジドを亜鉛還元して調製したアミンに加え、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウ ム（５ｍＬ）で処理し、次いで２時間攪拌し、分離した。水溶液を塩化メチレン で抽出（２×２５ｍＬ）し、有機層を合わせて抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗 浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュ クロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン）により、アンチ-４-（３, ５-ビス（フェニルメトキシ）-４-（３,４-ビス（フェニルメトキシ）ベンゾイ ル））ベンゾイルアミノヘキサヒドロ-３-（４-フェニルメトキシ）ベンゾイル アミノ-１-フェニルメチルアゼピン（０.４４ｇ、４８％）を白色泡状物として 得た。 アンチ-４-（３,５-ジヒドロキシ-４-（３,４-ジヒドロキシベンゾイル）ベンゾ イルアミノ）-ヘキサヒドロ-３-（４-ヒドロキシベンゾイルアミノ）アゼピン エタノール／酢酸エチル（１：１、４０ｍＬ）中のアンチ-４-（３,５-ビス （フェニルメトキシ）-４-（３,４-ビス（フェニルメトキシ）ベンゾイル））ベ ンゾイルアミノヘキサヒドロ-３-（４-フェニルメトキシ）ベンゾイルアミノ-１ -フェニルメチルアゼピン（０.３３ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の溶液をパール（Ｐ ａｒｒ）びんに入れパールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）触媒（アルドリッチ社製、 １５０ｍｇ）で処理（窒素雰囲気）し、パール装置中で５０ｐｓｉで１８時間水 素化処理した。反応混合物から注意深く水素を追い出し、溶液をセライトを通し て濾過した（フィルターケーキが乾燥しないように注意）。濾液を真空濃縮して 粗生成物を得、これを少量のメタノールを含むアセトニトリル中へ取り出し、濾 過した（重力濾過）。濾液を真空濃縮し、温イソプロパノールに溶解し、濾過し （重力濾過）し、ほとんど乾固するまで再濃縮し、エーテルで希釈した。沈殿を 集め、真空乾燥してアンチ-４-（３,５-ジヒドロキシ-４-（３,４-ジヒドロキシ ベンゾイル）ベンゾイルアミノ）-ヘキサヒドロ-３-（４-ヒドロキシベンゾイル アミノ）アゼピン（０.１３３ｇ、８２％）を薄黄色粉末として得た。 アンチ-４-（３,５-ジヒドロキシ-４-（３,４-ジヒドロキシベンゾイル）ベンゾ イルアミノ）-ヘキサヒドロ-３-（４-ヒドロキシベンゾイルアミノ）アゼピン、 ＴＦＡ塩、水和物（１：１.１：１.５） （化合物５８４） アンチ-４-（３,５-ジヒドロキシ-４-（３,４-ジヒドロキシベンゾイル）ベ ンゾイルアミノ）-ヘキサヒドロ-３-（４-ヒドロキシベンゾイルアミノ）アゼピ ン（７０ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、数滴の トリフルオロ酢酸で処理し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセ トニトリル／水による傾斜溶離）にかけ、凍結乾燥して、アンチ-４-（３,５-ジ ヒドロキシ-４-（３,４-ジヒドロキシベンゾイル）ベンゾイルアミノ）-ヘキサ ヒドロ-３-（４-ヒドロキシベンゾイルアミノ）アゼピン、ＴＦＡ塩、水和物（ ６１ｍｇ、６７％）を嵩高の白色固体として得た。融点：１６３-１６６℃。Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：１６１２、１６５０、１６７４ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭ ＳＯ）：δ １０.０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.６８ （ｂｒ ｓ，２Ｈ）、９.２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、 ８.６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７.９８（ｄ， １Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７.７４（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７.１５（ｄ，１Ｈ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、７.０４（ｄｄ，１Ｈ）Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）、６.８４（ｄ，２ Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６.７６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６.７４（ｓ，２Ｈ）、 ４.５２（ｍ，１Ｈ）、４.４２（ｍ，１Ｈ）、３.２０-３.６０（ｍ，４Ｈ）、 ２.５０-２.６５（ｍ，１Ｈ）、１.８０-２.１５（ｍ，３Ｈ）。Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ6 ・１.１（Ｃ2ＨＯ2Ｆ3）・１.５（Ｈ2Ｏ）の分析値：理論値はＣ；５２.０４、 Ｈ；４.６５、Ｎ；６.２３、実測値はＣ；５１.９６、Ｈ；４.６９、Ｎ；６.１ ８。 トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシカ ルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシル］ピロリジニウ ムトリフルオロアセテート(化合物５８５） 化合物６４９ メチレンクロリド(１.６mＬ)中４−(２−ベンジルオキシカルボニルベンゾイ ル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸(３１４mg、０.５５mmoｌ)の溶液に、０ ℃において、オキサリルクロリド(７２μＬ、０.８３mmoｌ)を加え、さらに２滴 のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。得られた混合物を０℃で１.５時間攪 拌し、エバポレートし、メチレンクロリド(１mＬ）中に再溶解し、そして０℃に おいて、メチレンクロリド(１.５mＬ)中３−(４−ベンジルオキシベンズアミド) −４−ヒドロキシ−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン(２２０mg、０.５ mmol)トリエチルアミン(１０１mg、１mmol)に加えた。得られた溶液を０℃で３ ０分および室温で１６時間攪拌し、メチレンクロリド(１０mＬ)で希釈し、Ｈ2Ｏ (３×５mＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)そしてエバポレートした。残渣をフラ ッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、Ｅt2Ｏ:ヘキサン＝１:１、ついでＥt2Ｏ:ヘ キサン:ＣＨ2Ｃl2＝２:２:１)より生成して無色の油状物を与えた(３０１mg、５ ５％)。 化合物５８５ ＴＨＦ(１.５mＬ)中１−ベンジルオキシカルボニル−トランス−３−(４−ベ ンジルオキシベンズアミド)−４−[４−(２−ベンジルオキシカルボニルベンゾ イル)−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシル]ピロリジン(化合物６４９ 、１５０mg、０.１５mmol)の溶液に炭素上の湿潤Ｐd(ＯＨ)2(２０重量％、水分 含有量≦５０％;２１mg、０.０１５mmol)、ＭeＯＨ(１.５mＬ)、およびＣＦ3Ｃ ＯＯＨ(３４mg、０.３mmol)、をこの順に加えた。得られた混合物を室温で、風 船に含ませた１気圧のＨ2下で２０時間激しく攪拌した。エバポレーションによ り揮発性物質を除去し、残渣をＭeＯＨ(３０mＬ)中に取り、セライトを通して濾 過し、そしてエバポレートすることにより黄色の固体を得た(８３mg、８３％)。 1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ,３００ＭＨz):δ７.７７(d,Ｊ＝７.９Ｈz,１Ｈ),７.５ ６(tm,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ),７.３９(t,Ｊ＝７.４Ｈz,１Ｈ),７.２８(t,Ｊ＝７. ４Ｈz,１Ｈ),７.０３(d,Ｊ＝６.６Ｈz,１Ｈ),６.７６(s,２Ｈ),５.４２(m,１Ｈ) ,４.５１(m,１Ｈ),３.７７(dd,Ｊ＝１３.６,５.２Ｈz,１Ｈ),３.６５(dd,Ｊ＝１ ２.６,７.１Ｈz,１Ｈ),３.４４(明白なdt,Ｊ＝１２.５,４.１Ｈz,２Ｈ)。ＩＲ( ＫＢr):cm-1、３３９６,２３６０,２３３７。元素分析、Ｃ28Ｈ23Ｎ2Ｏ11Ｆ3に ついての計算値:Ｃ,５４.２０;Ｈ,３.７４;Ｎ,４.５２、実測値:Ｃ,５４.４９; Ｈ,３.９２;Ｎ,４.２１。 (±)−トランス−Ｎ−ベンジル−３−ベンズアミド−４−[３,５−ジヒドロキ シ−４−(３,４−ジヒドロキシ)フェニルカルボニル]ベンゾイルオキシカプロラ クタム(化合物５８６) ５０psiにおいて２０％Ｐd(ＯＨ)2／Ｃ(７２mg、重量基準で２５％)の存在下 でＥtＯＡc−ＭeＯＨ(１:１、３０mＬ)中で化合物６５０(２８０mg、０.２８８m mol)の水素添加分解(Ｈydrogenolysis)を一晩行った。Ｐd(ＯＨ)2／Ｃはセライ トのパッドを通過させて濾別除去し、ＭeＯＨで濯いだ。ＣＨ2Ｃl2中５％ＭeＯ Ｈを用いて濾液にフラッシュカラムクロマトグラフを施した。黄色の粉体が得ら れた(９６mg、５５％): mp１５２−１５５℃;1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3)添付:ＩＲ(ＫＢr)３４００,１７１ ８,１６３７,１５９６,１５２０。元素分析、Ｃ34Ｈ30Ｎ2Ｏ9・０.５Ｈ2Ｏにつ いての計算値:Ｃ,６５.９１;Ｈ,５.０４;Ｎ,４.５２、実測値:Ｃ,６５.９８;Ｈ, ５.１４;Ｎ,４.３４。 (±)−トランス−３−(４−ヒドロキシ)ベンズアミド−４−(３,５−ジヒドロ キシ−４−(２−ヒドロキシ)フェニルカルボニル)ベンゾイル−Ｎ−ベンジルア ゼピン(化合物５８７) ＭeＯＨ(５mＬ)中アゼピン(化合物５０６、５０mg、０.０９９mmol)、ＨＯＡc 触媒およびベンズアルデヒド(１１.５mg、１１.０４μl、０.１０９mmol)の混合 物をＮaＢＨ3ＣＮ(７.８mg、０.１１８mmol)で室温において３０分間処理した。 ０.１％のＴＦＡを含有する１:１のＭeＯＨ:Ｈ2Ｏで溶出するＣ18−ＨＰＬＣを 用いて反応混合物を濃縮および精製した。黄色の固体が得られた。 1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＣＤ)δ７.４０(d,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ,ＡrＨ),７.２７(td,１ Ｈ,ＡrＨ),７.０６(dd,１Ｈ,ＡrＨ),６.８０(s,２Ｈ,ＡrＨ),６.７５(d,１Ｈ,Ａ rＨ),６.６１(d,１Ｈ,ＡrＨ),６.５６(d,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ,ＡrＨ),５.０１(m, １Ｈ,ＣＨ−４),４.２１(m,１Ｈ,ＣＨ−３),２.９２−２.６４(m,４Ｈ,ＣＨ2− ２,７),１.９５−１.５５(m,４Ｈ,ＣＨ2−５,６)。 (±)−トランス−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)− １−[(メチルアミノ)カルボニル]ピロリジン(化合物５９５) (±)−トランス−４−ヒドロキシ−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)− １−[(イソブトキシ)カルボニル]ピロリジン Ｈ2Ｏ(８.８mＬ)およびＣＨ2Ｃl2(８.８mＬ)中３−(４−ベンジルオキシベン ズアミド)−２−ヒドロキシピロリジン(１５０mg、０.３５２mmol)のスラリーに 、無水Ｎa2ＣＯ3(１１２mg、３.０eq、１.０６mmol)を、ついでイソブチルクロ ロホルメート(５９μＬ、０.４５８mmol、１.３eq)を加え、ついでこの混合物を 室温で１.５時間攪拌した。ついで、この溶液を５％ＨＣｌ(３０mＬ)中に注ぎ、 ＣＨ2Ｃl2(３×３０mＬ)で抽出した。有機層を収集して乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過 しそしてエバポレートすることにより白色粉体を得た(１４２.５mｇ、９８％)。 1ＨＮＭＲ(３００ＭＨz,アセトン−d6)δ７.８６(d,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ),７. ７７(bs,１Ｈ),７.４７(d,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ),７.３−７.４(m,３Ｈ),７.０５( d,Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ),５.１７(s,２Ｈ),４.７５(dd,Ｊ＝７.３,３.１Ｈz,１Ｈ) ,４.３−４.４(m,２Ｈ),３.６−３.９(m,４Ｈ),３.４−３.５(m,１Ｈ),３.３− ３.４(m,１Ｈ),１.８５−２.０(m,１Ｈ),０.９１(d,Ｊ＝６.９Ｈz,６Ｈ)。 (±)−トランス−４−[４−(６−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシカル ボニル)ベンゾイル]−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ)−３−(４− ベンジルオキシベンズアミド)−１−[(イソブトキシ)カルボニル]ピロリジン(化 合物６５７) Ｎ2下ＣＨ2Ｃl2(５.８mＬ)中前回の反応生成物(１４２mg、０.３４５mmol)、 ジイソプロピルエチルアミン(６０μＬ、１.０eq、０.３４５mmol)および４−ジ メチルアミノピリジン(４２mg、１.０eq、０.３４５mmol)の溶液にＣＨ2Ｃl2(２ .９mＬ)中塩酸(０.３６８mmol)の溶液を加えた。１８時間攪拌することにより反 応させた。曇った反応混合物を５％ＨＣｌ(３０mＬ)中に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2(３× ３０mＬ)で抽出した。有機層を収集し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過しそしてエバポ レートすることにより金色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー (２:１＝ヘキサン:エチルアセテート)により灰白色の泡状物として化合物６５７ を得た(２５２.１mg、６８％)。 1ＨＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ７.７８(d,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ),７.３− ７.４５(m,５Ｈ),７.２−７.３(m,１９Ｈ),６.９５−７.２(m,８Ｈ),６.８４(d, Ｊ＝７.２Ｈz,２Ｈ),６.７２(bs,１／２),６.４４(bs,１／２),５.４−５.５(m, １Ｈ),５.１５(s,２Ｈ),５.１２(s,２Ｈ),４.７９(s,４Ｈ),４.７(m,１Ｈ),４. ７０(s,２Ｈ),３.９５−４.０５(bm,２Ｈ),３.８５−３.９５(m,２Ｈ),３.５− ３.７(m,１ １／２),３.４−３.５(m,１／２),１.９−２.０(m,１Ｈ),０.９６(d ,Ｊ＝６.７Ｈz,６Ｈ)。 (±)−トランス−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)− １−[(メチルアミノ)カルボニル]ピロリジン(化合物５９５) 化合物６５７(２５２mg、０.２３５mmol)を含有する丸底フラスコにＰd(ＯＨ) 2 (２０％粉体の６３mg)、ＴＨＦ(４.７ｍＬ)およびエタノール(４.７mＬ)を加え た。フラスコを排気し、Ｈ2で２回満たし、ついでＨ2(１気圧)で１７時間攪拌し た。懸濁液を濾過し、メタノール(５０mＬ)を通して洗浄し、そしてエバポレー トすることにより黄色固体を得た。逆相ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)による精製によ り凍結乾燥後に黄色粉体として化合物５９５を得た(１１７mg、８０％)。 m.p.１７０−１８５°(分解);ＩＲ(ＫＢr)３３４１,３２７２,１６８５,１６ ３７,１６０８,１２３３,７６７cm-1;1ＨＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ)δ７. ５２(d,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ),７.２９(d,Ｊ＝７.１Ｈz,１Ｈ),７.０６(dd,Ｊ＝８ .０,７.９Ｈz,１Ｈ),６.８２(d,Ｊ＝８.３Ｈz,１Ｈ),６.７１(s,２Ｈ),６.６１( d,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ),５.２３(dd,Ｊ＝５.４,２.８Ｈz,１Ｈ),４.４−４.５(m, １Ｈ),３.６−３.８(m,４Ｈ),３.３−３.４(m,２Ｈ),１.７−１.８(m,１Ｈ),０. ７−０.８(m,６Ｈ);ＭＳ m／e Ｃ31,Ｈ31Ｎ2Ｏ12についての計算値:６２３.１ ８７６、実測値:６２３.１８８４;元素分析、Ｃ31Ｈ30Ｎ2Ｏ12・２.２Ｈ2Ｏにつ いての計算値:Ｃ,５６.１５;Ｈ,５.２４;Ｎ,４.２２、実測値:Ｃ,５６.０６;Ｈ, ５.１０;Ｎ,４.２１。 １−トリフルオロアセチル−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)− ４−{４−[２−アセトキシベンジルオキシカルボニル)−６−ヒドロキシベンゾ イル]−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシル}ピロリジン(化合物５９６) ５℃において、アセチルクロリド(８.５mＬ、１２０mmol)の攪拌溶液に添加ロ ートを用いて３０分かけてＥt2Ｏ(１２０mＬ)中１−メチルイミダゾール(９.６m Ｌ、１６０mmol)を滴下した。得られた白色の沈澱物を濾別して収集し、Ｅt2Ｏ( ２００mＬ)で洗浄し、１ＮのＮaＯＨ水(４０mＬ)中４−ヒドロキシベンジルアル コール(４.９６g、４０mmol)の溶液に数回にわけて加えた。この混合物を室温で ３０分間攪拌し、Ｅt2Ｏ(３×５０mＬ)で抽出した。収集されたエーテル抽出物 をＨ2Ｏ(３×５０mＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、そしてエバポレートした。 残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、ＣＨ2Ｃl2の後にＥt2Ｏ:ＣＨ2Ｃ l2＝１:５)で精製することにより青黄色の油状物を得た(２.０６g、３１％)。 ５℃においてＴＨＦ中前回の反応生成物(４９８mg、３mmol)およびトリフェニ ルホスフィン(８１３mg、３.１mmol)に、ＮＢＳ(５５２mg、３.１mmol)を数回に わけて加えた。得られた黄色溶液を５℃で１時間攪拌し、Ｅt2Ｏ(１５mＬ)で希 釈し、Ｈ2Ｏ(３×１０mＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)そしてエバポレートした 。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、Ｅt2Ｏ:ヘキサン＝１:１０)で 精製することにより白色固体(４３０mg、６３％)を得た。これは非常に不安定で ある、即座に使用するか、または乾燥Ｎ2下で保存する。 化合物５９６ ＨＭＰＡ(０.３mＬ)中化合物５６０(６２mg、０.１mmol)、前回の反応生成物( ４６mg、０.２mmol)、およびＫ2ＣＯ3(２８mg、０.２mmol)の混合物を５０℃で １.５時間攪拌し、ＴＬＣにより反応が不完全であると判断した。前回の反応生 成物(２３mg、０.１mmol)をさらに追加し、５０℃において３０分間攪拌を続け た。ＥtＯＡc(１５mＬ)を加え、得られた混合物をＨ2Ｏ(３×１０mＬ)および食 塩水(１０mＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、そしてエバポレートした。予備的 なＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc:ＣＨ2Ｃl2＝１:１)で残渣を精製することにより黄 色固体を得た(４０mg、５２％)。 ＩＲ(ＫＢr、cm-1):１７２７,１６９３,１６３６,１６０７。ＦＢＭＳ:Ｍ／Ｚ ＝７６７(Ｍ＋１)。 アンチ−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)−３,５−ジ ヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−メチ ルペルヒドロアゼピントリフルオロ酢酸(化合物５９７) アンチ−４−ヒドロキシ−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)−４−メチ ルペルヒドロアゼピン Ｎ2下において、温度計を備えた２５０mＬの三っ口丸底フラスコにトリメチル アルミニウム(１８mmol、９.０mＬ、トルエン中に２Ｍ溶液)を加えた。氷／水浴 中で５℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリド(１３.５mmol、４.５mＬ、ＴＨ Ｆ中３Ｍ溶液)を加えた。ドライアイス／アセトン浴中でこの混合物を−５０℃ に冷却した。 別のフラスコにＮ−ベンジル−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)−４− アゼピノン(１.０７mmol、４６０mg)および３０mＬの無水ＣＨ2Ｃl2を加えた。 これを０℃に冷却し、(ＣＨ3)4ＡlＭgＣl溶液にカニューラを用いて滴下した。 曇った反応混合物をＮ2下で攪拌し、徐々に室温まで暖めた。反応混合物は均質 化した。２０時間後に、アセトン(４mＬ)を加え、この反応を氷／水浴中で冷却 し、５％ＮaＨＣＯ3(３０mＬ)を徐々に加えた。得られたエマルジョンをセライ トを通過させて濾過した。層が分離した。そして、水層をＣＨ2Ｃl2で抽出した 。有機層を乾燥し真空で濃縮することによりジアステレオ異性体生成物の混合物 を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーで分離することにより、アンチ( １１２mg、収率２４％)およびシン(８１mg、収率１７％)生成物を得た。 アンチ−Ｎ−ベンジル−４−[４−(２−ベンジルオキシカルボニル−６−ベン ジルオキシベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシ]−３−(４−ベンジルオキシ ベンズアミド)−４−メチルアゼピン(化合物６５８) Ｎ2下乾燥２５mＬ丸底フラスコに４−[４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジ ルオキシカルボニル)ベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸(０.３７m mol、２５３mg)および４mＬ無水ＣＨ2Ｃl2を加えた。０℃に冷却した後に、オキ サリルクロリド(１.１５mmol、０.１mＬ)を、ついでＤＭＦ(２滴)を加えた。こ れを１時間攪拌し、その間室温に暖めた。ＴＬＣ(溶媒系:２:１＝ヘキサン:Ｅt ＯＡc)での追跡では、酸クロリドの形成が確認された。真空下で溶媒を除去する ことによりオレンジ／ブラウンの油状物として酸クロリドが得られた。 Ｎ2下５０mＬの丸底フラスコに４mＬの無水ＣＨ2Ｃl2中アンチ−４−ヒドロキ シ−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)−４−メチルアゼピン(０.２５mmol 、１０９mg)を加えた。ついで、これにＤＭＡＰ(スパチュラの先)およびトリエ チルアミン(１.４３mmol、０.２mＬ)を加えた。４mＬのＣＨ2Ｃl2中酸クロリド( 上述のように生成したもの)の溶液を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。 この反応をＣＨ2Ｃl2で希釈し、０.２５ＮのＮaＯＨで洗浄し(曇る)、真空下で 乾燥および濃縮した。フラッシュカラム(溶媒:ＣＨ2Ｃl2中１０〜５０％のアセ トン)での精製により化合物６５８(１３１mg、収率４７％)を得、アンチ−の出 発生成物(５０mg、４５％)を回収した。 アンチ−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)−３,５−ジ ヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−メチ ルアゼピントリフルオロ酢酸(化合物５９７) Ｎ2下１００mＬの三っ口丸底フラスコにアンチ−Ｎ−ベンジル−４−[４−(２ −ベンジルオキシカルボニル−６−ベンジルオキシベンゾイル)−３,５−ジベン ジルオキシ]−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)−４−メチルアゼピン(化 合物６５８、０.１２mmol、１３１mg)、７.５mＬのエタノールおよび２mＬのエ チルアセテートを加えた。これに、トリフルオロ酢酸(０.４０mmol、３０μＬ) を、ついでＰd(ＯＨ)2／Ｃ(８０mg)を加えた。その直後にＰd(ＯＨ)2を加え、１ 気圧においてＨ2を導入した。１気圧のＨ2下室温で２４時間この反応を攪拌した 。ＴＬＣにより反応の完結が示された(溶媒系:８:１:１＝ブタノール:水:酢酸) 。ついで、この反応をＮ2でフラッシュし、セライトを通して濾過し、そして濃 縮した。ＨＰＬＣ(２１mmのＣ１８カラム、グラディエント％Ｂ＝６０分にわた り０〜５０、その際、Ａ＝水中０.１％のＴＦＡ、５％のＣＨ3ＣＮであり、Ｂ＝ ＣＨ3ＣＮ、１５mＬ／分、ＵＶ＝２５４nm)で精製することにより化合物５９７( ３８.５mg、収率４７％)が黄色粉体として単離された。 m.p.１７６℃(分解);ＩＲ(ＫＢr)３４００(br),１６７７,１６３５,１６０７, １５０４,１４２５,１３６９,１２４３,１１９９cm-1;1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6) δ１１.７４(s,１Ｈ),１０.０７(s,１Ｈ),９.８９(s,１Ｈ),８.８６(m,２Ｈ),８ .３８(d,１Ｈ),７.７３(d,２Ｈ),７.３９(d,２Ｈ),７.２９(t,２Ｈ),７.０７(m. ３Ｈ),６.８３(d,２Ｈ),４.５１(t,１Ｈ),３.４３(水のピークと重なる、１Ｈ), ３.１４(m,３Ｈ),２.７２(m,１Ｈ),１.９９(m,１Ｈ),１.７７(m,２Ｈ),１.５７( s,３Ｈ);ＩＲＭＳ(Ｍ＋１):Ｃ29Ｈ29Ｎ2Ｏ10についての計算値５６５.２、実測 値５６５.０。元素分析、Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ10・２Ｈ2Ｏ・１.１ＴＦＡについての計 算値:Ｃ,５１.６２;Ｈ,４.６０;Ｎ,３.８６、実測値:Ｃ,５１.９０;Ｈ,４.２５; Ｎ,３.９０。 アンチ−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−１ −ナフトイル)−３,５−ジヒドロキシベンジルオキシル]−Ｎ−(メチルスルホニ ル)ピロリジン(化合物５９９) メタノール(４０mＬ)中化合物６６０(３１０mg、０.３２１mmol)の溶液にパー ルマン(Ｐearlman)の触媒(１５０mg、５０重量％)を加えた。この反応混合物を ５３psiの圧における水素雰囲気下でパーの装置(Parr apparatus)を用いて振盪 した。６時間後、セライトRのパッドを通すことにより触媒を濾別し、濾液を濃 縮した。粗製の物質を、逆相ＨＰＬＣ(５０〜１００％Ｂ、Ａ＝水中５％のアセ トニトリルＢ＝アセトニトリル＋０.１％のＴＦＡ、１時間)で精製することによ り１０１mgの黄色粉体(５２％)を得た。これをトルエンで粉砕し乾燥することに より化合物５９９を得た。 mp＝１５８°−１６０℃。1ＨＮＭＲδ(ppm)８.５５(d,１Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz), ７.８５(d,１Ｈ,Ｊ＝９Ｈz),７.７５(s,１Ｈ),７.７４(d,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz), ７.５７−７.６０(m,１Ｈ),７.２７(d,１Ｈ,Ｊ＝９Ｈz),７.２６−７.２７(m,１ Ｈ),７.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝９Ｈz),７.００(s,２Ｈ),６.８３(d,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈ z),５.５０−５.５１(m,１Ｈ),４.６８−４.７６(m,１Ｈ),３.８５−３.９８(２ Ｈ),３.４６−３.５９(m,２Ｈ),２.９７(s,３Ｈ)。ＩＲ(ＫＢrディスク)cm-1、 ３３９９,２９２９,２３６２,１７１９,１６８５,１６３６,１６０７,１５６０, １５４２,１５０８,１４５９,１４２６,１３６３,１３２６,１２７７,１２２５, １１７７,１１４８,１１０５,１０５３,９６３,９１０,８２５,７５４,６８８。 元素分析、Ｃ30Ｈ26Ｎ2Ｏ10Ｓ・０.７５Ｈ2Ｏについての計算値:Ｃ,５８.１１; Ｈ,４.４７;Ｎ,４.５２;Ｓ,５.１７、実測値:Ｃ,５８.１２;Ｈ,４.７３;Ｎ,４． ５２;Ｓ,４.８４。マススペクトル分析(ＦＡＢ):m／z(Ｍ＋１)＝６０７。 (＋)−トランス−３−ベンズアミド−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロ キシ)ベンゾイル−３,５−ジヒドロキシ]ベンゾイルオキシ−Ｎ−(４−ヒドロキ シブチル)ヘキサヒドロアゼピントリフルオロ酢酸塩(化合物６６１) 無水ＣＨ2Ｃl2(３mＬ)中安息香酸(アルドリッヒ、１８３mg、１.４９mmol)の 溶液に触媒ＤＭＦおよびオキサリルクロリド(ＣＨ2Ｃl2中２.０Ｍ溶液、１.５m Ｌ、２.９９mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を 除去し、真空下で１時間にわたり乾燥した後に酸クロリド残渣をＣＨ2Ｃl2(５m Ｌ)中に入れた。ＣＨ2Ｃl2および１ＮのＮaＯＨ(６.８mＬ、６.８mmol)中アゼピ ン(３００mg、１.３６mmol)の２相反応混合物に無水ＣＨ2Ｃl2(１０mＬ)中塩化 安息香酸の溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間激しく攪拌した。有 機層を分離し、２:１／ＥtＯＡc:ヘキサンを用いてクロマトグラフすることによ りワックス状固体(１５４mg、３５％)を得た。 ＣＨ2Ｃl2(２mＬ)中ベンゾフェノン酸(２２０mg、０.３２４mmol)の溶液に、 室温において触媒ＤＭＦおよびオキサリルクロリド(ＣＨ2Ｃl2中２.０Ｍ溶液、 ０.２４３mＬ、０.４８６mmol)を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。 溶媒を除去し、真空下で１時間乾燥した後に酸クロリド残渣をＣＨ2Ｃl2(５mＬ) 中に入れた。ＣＨ2Ｃl2(５mＬ)中アミドアルコール(１０５mg、０.３２４mmol) 、Ｅt3Ｎ(１６３.９mg、２２６μＬ、１.６２mmol)およびＤＭＡＰ(７.９mg、０ .０６５mmol)の溶液を、５℃において新たに作製した酸クロリド−ＣＨ2Ｃl2溶 液(５mＬ)で処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、ついで、溶出液と して１:２／ＥtＯＡc:ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフすること により淡黄色のフィルム状固体(化合物６６１、８５mg、２７％)を得た。 化合物６６２ 化合物６６１(８０mg、０.０８１mmol)をＴＨＦ(１０mＬ)中に溶解し、ＴＦＡ (触媒)で、ついで１０％のＰd(ＯＨ)2(５５mg、６０mol％)で処理した。５０psi において４０時間この混合物を水素添加分解した。セライトのパッドを通して濾 過した後に溶媒を濃縮し、残渣をＤＭＦ(０.２５mＬ)中に溶かし、ＨＰＬＣに充 填した。条件:Ａ＝水中０.１％のＴＦＡおよび５％のＣＨ3ＣＮ、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ 、６０分にわたり０〜５０％Ｂ、１５mＬ／分、２１×２５０mmのＣ１８カラム 。２９−３０フラクション(one／分)を収集し、濃縮して乾燥させることにより 予期していなかった黄色固体(２７.３mg、４７％)を得た。ＴＦＡの存在下にお けるＴＨＦでのＮ−アルキル化が生じた。 m.p.１４２−１４５℃;1Ｈ nmr(ＣＤ3ＯＤ)δ７.５４(d,Ｊ＝７.４Ｈz,２Ｈ, ＡrＨ),７.３７−７.１９(m,４Ｈ,ＡrＨ),７.０５(t,１Ｈ,ＡrＨ),６.８０(d,Ｊ ＝８.３Ｈz,１Ｈ,ＡrＨ),６.６７(s,２Ｈ,ＡrＨ),５.２５(m,１Ｈ,ＣＨ−４),４ .２４(m,１Ｈ,ＣＨ−３),３.４３(m,５Ｈ,ＮＣＨ2),２.２０−１.４４(m,８Ｈ, ＣＨ2);１Ｒ(ＫＢr)cm-1、３３９１,１７０１,１６７６,１６３６及び１６０４ 。元素分析、Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ10・１.９Ｃ2ＨＦ3Ｏ2についての計算値:Ｃ,５２.２ ３;Ｈ,４.４０;Ｎ,３.４０、実測値:Ｃ,５２.０８;Ｈ,４.４９;Ｎ,３.４８。Ｌ Ｒ ＦＡＢ(Ｍ＋１):６０７。 (＋)−トランス−３−(４−メチルベンズアミド)−４−[４−(２−メトキシ− ６−ヒドロキシ)ベンゾイル−３,５−ジヒドロキシ]ベンゾイルオキシヘキサヒ ドロアゼピントリフルオロ酢酸塩(化合物６６４) 化合物６６３ ＣＨ2Ｃl2(３mＬ)中ベンゾフェノン酸(１５０mg、０.２６１mmol)の溶液に触 媒ＤＭＦおよびオキサリルクロリド(ＣＨ2Ｃl2中２.０Ｍ溶液、０.２５mＬ、０. ５mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、 真空下で１時間乾燥した後に酸クロリド残渣をＣＨ2Ｃl2(５mＬ)中に入れた。 ＣＨ2Ｃl2(５mＬ)中アミドアルコール(８８mg、０.２６mmol)、Ｅt3Ｎ(１８０ μＬ、１.３０mmol)およびＤＭＡＰ(３７mg、０.３０mmol)の溶液を５℃におい て新たに作製した酸クロリド−ＣＨ2Ｃl2溶液に(５mＬ)で処理した。反応混合物 を室温で一晩攪拌し、ついで溶出液として２:３／ＥtＯＡc:ヘキサンを用いてシ リカゲル上でクロマトグラフすることにより白色固体(７０mg、３０％)を得た。1 Ｈ nmr(ＣＤＣl3):添付。 化合物６６４ 化合物６６３(６０mg、０.０６７mmol)をＴＨＦ(２０mＬ)中に溶解し、そして ＴＦＡ(触媒)で、ついで１０％のＰd(ＯＨ)2(３０mg)で処理した。この混合物を ５０psiで２４時間水素添加分解した。セライトのパッドを通して濾過した後に 溶媒を濃縮し、残渣をＤＭＦ(０.５mＬ)に溶かしてＨＰＬＣに充填した。条件: Ａ＝０.１％ＴＦＡ／５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、Ｂ＝１００％ＣＨ3ＣＮ、６０分に わたり０〜５０％Ｂ、１５mＬ／分、２１×２５０mmのＣ１８カラム。純粋なフ ラクションを収集し濃縮し、そして凍結乾燥することにより綿毛状の黄色固体( ３０mg、６９％)を得た。 m.p.１２３−１２６(分解)℃;1Ｈ nmr(ＣＤ3ＯＤ)δ７.６４(d,Ｊ＝８.２Ｈz ,２Ｈ,ＡrＨ),７.３１(t,１Ｈ,ＡrＨ),７.２４(d,Ｊ＝８.２Ｈz,２Ｈ,ＡrＨ),６ .９５(s,２Ｈ,ＡrＨ),６.５０(d,Ｊ＝８.２Ｈz,１Ｈ,ＡrＨ),６.４０(d,Ｊ＝８. ３Ｈz,１Ｈ,ＡrＨ),５.４１(m,１Ｈ,ＣＨ−４),４.６９(m,１Ｈ,ＣＨ−３),３. ４８(d,Ｊ＝５.２Ｈz,２Ｈ,ＮＣＨ2),３.３７(s,３Ｈ,ＣＨ3),２.３０−２.００ (m,４Ｈ,ＣＨ2);ＩＲ(ＫＢr)cm-1、３４４９,１６７６及び１６２１。元素分析 、Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ8・１.０Ｃ2ＨＦ3Ｏ2についての計算値：Ｃ,５３.６８；Ｈ,５. ２３；Ｎ,４.０４、実測値：Ｃ,５３.３４；Ｈ,５.０３；Ｎ,４.３５。ＬＲＦＡ Ｂ(Ｍ＋１)：５３５。 (＋)−トランス−３−(４−メトキシベンズアミド)−４−[４−(２−カルボキ シ−６−ヒドロキシベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ヘキ サヒドロアゼピントリフルオロ酢酸塩 化合物６６５ ＣＨ2Ｃl2(３ｍＬ)中ベンゾフェノン酸(２３５ｍｇ、０.３４６ｍｍｏｌ)溶液 に、室温で触媒ＤＭＦ及びオキサリルクロリド(ＣＨ2Ｃｌ2中２.０Ｍ溶液、０. ４３３ｍＬ、０.８６５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶 媒を除去し、真空下で１時間乾燥させた後に、酸クロリド残渣をＣＨ2Ｃｌ2(５ ｍＬ)に入れた。 ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)中アミドアルコール(１２２.６３ｍｇ、０.３４６ｍｍｏ ｌ)、Ｅｔ3Ｎ(１７５.０６ｍｇ、２４１μＬ、１.７３ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ( ４２.２７ｍｇ、０.３４６ｍｍｏｌ)の溶液を、５℃において新たに作製した酸 クロリド−ＣＨ2Ｃｌ2溶液(５ｍＬ)で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し 、 １：２〜２：３／ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液とするシリカゲルを用いてクロ マトグラフすることにより白色固体(１７０ｍｇ、４８％)を得た。 化合物６６６ 化合物６６５(１６５ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ(１： １、２０ｍＬ)中に溶解し、ＴＦＡ(触媒)で、次いで１０％Ｐｄ(ＯＨ)2(１００ ｍｇ、５８ｍｏｌ％)で処理した。５０ｐｓｉで２０時間、混合物を水素添加分 解した。セライトのパッドを通してろ過した後に、溶媒を濃縮し、残渣をＤＭＦ (０.７５ｍＬ)に溶解し、ＨＰＬＣに充填した。条件：Ａ＝０.１％ＴＦＡ／５％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、Ｂ＝１００％ＣＨ3ＣＮ、６０分にわたり０〜５０％Ｂ、２ ５ｍＬ／分、４１×３００ｍｍのＣ１８カラム。４３〜４７フラクション(ｏｎ ｅ／分)を収集し、濃縮し、そして凍結乾燥することにより綿毛状の黄色固体(９ ９ｍｇ、９０％)を得た。 m.p.１７８−１８０(分解)℃;1Ｈ nmr(ＣＤ3ＯＤ)δ７.７４(d,Ｊ＝８.７Ｈz, ２Ｈ,ＡrＨ),７.５１(d,Ｊ＝７.２Ｈz,Ｈ,ＡrＨ),７.２９(t,１Ｈ,ＡrＨ),７.０ ４(d,Ｊ＝８.３Ｈz,１Ｈ,ＡrＨ),６.９８(d,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ,ＡrＨ),６.９０ (s,２Ｈ,ＡrＨ),５.４５(m,１Ｈ,ＣＨ−４),４.４９(m,１Ｈ,ＣＨ−３),３.８４ (s,３Ｈ,ＯＣＨ3),３.５０(d,Ｊ＝５.８Ｈz,２Ｈ,ＮＣＨ2),２.３８−２.００(m ,４Ｈ,ＣＨz2);ＩＲ(ＫＢr)cm-1、３４４７,３３７１,１６９９,１６８１,１６ ５０,１６３４,１６１０及び１５０７。元素分析、Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ10・２.５９Ｈ2 Ｏ・１.０Ｃ2ＨＦ3Ｏ2についての計算値：Ｃ,５１.４６；Ｈ,４.７４；Ｎ,３. ８７、実測値：Ｃ,５１.１３；Ｈ,４.３７；Ｎ,３.８２。ＬＲＦＡＢ(Ｍ＋１)： ５６５。 (＋)−トランス−３−(３−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−カルボ キシ−６−ヒドロキシ)ベンゾイル−３,５−ジヒドロキシ]ベンゾイルオキシヘ キサヒドロアゼピントリフルオロ酢酸塩(化合物６６８) 無水ＤＭＦ(７ｍＬ)中３−ベンジルオキシベンズアルデヒド(アルドリッヒ、 １.０ｇ、４.７ｍｍｏｌ)及びピリジニウムジクロメート(７.０６ｇ、１８.４ｍ ｍｏｌ)の混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで、反応混合物を水(５０ｍＬ )中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍＬ)で抽出した。粘着性半固体の生成物を含む ＣＨ2Ｃｌ2層を１ＮのＨＣｌ(２×８０ｍＬ)で洗浄し、１ＮのＮａＯＨで抽出し た。 次いで、４ＮのＨＣｌにより水性溶液をｐＨ１〜２に酸性化し、褐色固体を沈殿 させた。ＥｔＯＡｃ(３×８０ｍＬ)を用いて固形分を抽出的にワークアップし、 セライトのパッドを通してＥｔＯＡｃ層をろ過して殆どのクロメートを除去し、 その後、溶出液としてＥｔＯＡｃ中０.１５％ＨＯＡｃを用いるフラッシュクロ マトグラフィーを施すことにより白色固体(０.８５ｇ、７９％)を得た。 無水ＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)中３−ベンジルオキシ安息香酸(２７１.９７ｍｇ、１ .１９ｍｍｏｌ)の溶液に、室温で触媒ＤＭＦ及びオキサリルクロリド(ＣＨ2Ｃｌ2 中２.０Ｍ溶液、１.５６ｍＬ、３.１２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で２ 時間攪拌した。溶媒を除去し、真空下で１時間乾燥させた後に、酸クロリド残渣 をＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)に入れた。ＣＨ2Ｃｌ2及び１ＮのＮａＯＨ(６.０ｍＬ、６ .０ｍｍｏｌ)中アゼピン(２５０ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ)の２相反応混合物に、 無水ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)中３−ベンジルオキシ安息香酸の溶液を加えた。得ら れた混合物を室温で３時間激しく攪拌した。有機層を分離し、３：２／ＥｔＯＡ ｃ：ヘキサンを用いてクロマトグラフすることにより固体(２２１ｍｇ、４３％) を得た。 化合物６６７ ＣＨ2Ｃｌ2(２ｍＬ)中ベンゾフェノン酸(３００ｍｇ、０.４４２ｍｍｏｌ)溶 液に、室温で触媒ＤＭＦ及びオキサリルクロリド(ＣＨ2Ｃｌ2中２.０Ｍ溶液、０ .５５ｍＬ,１.１１ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を 除去し、真空下で１時間乾燥させた後に、酸クロリド残渣をＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ) に入れた。 ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)中アミドアルコール(１９０ｍｇ、０.４４２ｍｍｏｌ)、 Ｅｔ3Ｎ(２２３.６ｍｇ、３０８μＬ、２.２１ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(５４ｍｇ 、０.４４２ｍｍｏｌ)の溶液を、５℃において新たに作製した酸クロリド−ＣＨ2 Ｃｌ2溶液(５ｍＬ)で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、２：３／Ｅｔ ＯＡｃ：ヘキサンを溶出液とするシリカゲルを用いてクロマトグラフすることに より泡状白色固体(２８５ｍｇ、５９％)を得た。 化合物６６８ 化合物６６７(２７５ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ(３： ２、２５ｍＬ)中に溶解し、ＴＦＡ(触媒)で、次いで１０％Ｐｄ(ＯＨ)2(１６０ ｍｇ、６０ｍｏｌ％)で処理した。５０ｐｓｉで２４時間、混合物を水素添加分 解した。セライトのパッドを通してろ過した後に、溶媒を濃縮し、残渣をＭｅＯ Ｈ(１.７５ｍＬ)に溶解し、ＨＰＬＣに充填した。条件：Ａ＝０.１％ＴＦＡ／５ ％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、Ｂ＝１００％ＣＨ3ＣＮ、６０分にわたり０〜５０％Ｂ、 ２５ｍＬ／分、４１×３００ｍｍのＣ１８カラム。純粋なフラクションを収集し 、濃縮し、そして部分的に凍結乾燥することにより青黄色の綿毛状固体(１２５ ｍｇ、７５％)を得た。 m.p.１８４−１８６(分解)℃;1Ｈ nmr(ＣＤ3ＯＤ)δ７.４９(d,Ｊ＝８.０Ｈz, １Ｈ,ＡrＨ),７.３０−７.１７(m,４Ｈ,ＡrＨ),７.０２(d,Ｊ＝８.３Ｈz,１Ｈ, ＡrＨ),６.９４(d,Ｊ＝７.８７Ｈz,１Ｈm ＡrＨ),６.９０(s,２Ｈ,ＡrＨ),５. ４５(m,１Ｈ,ＣＨ−４),４.４９(m,１Ｈ,ＣＨ−３),３.５０(d,２Ｈ,ＮＣＨ2), ２.３０−２.０(m,４Ｈ,ＣＨ2);ＩＲ(ＫＢr)cm-1、３４４３,３４３３,１７００ ,１６８０,１６５０、及び１６３０。元素分析、Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ10・２.５Ｈ2Ｏ ・１.０Ｃ2ＨＦ3Ｏ2についての計算値：Ｃ,５０.７８；Ｈ,４.５４：Ｎ,３.９５ 、実測値：Ｃ,５０.４５；Ｈ,４.３６；Ｎ,３.７９。ＬＲＦＡＢ(Ｍ＋１)：５５ １。 (＋)−トランス−３−(４−フルオロベンズアミド)−４−[４−(２−カルボキ シ−６−ヒドロキシ)ベンゾイル−３,５−ジヒドロキシ]ベンゾイルオキシヘキ サヒドロアゼピントリフルオロ酢酸塩(化合物６７０) 化合物６６９ ＣＨ2Ｃｌ2(６ｍＬ)中ベンゾフェノン酸(４７９ｍｇ、０.７０５ｍｍｏｌ)溶 液に、室温で触媒ＤＭＦ及びオキサリルクロリド(ＣＨ2Ｃｌ2中２.０Ｍ溶液、０ .８８２ｍＬ、１.７６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶 媒を除去し、真空下で１時間乾燥させた後に、酸クロリド残渣をＣＨ2Ｃｌ2(１ ０ｍＬ)に入れた。 ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)中アミドアルコール(２１０ｍｇ、０.６１３ｍｍｏｌ) 、Ｅｔ3Ｎ(３１０ｍｇ、４２７μＬ、３.０６６ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(７５ｍ ｇ、０.６１３ｍｍｏｌ)の溶液を、５℃において新たに作製した酸クロリド−Ｃ Ｈ2Ｃｌ2溶液(１０ｍＬ)で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、２：３／ Ｅ ｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液とするシリカゲルを用いてクロマトグラフすること により白色固体(５４０ｍｇ、８８％)を得た。 化合物６７０ 化合物６６９(１３０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ(３：１ 、２０ｍＬ)中に溶解し、ＴＦＡ(触媒)で、次いで１０％Ｐｄ(ＯＨ)2(７０ｍｇ 、５１ｍｏｌ％)で処理した。５０ｐｓｉで１５時間、混合物を水素添加分解し た。セライトのパッドを通してろ過した後に、溶媒を濃縮し、残渣をＤＭＦ(０. ５ｍＬ)に溶解し、ＨＰＬＣに充填した。条件：Ａ＝０.１％ＴＦＡ／５％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2Ｏ、Ｂ＝１００％ＣＨ3ＣＮ、６０分にわたり０〜５０％Ｂ、１５ｍＬ ／分、２１×２５０ｍｍのＣ１８カラム。３０〜３１フラクション(ｏｎｅ／分) を収集し、濃縮することにより黄色固体(５４ｍｇ、６２％)を得た。 m.p.１７５−１７８(分解)℃;1Ｈ nmr(ＣＤ3ＯＤ)δ７.５８(t,２Ｈ,ＡrＨ), ７.２８(d,Ｊ＝７.６Ｈz,１Ｈ,ＡrＨ),７.０６(t,１Ｈ,ＡrＨ),６.９４(t,１Ｈ, ＡrＨ),６.８０(d,Ｊ＝８.１Ｈz,１Ｈ,ＡrＨ),６.６７(s,２Ｈ,ＡrＨ),５.２１( m,１Ｈ,ＣＨ−４),４.２８(m,１Ｈ,ＣＨ−３),３.２９(d,Ｊ＝５.０Ｈz,２Ｈ,Ｎ ＣＨ2),２.２０−１.７０(m,４Ｈ,ＣＨ2);ＩＲ(ＫＢr)cm-1、３３６７,３３０７ ,１７０４,１６３４及び１６０５。元素分析、Ｃ28Ｈ25ＦＮ2Ｏ9・１.７５Ｈ2Ｏ ・１.０Ｃ2ＨＦ3Ｏ2についての計算値：Ｃ,５１.６２；Ｈ,４.２６；Ｎ,４.０１ 、実測値：Ｃ,５１.４４；Ｈ,３.９０；Ｎ,４.０７。ＬＲＦＡＢ(Ｍ＋１)：５５ ３。 （＋）−トランス−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−［３，５−ジ ヒドロキシ−４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイルベンゾイルオキ シ］−Ｎ−ジエチルホスホナトピロリジン（化合物６７９） アミドアルコール（３００ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ ）懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（２７３ｍｇ、３６８μＬ、２.１１ ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジエチルクロロホスフェート（１８２.２ｍｇ、１ ５ ３μＬ、１.０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、抽出処理の前に一晩室温で 攪拌した。粗生成物を溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の３％ＭｅＯＨを使用するフラ ッシュクロマトグラフィーによって精製し、ワックス状の固形物を得た（４２１ ｍｇ、８４％）。 化合物６７８ ベンゾフェノン酸（２７２.４ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ） 溶液に、室温で触媒量のＤＭＦおよびオキサリルクロライド（２.０ＭのＣＨ2Ｃ ｌ2溶液、０.５ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時 間攪拌した。溶媒を除去し、真空で１時間乾燥した後に酸クロライド残渣をＣＨ2 Ｃｌ2（５ｍＬ）中に取り出した。 アミドアルコール（１５０ｍｇ、０.３３４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１７０ｍｇ 、２３３μＬ、１.６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０.８ｍｇ、０.３３４ｍ ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、新しく製造した酸クロライド−ＣＨ2 Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）で５℃で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次 いで、３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルでクロマトグラフィ ーにかけた。生成物を、綿毛状白色固形物として得た（３２４ｍｇ、８８％）。 化合物６７９ 化合物６７８（３１０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ−ＨＯＥｔ（２ ：１、２２.５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ(ＯＨ)2（１３４ｍｇ、４５モル％） で処理した。混合物を５０ｐｓｉで２０時間水素化分解に付した。セライトのパ ッドで濾過した後に溶媒を濃縮し、残渣をＤＭＦ（０.４ｍＬ）に溶解し、ＨＰ ＬＣにかけた。条件：Ａ＝０.１％ＴＦＡ／５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、Ｂ＝１００ ％ＣＨ3ＣＮ、０−５０％Ｂで６０分、２５ｍＬ／分、４１ｘ３５０ｍｍ Ｃ１８ カラム。分画（１／分）４６〜４９を一体にし、濃縮して乾燥させ、黄色固形物 １８０ｇ（９８％）を得た。 融点１８８〜１９０（分解）℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７.７３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）、 ７.５０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７.２７（ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ） 、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６.９３（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５.４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ −４）、４.６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−３），４.０７（２ｑ，４Ｈ，２ＯＣＨ2Ｃ Ｈ3）、３.７７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、３.４２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、３．３ ２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、１.２７（２，６Ｈ，２ＯＣＨ2ＣＨ3）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３８７，３３７８，１７２１，１６３６および１６ ０７。 Ｃ30Ｈ31Ｎ2ＰＯ13・０.５Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値Ｃ，５３.９８；Ｈ，４.８３；Ｎ，４.２０ 実測値Ｃ，５３.７８；Ｈ，４.７０；Ｎ，３.９３ ＬＲＦＡＢ（Ｍ＋１）：６５９ （±）−トランス−２−［４−（６−ヒドロキシ−２−テトラゾリルベンゾイ ル）−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−１−（４−ヒドロキシベンズ アミド）シクロペンタン（化合物６８４） （±）−トランス−２−［４−（６−ベンジルオキシ−２−テトラゾリルベン ゾイル）−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ］−１−（２−ベンジル オキシベンズアミド）シクロペンタン（化合物６８３） 化合物６４７（６１７ｍｇ、０.７１６ｍｍｏｌ）のトルエン（３.６ｍＬ）溶 液に、ｎＢｕ2ＳｎＯ（１７８ｍｇ、０.７１６ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）を添加し 、次いでＴＭＳＮ3（９５０μＬ、７.１６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加した。混 合物をＮ2雰囲気で７０〜８０℃で２０.５時間加熱したが、この間にさらにトル エン（１.０ｍＬ）およびＴＭＳＮ3（９５０μＬ）を添加した。トータルで４８ 時間後に、溶液を冷却し、５％ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一体にし、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸 発させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１ ＣＨ2 Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、きれいな物質のために２本のカラムが必要）によって、褐色 発泡体として化合物６８３（２５３ｍｇ、３９％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.７−７.８（ｍ，３Ｈ）、７. ４５−７.５（ｍ，１Ｈ）、７.３−７.４（ｍ，６Ｈ）、７.１−７.２（ｍ，５ Ｈ）、７.０−７.１（ｍ，４Ｈ）、６.９−７.０（ｍ，７Ｈ）、６.８３（ｄ， Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.２５−５. ３５（ｍ，１Ｈ）、５.０７（ｓ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、４.７０（ｓ ，３Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、４.５−４.６（ｍ，１Ｈ）、２.３−２.４５ （ｍ，１Ｈ）、２.２−２.３（ｍ，１Ｈ）、１.８−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１. ５−１.７５（ｍ，２Ｈ）。 （±）−トランス−２−［４−（６−ヒドロキシ−２−テトラゾリルベンゾイ ル）−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−１−（４−ヒドロキシベンズ アミド）シクロペンタン（化合物６８４） 化合物６８３（１３２ｍｇ，０.１４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＯＨ)2（２０％ 粉末３３ｍｇ）を収容する丸底フラスコに、ＴＨＦ（６.６ｍＬ）およびエタノ ール（６.６ｍＬ）を添加した。フラスコをＨ2で３回置換および充填し、次いで Ｈ2雰囲気（１気圧）下で攪拌した。スラリーをセライトで濾過し、蒸発し、逆 相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）によって精製した。凍結乾燥の後に化合物６８４を 黄色粉末として得た（５３.０ｍｇ，６７％）。 融点１５４〜１６４℃（分解） 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＯＤ3）δ ７.４７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ， ２Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝７.９，８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，８.８ Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｓ，２Ｈ）、６.５９（ ｄ，８.７Ｈ）、５.０５.ｄｔ（１０.４，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２−４. ３（ｍ，１Ｈ）、１.９５−２.１（ｍ，２Ｈ）、１.６−１.７（ｍ，２Ｈ）、１ .４−１.６（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３８３，１７０４，１６０７，１２４６，１１９７ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ27Ｈ24Ｏ8Ｎ5（Ｍ+＋２）：計算値５４６.１６２４、実測値 ５４６.１６２３。 Ｃ27Ｈ23Ｏ8Ｎ5・０.５ＴＦＡの元素分析 計算値Ｃ，５５.８２；Ｈ，３.９３；Ｎ，１１.６２ 実測値Ｃ，５５.６３；Ｈ，４.０３；Ｎ，１１.８２ （±）−トランス−３−（４−メタンスルホンアミドベンズアミド）−４−［ ４−（２−カルボキシ−６−ヒドロキシ）ベンゾイル−３，５−ジヒドロキシ］ ベンゾイルオキシピロリジントリフルオロ酢酸塩 メチル４−アミノベンゾエート（２.０ｇ，１３.２ｍｍｏｌ）のピリジン（４ ０ｍＬ）冷溶液にメタンスルホニルクロライド（１．８１ｇ，１.２２ｍＬ，１ ５.８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ピリジンを真空下 で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り出し、０.１ＮのＨＣｌを 含有する塩水で（３ｘ６０ｍＬ）洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し濃縮して淡紫色 の固形物を得た（２.８ｇ，定量的収率）。 ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（４：１，１００ｍＬ）中のメチルエステル（２.８ｇ，１２ .２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１０.２ｇ，１８３.３ｍｍｏｌ）の混合物を室温 で２４時間攪拌した。メタノールを真空下で除去し、水層を水で希釈し、ＥｔＯ ＡＣで抽出した後に４Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水相から沈殿した固形物を集め た（ベージュ色，２.３４ｇ，８９％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1 ３２７６，１６８１，１６０７，１３１９および１１ ５０。 Ｃ8Ｈ9ＮＯ4Ｓの元素分析 計算値Ｃ，４４.６４；Ｈ，４.２１；Ｎ，６.５１；Ｓ，１４.９０ 実測値Ｃ，４４.４０；Ｈ，４.１６；Ｎ，６.３４；Ｓ，１５.２０ 酸（２１９ｍｇ，１.０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ （２０６ｍｇ，１.２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間 攪拌し、これに、Ｎ−ＣＢＺ−３−アミノ−４−ヒロドキシピロリジン（２２２ ｍｇ，０.８４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を添加した。室温で一晩攪 拌した後、反応混合物をＥｔＯＡＣで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 し、溶離剤として４：１のＥｔＯＡＣ：ヘキサン＋２％ＭｅＯＨを用いてシリカ ゲルのクロマトグラフィーにかけた。所期の生成物１３９ｍｇおよびジアシル生 成物１３４ｍｇを得た。Ｋ2ＣＯ3（３９３ｍｇ，２.８５ｍｍｏｌ）を使用して ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（１：１，４ｍＬ）中のジアシル生成物の鹸化によって、さら に、所期生成物７１ｍｇ（全量２１０ｍｇ，５７％）を得た。 ベンゾフェノン酸（２５２ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ） 溶液に触媒量のＤＭＦおよびオキサリルクロライド（２.０ＭのＣＨ2Ｃｌ2溶液 ， ０.４６３ｍＬ，０.９２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２ 時間攪拌した。溶媒を除去し、真空下で１時間乾燥した後に酸クロライド残渣を ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に入れた。 アミドアルコール（１４０ｍｇ，０.３２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１６３.４ ｍｇ，２２５μＬ，１.６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０.３２２ｍ ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、新しく製造した酸クロライド−ＣＨ2 Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）で５℃で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次 いで、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン＋１％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでク ロマトグラフィーにかけた。生成物を、綿毛状白色固形物として得た（１１４ｍ ｇ、３２％）。 化合物６９１ 前記反応生成物（１００ｍｇ，０.０９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ−ＨＯＥｔ （２：１、１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（触媒量）で処理し、１０％のＰｄ(Ｏ Ｈ)2（５８ｍｇ，６０モル％）で処理した。混合物を５０ｐｓｉで１５時間水素 化分解に付した。セライトのパッドで濾過した後に溶媒を濃縮し、残渣をＤＭＦ （０.４ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣにかけた。条件：Ａ＝０.１％ＴＦＡ／５％Ｃ Ｈ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、Ｂ＝１００％ＣＨ3ＣＮ、０−５０％Ｂで６０分、２５ｍＬ／ 分、４１ｘ３５０ｍｍ Ｃ１８カラム。分画（１／分）３９〜４２を一体にし、 濃縮して乾燥させ、黄色固形物５８ｍｇ（８９％）を得た。 融点１８２〜１８４（分解）℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７.８７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）、 ７.５０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ） 、７.２９（ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ ）、６.７０（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、５.６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−４）、４.６７ （ｍ，１Ｈ，ＣＨ−３），４.００および３．８７（ｄｄおよびｄｄ，２Ｈ，Ｎ ＣＨ2）、３.６４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、３.０４（ｓ，３Ｈ，ＮＨＳＯ2ＣＨ3 ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３７１，３２１０，３０８６，１７２１，１６７３ ， １６０９，１１９９および１１４９。 Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ11Ｓ・１.７Ｃ2ＨＦ3Ｏ2の元素分析： 計算値Ｃ，４６.０２；Ｈ，３.３９；Ｎ，５.３０；Ｓ，４.０４ 実測値Ｃ，４５.８５；Ｈ，３.４８；Ｎ，５.６５；Ｓ，４.０３ ＬＲＦＡＢ（Ｍ＋１）：６００ （±）−トランス−３−（４−アミノベンスアミド）−４−［４−（２−カル ボキシ−６−ヒドロキシ）ベンゾイル−３，５−ジヒドロキシ］ベンゾイルオキ シピロリジントリフルオロ酢酸塩（化合物６９２） Ｎ−ＣＢＺ−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン（２２０ｍｇ，０．８４ ６ｍｍｏｌ）および(ｉＰｒ)2ＥｔＮ（２４０ｍｇ，３２４μＬ，１.８６ｍｍｏ ｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）冷溶液／懸濁液に、４−ニトロベンゾイルク ロライド（１８８.４ｍｇ，１.０２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液をシ リンジによって添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希 釈し、塩水で洗浄し、４：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いてクロ マトグラフィーを行い、白色固形物を得た（３６７ｇ，９３％）。 ベンゾフェノン酸（４５０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ） 溶液に、室温で触媒量のＤＭＦおよびオキサリルクロライド（２.０ＭのＣＨ2Ｃ ｌ2溶液、０.８２９ｍＬ、１.６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温 で２時間攪拌した。溶媒を除去し、真空で１時間乾燥した後に酸クロライド残渣 をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に入れた。 アミドアルコール(２００ｍｇ、０.５１９ｍｍｏｌ)、Ｅｔ3Ｎ（２９２ｍｇ、 ４０２μＬ、２.８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７０.４ｍｇ、０.５５７ｍｍ ｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液／懸濁液を、新しく製造した酸クロライド −ＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）で５℃で処理した。反応混合物を室温で３時間攪 拌し、次いで、３：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルでクロマト グラフィーにかけた。生成物を、白色固形物として得た(５２４ｍｇ、９７％)。 化合物６９２ 前記反応生成物（２２０ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ−ＨＯＥｔ（ １：１、１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ(触媒量)で処理し、１０％のＰｄ(ＯＨ)2 （２６９ｍｇ，１２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０ｐｓｉで４８時間水 素化分解に付した。セライトのパッドで濾過した後に溶媒を濃縮し、残渣をＤＭ Ｆ（０.５ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣにかけた。条件：Ａ＝０.１％ＴＦＡ／５％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、Ｂ＝１００％ＣＨ3ＣＮ、０−５０％Ｂで６０分、２５ｍＬ ／分、４１ｘ３００ｍｍ Ｃ１８カラム。分画（１／分）３３〜３５を一体にし 、濃縮 し、さらにＨＬＰＣにかけて再精製した。条件：３０％ＭｅＯＨで２０分間、次 いで１５分間にわたって１００％に増加、３ｍＬ／分、１０ｘ２５０ｍｍ Ｃ８ カラム。分画（１／分）１３〜３５を一体にし、濃縮して、黄色固形物を得た（ ８ｍｇ，６％）。 融点 ＞１８４（分解）℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）を添付。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３７６，３２３２，３０７７，１７２５，１６７７ ，１６３１および１６０５。 Ｃ26Ｈ23Ｎ3Ｏ9・１.０Ｃ2ＨＦ3Ｏ2の元素分析： 計算値Ｃ，５２.９２；Ｈ，３.８１；Ｎ，６.９１ 実測値Ｃ，５２.８１；Ｈ，４.１９；Ｎ，６.４８ ＬＲＦＡＢ（Ｍ＋１）：５２２ ４−Ｒ＊−（４−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３，５− ジヒドロキシベンゾイルオキシ）−３−Ｒ＊−（４−ヒドロキシベンズアミド） アゼピントリフルオロ酢酸１水和物（化合物６９４） ベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンゾエート 無水Ｋ2ＣＯ3（０.９００ｇ，６.４７ｍｍｏｌ）およびベンジルブロマイド（ ８４６μＬ，７.１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で室温で、攪拌している５−ホ ルミルサリチル酸（０.５３７ｇ，３.２３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（３２ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌 した。混合物を濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。油状残渣をＥｔＯＡｃ（１ ５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機部分を分離し、水（２ｘ １００ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、 真空中で濃縮し、灰色の固形物を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し 、ベンジル−２−ベンジルオキシ−５−ホルミルベンゾエート（０.８１９ｇ， ７３％）を得た。融点：９７〜９８℃。 ｔ−ブチル−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシヒド ロキシメチル）−３,５−ジベンジルオキシベンゾエート ヘキサン中のＢｕＬｉ（９７２μＬ，２.１Ｍ）を、Ｎ2雰囲気下で−８０℃で 、攪拌しているｔ−ブチル−４−ブロモ−３,５−ジベンジルオキシベンゾエー ト（０.８７１ｇ，１.８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に滴下した。得られた暗 紫色の溶液を−８０℃で１５分間攪拌し、次いで、ベンジル−２−ベンジルオキ シ−５−ホルミルベンゾエート（０.６３４ｇ，１.８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ （３ｍＬ）溶液を−８０℃で滴下した。得られた溶液を１６時間にわたって攪拌 しながら、室温に温めた。次いで、溶液を０.１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯ Ａｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機部分を分離し、塩水（７５ｍＬ）で 洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、真空中濃縮した。次に、７−１０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサンによる溶離を用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーによって、 ｔ−ブチル−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジルオキンヒドロ キシメチル）−３,５−ジベンジルオキシベンゾエート（０.６９９ｇ，５１％） を白色発泡体として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３５３９，２９７５，１７０９，１２５０，１０９６ ，６９６。 Ｃ47Ｈ44Ｏ8の元素分析： 計算値Ｃ，７６.６１；Ｈ，６.０２ 実測値Ｃ，７６.７６；Ｈ，６.１３ ｔ−ブチル−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシベン ゾイル）−３,５−ジベンジルオキシベンゾエート ＣｒＯ3（２.７５ｇ，２７.５ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で室温で、攪拌して いる無水ピリジン（４.４５ｍＬ，５５.０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ ）溶液に滴下した。得られた暗赤色の混合物を２０分間攪拌した。次いで、ｔ− ブチル−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシヒドロキシ メチル）−３,５−ジベンジルオキシベンゾエート（３.３８ｇ，４.５８ｍｍｏ ｌ） のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を一度に添加すると、黒色のガム状固形物が形成 した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2層をデカンテーションし、 真空中で濃縮した。得られた残渣にＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、不溶性の 固形物を濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3（７５ｍＬ）お よび塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、真空中で濃縮した。次 に、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０−２０％）による溶離を用いるシリカゲルによ るクロマトグラフィーによって、ｔ−ブチル−４−（３−ベンジルオキシカルボ ニル−４−ベンジルオキシベンゾイル）−３,５−ジベンジルオキシベンゾエー ト（２.３７ｇ，７０％）を白色発泡体として得た。 ４−（３−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシベンゾイル）−３ ,５−ジベンジルオキシ安息香酸 ギ酸（２５ｍＬ，９６％）をｔ−ブチル−４−（３−ベンジルオキシカルボニ ル−４−ベンジルオキシベンゾイル）−３,５−ジベンジルオキシベンゾエート （２.３３ｇ，３.１７ｍｍｏｌ）に添加した。室温で３時間攪拌しながら、固形 物を溶解した。水（１００ｍＬ）を添加し、得られた白色沈殿物を濾集し、次い で真空中で６０℃で乾燥し、４−（３−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジ ルオキシベンゾイル）−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸（１.３９ｇ，６５％ ）を白色固形物として得た。融点：１３７−１３８℃。 ４−Ｒ＊−（４−（３−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシベン ゾイル）−３，５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ）−３−Ｒ＊−（４−ベ ンジルオキシベンズアミド）−Ｎ−ベンジルアゼピン（化合物６９３） ＣＨ2Ｃｌ2中のオキサリルクロライド（６６７μＬ，２.０Ｍ）を、Ｎ2雰囲気 下で室温で、攪拌している４−（３−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジル オキシベンゾイル）−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸（０.４５２ｇ，０.６ ７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ＤＭＦ（０.５ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液に 添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、真空中で濃縮した。得られた 残渣のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液を、攪拌している４−Ｒ＊−ヒドロキシ−３− Ｒ＊−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−Ｎ−ベンジルアゼピン（０.２８ ６ｇ，０.６７ｍｍｏｌ，化合物５１０の合成を参照）、Ｅｔ3Ｎ（２７８μＬ， ２.００ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（０.０９８ｇ，０.８０ｍｍｏｌ）のＣ Ｈ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液にＮ2雰囲気下で０℃で添加した。得られたオレンジ色 の溶液を、１６時間にわたって攪拌しながら、室温に温めた。溶液を濃縮し残渣 をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０−７０％）で溶離するシリカゲルによるクロマト グラフィーにかけ、白色ガム状固形物として化合物６９３（０.４３８ｇ，６０ ％）を得た。 ４−Ｒ＊−（４−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３,５− ジヒドロキシベンゾイルオキシ）−３−Ｒ＊−（４−ヒドロキシベンズアミド） アゼピントリフルオロ酢酸１水和物（化合物６９４） ＥｔＯＨ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＦＡ（０.７５ｍＬ）中の ４−Ｒ＊−（４−（３−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシベンゾ イル）−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ）−３−Ｒ＊−（４−ベン ジルオキシベンズアミド）−Ｎ−ベンジルアゼピン（０.１２０ｇ，０.１４１０ ｍｍｏｌ）の溶液を、カーボン上の湿潤水酸化パラジウム（１２ｍｇ，２０％Ｐ ｄ）に添加した。混合物を１気圧の圧力で水素５０ｐｓｉで１６時間にわたって 、攪拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を真空中濃縮した。残渣 を ２１ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラムによるクロマトグラフィーにかけて（溶媒Ａ： ９５：５水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリ ル；勾配：０−５０％Ｂで６０分；流量：１５ｍＬ／分）、凍結乾燥の後に黄色 固形物として標記化合物を得た（０.０７１ｇ，９７％）。融点 ＞２００℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４４５，２３６２，１６５２，１５０９，１２０５ および６６９。 Ｃ30Ｈ27Ｎ2Ｏ8・１.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈの元素分析： 計算値Ｃ，５０.３５；Ｈ，４.０２；Ｎ，３.７９ 実測値Ｃ，５０.１８；Ｈ，４.０２；Ｎ，４.２７ アンチ−４−［４−（２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイル ］−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ）−３−（４−ヒドロキシベンズア ミド）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（化合物６９６） １，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１５.０ｇ，０.１８ｍｏｌ）および ジイソプロピルエチルアミン（７０.０ｇ，０．５４ｍｏｌ）の冷（０−５℃） 塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気で滴下ロートからベンジルクロ ロホルメート（３３.７ｇ，０.２０ｍｏｌ）を滴下した。混合物を５℃で１時間 攪拌し、室温に温め、さらに、１８時間攪拌し、塩化メチレン（１５０ｍＬ）お よび水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。次いで、有機相を１Ｎ ＨＣｌ （５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およ び塩水（５０ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で 濃縮した。粗赤色油をフラシュカラム（６：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製 し、カーバメートを無色油（３７.９ｇ）として収率９７％で得た。 メタクロロ過安息香酸（８０％，１２.４ｇ，５９.９ｍｍｏｌ）を、前記反応 で得たオレフィン（１０ｇ，４６.１ｍｍｏｌ）の冷（０−５℃）塩化メチレン （５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で少量ずつ添加した。３０分後、冷浴を取り除 き、混合物を室温で１８時間攪拌した。白色の懸濁液を塩化メチレン（３００ｍ Ｌ）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２ｘ３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナト リウム溶液（２ｘ５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、清澄な無色の オイルとしてエポキシド１０.７ｇ（収率 ＞９５％）を得た。これを精製するこ となく、使用した。 前記反応で製造したエポキシド（５.５ｇ，２３.６ｍｍｏｌ）のメタノール− 水（それぞれ１２５ｍＬおよび２０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（９.３ｇ ，１４２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３.８ｇ，７０.８ｍｍｏｌ）を一 度に添加した。溶液を還流下で２０時間加熱し、室温に冷却し、減圧下でメタノ ールを蒸発させた。残った水層を０.５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ） で 希釈し、塩化メチレン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、一体にした有機層を水（５ ０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空 中溶媒を除去した。位置異性のアジドアルコールの得られた混合物をフラッシュ カラムクロマトグラフィーで分離し、３−アジド体（４.５ｇ，ＲF０.２１）お よび４−アジド異性体（１.０ｇ，ＲF０.１９）を白色固形物として得たが、合 計収率は８３％であった。 ３−アジドアルコール（１２.２ｍｍｏｌ，３.４ｇ）の無水テトラヒドロフラ ン（ＴＨＦ，１００ｍＬ）攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１３.４ｍｍ ｏｌ，３.５ｇ）を室温で（窒素雰囲気で）一度に添加した。無色の溶液を１８ 時間攪拌し、真空中で濃縮し、得られた粘稠なオイルをメタノール（５０ｍＬ） 中に入れた。次いで水酸化ナトリウム溶液（０.５Ｎ ＮａＯＨ，５０ｍＬ）を添 加し、混合物を室温で２４時間攪拌した（注１：白色沈殿が加水分解時に形成す る）。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗物質をクロロホルム（ＣＨＣｌ3，２ ５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に入れ、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。アミノアルコールをカラムクロマトグラ フィーによって精製し、白色固形物として８６％の精製収率（２.６ｇ）で単離 した。 カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，２.０１ｍｍｏｌ，３３０ｍｇ）および ４−ベンジルオキシ安息香酸（２.０１ｍｍｏｌ，４６０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ ｍＬ）中に溶解し、無色の溶液を窒素雰囲気下で室温で１時間攪拌した。次いで 、前記反応で得られたアミノアルコールの塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を添加 し、混合物をさらに１８時間攪拌した。次いで、粗物質を濃縮し、ＴＨＦ／メタ ノール（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中に入れた。水酸化ナトリウム溶液（０.５Ｎ Ｎ ａＯＨ，５ｍＬ）を添加した後、混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。次い で粗反応混合物をＣＨＣｌ3と水の間で分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヒドロキシアミドを室温で 塩化メチレン／ヘキサンからの遅い破砕によって精製し、白色固形物（５３０ｍ ｇ）として収率６１％で単離した。 化合物６９５ 冷却（氷／水浴）しかつ攪拌しているベンゾフェノン酸（０.４５ｍｍｏｌ， ３０９ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でオキサリルクロ ライド（（ＣＯＣｌ）2，０.６８ｍｍｏｌ，８７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド（ＤＭＦ，触媒量，２滴）を滴下し、同様の条件下で赤褐色の溶液 を６０分間攪拌した。次いで、得られた酸クロライドを真空中濃縮し、必要にな るまで減圧下で貯蔵した。分離フラスコに、前記反応で得られたヒドロキシアミ ド（０．４８ｍｍｏｌ，２１５ｍｇ）を塩化メチレンに添加し、白色スラリーを 窒素雰囲気下で室温で攪拌した。トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ，１．１４ｍｍｏ ｌ，１１５ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，触媒量，＝２ ｍｇ）を添加した。次いで、酸クロライド（前記参照）の塩化メチレン（５ｍＬ ）溶液を一度に添加し、得られた赤褐色溶液を室温で一晩（１５−１８時間）攪 拌した。深赤色溶液を分液ロートに移し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し 、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた赤褐色の発 泡体をシリカカラムによりクロマトグラフィーに付し、パーベンジル化中間体（ ３５０ｍｇ，６９％収率，精製）を黄色固形物として単離した。 化合物６９６ パーベンジル化中間体化合物６９５（０．２７ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）を酢酸 エチル（ＥｔＯＡｃ，６ｍＬ）に溶解し、窒素導入口、水素バルーンおよびガス 放出バルブを備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコに仕込んだ。無水エタノール （１５ｍＬ）、パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ'ｓ）触媒（炭素に担持したＰｄ( ＯＨ)2），パラジウム２０重量％，５０−７５ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（ ＴＦＡ，２滴）を添加し、反応フラスコを窒素ガス、次いで水素ガスでパージし た。１８時間攪拌後、反応混合物をエタノール（１０ｍＬ）で希釈し、セライト のパッドで濾過し、セライトをエタノールでよく洗浄し、得られた明黄色の溶液 を真空 中で濃縮した。化合物６９６をＨＰＬＣで精製した（４１ｘ３００ｍｍ Ｃ１８ カラム）（溶媒Ａ：９５：５水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１ ００％アセトニトリル；勾配：０−５０％Ｂで６０分；流量：２５ｍＬ／分；保 持時間３６.５分）、精製分画を濃縮し、水から凍結乾燥して黄色綿毛状固形物 として標記化合物６０ｍｇ（収率５０％、精製）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２０，１６７７，１６３６，１６０７，１５１０ ，１４２８，１３７６，１２３４。 元素分析（Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ10・０.９Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・２.９Ｈ2Ｏ）： 計算値Ｃ，５０.０３；Ｈ，４.４８；Ｎ，４.０５ 実測値Ｃ，５０.０９；Ｈ，４.５４；Ｎ，４.０６ ＭＳ（ｍ／ｅ，低分解能ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５３７ アンチ−Ｎ−エチル−４−［４−（２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキ シベンゾイル）−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−（４−ヒドロ キシベンズアミド）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（化合物６９７） パーベンジル化中間体化合物６９５（０．２７ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）を酢酸 エチル（ＥｔＯＡｃ，６ｍＬ）に溶解し、窒素導入口、水素バルーンおよびガス 放出バルブを備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコに仕込んだ。無水エタノール （１５ｍＬ）、パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ'ｓ）触媒（炭素に担持したＰｄ( ＯＨ)2），パラジウム２０重量％，５０−７５ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（ ＴＦＡ，２滴）を添加し、反応フラスコを窒素ガス、次いで水素ガスでパージし た。１８時間攪拌後、反応混合物をエタノール（１０ｍＬ）で希釈し、セライト のパッドで濾過し、セライトをエタノールでよく洗浄し、得られた明黄色の溶液 を真空中で濃縮した。バラノール類似体化合物６９７、水素化分解反応からの少 量生成物を単離し、ＨＰＬＣで精製した（４１ｘ３００ｍｍ Ｃ１８カラム）（ 溶媒Ａ：９５：５水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセ トニトリル；勾配：０−５０％Ｂで６０分；流量：２５ｍＬ／分；保持時間３９ .６分）、精製分画を濃縮し、水から凍結乾燥して黄色綿毛状固形物として標記 化合物６９７を１０.１ｍｇ（収率８％、精製）得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７０７，１６８７，１６７６，１６２９，１６０７ ，１５１２，１４２７，１３６９，１２８１，１２３０，１２０２。 元素分析（Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ10・１.５Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・３.０Ｈ2Ｏ）： 計算値Ｃ，４８.６８；Ｈ，４.５３；Ｎ，３.５５ 実測値Ｃ，４８.６４；Ｈ，４.３９；Ｎ，３.４９ ＭＳ（ｍ／ｅ，低分解能ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５６５；［Ｍ＋Ｎａ］+＝５ ８７ （±）−アンチ−４−［４−（２−ヒドロキシベンゾイル−３,５−ジヒドロ キシベンジルオキシ］−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）パーヒドロアゼピ ントリフルオロ酢酸塩（化合物６９９） （±）−アンチ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシメチレンオキシベンズ アミド）−Ｎ−ベンジルパーヒドロアゼピン ４−メトキシメチレンオキシ安息香酸（１.８５ｇ，１０.２ｍｍｏｌ，化合物 ７２８の調製を参照）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で０ ℃でオキサリルクロライド（１０.２ｍＬ，１０.２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応 混合物を０℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を充分な減圧下 で室温で１時間乾燥した。 （±）−トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルパーヒドロア ゼピン（２.０ｇ，９.７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.７０ｍＬ， １９.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で０℃で、 前記で製造した酸クロライドのＴＨＦ溶液を添加し、混合物を室温に一晩温めな がら、撹拌した。減圧下で揮発物を除去した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し 、蒸留水および塩水で洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、 揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル，１０：１のヘキサン：酢酸エチル−１：１のヘキサン：酢酸エチル ）によって精製し、部分的に精製したオイル状の標記化合物である（±）−アン チ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシメチレンオキシベンズアミド）−Ｎ− ベンジルパーヒドロアゼピン（２.１５ｇ，６２％）を得た。これを次の反応で 使用した。 （±）−アンチ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシメチレンオキシベンズ アミド）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルパーヒドロアゼピン （±）−アンチ−４−ヒドロキシベンゾイル−３−（４−メトキシメチレンオ キシベンズアミド）−Ｎ−ベンジルパーヒドロアゼピン（１.００ｇ，２.８１ｍ ｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１.５３ｇ，７.００ｍｍｏｌ） の１：１酢酸エチル：エタノール（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ( ＯＨ)2(０.２０ｇ，２０重量％，Ｃ上に２０％))を添加した。反応混合物をＨ2 （４０ｐｓｉ）雰囲気に置いた。反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、揮 発物を減圧下で除去し、部分的に精製されたオイル状の標記化合物（±）−アン チ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシメチレンオキシベンズアミド）−Ｎ− ｔ−ブチルオキシカルボニルパーヒドロアゼピンのオイル（０.６０ｇ，５４％ ）を得た。これを次の反応でそのまま使用した。 ２−メトキシメチレンオキシベンズアルデヒド サリチルアルデヒド（３.００ｇ，２４.６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ ）溶液に、窒素雰囲気下で０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３. ５ｍＬ，０.１３４ｍＬ）を添加し、次いでクロロメチルメチルエーテル（１０. １ｍＬ，０.１３４ｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を１時間にわた って滴下した。反応混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで一晩撹拌しながら 室温に温めた。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（６０ｍＬ）でクエンチした。水相 をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。一体にしたＣＨ2Ｃｌ2層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュカラム クロマトグラフィー（シリカゲル，２０：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製し 、標記化合物の無色のオイル（３.８０ｇ，９３％）を得た。 メトキシメチレンオキシ４−ブロモ−３,５−ジメトキシメチレンオキシベンゾ エート ４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシオキシ安息香酸（１０.０ｇ，４２.９ｍｍ ｏｌ）のアセトニトリル（１６０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で０℃でＮ，Ｎ− ジイソプロピルエチルアミン（４０.９ｍＬ，０.２３５ｍＬ）を添加し、次いで クロロメチルメチルエーテル（１７.６ｍＬ，０.２３３ｍｏｌ）のアセトニトリ ル（４０ｍＬ）溶液を２時間にわたって滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹 拌し、次いで一晩撹拌しながら室温に温めた。揮発物を減圧下で除去し、残渣を 酢酸エチルと１：１飽和ＮＨ4Ｃｌ：蒸留水との間で分配した。水相を酢酸エチ ル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一体にした酢酸エチル層を蒸留水（２ｘ５０ｍ Ｌ）および塩水で洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発 物を減圧下で除去し、標記化合物の褐色固形物（１５.２ｇ，９７％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.５３（ｓ，２Ｈ）、５.４８（ｓ，２Ｈ），５ .３２（ｓ，４Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｓ，６Ｈ）。 ４−ブロモ−３,５−ジメトキシメチレンオキシ安息香酸 メトキシメチレンオキシ４−ブロモ−３,５−ジメトキシメチレンオキシベン ゾエート（１５.２ｇ，４１.６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に１０ＮのＮａＯＨ （１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷却後 、反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２回）で 抽出した。一体にした酢酸エチル層を水および塩水で洗浄した。酢酸エチル層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：１の酢酸エチル：ヘ キサン）で精製し、標記化合物の白色固形物（１３.０ｇ，９６％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.５６（ｓ，２Ｈ）、５.３３（ｓ，４Ｈ），３ .５５（ｓ，６Ｈ）。 ｔ−ブチル４−ブロモ−３,５−ジメトキシメチレンオキシベンゾエート ４−ブロモ−３,５−ジヒドロキシメチレンオキシ安息香酸(１３.０ｇ，４０. ０ｍｍｏｌ)の無水ＤＭＦ溶液に、窒素雰囲気下でＣＤＩ（１１.１ｇ，６８.０ ｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物に ｔ−ＢｕＯＨ（１５.４ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１０.３ｍＬ，６ ８.０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物 を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）、蒸留水、１ＮのＮａＯＨお よび塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発物 を減圧下で除去した。２０：１のヘキサン：酢酸エチルによる粗生成物の破砕を 行い、濾過を行って、標記化合物の白色固形物（１３.４ｇ，８９％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.４３（ｓ，２Ｈ）、５.３０（ｓ，４Ｈ），３ .５４（ｓ，６Ｈ）、１.５９（ｓ，９Ｈ）。 元素分析 Ｃ15Ｈ21Ｏ6： 計算値Ｃ，４７.７６；Ｈ，５.６１ 実測値Ｃ，４７.７２；Ｈ，５.７０ ｔ−ブチル４−ブロモ−３,５−ジメトキシメチレンオキシベンゾエート（４. ５２ｇ，１２.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５ｍＬ、アルドリッチ）溶液に、 窒素雰囲気下で−７０℃の内部温度で、ｎ−ブチルリチウム（７.２ｍＬ，１４. ４ｍｍｏｌ，シクロヘキサン中２Ｍ）を０.５時間かけて滴下した。反応混合物 を−４０℃に徐々に温め、混合物を−４０℃で１.５時間撹拌した。溶液を−７ ０℃に再び冷却し、２−メトキシメチレンオキシベンズアルデヒド（２.４７ｇ ，１４.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１５分間かけて滴下し、混合物を１.５時間 −４０℃に温めた。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび蒸留水に 溶解した。層を分離し、水相のｐＨを１ＮのＨＣｌで７に調節した。水相を酢酸 エチル（２ｘ９０ｍＬ）で抽出した。一体にした酢酸エチル層を蒸留水および塩 水で洗浄した。酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧 下で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル， ２０：１の石油エーテル：エーテル−４：１の石油エーテル：エーテル）によっ て精製し、エステルの無色オイル（３.５ｇ，６３％）を得た。 元素分析 Ｃ24Ｈ32Ｏ9： 計算値Ｃ，６２.０６；Ｈ，６.９４ 実測値Ｃ，６１.８０；Ｈ，７.２３ 前記反応のエステル（２.６０ｇ，５.６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ ）溶液に、窒素雰囲気下で０℃で、ＬｉＡｌＨ4（１４ｍＬ，０.０１４ｍｍｏｌ ，ＴＨＦ中１Ｍ）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、４８時 間撹拌を続けた。反応混合物を蒸留水（０.５３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０.５ ３ｍＬ）および蒸留水（１.６０ｍＬ）の連続的な滴下によってクエンチした。 不均一混合物を濾過し、減圧下で揮発物を除去して、アルコールの白色粉末（２ .２０ｇ，９８％）を得た。 元素分析 Ｃ20Ｈ26Ｏ8： 計算値Ｃ，６０.９０；Ｈ，６.６４ 実測値Ｃ，６０.５７；Ｈ，６.６７ 前記反応のアルコール（２.０８ｇ，５.２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３６ｍ Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、ＴＢＤＭＳＣｌ（０.７９ｇ，５.２６ｍｍｏｌ， ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、次いでイミダゾール（０.３８ｇ，５.５０ｍｍｏｌ） を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し 、蒸留水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 揮発物を減圧下で除去した。粗オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル，５：１ヘキサン：酢酸エチル−１：２ヘキサン：酢酸エチル）で精 製し、アルコールの粘稠オイル（１.６６ｇ，６２％）を得た。 元素分析 Ｃ26Ｈ40Ｏ8Ｓｉ： 計算値Ｃ，６１.３９；Ｈ，７.９３ 実測値Ｃ，６１.１１；Ｈ，７.９８ ピリジン（２.６０ｍＬ，３.２１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）溶 液に、ＣｒＯ3（１.６０ｇ，１６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１５分間 撹拌した。前記反応のアルコール（１.３６ｇ，２.６７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2 Ｃｌ2（４.５ｍＬ）溶液を一度に添加すると、タール状の黒色物が即座に分離し た。さらに１５分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2層をデカンテーションし、揮発物を 減圧下で除去した。残渣をエーテル中に入れ、濾過し、１ＮのＮａＯＨおよび塩 水で洗浄した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を 減圧下で除去し、シリルエーテルの白色粉末（１.２０ｇ，８９％）を得た。 元素分析 Ｃ26Ｈ38Ｏ8Ｓｉ： 計算値Ｃ，６１.６４；Ｈ，７.５６ 実測値Ｃ，６１.２９；Ｈ，７.５５ （±）−アンチ−４−［４−（２−メトキシメチレンオキシベンゾイル）−３ ,５−ジメトキシメチレンオキシベンジルオキシ］−３−（４−メトキシメチレ ンオキシベンズアミド）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルパーヒドロアゼピン （化合物７００） 前記反応のシリルエーテル（３０７ｍｇ，６.０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（ ３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１ .２１ｍＬ，１.２１ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で１Ｍ）を５分間かけて滴下した。反応 混合物を室温で２時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（ １５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した 。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除 去し、アルコールの淡黄色固形物（２３６ｍｇ，９９％）を得た。 前記反応のアルコール（２００ｍｇ，０.５２６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメ タン（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で０℃で、トリエチルアミン（１４６μ Ｌ，１.０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタンスルホニルクロライド（４５ μＬ，０.５７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液を１０分間かけて滴下し た。反応混合物を１時間撹拌しながら室温に温めた。反応混合物を酢酸エチル（ １５０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（４０ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した 。酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去し、 メシレートの淡黄色オイル（０.２３３ｇ，９４％）を得た。 前記で得られた粗メシレート（０.２３３ｇ，０.４９５ｍｍｏｌ）のＨＰＬＣ 級アセトン（２０ｍＬ，アルドリッチ）溶液に、窒素雰囲気下で、ヨウ化ナトリ ウム（２４８ｍｇ，１.６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹 拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（２ｘ１０ｍ Ｌ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥 し、濾過し、揮発物を減圧下で除去し、ヨウ化物の淡黄色オイル（２１０ｍｇ， ８４％）を得た。 水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０.８３３ｍｍｏｌ，鉱物油中で６０％）の無 水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で０℃で、アルコール（７０ｍｇ，０ .１７７ｍｍｏｌ，４−ヒドロキシ−３−ＭＯＭＯ−ベンズアミドアルコール） の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を１５分間にわたって滴下した。反応混合物を１時 間にわたって温めながら撹拌させたが、この間に、反応混合物はほぼ清澄な均一 溶液になった。前記生成したヨウ化物（１００ｍｇ，０.１９９ｍｍｏｌ）の新 し く蒸留した無水ＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を２０分間にわたって添加した。反応混 合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで 希釈し、蒸留水および塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し 、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル，３：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製し、無色のオイ ルを得た。これをさらに、Ｄｙｎａｍａｘ−６０ Ｃ１８カラム（２１ｍｍ内径 ｘ３０ｃｍ長さ）で、５０％Ａ（水中の０．１％ＴＦＡおよび５％のアセトニト リル）から１００％Ｂ（純粋なアセトニトリル）までの線形勾配を用いて６０分 および１５ｍＬ／分で精製した。減圧下で揮発物を除去して、白色粉末として標 記化合物（化合物７００）（４８ｍｇ，３５％）を得た。 （±）−アンチ−４−［４−（２−ヒドロキシベンゾイル）−３,５−ジヒド ロキシベンジルオキシ］−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）パーヒドロアゼ ピン，トリフルオロ酢酸塩（化合物６９９） （±）−アンチ−４−［４−（２−メトキシメチレンオキシベンゾイル）−３ ,５−ジメトキシメチレンオキシベンジルオキシ］−３−（４−メトキシメチレ ンオキシベンズアミド）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルパーヒドロアゼピン （４８ｍｇ，６２.５μｍｏｌ，化合物７００）のメタノール（１２ｍＬ）溶液 に、室温で、濃ＨＣｌ（３５滴）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した 。生成物をＤｙｎａｍａｘ−６０ Ｃ１８カラム（２１ｍｍ内径ｘ３０ｃｍ長さ ）で、１００％Ａ（水中の０.１％ＴＦＡおよび５％のアセトニトリル）から５ ０％Ｂ（純粋なアセトニトリル）までの線形勾配を用いて６０ｍおよび１５ｍＬ ／分で精製した。生成物を２８分で溶離した。減圧下で揮発物を除去して、白色 粉末として化合物６９９（３８ｍｇ，９０％）を得た。 融点１４０−１４３℃． ＩＲ ＫＢｒ（ディスク）ｃｍ-1 ３４２４，３２７４，２８８６，２８７５ ，１６７７，１６２５，１５４４，１５０８，１４３５，１３９８，１３６５， １２７８，１２４３，１２０３，１１４０，１１０７，１０５７，１０３６，９ ８ ７，９５６，９３３，９１２，８４５，７６２，７２３，６６９，６０１ 元素分析Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ9・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏ： 計算値Ｃ，５３.５８；Ｈ，４.５７；Ｎ，４.１７ 実測値Ｃ，５３.８０；Ｈ，４.９１；Ｎ，４.３４ アンチ−３−［４−（２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイル ）−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ］−４−（４−ヒドロキシベンズア ミド）−ピペリジントリフルオロ酢酸塩（化合物７０２） １,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１５.０ｇ，０.１８ｍｏｌ）およびジ イソプロピルエチルアミン（７０.０ｇ，０.５４ｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ ０ｍＬ）冷溶液に、窒素雰囲気下で、ベンジルクロロホルメート（３３.７ｇ， ０.２０ｍｏｌ）を滴下ロートから滴下した。反応混合物を５℃で１時間撹拌し 、室温に温め、さらに、１８時間撹拌し、塩化メチレン（１５０ｍＬ）および水 （１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。次いで、有機層を１ＮのＨＣｌ（５０ ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および塩水 （５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した 。粗赤色オイルをフラッシュカラム（６：１−ヘキサン：酢酸エチル）で精製し 、無色オイルとして、カーバメートオレフィン（３７.９ｇ）を収率９７％で得 た。 カーバメート／オレフィン（１０ｇ，４６.１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ ０ｍＬ）冷却（０〜５℃）溶液に、窒素雰囲気下、メタ−クロロパー安息香酸（ ＭＣＰＢＡ）（８０％，１２.４ｇ，５９.９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。３ ０分後に、冷却浴を除き、混合物を室温で１８時間撹拌した。白色懸濁液を塩化 メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム（２ｘ３０ｍＬ）、飽 和炭酸水素ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発して、清澄な無色の オイルとして、エポキシド（１０.７ｇ、収率＞９５％）を得た。 前記反応で得られたエポキシド（５.５ｇ，２３.６ｍｍｏｌ）のメタノール／ 水（それぞれ１２５ｍＬおよび２０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（９.３ｇ ，１４２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３.８ｇ，７０.８ｍｍｏｌ）を一 度に添加した。溶液を２０時間還流下で加熱し、室温に冷却し、減圧下でメタノ ールを蒸発させた。残った水層を０.５Ｎの水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で 希釈し、塩化メチレン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、一体にした有機層を水（５ ０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 し溶媒を真空中で除去した。得られた異性体のアジドアルコールの混合物をフラ ッシュカラムクロマトグラフィーで分離し、３−アジド（４.５ｇ，ＲF０.２１ ）および４−アジドアルコール（１.０ｇ，ＲF０.１９）を白色固形物として（ 合計 収率８３％）得た。 アジドアルコール（５.８０ｍｍｏｌ，１.６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（ ＴＨＦ，１００ｍＬ）溶液に、（窒素雰囲気下で）室温で、トリフェニルホスフ ィン（ＰＰｈ3，６.６４ｍｍｏｌ，１.７ｇ）を一度に添加した。無色の溶液を １８時間撹拌した後、真空中で濃縮し、得られた粘稠なオイルをメタノール（５ ０ｍＬ）に入れた。次いで、水酸化ナトリウム溶液（０.５ＮのＮａＯＨ，５０ −１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した（注１：白色沈殿物 が加水分解中に形成する）。次いで、真空中で溶媒を除去し、粗物質をクロロホ ルム（ＣＨＣｌ3）および水（５０ｍＬ）中に入れ、有機層を塩水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。アミノアルコール反応生成物をカラ ムクロマトグラフィーで精製し、白色固形物（１.１ｇ）として７７％の精製収 率で単離した。 カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，３.０ｍｍｏｌ，４９０ｍｇ）および４ −ベンジルオキシ安息香酸（３.０ｍｍｏｌ，６８５ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ ）に溶解し、無色の溶液を窒素雰囲気下で室温で１．５時間撹拌した。前記反応 のアミノアルコール（２.０ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ ）溶液を添加し、混合物をさらに３６時間撹拌した。次いで粗物質を濃縮し、Ｔ ＨＦ／メタノール（２５ｍＬ／２５ｍＬ）中に入れた。水酸化ナトリウム溶液（ ０.５ＮのＮａＯＨ，１０ｍＬ）を添加した後、混合物を室温で１８時間撹拌し 、濃縮した。次いで、粗反応混合物をＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ ）の間で分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、真空中で濃縮した。得られたヒドロキシアミドを室温での塩化メチレン／ヘキ サンからの徐々なる破砕によって精製し、白色固形物（３３０ｍｇ）として収率 ３６％で単離した。 化合物７０１ 窒素雰囲気下、ベンゾフェノン酸（０.４５ミリモル、３０６ｍｇ）の塩化メ チレン（５ｍＬ）溶液を（氷水浴により）冷却して撹拌しているところへ、塩化 オキサリル［(ＣＯＣｌ)2、０.６８ミリモル、８７ｍｇ］およびＮ,Ｎ-ジメチル ホルムアミド（ＤＭＦ、触媒量、２滴）を添加し、その赤褐色溶液を同条件下で ９０分間撹拌した。その後、得られた酸クロライドを真空下で濃縮し、必要とな るまで、減圧下で貯蔵した。セパラブルフラスコにおいて、先の反応から生成し たヒドロキシアミド（０.５０ミリモル、２２８ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ ）に添加し、白色スラリーを、窒素雰囲気下、０〜５℃で撹拌した。トリエチル アミン（Ｅｔ3Ｎ、１.１４ミリモル、１１５ｍｇ）と４-ジメチルアミノピリジ ン（ＤＭＡＰ、触媒量、〜２ｍｇ）を添加した。次いで、酸クロライド（上記参 照）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を６０秒かけて添加し、得られた赤褐色溶液 を、室温で一晩（１５〜１８時間）撹拌した。暗赤色溶液を、分液漏斗に移して 、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍ Ｌ）とブライン（塩水）（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、真空下で濃縮した。得られた赤褐色フォームを、シリカカラムでクロ マトグラフを行い（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、パーベンジル化した中間 化合物７０１を黄色固体として単離した（４２０ｍｇ、収率８３％、精製したも の）。 化合物７０２ パーベンジル化した中間化合物７０１（０.３６ミリモル、４００ｍｇ）を、 エタノール／ＴＨＦ（ＥｔＯＨ／ＴＨＦ＝２０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解して、窒素 導入管、水素バルーンおよびガス排出弁を装備した１００ｍＬ３つ口丸底フラス コに入れた。次いで、パールマン(Pearlman's)触媒［炭素上にＰｄ(ＯＨ)2を担 持したもの、パラジウム２０重量％、８０ｍｇ］とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、 ５滴）を添加し、反応フラスコを窒素ガスでパージした後、水素ガスでパージし た。２０時間撹拌した後、反応混合物をエタノール（２０ｍＬ）で希釈し、セラ イトパッドで濾過して、セライトをエタノールで十分洗浄し、それにより得られ た明黄色溶液を真空下で濃縮した。化合物７０２をＨＰＬＣを介して精製した［ ４１×３００ｍｍ Ｃ１８カラム（溶媒Ａ：水／アセトニトリル＝９５／５＋０. １％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；グラジエント：６０分で０−５ ０％Ｂ、流量：２５ｍＬ／分、保持時間＝３５.７分）］。精製した留分を濃縮 し、水を凍結乾燥により除去して、黄色のふわふわした固体として、化合物７０ ２を精製収率５３％（１２２ｍｇ）で得た。ＩＲ（ＫＢｒ法）：１６９８、１６ ８１、１６０８、１５０９、１４２６、１３６５、１２３６、１２０１(ｃｍ-1) 。元素分析（ＥＡ）（Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ10・１.２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・２.０Ｈ2Ｏとしての 計算値）：Ｃ ４９.７８；Ｈ ４.１５；Ｎ ３.９５；測定値：Ｃ ４９.４３；Ｈ ４.１６；Ｎ ３.９２。質量分析（ＭＳ）（ｍ／ｅ、低解像度ＦＡＢ）：[Ｍ＋ Ｈ]+＝５３７。 アンチ-Ｎ-エチル-３[４-(２-ヒドロキシカルボニル-６-ヒドロキシベンゾイル) -３,５-ジヒドロキシベンゾイルオキシ]-４-(４-ヒドロキシベンズアミド)-ピペ リジントリフルオロ酢酸塩（化合物７０４） パーベンジル化した中間化合物７０１（０.３６ミリモル、４００ｍｇ）をエ タノール／ＴＨＦ（ＥｔＯＨ／ＴＨＦ＝２０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解して、窒素導 入管、水素バルーンおよびガス排出弁を装備した１００ｍＬ３つ口丸底フラスコ に入れた。次いで、パールマン触媒［炭素上にＰｄ(ＯＨ)2を担持したもの、パ ラジウム２０重量％、８０ｍｇ］とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、５滴）を添加し 、反応フラスコを窒素ガスでパージした後、水素ガスでパージした。２０時間撹 拌 した後、反応混合物をエタノール（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過 し、セライトをエタノールで十分洗浄し、それにより得られた明黄色溶液を真空 下で濃縮した。化合物７０４（水素化反応からの副生成物）を、ＨＰＬＣにより 精製した［４１×３００ｍｍ Ｃ１８カラム（溶媒Ａ：水／アセトニトリル＝９ ５／５＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；グラジエント：６ ０分で０−５０％Ｂ、流量：２５ｍＬ／分、保持時間＝４０.４分）］。精製し た留分を濃縮し、水を凍結乾燥により除去して、黄色のふわふわした固体として 、化合物７０４を精製収率６％（１３.６ｍｇ）で得た。ＩＲ（ＫＢｒ法）：１ ７１６、１６９８、１６８２、１６５１、１６３６、１６０９、１５４２、１５ ０９、１４７３、１４５８、１４２８、１３８５、１３６５、１２７８、１２３ ７、１２０２(ｃｍ-1)。元素分析：（Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ2・２.０Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・２.０ Ｈ2Ｏとしての計算値）：Ｃ ４７.８３；Ｈ ４.１４；Ｎ ３.３８、測定値；Ｃ ４７.７４；Ｈ ３.９７；Ｎ ３.５０。 アンチ-４-[４-(２-エトキシカルボニル-６-ヒドロキシベンゾイル-３,５-ジヒ ドロキシベンゾイルオキシ]-３-(４-ヒドロキシベンズアミド)-ピロリジントリ フルオロ酢酸塩（化合物７０６） （窒素雰囲気下、）室温で撹拌している、アルデヒド（１.６２ミリモル、１. ０ｇ）のアセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ、２００ｍＬ）溶液に、スルファミン酸水 溶液（Ｈ2ＮＳＯ3Ｈ、２.１１ミリモル、２０５ｍｇ／水１０ｍＬ）を一度に添 加した。反応混合物を５分間室温で撹拌した後、亜塩素酸ナトリウム水溶液（Ｎ ａＣｌＯ2、工業用、８０％、２.６０ミリモル、２３５ｍｇ／水１０ｍＬ）を、 滴下漏斗から添加した。反応混合物を、同条件下（注１；反応を薄層クロマトグ ラフィー（ＴＬＣ）でモニターした。）、さらに３０分撹拌して、水（５０ｍＬ ）で希釈し、１０分間撹拌した。ＣＨ3ＣＮ相を真空除去して、水相を酢酸エチ ルで抽出した（３×７５ｍＬ）。混合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。ベンゾフェノン酸をフラッシュ カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として、精製収率６５％（６ ６０ｍg）で単離した。 先の反応から生成したベンゾフェノン酸（１.０３ミリモル、６５０ｍｇ）の アセトン（５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で撹拌しているところへ、炭酸カリウ ム（５.１４ミリモル、７１１ｍｇ）とヨードエタン（５.１４ミリモル、８００ ｍｇ）をそれぞれ一度に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌して、真空 下で濃縮した。粗黄色固体でクロロホルム（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との 間が分かれており、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧濃縮した。得られたエチルエステルを 収率８６％（５６０ｍｇ）で明黄色固体として単離し、精製せずに使用した［Ｔ ＬＣワンスポット法、ＲF０.７８（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）］。 ｔ-ブチルエステル（先の反応からのエチルエステル）（０.１５ミリモル、１ ００ｍｇ）を、蒸留したばかりのキノリン１ｍＬに溶解して、フレーム乾燥した ５ｍＬ丸底フラスコに窒素雰囲気下で入れた。反応フラスコを予熱したオイルバ ス（２０５℃）に入れて、溶液を、２００〜２０６℃で２.２５時間撹拌した（ 反 応をＴＬＣで、注意深くモニターした。）。暗褐色溶液を室温まで冷却して、エ ーテル（Ｅｔ2Ｏ、１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ溶液（３×２５ｍＬ） とブライン（２５ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、 濃縮した。得られた粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 精製し、ベンゾフェノン酸を、黄色固体として、収率４８％（４８０ｍＬ）で単 離した。 化合物７０５ 先の反応で生成したベンゾフェノン酸（０.４０ミリモル、２４０ｍｇ）の塩 化メチレン（５ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で冷却し、撹拌しているところへ、 塩化オキサリル［(ＣＯＣｌ)2、０.６０ミリモル、７７ｍｇ］とＮ,Ｎ-ジメチル ホルムアミド（ＤＭＦ、触媒量、１滴）を添加して、その赤褐色溶液を、同条件 下で６０分間撹拌した。次いで、得られた酸クロライドを真空下で濃縮し、必要 となるまで減圧下で貯蔵した。セパラブルフラスコにおいて、ピロリジニル／ア ルコール（０.４８ミリモル、２１５ｍｇ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解 して、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ、１.００ミ リモル、１０２ｍｇ）と４-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、触媒量、〜２ ｍｇ）を添加した。酸クロライド（上記参照）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を 一度に加えて、得られた赤褐色溶液を、室温で一晩（１５〜１８時間）撹拌した 。ここで、暗赤色の溶液を分液漏斗に移して、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希 釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。それにより得られた赤褐色フォームを 、シリカカラムでクロマトグラフを行い（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１から３ ：１へグラジエントを用いる。）、パーベンジル化した中間化合物７０５を、黄 色固体として単離した（２７０ｍｇ、収率６５％、精製したもの）。 化合物７０６ パーベンジル化した中間化合物７０５（０.２４ミリモル、２５０ｍｇ）をエ タノール（２０ｍＬ）に溶解し、パール(Parr)震盪容器に入れた。パールマン触 媒［炭素上にＰｄ(ＯＨ)2を担持したもの、パラジウム２０重量％、５０〜７５ ｍｇ］とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２滴）を添加し、パール水素添加器におい て、混合物を、水素雰囲気５０ｐｓｉ、室温で３時間震盪した（ＴＬＣで反応モ ニターした。）。反応混合物をエタノール（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッ ドで濾過して、セライトをエタノールで十分に洗浄し、それにより得られた明黄 色溶液を真空下で濃縮した。化合物７０６をＨＰＬＣで精製した［４１×３００ ｍｍ Ｃ１８カラム（溶媒Ａ：水／アセトニトリル＝９５／５＋０.１％ＴＦＡ； 溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；グラジエント：６０分で０−１００％Ｂ；流 量：２５ｍＬ／分）］。精製した留分を濃縮して、水を凍結乾燥により除去して 、黄色のふわふわした固体として、標記の化合物９８.１ｍｇ（精製収率７５％ ）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ法）：１７２３、１６７６、１６０６、１４２７、１３ ７１、１３００、１２２９、１２０１(ｃｍ-1)。元素分析：（Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ10・ １.２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・２.０Ｈ2Ｏとしての計算値）：Ｃ ５０.４８；Ｈ ４.３５； Ｎ ３.８７、測定値；Ｃ ５０.２８；Ｈ ４.２２；Ｎ ３.７６。質量分析（ＭＳ ）（ｍ／ｅ、低解像度ＦＡＢ）：[Ｍ＋Ｈ]+＝５５１。 アンチ-１-[４-(２-ヒドロキシカルボニル-６-ヒドロキシベンゾイル-３,５-ジ ヒドロキシベンゾイルオキシ]-２-(４-ヒドロキシベンズアミド)シクロペンタン （化合物７０８） メタノール（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を入れた５００ｍＬ丸底フラスコ に、シクロペンテンオキサイド（５９.５ミリモル、５.０ｇ）、アジ化ナトリウ ム（３５７.１ミリモル、２３.２ｇ）および塩化アンモニウム（１７８.６ミリ モル、９.６ｇ）をそれぞれ添加して、透明な溶液を、還流温度で１８時間加熱 した。（アジ化ナトリウムは、加熱すると爆発することがあるため、爆風シール ドを使用すべきである。）。反応混合物を室温まで冷却して、溶媒を真空蒸発さ せた（溶媒を蒸発させるときには、低温加熱を用いる。）。水溶液を０.５Ｎ Ｎ ａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した（３×１００ｍＬ）。そ の後、クロロホルム溶液を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮した。得られたアジド（５.３ｇ） を、明黄色の油として収率７０％で単離し、精製せずに使用した（この化合物は 、かなり揮発性であることがあり、真空ポンプに残らない。）。 窒素雰囲気下、先の反応のアジド（７.９ミリモル、１.０ｇ）のテトラヒドロ フラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（７.７ミリモル 、２.３ｇ）を添加し、透明な溶液を、室温で１８時間撹拌した。その後、溶媒 を蒸発して、粘稠な油をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム 溶液（０.５Ｎ、２０ｍＬ）を加えて、混合物を室温で３６時間撹拌し、その後 、溶媒を真空蒸発して（この生成物は揮発性で、熱を用いない。）、ｐＨ≦３ま で酸性化し、水相をクロロホルム（１００ｍＬ）で洗浄した。水の凍結乾燥後、 粗塩酸塩をオフホワイトの固体として単離し、精製せずに用いた。（得られたア ミン塩酸塩を、合成中に形成した無機塩を含む混合物として単離した。） １,１'-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１２.６ミリモル、２.０ｇ）の 塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、４-ベンジルオキシ安息香酸（ｐＢＯＢＡ、 １２.６ミリモル、２.９ｇ）を添加して、混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時 間撹拌した。先の反応からのアミン塩酸塩の白色スラリー（７.９ミリモル、１. １ｇ）とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１９.８ミリモル、２.６ｇ）の塩 化メチレン（５０ｍＬ）溶液を撹拌しているところへ、窒素雰囲気下、室温でイ ミダゾール溶液をカニューレを通して添加し、混合物をこの条件下で１８時間撹 拌した。溶媒を真空蒸発して、得られた淡褐色固体を、ＴＨＦ／メタノール（５ ０ｍＬ／５０ｍＬ）に再度溶解し、０.５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）と室温で ２時間反応させた。その後、反応混合物を濃縮して、水相を塩化メチレン（３× ５０ｍＬ）で抽出して、混合有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥して、（残留溶液が曇り始めるまで、）全体積を約３０ｍＬに 濃縮した。得られたヒドロキシアミド（９４５ｍｇ、３８.５％）に、ヘキサン （４０〜５０ｍＬ）をゆっくり添加することにより、一晩、摩砕し、白色固体を 単離した。これ以上の精製は行わなかった。 化合物７０７ 窒素雰囲気下で冷却（氷水浴）している、ベンゾフェノン（０.４５ミリモル 、３０４ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０.６７ミ リモル、８５ｍｇ）とＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１滴）を添加した 。得られた赤褐色溶液を０〜５℃で２時間撹拌して、真空下での溶媒の蒸発後、 得られた酸クロライドを、赤褐色固体として単離した（固体を３０分間真空引き した。）。セパラブルフラスコにおいて、先の反応からのヒドロキシアミド（０ .５４ミリモル、１６７ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解して、窒素雰囲 気下、氷水浴で冷却した。トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ、１.１２ミリモル、１１ ３ｍｇ）、４-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、触媒量、匙の先分）および 酸クロライド（上記参照）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、それぞれ反応フラ スコに加えて、混合物を０〜５℃で２時間撹拌した後、一晩（１５〜１８時間） で室温まで温めた。暗赤色溶液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈して、飽和 炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色フォームを生成した。フラッシュカラムクロ マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により、化合物７０７を精製 し て、淡黄褐色のフォーム状固体として単離した（３４０ｍｇ、精製収率７８％） 。 化合物７０８ パーベンジル化した中間化合物７０７（０.３４ミリモル、３３０ｍｇ）を、 酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、パール震盪容器に入れた。次いで、エタノー ル（２０ｍＬ）とパールマン触媒［炭素上にＰｄ(ＯＨ)2を担持したもの、パラ ジウム２０重量％、１５０ｍｇ］を加えて、パール水素添加器において、５０ｐ ｓｉの水素雰囲気下、室温で３時間、混合物を震盪した（ＴＬＣで反応をモニタ ーした。）。反応混合物を、エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、セライトパッド で濾過して、セライトをエタノールで十分に洗浄し、それにより得られた明黄色 の溶液を真空下で濃縮した。ＨＰＬＣにより、化合物７０８を精製した［４１× ３００ｍｍ Ｃ１８逆相カラム、ポンプＡ：水中５％アセトニトリル＋０.１％ト リフルオロ酢酸；ポンプＢ：１００％アセトニトリル；６０分で０−１００％ポ ンプＢ、流量＝２５ｍＬ／分、保持時間＝３５.８分］。精製した留分を濃縮し 、凍結乾燥により水を除去して、明黄色固体として、標記の化合物１６８ｍｇ（ 精製収率８５％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ法）：１７０３、１６３３、１６０６、 １５０７、１４２５、１３７３、１２４５、１２００(ｃｍ-1)。元素分析：Ｃ27 Ｈ23ＮＯ10・０.５Ｃ2Ｈ6Ｏ・２.０Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ ５７.９３；Ｈ ５. ２１；Ｎ ２.４１、測定値；Ｃ ５７.６７；Ｈ ４.８８；Ｎ ２.６２。質量分析 （ＭＳ）［（ｍ／ｅ）、低解像度ＦＡＢ］：[Ｍ＋Ｈ]+＝５２２。 （±）アンチ-３-（４-ヒドロキシベンズアミド）-４-｛３,５-ジヒドロキシ-４ -［（２-ヒドロキシカルボニル）-１-ナフチルカルボニル］ベンゾイルオキシ｝ ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩（化合物７１０） 窒素下、０℃で、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１-ブロモ-２-ナフトエ酸（８. ００ｇ、３１.９ミリモル）に、ＢＨ3・ＴＨＦ（７４ｍＬ、０.７４モル、ＴＨＦ 中１Ｍ）を０.５時間で滴下した。氷浴を取り除き、混合物を室温で５時間撹拌 した。反応をメタノールで停止して、揮発分を減圧下で除去した。混合物を酢酸 エチル（７５０ｍＬ）で希釈して、２.５％ＮａＨＣＯ3で洗浄した（３×７５ｍ Ｌ）。酢酸エチル相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、揮発分を減圧下で除去し た。 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム ）で精製して、白色固体を得た（７.５９ｇ、８９％）。ＩＲ（ＫＢｒ板）：３ ２３８、３１４９、３０４７、２８９３、２８４７、１５９７、１５５７、１５ ０１、１４６１、１３２１、１２９６、１２５３、１２１５、１０６２、９６６ 、８５９、８０７、７６４、７３６、６５３(ｃｍ-1)。元素分析；Ｃ11Ｈ9Ｂｒ Ｏ1としての計算値：Ｃ ５５.７２；Ｈ ３.８３、測定値：Ｃ ５５.９２；Ｈ ３ .５９。窒素下、０℃で、ｔ-ブチル-３,５-ジベンジルオキシ-４-ヒドロキシカ ルボニルベンゾエート（６.３８ｇ、１４.６８ミリモル）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ ０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１１ｍＬ、２２.０ミリモル）を１５分かけ て滴下し、続いて無水ＤＭＦ（５滴）を添加した。混合物を、３時間かけて室温 まで温めている間、撹拌した。揮発分を除去して、得られた残渣を、真空下、室 温で一晩乾燥した。窒素下、０℃で、無水ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中の１-ブロ モ-２-ナフチルメタノール（３.８３ｇ、１６.２ミリモル）とＤＭＡＰ（１７９ ｍｇ、１.４７ミリモル）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（６.１４ｍＬ、４４ ミリモル）を加え、次いで、無水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の酸クロライドを０ .５時間で添加した。反応混合物を、室温まで温めている間、一晩撹拌した。反 応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍＬ）で希釈し、水（１２５ｍＬ）とブライン （５０ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過して、揮発分を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ ー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、白色固体ナフ チルメチルエステル（４.８５ｇ、５１％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ板）：３０６ ４、２９ ７５、２９３２、２８７４、１７３８、１７１５、１５８３、１５５９、１５０ ５、１４５６、１４２３、１３６９、１３２８、１２４８、１１６２、１１１９ 、１０７９、９６０、８６３、８４９、８１２、７６５、７３９、６９５、６６ ８(ｃｍ-1)。元素分析Ｃ37Ｈ33Ｏ6としての計算値：Ｃ ６８.００；Ｈ ５.０９ 、測定値：Ｃ ６８.０６；Ｈ ５.０７。 窒素下、−７８℃で、ナフチルメチルエステル（４.６５ｇ、７.１１ミリモル ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ｎ-ブチルリチウム（７.１４ｍＬ、１１. ４２ミリモル、ヘキサン中１.６Ｍ）を０.５時間かけて滴下し、混合物を、−７ ８℃で２.５時間撹拌した。混合物に、−７８℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２ｍＬ）を 滴下して反応を停止し、次いで、反応物質を、一晩かけて室温まで温めている間 、連続して撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈して、水（ ２００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、 揮発分を、減圧下で（加熱せずに）除去した。粗生成物を、フラッシュカラムク ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）で 精製して、ナフトイルアルコールの粘稠な油（２.１４ｇ、５２％）を与えた。 先の反応からのナフトイルアルコール（２.１４ｇ、０.７２ミリモル）の無水 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に、蒸留水（１０ｍＬ）、ＫＢｒ（６６ｍｇ、０. ５５８ミリモル）、ＮａＨＣＯ3（６２５ｍｇ、７.４４ミリモル）、およびＴＥ ＭＰＯ（６ｍｇ、０.０３７２ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却 して、ＮａＯＣｌ（６ｍＬ、４.０９ミリモル）を１０分かけて滴下した。０℃ で２時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈して、蒸留水とブラインで洗浄 した。エーテル相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、揮発分を減圧下で除去 した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ ン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製し、アルデヒドの白色固体（７４０ ｍｇ、３５％）を得た。 先の反応からのアルデヒド（７２０ｇ、１.２６ミリモル）のアセトニトリル （３００ｍＬ）溶液に、スルファミン酸（１７１ｍｇ、１.７６ミリモル）の蒸 留水（６ｍＬ）溶液を、室温で５分かけて滴下た後、ＮａＣｌＯ2（２０７ｍｇ 、 １.８３ミリモル）の蒸留水（６ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。 反応混合物を、室温で１時間撹拌し、蒸留水（３０ｍＬ）を加えて反応を停止 し、揮発分を減圧下で除去する前に、１０分間撹拌した。残渣を酢酸エチル（４ ００ｍＬ）で希釈し、蒸留水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル相を無 水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、揮発分を減圧下で除去して、カルボン酸化合 物（７３０ｍｇ、９９％）の白色固体を得た。 窒素雰囲気下、室温で、先の反応からのカルボン酸（５００ｍｇ、０.８４９ ミリモル）の無水ＤＭＦ溶液に、無水炭酸カリウム（２３６ｍｇ、１.７０ミリ モル）を加え、その後、臭化ベンジル（１２１μＬ、１.０２ミリモル）を３分 かけて滴下した。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチ ル（１２５ｍＬ）で希釈して、蒸留水（３０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣＬ（３×３０ｍ Ｌ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル相を、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過して、揮発分を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュカラム クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１ ）で精製して、白色固体のｔ-ブチルエステル化合物（４２２ｍｇ、７３％）を 得た。ＩＲ（ＫＢｒ板）：３０６４、２９７５、２９３３、２８７１、１７１５ 、１６６９、１６００、１５７１、１５４５、１５０３、１４５９(ｃｍ-1)。元 素分析；Ｃ44Ｈ38Ｏ7としての計算値：Ｃ ７７.８６：Ｈ ５.６４、測定値：Ｃ ７７.７６；Ｈ ５.６３。 先の反応からのｔ-ブチルエステル（３４５ｍｇ、０.５０８ミリモル、ＪＭＤ -４６７-１１９）のキノリン（３.５ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、２０５℃で ３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で希釈して、１Ｎ Ｈ Ｃｌ（４×３０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾 過して、揮発分を減圧下で除去した。生成物を、ダイナマックス(Dynamax、登録 商標)-60 Ｃ１８カラム（内径４１ｍｍ×長さ３０ｃｍ）において、１００Ｃ％ Ａ（０.１％ＴＦＡおよび水中５％アセトニトリル）から１００％Ｂ（純粋なア セトニトリル）までの１次のグラジエントを用いて、２５ｍｌ／分で６０分かけ てクロマトグラフを行った。生成物は、６１分で（純粋なアセトニトリル中に） 溶離する。部分的に精製した生成物を、メタノールで摩砕した後、吸引濾過で回 収し、白色固体としてフェニルカルボン酸化合物を得た（１７０ｍｇ、５４％、 融点１５７〜１５９℃）。ＩＲ（ＫＢｒ板）：３３３９、３０６２、３０３２、 ２９４３、２８７７、１７２２、１６５９、１６０４、１５６９、１４９８、１ ４６８、１４２５、１３７５、１３１８、１２８２、１２３６、１２１０、１１ ７０、１１２３、１０４７、９５５、９０６、８６７、８３１、７６７、７３４ 、６９８、６７３(ｃｍ-1)。元素分析；Ｃ40Ｈ30Ｏ7・０.２５Ｈ2Ｏとしての計算 値：Ｃ ７６.６０；Ｈ ４.９０、測定値：Ｃ ７６.５２；Ｈ ４.７６。 （±）アンチ-３-（４-ベンジルオキシベンズアミド）-４-｛３,５-ジベンジル オキシ-４-［（２-ベンジルオキシカルボニル）-１-ナフチルカルボニル］ベン ゾイルオキシ｝ピロリジン（化合物７０９） 窒素下、０℃で、先の反応からのフェニルカルボン酸（１５８ｍｇ、０.２５ ４ミリモル）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（１９０ μＬ、０.３８１ミリモル）を１０分かけて滴下した後、無水ＤＭＦ（２滴）を 滴下した。反応混合物を、室温まで１.５時間かけて温める間、撹拌した。揮発 分を減圧下で除去して、それにより得られた残渣を、完全な真空下、室温で一晩 乾燥した。 窒素雰囲気下、０℃で、アルコール（１５０ｍｇ、０.７６４ミリモル）とＤ ＭＡＰ（３.１ｍｇ、０.０２５４ミリモル）との無水ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）懸濁 液に、トリエチルアミン（１０６μＬ、０.７６２ミリモル）を滴下した後、上 記で生成した酸クロライドの無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、０．５時間かけ て滴下した。反応混合物を、室温で４８次間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2 （５０ｍＬ）で希釈して、水（３０ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2相を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過して、揮発分を減圧下で除去した。粗残渣を、フラ ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１ 〜１：１）で精製して、化合物７０９の白色固体（２１２ｍｇ、７９％、融点８ ６〜８９℃）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ板）：３０３３、２９４２、２８８２、１７ １３、１６５６、１６０７、１５６９、１５４０、１５０１、１４５９、１４２ ３、 １３６９、１３２４、１２７９、１２４７、１１７８、１１１１、１０５０、１ ０２４、１００５、９６７、９０６、８４０、８０６、７４０、６９５、６７０ (ｃｍ-1)。元素分析；Ｃ66Ｈ54Ｎ2Ｏ11・１Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ ７４.１３ ；Ｈ ５.２８；Ｎ ２.６２、測定値：Ｃ ７４.１０；Ｈ ５.０３；Ｎ ２.６１。 （±）アンチ-３-（４-ヒドロキシベンズアミド）-４-｛３,５-ジヒドロキシ-４ -［（２-ヒドロキシカルボニル）-１-ナフチルカルボニル］ベンゾイルオキシ｝ ピロリジン、トリフルオロ酢酸塩（化合物７１０） 窒素雰囲気下、（±）アンチ-３-（４-ベンジロキシベンズアミド）-４-｛３, ５-ジベンジルオキシ-４-［（２-ベンジルオキシカルボニル）-１-ナフチルカル ボニル］ベンゾイルオキシ｝ピロリジン（２０８ｍｇ、０.１９８ミリモル）の 酢酸エチル：エタノール＝１０：１（１６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ ５μＬ、０.１９８ミリモル）を添加し、次いで、Ｐｄ(ＯＨ)2（５１ｍｇ、２５ 重量％、炭素上にパラジウムを２０重量％担持したもの。）を加えた。溶液を、 Ｈ2下（１気圧）に５４時間置いた。反応混合物を濾過して、減圧下で濾液から 揮発分を除去した。生成物を、ダイナマックス-60 Ｃ１８カラム（内径２１ｍｍ ×長さ３０ｃｍ）において、１００％Ａ（０.１％ＴＦＡおよび水中５％アセト ニトリル）から７５％Ｂ（純粋なアセトニトリル）までの１次のグラジエントを 用いて、１５ｍｌ／分で６０分かけてクロマトグラフを行った。生成物は、２３ 分で溶離する。減圧下での揮発分の除去は、黄色固体として化合物７１０を与え た（６０ｍｇ、４１％、融点１９２〜１９５℃）。ＩＲ（ＫＢｒ板）：３４３１ 、３３０２、１６８１、１６３７、１５５９、１５４２、１５０９、１４５８、 １４２７、１３９３、１３６９、１２２５、１２０３、１１４５、１１０９、１ ０７４、１０４８、９９１、９２７、８９９、８７０、８４７、７９９、７６８ 、７２４、６６９、６１９(ｃｍ-1)。ＦＡＢ-ＭＳ（質量分析）（ｍ／ｅ）：［ Ｍ＋Ｈ］+＝５５７。元素分析；Ｃ30Ｈ24Ｎ2Ｏ9・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏとして の計算値：Ｃ ５３.８１；Ｈ ３.８０；Ｎ ３.８０、測定値：Ｃ ５３.５２；Ｈ ３.７４；Ｎ ３.８３。 （±）-トランス-３-（４-ヒドロキシベンズアミド）-４-［４-（２-ヒドロキシ -６-メトキシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジヒドロキシベンゾイルオキシ］- Ｎ-メトキシカルボニルピロリジン（化合物７１２） ０℃で、Ｎ2下、（±）-トランス-３-（４-ヒドロキシベンズアミド）-４-［ ４-（２-ヒドロキシ-６-ヒドロキシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジヒドロキ シベンゾイルオキシ］ピロリジウムトリフルオロ酢酸塩（化合物５８９）（０. １００ｇ、０.１５７ミリモル）とメチルクロロホルメート（９７μＬ、１.２６ ミリモル）との混合物を撹拌しているところへ、無水ピリジン（１.５ｍＬ）を 添加した。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌し、室温まで温めて、１６時間 撹拌した。溶液を、真空下で濃縮した。残渣を、４１×３００ｍｍ Ｃ１８カラ ムで、クロマトグラフを行った（溶媒Ａ：水：アセトニトリル＝９５：５＋０. １％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；グラジエント：６０分で０−５ ０％Ｂ；流量：２５ｍＬ／分）。黄色のガムとして、化合物７１２（７.８ｍｇ 、８％）を得た。ＦＡＢ-ＭＳ（ｍ／ｅ、Ｍ+＋１）５９５。 （±）-トランス-３-（４-ヒドロキシベンズアミド）-４-［４-（２-ヒドロキシ -６-メトキシカルボニルベンゾイル）-３-ヒドロキシ-５-メトキシカルボニルベ ンゾイルオキシ］-Ｎ-メトキシカルボニルピロリジン（化合物７１３） ０℃で、Ｎ2下、（±）-トランス-３-（４-ヒドロキシベンズアミド）-４-［ ４-（２-ヒドロキシ-６-ヒドロキシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジヒドロキ シベンゾイルオキシ］ピロリジウムトリフルオロ酢酸塩（化合物５８９）（０. １００ｇ、０.１５７ミリモル）とメチルクロロホルメート（９７μＬ、１.２６ ミリモル）との混合物を撹拌しているところへ、無水ピリジン（１.５ｍＬ）を 添加した。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌し、室温まで温めて、１６時間 撹拌した。その後、溶液を、真空下で濃縮した。残渣を、４１×３００ｍｍ Ｃ １８カラムでクロマトグラフを行い（溶媒Ａ：水：アセトニトリル＝９５：５＋ ０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；グラジエント：６０分で０ −５０％Ｂ；流量：２５ｍＬ／分）、黄色のガムとして、化合物７１３（９.６ ｍｇ、９％）を得た。ＦＡＢ-ＭＳ（ｍ／ｅ、Ｍ+＋１）６５３。 アンチ-１-［４-（２-エトキシカルボニル-６-ヒドロキシベンゾイル）-３-エト キシ-５-ヒドロキシベンゾイロキシ］-２-（４-ヒドロキシベンズアミド）シク ロペンタン（化合物７１５） 化合物７０８（０.１５ミリモル、８０ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を 撹拌しているところへ、粒状の無水炭酸ナトリウム（０.３１ミリモル、３３ｍ ｇ）を一度に添加して、反応フラスコを、室温において、窒素でパージした。ヨ ードエタン（大過剰、１０ミリモル、１.５ｇ）を注射器で加えて、暗黄色反応 混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空蒸発すると、粗黄色固体が、酢 酸エチル（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間を分けた。その後、有機相をブ ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。 化合物７１５（アルキル化反応の副生成物）を、ＨＰＬＣにより精製した（２１ ×２５０ｍｍ Ｃ１８逆相カラム、ポンプＡ：水中５％アセトニトリル＋０.１％ トリフルオロ酢酸；ポンプＢ：１００％アセトニトリル；グラジエント：１２０ 分で０〜１００％ポンプＢとした；流速＝１５ｍＬ／分、保持時間＝６２.５分 ）。精製した留分を濃縮し、凍結乾燥によって水を除去して、明黄色固体として 、化合物７１５を５.４ｍｇ（精製収率６％）得た。質量分析（ＭＳ）（ｍ／ｅ 、低解像度ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５７８；［Ｍ＋Ｎａ］+＝６００ （±）-トランス-３-（４-ヒドロキシベンズアミド）-４-［４-（２-ヒドロキシ -６-ヒドロキシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジヒドロキシベンゾイルオキシ ］-Ｎ-メトキシカルボニルピロリジン（化合物７１６） ０℃、Ｎ2下、（±）-トランス-３-（４-ヒドロキシベンズアミド）-４-［４- （２-ヒドロキシ-６-ヒドロキシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジヒドロキシベ ンゾイルオキシ］ピロリジウムトリフルオロ酢酸塩（化合物５８９）（０.０５ １ｇ、０.０８０ミリモル）とメチルクロロホルメート（１２μＬ、０.１６０ミ リモル）との混合物を撹拌しているところへ、無水ピリジン（０.２５ｍＬ）を 添加した。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌し、室温まで温めて、１６時間 撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮した。残渣を、４１×３００ｍｍ Ｃ１ ８カラムロでクロマトグラフを行い（溶媒Ａ：水：アセトニトリル＝９５：５＋ ０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；グラジエント：６０分で０ −１００％Ｂ；流量：２５ｍＬ／分）、黄色のガムとして、化合物７１６（４. ２ｍｇ、９％）を得た。質量分析（ＦＡＢ−ＭＳ）［（ｍ／ｅ）、Ｍ+＋１］５ ８１。 （±）-トランス-３-（４-ヒドロキシベンズアミド）-４-［４-（２-ヒドロキシ -６-メトキシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジヒドロキシベンゾイルオキシ］ ピロリジウム塩酸塩（化合物７１７） ０℃、Ｎ2下、（±）-トランス-３-（４-ヒドロキシベンズアミド）-４-［４- （２-ヒドロキシ-６-ヒドロキシカルボニルベンゾイル）-３,５-ジヒドロキシベ ンゾイルオキシ］ピロリジウムトリフルオロ酢酸塩（化合物５８９）（０.０２ ５ｇ、０.０３９ミリモル）とメチルクロロホルメート（４.６μＬ、０.０５９ ミリモル）とのメタノール性ＨＣｌ（０.２５ｍＬ）溶液を撹拌しているところ へ、無水ピリジン（０.１ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を、０℃で２時間 撹拌して、室温まで温めて、１６時間撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮し た。残渣を、２１×２５０ｍｍ Ｃ１８カラムでクロマトグラフを行い（溶媒Ａ ：水：アセトニトリル＝９５：５＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニ トリル；グラジエント：６０分で０−１００％Ｂ；流量：１５ｍＬ／分）、メタ ノール性ＨＣｌから濃縮した後、黄色のガムとして、化合物７１７（０.９ｍｇ 、３％）を得た。質量分析（ＦＡＢ-ＭＳ）［（ｍ／ｅ）、Ｍ+＋１］５３７。 メシル-バラノールおよびメシル-バラノールメチルエステル（化合物７１８、化 合物７１９） 化合物７１８、Ｒ＝-Ｈ 化合物７１９、Ｒ＝-ＣＨ3 合成（-）-バラノール（balanol）（３０ｍｇ、４３.９μモル）を、イソプロ パノールとメタノール（〜５：１、全量１.２ｍＬ）に溶解して、トリエチルア ミン（２４μＬ、１８ｍｇ、１７６μモル）およびメタンスルホニルクロライド （１０μＬ、１５ｍｇ、１３２μモル）で処理して、１６時間撹拌した。ＴＬＣ 分析により、出発物質が残っていることが示されたため、さらに、ＭｓＣｌとＮ Ｅｔ3のアリコートを、ほぼ完全に反応するまで添加した（３回）。混合物を濃 縮して、残渣を、ダイナマックス−60 Ｃ１８カラム（２１×２５０ｍｍ）にお いて、１００％Ａ（０.１％ＴＦＡと水中５％アセトニトリル）から５０％Ｂ（ 純粋なアセトニトリル）へ６０分かける１次のグラジエントを用いて、１５ｍＬ ／分でクロマトグラフを行った。４０分で溶離した主生成物を濃縮し、こすり落 として、明黄色粉末として、合成メシルバラノール（化合物７１８）を得た（９ ｍｇ）。融点（分解点）１８０〜１９０℃；1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3 ＯＤ）δ１.８−２.１（４Ｈ,ｍ'ｓ）、２.９５（３Ｈ,ｓ）、３.３（１Ｈ,ｍ, Ｈ2Ｏよって隠されたもの）、２.５−２.６５（３Ｈ,ｍ）、４.４（１Ｈ,ｍ）、 ５.２６（１Ｈ,ｍ）、６.７８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.８９（２Ｈ,ｓ） 、７.００（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２６（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４８ （１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.６４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１（１Ｈ,ｄ ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４０２、１７０６、１６３４、 １６ ０７、１３２０、１２４３(ｃｍ-1)；質量スペルトル（ＦＡＢ-ＭＳ）（ｍ／ｅ ）６５１（４９％、Ｍ+＋Ｎａ）、６２９（１００％、Ｍ+＋１）。元素分析；Ｃ29 Ｈ28Ｎ2Ｏ12Ｓ・２.７Ｈ2Ｏ・０.１５ＣＦ3ＣＯ2Ｈとしての計算値：Ｃ ５０.６ ８；Ｈ ４.８７；Ｎ ４.０３；Ｓ ４.６２、測定値：Ｃ ５６.６４；Ｈ ４.８０ ；Ｎ ４.０３；Ｓ ４.６０。 ４８分で溶離した副生成物を濃縮し、こすり落として、明黄色粉末として、合 成メシル-バラノールメチルエステル（化合物７１９）を得た（２.５ｍｇ）。融 点（分解点）１６０〜１８０℃。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ１. ８５−２.１５（４Ｈ,ｍ'ｓ）、２.９５（３Ｈ,ｓ）、３.３（１Ｈ,ｍ,Ｈ2Ｏよ って隠されたもの）、２.５−２.６５（３Ｈ,ｍ）、３.６７（３Ｈ,ｓ）、４.４ （１Ｈ,ｍ）、５.２６（１Ｈ,ｍ）、６.７８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.９ ０（２Ｈ,ｓ）、７.０３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.２８（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８ .２Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.６４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.７ Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４３６、１７０９、１６３３、１６０８、１３０ ３、１２４０(ｃｍ-1)：質量スペルトル（ＦＡＢ-ＭＳ）（ｍ／ｅ）６６５（７ ０％、Ｍ+＋Ｎａ）、６４３（１００％、Ｍ+＋１）。元素分析；Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ1 2 Ｓ・２.７Ｈ2Ｏ・０.１５ＣＦ3ＣＯ2Ｈとしての計算値：Ｃ ５０.３９；Ｈ ５.０ ５；Ｎ ３.８５；Ｓ ４.４１、測定値：Ｃ ５０.０２；Ｈ ４.６８；Ｎ ３.９２ ；Ｓ ４.５９。 化合物７２１ ３,５-ジベンジルオキシ-４-(２-ベンジルオキシ-６-メチル)フェニルカルボニ ル安息香酸 ｔ-ブチル-３,５-ジベンジルオキシ-４-(２-ベンジルオキシ-６-メチル)フェ ニルカルボニルベンゾエート（６８５ｍｇ、１.１１ミリモル）のメタノール（ ５０ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で一晩加 熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。反応混 合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。 酢酸エチル相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、揮発分を減圧下で除去した 。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム −３％メタノール／クロロホルム）で精製して、標記の化合物を白色固体として 得た（４１３ｍｇ、６９％、融点６３〜６６℃）。ＩＲ（ＫＢｒ板）；３４４６ 、３１８３、３０３３、２９４３、２８７３、１７３２、１６８５、１６５３、 １５７８、１５４１、１５２１、１４９２、１４５７、１４２３、１３７６、１ ３１５、１２５８、１２１８、１１１４、１０２４、９６８、９０６、８６３、 ８３４、７３６、６９８、６４９。元素分析；Ｃ36Ｈ30Ｏ6としての計算値：Ｃ ７７.４０；Ｈ ５.４１、測定値：Ｃ ７７.７５；Ｈ ５.４０。 （±）-アンチ-３-（４-ベンジルオキシベンズアミド）-４-［３,５-ジベンジル オキシ)-４-（２-ベンジルオキシ-６-メチル）ベンゾイル］ベンジルオキシ-Ｎ- ベンジルピロリジン（化合物７２０） ３,５-ジベンジルオキシ-４-(２-ベンジルオキシ-６-メチル)フェニルカルボ ニル安息香酸（３３６ｍｇ、０.６０２ミリモル）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ） 懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で、塩化オキサリルのＣＨ2Ｃｌ2溶液（２.１ｍ Ｌ、４.２０ミリモル）を１０分かけて滴下した後、無水ＤＭＦ（２滴）を添加 した。反応混合物を、４時間かけて室温まで温めている間、撹拌した。揮発分を 減圧下で除去し、得られた残渣を、真空下、室温で一晩乾燥した。 窒素雰囲気下、０℃で、ピロリジニルアルコール（２６９ｍｇ、０.６０２ミ リモル）とＤＭＡＰ（７ｍｇ、０.０６０２ミリモル）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍ Ｌ）懸濁液にトリエチルアミン（２５２μＬ、１.８１ミリモル）を加え、次い で、上記で生成した酸クロライドの無水ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）溶液を０.５時間 で添加した。反応混合物を、室温まで温めている間、一晩攪拌した。反応混合物 をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈して、ブライン（２３０ｍＬ）で洗浄した。Ｃ Ｈ2Ｃｌ2相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、揮発分を減圧下で除去 した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン： 酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製して、標記の化合物を白色固体として得た （３７１ｍｇ、６２％、融点７９〜８３℃）。ＩＲ（ＫＢｒ板）；３３９５、３ ０６４、３０３２、２９４７、２８８２、１７０８、１６８４、１６６０、１６ ０５、１５８２、１５３８、１５０１、１４５５、１４２２、１３７０、１３２ ４、１２２６、１１７９、１１０８、１０１４、９６８、９０８、８６１、８４ ４、７６２、７３８、６９６。元素分析；Ｃ62Ｈ54Ｎ2Ｏ10としての計算値：Ｃ ７４.４４；Ｈ ５.５１；Ｎ ２.８４、測定値：Ｃ ７５.１３；Ｈ ５.５６；Ｎ ２.８３。 （±）-アンチ-３-（４-ヒドロキシベンズアミド）-４-［（３,５-ジヒドロキシ ）-４-(２-メチル-６-ヒドロキシ)ベンゾイル］ベンジルオキシピロリジン、ト リフルオロ酢酸塩（化合物７２１） 窒素雰囲気下で、（±）-アンチ-３-（４-ベンジルオキシベンズアミド）-４- ［（３,５-ジベンジルオキシ）-４-(２-ベンジルオキシ-６-メチル)ベンゾイル ］ベンジルオキシ-Ｎ-ベンジルピロリジン（３６１ｍｇ、０．３６６ミリモル） の酢酸エチル：エタノールの１０：１（４０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（ ４０μＬ、０.５１９ミリモル）を添加し、次いで、Ｐｄ(ＯＨ)2（２００ｍｇ、 ５５重量％、パラジウム２０重量％を炭素上に担持したもの。）を加えた。溶液 をＨ2下（１気圧）で一晩放置した。反応混合物を濾過して、濾液から揮発分を 減圧下除去した。生成物を、ダイナマックス−60 Ｃ１８カラム（内径４１ｍｍ ×長さ３０ｃｍ）において、２５％Ａ（０.１％ＴＦＡと水中５％アセトニトリ ル）から１００％Ｂ（純粋なアセトニトリル）への１次のグラジエントを用いて 、２５ｍＬ／分で、６０分かけてクロマトグラフを行った。生成物は、１８分で 溶離する。減圧下での揮発分の除去は、化合物７２１を、黄色の固体として与え た（１ ２３ｍｇ、５０％、融点１６２〜１６４℃）。ＩＲ（ＫＢｒ板）；３３６７、３ ２０６、２７９６、１７８４、１７２８、１６７６、１６１０、１５４５、１５ ０９、１４７９、１４２７、１３６１、１２７７、１２２３、１２０４、１１７ ８、１１４３、１１０１、１０５６、１０２６、９８８、９０２、８４９、８０ １、７６６、７２２、６４３、６０１。質量分析（ＦＡＢ-ＭＳ）（ｍ／ｅ）［ Ｍ＋Ｈ］+＝４９３。元素分析；Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ8・１.５Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏ としての計算値：Ｃ ５１.７９；Ｈ ３.９７；Ｎ ４.１７、測定値：Ｃ ５１.５ ９；Ｈ ４.１３；Ｎ ４.２５。 （±）−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４[４(２−ヒドロキシ −６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル)−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオ キシ]−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン（化合物７２２） ベンジルスクシンイミジルカーボネート（０.２８５ｇ、１.１４mmol）を、Ｎ ａＨＣＯ3（０.１９２ｇ、２.２８mmol）および(±)−トランス−３−(４−ヒド ロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６−ヒドロキシカルボニル ベンゾイル)−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジニウム・トリフ ルオロアセテート（０.７２８ｇ、１.１４mmol）のアセトン／Ｈ2Ｏ（１：１） （３０mL）中の攪拌されている溶液中に、室温にて添加した。得られる混合物を 室温で１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物(residue)を、４１×３ ００mm Ｃ１８カラムのクロマトグラフにかけて（溶媒Ａ：水／アセトニトリル （９５：５）＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；グレーディ エント(gradient)：０−１００％ Ｂ ６０ｍ；流量：２５mL/m）、化合物７２２ （０.６００ｇ、８０％）を黄色固体として得た。ｍ.ｐ.１８５℃以上（分解） 。Ｃ34Ｈ28Ｎ2Ｏ12・１.５Ｈ2Ｏとしての分析：計算値：Ｃ,６１.３５；Ｈ,４. ３９；Ｎ,４.２１。測定値Ｃ,６１.１５；Ｈ,４.６２；Ｎ,３.８９。 （±）アンチ−１−[４−(２−メトキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイル )−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−２−(４−ヒドロキシベンズアミド )−シクロペンタン（化合物７２３） アセトン（１０mL）中の化合物７０８（０.４８mmol、２５０mg）の攪拌され た溶液に、無水の粒状の炭酸ナトリウム（０.７２mmol、７７mg）を一度に添加 し、室温にて、反応フラスコを窒素でパージした。ヨードメタン（２.４０mmol 、３４０mg）をシリンジを介して加え、深黄色の反応混合物を室温にて４８時間 攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートさせ、粗黄色固体を酢酸エチル（１００ mL）と水（２５mL）の間で分配させた。続いて有機層をブライン（塩水）にて洗 浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。化合物７２ ３を、ＨＰＬＣ（４１×３００mm Ｃ１８逆相カラム、ポンプＡ：水中５％アセ トニトリル＋０.１％トリフルオロ酢酸；ポンプＢ：１００％アセトニトリル； ０−１００％ポンプＢ（１２０min）、流量＝２５mL/min、保持時間＝６２.５mi n）により精製した。精製したフラクションを濃縮し、凍結乾燥によって水を除 去して、 表題の化合物３０mg（精製した収率８５％）を淡黄色固体として得た。ＩＲ（Ｋ Ｂr）：１７０４、１６３５、１６０７、１５０６、１４２５、１３６６、１３ ０１、１２４０、１１７４cm-1。 ラセミ体のトシル−バラノール（化合物７２４） 合成したラセミ体−バラノール（４００mg、５８６μmol）をメタノール（１ ０mL）中に溶解し、トリエチルアミン（８１６μL、５９３mg、５.８６mmol）お よびトルエンスルホニルクロリド（２２３mg、１.１７mmol）により処理し、２ 時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、いくらか残っている出発物質および生成物を示し たので、混合物を水（１mL）で処理し、３日間攪拌した。混合物を濃縮し、残留 物を、ダイナマックス(Dynamax)−６０Ｃ18カラム（４１×３００mm）により、 １００％Ａ（０.１％ＴＦＡおよび５％アセトニトリル(水中)）から５０％Ｂ（ 純アセトニトリル）へ６０minで２５mL/minのリニアなグレーディエントを用い て、クロマトグラフ処理した。カラム上に沈降した試料を純粋なアセトニトリル により最終的に抽出した。相対的に清浄なフラクションを濃縮した後、水でト リチュレートした。得られる黄色粉末をろ過し、風乾して生成物（１４６mg、３ ５％）を得た。ｍ.ｐ.（分解）１６０−１８０℃；1Ｈ−ＮＭＲ(３００MHz、Ｃ Ｄ3ＯＤ)δ１.８−２.０（４Ｎ、ｍ'ｓ）、２.３８（３Ｈ、ｓ）、３.１５−３. ４５（４Ｈ、ｍ）、４.２７（１Ｈ、ｍ）、５.１０（１Ｈ、ｍ）、６.７６（２ Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｎｚ）、６.７６（２Ｈ、ｓ）、７.０２（１ＨＮ、ｄ、Ｊ＝ ７.７Ｎｚ）、７.２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.７Ｎｚ）、７.４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ７.７Ｎｚ）、７.４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｎｚ）、７.６４（２Ｎ、ｄ、Ｊ＝ ８.７Ｎｚ）、７.６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、８.２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４ .３Ｈｚ、ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９０、１７０５、１６３５、１６０６ 、１２３８cm-1；質量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ/ｚ ７０５（１００％、Ｍ+＋１ ）。Ｃ35Ｈ32Ｎ2Ｏ12Ｓ・１.５Ｈ2Ｏについての分析：計算値：Ｃ,５７.４５； Ｈ,４.８２；Ｎ,３.８２；Ｓ,４.３８。測定値：Ｃ,５７.４８；Ｈ,４.７５；Ｎ ,３.７０；Ｓ,４.１９。 (±)−トランス−３−(４−アセトキシベンズアミド)−４−[４−(２−アセトキ シ−６−エトキシカルボニルベンゾイル)-３−アセトキシ−５−ヒドロキシベン ゾイルオキシ]ピロリジニウム・トリフルオロアセテート (±)−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４[４(２−ヒドロキシ −６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル)−３，５−ジヒドロキシベンゾイルオ キシ]−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン（化合物７２２）（０.１００ ｇ、０.１５２mmol）の無水酢酸（４mL）中溶液を加熱して１５分間還流した。 続いて溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を熱いＣＨＣｌ3に溶解 し、活性炭からろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏによりトリ チュレートし、得られる白色固体をろ過し、ラクトン化合物（８０mg、６９％） を得た。ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ+＋１）７６５。 化合物７２５ 前の反応からのラクトン生成物（２０mg、０.０２６mmol）の無水エタノール （１.５mL）中の混合物を加熱してＮ2下で還流させると均質になった。溶液を０ ℃に冷却し、未反応出発物質をろ過した（５mg）。ろ液を濃縮すると、無色の油 （１９mg、未反応出発物質基準で１００％以上）を得た。この化合物は、それ以 上精製せずに使用した。 (±)−トランス−３−(４−アセトキシベンズアミド)−４［４(２−アセトキシ −６−エトキシカルボニルベンゾイル)−３−アセトキシ−５−ヒドロキシベン ゾイルオキシ］ピロリジニウム・トリフルオロアセテート（化合物７２６） 炭素に担持させた湿潤水酸化パラジウム（１９mg、２０％Ｐｄ）を、化合物７ ２５（０.０１９g、約０.０２４mmol）のＥｔＯＨ（１.５mL）、ＥｔＯＡｃ（１ mL）およびＴＦＡ（０.２５mL）中溶液に添加した。混合物を１atmの水素下で４ ０時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、２１× ２５０mm Ｃ１８カラムのクロマトグラフにかけて（溶媒Ａ：水／アセトニトリ ル（９５：５）＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；グレーデ ィエント：０−１００％Ｂ（６０min）；流量：１５mL/min）、化合物７２６（ ３.２mg、約１７％）を黄色固体として得た。Ｃ34Ｈ32Ｎ2Ｏ13（ｍ/ｚ、Ｍ+＋１ ）としてのＦＡＢＭＳ計算値６７６.１９０４；測定値６７６.１９９２。 (±)−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキ シ−６−ブトキシカルボニルベンゾイル)−３−ブトキシ−５−ヒドロキシベン ゾイルオキシ]ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩（化合物７２７） (±)−トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ベンジルオキシベン ズアミド)−４−[４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシカルボニルベ ンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]ピロリジン（化合物６ ４３） 乾燥した丸底フラスコ内の４−[４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキ シカルボニルベンゾイル)]−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸（１.４７mmol、 ９９６mg）および無水ＣＨ2Ｃｌ2１５mLを、Ｎ2下、氷／水浴内で冷却した。こ れにオキサリルクロリド（２.８７mol、０.２５mL）およびＤＭＦ５滴を添加し た。浴が溶融状態である間、これを２時間攪拌した。ＴＬＣ（２：１＝ヘキサン ：ＥｔＯＡｃ）は酸クロリドが完全に生成していることを示した。溶媒を減圧下 で除去した。 ２００mLの乾燥した丸底フラスコ内に、無水ＣＨ2Ｃｌ2１２mL中の(±)−トラ ンス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)− ４−ヒドロキシピロリジン（１.２６mmol、５００mg）をＮ2下で添加した。これ にトリエチルアミン（３.６mmol、０.５mL）およびＤＭＡＰ（１５０mg）を添加 した。上で生成した酸クロリドの無水ＣＨ2Ｃｌ2１０mL中溶液をカニューレを介 して添加した。これを、Ｎ2下、室温で一晩攪拌した。続いて、反応混合物をＣ Ｈ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2を用い てフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製した。化合物６４３（１ .０８mmol、１.１５ｇ）を収率８６％で得た。 (±)−トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ヒドロキシベンズア ミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６−カルボキシベンゾイル)−３,５−ジヒ ドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン（化合物６４４） ５００mLの三口丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ１７mLおよびエタノール７０mL中 の(±)−トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ベンジルオキシベ ンズアミド)−４−[４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシカルボニル ベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]ピロリジン（化合物 ６４３、１.０２mmol、１.０８ｇ）を、Ｎ2下で添加した。これに、トリフルオ ロ酢酸（２.５５mmol、０.２０mL）およびＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（７３０mg）を添加 後、直ぐにＨ2を１気圧で導入した。３.５時間の反応時間の後、反応をＮ2でフ ラッシュし、セライト(Celite)によりろ過し、エタノールで濯いだ。続いて減圧 下にて濃縮して、粗生成物（化合物６４４、６４４mg）を定量的な収率で得た。 確認のため、ＨＰＬＣ（２１×２５０mm Ｃ１８カラム、グレーディエント ％Ｂ ＝０−５０（６０min）、Ａ＝０.１％ＴＦＡ、５％ＣＨ3ＣＮ（水中）およびＢ ＝ＣＨ3ＣＮ、１５mL／min、ＵＶ＝２５４nm）により一部を精製し、残部は未精 製のままで次の反応に使用した。ｍ.ｐ.１９６℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）３３ ７５（br）、２９７８、１７０４、１６６０、１６３７、１６０７、１５０６、 １４２６、１３６８、１２３１cm-1。1Ｈ ＮＭＲ ＣＤ3ＯＤ、δ８.５２（ｄ、 １Ｈ）、７.７２（ｄ、２Ｈ）、７.４９（ｄ、１Ｈ）、７.２６（ｔ、１Ｈ）、 ７.０１（ｄ、１Ｈ）、６.９１（ｓ、２Ｈ）、６.８０（ｄ、２Ｈ）、５.４０（ ｍ、１Ｈ）、４.６３（ｍ、１Ｈ）、３.８７（ｍ、２Ｈ）、３.５０（ｍ、２Ｈ ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）。Ｃ31Ｈ31Ｎ2Ｏ12についてのＬＲＭＳ（Ｍ＋１）計算 値６２３.２、測定値６２３.２。Ｃ31Ｈ30Ｎ2Ｏ12・１.５Ｈ2Ｏについての分析 計算 値：Ｃ,５７.３１７；Ｈ,５.１２０；Ｎ,４.３１２。測定値：Ｃ,５７.２６；Ｈ ,５.１８；Ｎ,４.４７。 (±)−トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ヒドロキシベンズア ミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６−ブトキシカルボニルベンゾイル)−３− ブトキシ−５−ヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン（化合物７４３） ２５mL丸底フラスコに、アセトン５mL中の(±)−トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシ カルボニル−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ− ６−カルボキシベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジ ン（化合物６４４、０.１７mmol、１０４mg）を入れた。これに、Ｎａ2ＣＯ3（ ０.２７mmol、２９mg）および１−ヨードブタン（０.８８mmol、０.１mL）を添 加した。これをＮ2下にて１８時間攪拌したところ、反応が起らなかったことが ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により示された。次に、追加の１−ヨードブタン（１.７m mol、０.２mL）およびＤＭＦ２mLを加えて、Ｎａ2ＣＯ3の溶解性を向上させた。 反応をＮ2下で更に３８時間攪拌して、反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、 ブラインにて４回洗浄した。粗生成物を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフ ィー（溶離液、ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン（２：１）〜ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ(１： １))により精製すると、その際に２種の生成物（化合物７４３および６４５）が 同定された。(±)−トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ヒドロ キシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６−ブトキシカルボニルベン ゾイル)−３−ブトキシ−５−ヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン（化合物 ７４３、３２mg、収率２５％）から、(±)−トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ ニル−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６−ブ トキシカルボニルベンゾイル)−３、５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリ ジン（化合物６４５、５１７−８８Ｄ、２０mg、収率３６％）を分離するために は、ＨＰＬＣ（２１×２５０mm Ｃ１８カラム、グレーディエント ％Ｂ＝０−１ ００（６０min）、Ａ＝０.１％ＴＦＡ、５％ＣＨ3ＣＮ（水中）および Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、１５mL／min、ＵＶ＝２５４nm）により更に精製することが必要 であった。 (±)−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキ シ−６−ブトキシカルボニルベンゾイル)−３−ブトキシ−５−ヒドロキシベン ゾイルオキシ]ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩（化合物７２７） (±)−トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ヒドロキシベンズ アミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６−ブトキシカルボニルベンゾイル)−３ −ブトキシ−５−ヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン（化合物７４３、０. ０４４mmol、３２mg）を(ニート(neat))トリフルオロ酢酸０.６mLに溶解し、Ｎ2 下にて室温で５０分間攪拌し、そこでＴＬＣ(７５％ＣＨ2Ｃｌ2、２４％ＭｅＯ Ｈ、１％ＮＨ4ＯＨ(１０％水溶液))によって反応の完了が示された。これをトル エンにより希釈し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（２１×２５０ mm Ｃ１８カラム、グレーディエント ％Ｂ＝０−１００（６０min）、Ａ＝０.１ ％ＴＦＡ、５％ＣＨ3ＣＮ（水中）およびＢ＝ＣＨ3ＣＮ、１５mL／min、ＵＶ＝ ２５４nm）により精製して、(±)−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミ ド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６−ブトキシカルボニルベンゾイル)−３−ブ トキシ−５−ヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩（ 化合物７２７、２０mg、収率６０％）を黄色固体として得た。ｍ.ｐ.１２２−１ ２８℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）３３９３（br）、２９６２、１６８０、１６０ ６、１５０７、１４２５、１３６２、１２９８、１２０７cm-1。1Ｈ ＮＭＲ Ｃ Ｄ3ＯＤ、δ７.７５（ｄ、２Ｈ）、７.５１（ｄ、１Ｈ）、７.３４（ｄ、１Ｈ） 、７.２７（ｄ、１Ｈ）、７.０４（ｄ、１Ｈ）、７.０１（ｓ、１Ｈ）、６.８３ （ｄ、２Ｈ）、５.６６（ｍ、１Ｈ）、４.６５（ｍ、１Ｈ）、４.１０（ｔ、２ Ｈ）、３.９８（ｄｄ、１Ｈ）、３.８６（ｄｄ、１Ｈ）、３.７５（ｔ、２Ｈ） 、３.６１（ｍ、２Ｈ）、１.４９（ｍ、２Ｈ）、１.２７（ｍ、２Ｈ）、１.００ （ｍ、４Ｈ）、０.８３（t、３Ｈ）、０.７５（t、３Ｈ）。Ｃ34Ｈ39Ｎ2Ｏ10 についてのＬＲＭＳ（Ｍ＋１）計算値６３５.２６、測定値６３５.０。Ｃ34Ｈ38 Ｎ2Ｏ10・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・Ｈ2Ｏについての分析：計算値：Ｃ,５６.３９；Ｈ,５. ３９；Ｎ,３.６５。測定値：Ｃ,５６.３１；Ｈ,５.１６；Ｎ,３.７１。 (±)−アンチ−１−[４−(２−メトキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイル )−３,５−ジヒドロキシベンジルオキシ]−２−(４−ヒドロキシベンズアミド) シクロペンタン（化合物７２９） (±)−アンチ−１−[４−(２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾ イル)−３,５−ジヒドロキシベンジルオキシ]−２−(４−ヒドロキシベンズアミ ド)シクロペンタン（１２８mg、０.２４５mmol、化合物７２８）の無水メタノー ル（１５mL）中溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4５滴を添加し、反応混合物を６５℃にて４８ 時間加熱した。減圧下で揮発分を除去した。粗残留物を分取(prep.)ＴＬＣ（シ リカゲル、クロロホルム：メタノール（２５：２）で２回展開）により精製して 、化合物７２８の黄色固体（８６mg、６２％、ｍ.ｐ.１４５−１４８℃）を得た 。13Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）δ ２０３.２（ｓ）、１７０.５（ｓ）、 １６８.７（ｓ）、１６４.０（ｓ）、１６２.５（ｓ）、１５５.３（ｓ）、１５ ０.５（ｓ）、１３５.０（ｓ）、１３０.９（ｄ、２ｃ）、１３０.４（ｄ）、１ ２９.８（ｓ）、１２７.２（ｓ）、１２２.２（ｄ）、１２１.５（ｄ），１１６ .６（ｄ、２ｃ）、１１２.２（ｓ）、１０６.９（ｄ、２ｃ）、８６.９（ｄ）、 ７１.８（ｔ）、５８.４（ｄ）、５３.１（ｑ）、３２.３（ｔ）、３２.０（ｔ ）、２３.４（ｔ）。ＩＲ ＫＢｒ（ディスク）cm-1 ３３８１、２９５４、２８ ７６、１７０６、１６３６、１６０６、１５４３、１５４３、１５０５、１４６ ３、１４３３、１３７１、１３００、１２５３、１２０３、１１７５、１１０６ 、１０６２、１０１２、９２６、８４７、８０２、７６１、７０１。Ｃ28Ｈ27Ｎ Ｏ9としてのＦＡＢ−ＭＳ ｍ/ｚ ５２２（Ｍ＋１）+分析：計算値：Ｃ,６４.４ ９；Ｈ,５.２２；Ｎ,２.６９。測定値：Ｃ,６４.１８；Ｈ,５.１４；Ｎ,２.７２ 。 (±)−トランス−３−(４−カルボキシベンズアミド)−４−[３,５−ジヒドロキ シ−４−(２,６−ジヒドロキシ)フェニルカルボニルベンゾイルオキシ−Ｎ−(４ −ヒドロキシブチル)ペルヒドロアゼピン・トリフルオロ酢酸塩（化合物７３０ ） 化合物６１７の合成は、化合物５３６の調製において説明した。 化合物７３０ 化合物６１７（２００mg、０.１８３mmol）をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、数 滴のＴＦＡおよび１０％Ｐｄ（ＯＨ）2（１２０mg、６２mol％）により処理した 。混合物を５０psiにて３０分間水添分解に付した。減圧下でＴＨＦを除去し、 残留物をＭｅＯＨ中に入れた。ＭｅＯＨ溶液をセライトのパッド(pad)によりろ 過した後、４１×３００mm Ｃ１８ カラムのクロマトグラフ（溶媒Ａ：水／アセ トニトリル（９５：５）＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル； グレーディエント：０−１００％Ｂ（６０min）；流量：２５mL/min）にかけた 。フラクション（１／分）４１−４２をエバポレートさせ、凍結乾燥して、黄色 のふわりとした固体（化合物７３１、６３.５mg、５２％）を得た。フラクショ ン４４は少量成分（７３０、１５.０mg、１１％）を与えた。ｍ.ｐ.１６０−１ ６４℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.０７（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２ Ｈ、ＡｒＨ）、７.８４（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７.１９（ｔ、 １Ｈ、ＡｒＭ）、６.９６（ｓ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６.２８（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ 、２Ｈ、ＡｒＨ）、５.４８（ｍ、１Ｈ、Ｃ4−Ｈ）、４.６０（ｍ、１Ｈ、Ｃ3− Ｈ）、３.６５（ｍ、５Ｈ、ＣＨ2）、２.４０−１.６０（ｍ、８Ｈ）；ＩＲ（Ｋ Ｂｒ）cm-1 ３４１１、１７０３、１６７７、１６４８および１６２６。Ｃ32Ｈ3 4 Ｎ2Ｏ11・３.０Ｈ2Ｏ・１.３ＴＦＡとしての分析：計算値：Ｃ,５０.３８；Ｈ, ５.０５；Ｎ,３.４０。測定値：Ｃ,５０.１６；Ｈ,４.７７；Ｎ,３.８５。ＬＲ ＦＡＢ（Ｍ＋１）：６２３。 (＋)−トランス−３−(４−メチルベンズアミド)−４−[４−(２−カルボキシ− ６−ヒドロキシ)ベンゾイル−３,５−ジヒドロキシ]ベンゾイルオキシペルヒド ロアゼピン・トリフルオロ酢酸塩（化合物７３２） アゼピン（１.０ｇ、４.５４mmol）およびＥｔ3Ｎ（１.２５mL、９.０mmol） の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）中溶液に、トルオイルクロリド（０.７２mL、５.４ ５mmol）を室温で徐々に添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去 し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）〜ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：３）を用い て残留物をクロマトグラフにかけ、清澄な油を得た。この油をヘキサン中でトリ チュレートして白色固体（６８９mg、４５％）を得た。 化合物７３３ ベンゾフェノン酸（２３５mg、０.３４６mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（３mL）溶液に 、触媒量のＤＭＦおよびオキサリルクロリド（ＣＨ2Ｃｌ2中２.０Ｍ溶液、０.４ ３３mL、０.８６５mmol）を室温にて添加した。混合物を室温にて２時間撹拌し た。溶媒を除去し、減圧下で１時間乾燥した後、酸クロリド残留物をＣＨ2Ｃｌ2 （５mL）中に入れた。 アミドアルコール（１１７.１mg、０.３４６mmol）、Ｅｔ3Ｎ（１７５.１mg、 ２４１μL、１.７３mmol）およびＤＭＡＰ（４２.３mg、０.３４６mmol）のＣＨ2 Ｃｌ2（５mL）中溶液を、５℃にて、新たに生成した酸クロリド−ＣＨ2Ｃｌ2溶 液（５mL）により処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶離液としてＥｔ ＯＡｃ：ヘキサン（１：２）を用いてシリカゲルでクロマトグラフ処理して、淡 黄色のねばねばした固体（化合物７３３、２４１mg、７０％）を得た。 化合物７３２ 化合物７３３（２２７mg、０.２２７mmol）をＴＨＦ−ＥｔＯＨ（５：１、１ ８mL）に溶解し、ＴＦＡ（触媒量）に続いて１０％Ｐｄ（ＯＨ）2（１３４mg、 ６０mol％）により処理した。混合物を、５０psiにて２４時間水添分解に付した 。溶媒をセライトのパッドにてろ過した後、濃縮し、残留物をＤＭＦ（０.７５m L）に溶解し、ＨＰＬＣ（条件：Ａ−０.１％／ＴＦＡ５％／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、 Ｂ−１００％ＣＨ3ＣＮ、０−５０％Ｂ（６０min）、２５mL/min、４１×３５０ mm Ｃ１８ カラム）にかけた。フラクション（１／min）４４−４６を合わせて 濃厚化して乾燥状態とし、黄色固体（９３mg、６２％）を得た。ｍ.ｐ.１７２− １７５℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７.６４（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、 ２Ｈ、ＡｒＨ）、７.５０（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７.２６（ｍ 、 ４Ｈ、ＡｒＨ）、７.０３（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６.８９（ｓ 、２Ｈ、ＡｒＨ）、５.４５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−４）、４.５０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ −３）、３.５０（ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ2）、２.３０−２.００（ ｍ、４Ｈ、ＣＨ2）；ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1 ３３９５、３３４７、１６９８、１６ ８０、１６３７および１５５８。分析：Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ9・１.５Ｈ2Ｏ・１.２５ Ｃ2ＨＦ3Ｏ2としての計算値：Ｃ,５２.６９；Ｈ,４.５３；Ｎ,３.９０。測定値 ：Ｃ,５２.６８；Ｈ,４.２８；Ｎ,３.９０。ＬＲＦＡＢ（Ｍ＋１）：５４９。 (±)−トランス−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシカルボニル−３−(４−ヒドロ キシベンズアミド)−４−[４−(６−カルボキシ−２−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン（化合物６４４） トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ベンジルオキシベンズアミ ド)−４−[４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシカルボニルベンゾイ ル)−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]ピロリジン（化合物６４３） 丸底フラスコ内の、４−[４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシカル ボニルベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸（１.４７mmol、９９６m g）および無水ＣＨ2Ｃｌ2１５mLを、Ｎ2下にて氷／水浴内で冷却した。これにオ キサリルクロリド（２.８７mol、０.２５mL）およびＤＭＦ５滴を添加した。浴 が溶融状態である間、これを２時間撹拌した。ＴＬＣ(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(２ ：１))は酸クロリドが完全に生成していることを示した。溶媒を減圧下で除去し た。 ２００mLの乾燥した丸底フラスコに、無水ＣＨ2Ｃｌ2中の(±)−トランス−Ｎ −ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ベンジルオキシベンズアミド)−４−ヒド ロキシピロリジン（１.２６mmol、５００mg）を、Ｎ2下で添加した。これに、ト リエチルアミン（３.６mmol、０.５mL）およびＤＭＡＰ（１５０mg）を添加した 。上で生成した酸クロリドの無水ＣＨ2Ｃｌ2１０mL中溶液をカニューレを介して 添加した。これをＮ2下、室温で一晩撹拌した。続いて、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2 により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインにより洗浄し、その後ＭｇＳＯ4に より乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として５％アセトン／ＣＨ2 Ｃｌ2を用いて、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製した。化 合物６４３（１.０８mmol、１.１５ｇ）を収率８６％で得た。 (±)−トランス−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシカルボニル−３−(４−ヒドロ キシベンズアミド)−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン（化合物６４４） ５００mLの三口丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ１７mLおよびエタノール７０mL中 の(±)−トランス−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシカルボニル−３−(４−ベン ジルオキシベンズアミド)−４−[４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキ シカルボニルベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]ピロリ ジン（化合物６４３、１.０２mmol、１.０８ｇ）を、Ｎ2下で添加した。これに 、トリフルオロ酢酸（２.５５mmol、０.２０mL）およびＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（７３ ０m g）を添加後、直ぐにＨ2を１気圧で導入した。３.５時間の反応時間の後、反応 をＮ2でフラッシュし、セライトを通してろ過し、エタノールで濯いだ。続いて 減圧下にて濃縮して、粗生成物（化合物６４４、６４４mg）を定量的な収率で得 た。確認のため、ＨＰＬＣ（２１×２５０mm Ｃ１８カラム、グレーディエント ％Ｂ＝０−５０（６０min）、Ａ＝０.１％ＴＦＡ、５％ＣＨ3ＣＮ（水中）およ びＢ＝ＣＨ3ＣＮ、１５mL／min、ＵＶ＝２５４nm）により一部を精製し、残部は 未精製のままで次の反応に使用した。ｍ.ｐ.１９６℃（分解）。ＩＲ（ＫＢr） ３３７５（br）、２９７８、１７０４、１６６０、１６３７、１６０７、１５０ ６、１４２６、１３６８、１２３１cm-1。1Ｈ ＮＭＲ ＣＤ3ＯＤ、δ ８.５２（ ｄ、１Ｈ）、７.７２（ｄ、２Ｈ）、７.４９（ｄ、１Ｈ）、７.２６（ｔ、１Ｈ ）、７.０１（ｄ、１Ｈ）、６.９１（ｓ、２Ｈ）、６.８０（ｄ、２Ｈ）、５.４ ０（ｍ、１Ｈ）、４.６３（ｍ、１Ｈ）、３.８７（ｍ、２Ｈ）、３.５０（ｍ、 ２Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）。Ｃ31Ｈ31Ｎ2Ｏ12についてのＨＲＭＳ（Ｍ＋１） 計算値６２３.２、測定値６２３.２。分析：Ｃ31Ｈ30Ｎ2Ｏ12・１.５Ｈ2Ｏにつ いての計算値：Ｃ,５７.３１７；Ｈ,５.１２０；Ｎ,４.３１２。測定値：Ｃ,５ ７.２６；Ｈ,５.１８；Ｎ,４.４７。 (±)−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキ シ−６−シクロヘキシルメトキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシ ベンゾイルオキシ]ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩（化合物７３６） (±)−トランス−Ｎ−１,１−ジメチルエトキシカルボニル−３−(４−ベンジル オキシベンズアミド)−４−[４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシカ ルボニルベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]ピロリジン （化合物６４３） 乾燥した丸底フラスコ内の４−[４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキ シカルボニルベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシ安息香酸（１.４７mmol、 ９９６mg）および無水ＣＨ2Ｃｌ2１５mLを、Ｎ2下にて氷／水浴内で冷却した。 これにオキサリルクロリド（２.８７mol、０.２５mL）およびＤＭＦ５滴を添加 した。浴が溶融状態である間、これを２時間攪拌した。ＴＬＣ(ヘキサン：Ｅｔ ＯＡｃ(２：１))は酸クロリドが完全に生成していることを示した。溶媒を減圧 下で除去した。 ２００mLの乾燥した丸底フラスコに、無水ＣＨ2Ｃｌ2１２mL中の(±)−トラン ス−Ｎ−１,１−ジメチルエトキシカルボニル−３−(４−ベンジルオキシベンズ アミド)−４−ヒドロキシピロリジン（１.２６mmol、５００mg）をＮ2下で添加 した。これにトリエチルアミン（３.６mmol、０.５mL）およびＤＭＡＰ（１５０ mg）を添加した。上で生成した酸クロリドの無水ＣＨ2Ｃｌ2１０mL中溶液をカニ ューレを介して添加した。これを、Ｎ2下、室温で一晩攪拌した。続いて、反応 混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄した後、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として５％アセトン／ ＣＨ2Ｃｌ2を用いてフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製した。 化合物６４３（１.０８mmol、１.１５ｇ）を収率８６％で得た。 (±)−トランス−Ｎ−１,１−ジメチルエトキシカルボニル−３−(４−ヒドロキ シベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６−カルボキシベンゾイル)−３ ,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン（化合物６４４） ５００mLの三口丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ１７mLおよびエタノール７０mL中 の(±)−トランス−Ｎ−(１,１−ジメチルエトキシカルボニル−３−(４−ベン ジルオキシベンズアミド)−４−[４−(２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキ シカルボニルベンゾイル)−３,５−ジベンジルオキシベンゾイルオキシ]ピロリ ジン（化合物６４３、１.０２mmol、１.０８ｇ）を、Ｎ2下で添加した。これに 、トリフルオロ酢酸（２.５５mmol,，０.２０mL）およびＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（７３ ０mg）を添加後、直ぐにＨ2を１気圧で導入した。３.５時間の反応時間の後、反 応をＮ2でフラッシュし、セライトを通してろ過し、エタノールで濯いだ。続い て減圧下にて濃縮して、粗生成物（化合物６４４、６４４mg）を定量的な収率で 得た。確認のため、ＨＰＬＣ（２１×２５０mm Ｃ１８カラム、グレーディエン ト ％Ｂ＝０−５０（６０min）、Ａ＝０.１％ＴＦＡ、５％ＣＨ3ＣＮ（水中）お よびＢ＝ＣＨ3ＣＮ、１５mL／min、ＵＶ＝２５４nm）により一部を精製し、残部 は未精製のままで次の反応に使用した。ｍ.ｐ.１９６℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ ）３３７５（br）、２９７８、１７０４、１６６０、１６３７、１６０７、１５ ０６、１４２６、１３６８、１２３１cm-1。1Ｈ ＮＭＲ ＣＤ3ＯＤ、δ ８.５２ （ｄ、１Ｈ）、７.７２（ｄ、２Ｈ）、７.４９（ｄ、１Ｈ）、７.２６（ｔ、１ Ｈ）、７.０１（ｄ、１Ｈ）、６.９１（ｓ、２Ｈ）、６.８０（ｄ、２Ｈ）、５. ４０（ｍ、１Ｈ）、４.６３（ｍ、１Ｈ）、３.８７（ｍ、２Ｈ）、３.５０（ｍ 、２Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）。Ｃ31Ｈ31Ｎ2Ｏ12についてのＬＲＭＳ（Ｍ＋１ ）計算値６２３.２、測定値６２３.２。分析：Ｃ31Ｈ30Ｎ2Ｏ12・１.５Ｈ2Ｏに ついての計算値：Ｃ,５７.３１７；Ｈ,５.１２０；Ｎ,４.３１２。測定値：Ｃ, ５７.２６；Ｈ,５.１８；Ｎ,４.４７。 (±)−トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−(４−ヒドロキシベンズア ミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６−シクロヘキシルメトキシカルボニルベ ンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン（化合物７３５ ） 丸底フラスコに、ＤＭＦ５mL中の(±)−トランス−Ｎ−１,１−ジメチルエト キシカルボニル−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキ シ−６−カルボキシベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロ リジン（化合物６４４、０.１８mmol、１１１.６mg）を入れた。これに、ＮａＨ ＣＯ3（０.２６mmol、２２mg）、ＮａＩ（０.３１mmol、４７mg）およびシクロ ヘキシルメチルブロミド（０.９０mol、０.１３mL）を添加した。これをＮ2下で ７日間攪拌した。この間に、追加のシクロヘキシルメチルブロミド（全体で更に ２５当量、０.６７mL）ならびにＮａＩ（２当量、５５mg）を添加した。反応を ４５℃に２４時間、その後５５℃で３２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ で希釈し、ブラインで３回洗浄した。ＥｔＯＡｃにより水性相を逆抽出し、有機 相を混合して、ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を、 ＣＨ2Ｃｌ2中５−５０％ＭｅＯＨのグレーディエント溶離液系を用いて、フラッ シュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、(±)−トランス−Ｎ−１,１ −ジメチルエトキシカルボニル−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４ −(２−ヒドロキシ−６−シクロヘキシルメトキシカルボニルベンゾイル)−３, ５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン（化合物７３５、５２mg、収率 ４０％）を分離した。 (±)−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキ シ−６−シクロヘキシルメトキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシ ベンゾイルオキシ]ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩（化合物７３６） (±)−トランス−Ｎ−１,１−ジメチルエトキシカルボニル−３−(４−ヒドロ キシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６−シクロヘキシルメトキシ カルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン（ 化合物７３５、５２mg、０.０７２mmol）を、トリフルオロ酢酸（ニート）０.８ ０mLに溶解し、Ｎ2下、室温で４５分間攪拌し、そこでＴＬＣ(７５％ＣＨ2Ｃｌ2 、２４％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ4ＯＨ(１０％水溶液))によって反応の完了が示され た。これをトルエンにより希釈し、減圧下で濃縮して粗生成物（５５mg、収率９ ７％）を得た。ＨＰＬＣ（２１×２５０mm Ｃ１８カラム、グレーディエント％ Ｂ＝０−１００（６０min）、Ａ＝０.１％ＴＦＡ、５％ＣＨ3ＣＮ（水中）およ びＢ＝ＣＨ3ＣＮ、１５mL／min、ＵＶ＝２５４nm）により精製して、(±)−トラ ンス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６−シ クロヘキシルメトキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイル オキシ]ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩（化合物７３６、３３mg、収率５８％ ）を黄色固体として得た。ｍ.ｐ.１５４−１６０℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）３ ２４７（br）、２９３１、２８５４、１６７９、１６３６、１６０７、１５４３ 、１５０８、１４２６、１３７１、１３０３、１２０２cm-1。1Ｈ ＮＭＲ ＣＤ3 ＯＤ、δ、７.７５（ｄ、２Ｈ）、７.４８（ｄ、１Ｈ）、７.２９（ｄ、 １Ｈ）、７.０２（ｄ、１Ｈ）、６.９９（ｓ、２Ｈ）、６.８３（ｄ、２Ｈ）、 ５.６３（ｍ、１Ｈ）、４.７６（ｍ、１Ｈ）、３.９８（ｄｄ、１Ｈ）、３.９１ （ｄ、２Ｈ）、３.８４（ｄｄ、１Ｈ）、３.５９（ｍ、２Ｈ）、１.６１（ｍ、 ５Ｈ）、１.４５（ｍ、１Ｈ）、１.１３（ｍ、３Ｈ）、０.８９（ｍ、２Ｈ）。 Ｃ33Ｈ35Ｎ2Ｏ10についてのＬＲＭＳ（Ｍ＋１）計算値６１９.２３、測定値６１ ８.９。分析：Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ10・１.３Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・Ｈ2Ｏについての計算値： Ｃ,５４.４８；Ｈ,４.７９；Ｎ,３.５７。測定値：Ｃ,５４.６８；Ｈ,４.６７； Ｎ,３.７１。 (±)−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキ シ−６−メトキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンズアミド] ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩（化合物７３９） 化合物７３７ 化合物６４０（１１０mg、０.１mmol、調製については化合物５６３を参照。 ）、ＫＯＨ（２８mg、０.５mmol）、およびＤＭＳＯ（１mL）中の１８−Ｃ−６ （１３mg、０.０５mmol）の混合物を５０℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、Ｅ ｔＯＡｃ（１０mL）、続いて１Ｎ ＨＣｌ（１mL）を添加した。混合物をＨ2Ｏ（ ３×１０mL）およびブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エバ ポレートした。残留物を、分取(preparative)ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2中１ ０％ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体（１００mg、９８％）を得た。 化合物７３８ 化合物７３７（１５０mg、０.１５mmol）、Ｋ2ＣＯ3（４１mg、０.３mmol）、 ＨＭＰＡ（０.７５mmol）中ＭｅＩ（０.０９３mL）の混合物を４０℃で３時間攪 拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈した。混合物をＨ2Ｏ（３× １０mL）およびブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エバポレ ートした。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：２０ ）により精製し、白色固体（１３７mg、８９％）を得た。 化合物７３９ 炭素上のＰｄ(ＯＨ)2（化合物７３９）（２０重量％、５０％以下の水分を含 有、１８mg、０.０１３mmol）、トリフルオロ酢酸（１５mg、０.１３mmol）およ びＭｅＯＨ（１.３mL）を、化合物７３８（１３５mg、０.１３mmol）のＴＨＦ（ １.３mL）中溶液に添加し、混合物を、バルーン中に含まれている１気圧Ｈ2下、 室温で２４時間攪拌した。混合物をセライトによりろ過し、ろ液をエバポレート した。残留物を、Ｃ１８カラムを用いるＨＰＬＣにより精製し、黄色固体（６９ mg、７７％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ、cm-1）：１６７４、１６３６、１６０７。 ＦＡＢＭＳ：Ｍ／Ｚ ５３６（Ｍ＋１）。 (±)−１−１−メチルエチル−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)− ４−[４−(２−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒ ドロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩（化合物７４０） ジオキサン（４Ｍ、０.１６５mL、０.６６mmol）中のＨＣｌを、化合物５９２ （９０mg、０.１３mmol）の無水ＭｅＯＨ（４mL）中溶液に添加し、混合物を５ ０℃で２０時間攪拌した。得られる混合物をエバポレートし、残留物をＣ１８カ ラムを用いるＨＰＬＣにより精製し、回収された化合物５９２（２１mg、２３％ ）と、化合物７４０（４９mg、５４％）の黄色固体とを得た。ＩＲ（ＫＢｒ、cm-1 ）：１６７４、１６３６、１６０７。ＦＡＢＭＳ：５７９（Ｍ＋１）。 (±)−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヘキサノ イルオキシ−６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル)−３−ヒドロキシ−５−ヘ キサノイルオキシベンゾイルオキシ]ピロリジニウム・トリフルオロ酢酸（化合 物７４２） (±)−トランス−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヘキサノ イルオキシ−６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル)−３−ヒドロキシ−５−ヘ キサノイルオキシベンゾイルオキシ]−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ ン（化合物７４１） ヘキサノイルクロリド（６４μL、０.４５７mmol）を、(±)−トランス−３− (４−ヒドロキシベンズアミド)−４[４(２−ヒドロキシ−６−ヒドロキシカルボ ニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−Ｎ−ベンジルオキ シカルボニルピロリジン（０.０５０ｇ、０.０７６mmol）の攪拌された無水ピリ ジン（２mL）中溶液に、Ｎ2下、０℃で添加した。得られる溶液を、続いて室温 に加熱し、１６時間攪拌した。ＭｅＯＨ（３mL）を添加し、減圧下で溶液を濃縮 した。残留物（０.０６８ｇ）をそれ以上精製せずに使用した。 (±)トランス−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−［４−（２−ヘキ サノイルオキシ−６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル）−３−ヒドロキシ−５ −ヘキサノイルオキシベンゾイルオキシ］ピロリジニウムトリフルオロアセテー ト（化合物７４２） (±)トランス−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−［４−（２−ヘキ サノイルオキシ−６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル）−３−ヒドロキシ−５ −ヘキサノイルオキシベンゾイルオキシ］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロ リジン（０.０６８ｇ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（０.２５ｍｌ）中溶 液に、湿った水酸化パラジウム／炭素（６８ｍｇ、２０％Ｐｄ）を、攪拌しなが ら加えた。混合物を１気圧の水素中で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液 を減圧下に濃縮した。残渣を４１×３００ｍｍＣ１８カラム（溶媒Ａ：９５：５ 水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；傾斜 ：６０分で０から１００％Ｂ；流速：２５ｍｌ／ｍ）によりクロマトグラフに付 して、標記化合物（５.２ｍｇ、８％）を黄色油状物として得た。ＦＡＢＭＳ、 計算値（Ｃ38Ｈ42Ｎ2Ｏ12）（ｍ／ｚ、Ｍ+＋１）：７１８.２７３８；実測値７ １８.２８０８。 アンチ−１−［４−（２−［１,１−ジメチルエチルカルボキシ−メチルオキ シカルボニル］−６−ヒドロキシベンゾイル）−３,５−ジヒドロキシベンゾイ ルオキシ］−２−（４−ヒドロキシベンズアミド）シクロペンタン（化合物７５ ９） 出発物質である酸（０.１９ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のアセトン（２ｍｌ）／ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２ｍｌ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム （ＮａＩ、０.４８ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3、０.２ ９ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）およびピバリン酸クロロメチル（ＰＯＭ−Ｃ１、１.９ ２ｍｍｏｌ、２９０ｍｇ）を加えた。反応用フラスコを窒素ガスでパージし、室 温で７時間攪拌した。反応をＴＬＣでモニタしたところ、７時間後には出発物質 は残っていなかった。濃黄色の反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し 、分液漏斗に移し、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸 ナ トリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗反応混合物からフラッシュ カラムクロマトグラフィにより化合物７５９を単離した（８ｍｇ、収率６.６％ ）。粗反応混合物は、反応スキームに示す三環物質も含んでいた。生成物をさら にプレパラティブプレート精製により精製して、生成物を淡黄色固体として得た 。 ＭＯＭ−保護ベンゾフェノン ［４−（２−ベンジルオキシ）−６−（１,６−ジオキサニル）ベンゾイル］ −３,５−ジメトキシメトキシベンズアルデヒド ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ溶液１８.５ｍｌ、４０.２ｍｍｏｌ）をＭ ＯＭジエーテル（１５.８ｇ、４６.３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、０℃で５ 分かけて滴下した。次いで、攪拌を６０分間続けた後、この溶液を、カニューレ により、アルデヒド（１２.０ｇ、４０.２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に０℃で 加えた。淡黄色溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで昇温し、攪拌を一夜 続けた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液により停止し、酢酸エチルに より希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、 塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。残渣をクロマトグラフ（２： １ヘキサン−酢酸エチル）に付して、アルコールを発泡体として得た（１８.８ ｇ、７３％）。 上記アルコール（１８.７ｇ、２９.２ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、Ｍ ｎＯ2（２５.４ｇ、０.２９２ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で 一夜攪拌し、そこでさらにＭｎＯ2１０ｇを加え、攪拌を２時間続けた。触媒を セライトを通した濾過により除去し、さらに塩化メチレンにより洗浄した。濾液 を蒸発させてベンゾフェノン（１７.４ｇ、９３％）を白色発泡体として得た。 ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶解３４.８ｍｌ、３４.８ｍｍｏｌ）を、上記で調製 したベンゾフェノン（１８.５ｇ、２９.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液に、攪 拌しながら添加した。１.５時間後、塩水を加え、酢酸エチルにより２回抽出し た。水層をさらに塩化メチレンにより抽出し、酢酸エチル混合物を塩水で逆洗し た。有機物をすべて合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣をクロマ トグラフ（ＳｉＯ2、２：１酢酸エチル−ヘキサン）に付して、アルコール（１ ３.４ｇ、８＊％）を白色固体として得た。融点１３０−２℃。元素分析、計算 値（Ｃ29Ｈ32Ｏ9・０.２Ｈ2Ｏ）Ｃ６５.９５、Ｈ６.１８。実測値Ｃ６５.７３、 Ｈ６.１２。 ＭｎＯ2（約１０ｇ）を、上記アルコール（１３.１ｇ）の塩化メチレン溶液に 攪拌しながら少量ずつ加え、室温で２日間攪拌した。触媒をセライトを通した濾 過により除去し、濾液を蒸発して、アルデヒド（１２.７ｇ、９７％）を白色固 体として得た。粗ＨＮＭＲは、クリーンに見えた。分析用サンプルを酢酸エチル から結晶化して調製した。融点１３４−６℃。元素分析、計算値（Ｃ29Ｈ30Ｏ9 ・０.１Ｈ2Ｏ）Ｃ６６.４３、Ｈ５.８１。実測値Ｃ６６.２３、Ｈ６.１８。 ２'−（１,６−ジオキサニル）−６'−メトキシメトキシ−２,６−ジ（メトキ シメトキシ）−４−（１,１−ジメチルエチルシリルオキシメチル）ベンゾフェ ノン ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ溶液１０.９ｍｌ、１７.５ｍｍｏｌ）をア セタール（３.６５ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）の無水シクロヘキサン溶液に、攪拌し ながら室温で滴下した。混合物（ガム状になった）を１５分間攪拌し、次いで、 乾燥ＤＭＦ（３.６９ｍｌ、４７.６ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１５分間攪拌し た。塩水を加えて停止し、酢酸エチルで希釈した。有機物を分離し、塩水および 脱イオン水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発して、淡黄色ガムを得た。ア ルデヒド（４.０ｇ、１００％）は、さらに精製することなく用いた。 ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ溶液６.８０ｍｏｌ、１０.９ｍｍｏｌ）を 、ＭＯＭジエーテル（３.４ｇ、９.９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、０℃で ５分かけて滴下した。次いで、攪拌を１５分間続けた後、この溶液を、カニュー レにより、先に調製したアルデヒド（２.６３ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨ Ｆ溶液に０℃で加えた。淡黄色溶液を室温まで昇温し、攪拌を一夜続けた。これ を、塩水により停止し、酢酸エチルにより希釈した。層を分離し、水層を酢酸エ チルで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸 発した。残渣をクロマトグラフ（２：１ヘキサン−酢酸エチル）に付して、主生 成物であるアルコールをガムとして得た（２.５ｇ、４１％）。いくらかの不純 物ア ルデヒド（５００ｍｇ）も回収された。 上記で調製したアルコール（２.７ｇ、４.５４ｍｍｏｌ）と粉砕４Ａモレキュ ラーシーブ（数時間１１０℃のオーブンに置いたもの）の乾燥塩化メチレン中混 合物に、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（０.８０ｇ、６.８１ｍｍｏｌ）を加え た。３０分後、ＴＰＡＰ（１６０ｍｇ、０.４５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた 溶液を室温で２日間攪拌した。シリカを加え、溶媒を減圧下に除去し、シリカの 乾燥充填カラムに置き、３：１ヘキサン−酢酸エチルにより溶出した。ベンゾフ ェノン（２.３４ｇ、８７％）を、無色透明の油状物として単離した。元素分析 、計算値（Ｃ30Ｈ44Ｏ10・０.３Ｈ2Ｏ）Ｃ６０.２４、Ｈ７.５１。実測値Ｃ５９ .８９、Ｈ７.５６。 ３,５−ジ（メトキシメチレンオキシ）−１,１−ジメチレンオキシエチルシリ ルオキシメチルベンゼン ３,５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（３０ｇ、０.１７８ｍｏｌ）とフニグス （Ｈunigs）塩基（５７.６ｇ、７７.７ｍｏｌ、０.４４６ｍｏｌ）の塩化メチレ ン中溶液に、ＭＯＭＣｌ（２９.８ｍｏｌ、０.３９３ｍｏｌ）を加えた。最終添 加の後、反応混合物を室温まで昇温し、一夜攪拌した。これを、脱イオン水に注 ぎ、有機物を分離し、硫酸銅の１０％水溶液により洗浄した。有機層を乾燥し（ ＭｇＳＯ4）、蒸発し、クロマトグラフ（ＳｉＯ2、１５：１から９：１ヘキサン −酢酸エチル、傾斜溶出）に付した。主生成物を、無色透明の油状物（３４.５ ｇ、７５％）として単離し、そのまま次の工程で使用した。 エステル（３６.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解し、水素化リチウ ムアルミニウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液１８３ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ中溶液に、攪 拌しながら滴下した。最終添加の後、攪拌を２時間続け、そこで脱イオン水（８ ｍｌ）、ＮａＯＨの１５％水溶液（８ｍｌ）および脱イオン水（２８ｍｌ）を順 次滴下した。得られた懸濁液を２時間攪拌し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗 浄し、濾液を蒸発して、アルコールを無色透明の油状物（３４ｇ）として得た。 これを、さらに精製することなく、次の工程で用いた。 イミダゾール（１０.５ｇ、０.１５４ｍｏｌ）と先に調製したアルコール（３ ２.０６ｇ、０.１４０ｍｏｌ）の塩化メチレン中混合物に、攪拌しながら、ＴＢ ＤＭＳＣｌ（２３.３ｇ。０.１５４ｍｏｌ）の塩化メチレン中溶液を加えた。反 応混合物を、室温で一夜攪拌し、脱イオン水に注いだ。有機物を分離し、硫酸銅 の１０％水溶液、塩水により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。残渣を クロマトグラフ（ＳｉＯ2、１０：１ヘキサン−酢酸エチル）に付して、標記化 合物を無色透明の油状物として得た（３８.９ｇ、８１％）。元素分析、計算値( Ｃ17Ｈ30Ｓｉ)5）Ｃ５９.６２、Ｈ８.８３。実測値Ｃ５９.６３、Ｈ８.７５。 ２−［２−ホルミル−３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１,３−ジオキサ ン 臭化アリール（２.０２ｇ、５.７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中溶液に、ｎ−Ｂ ｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ溶液３.９８ｍｌ、６.３６ｍｍｏｌ）を、−７８℃ で１０〜１５分かけて滴下した。最終添加後、混合物をさらに３０分間攪拌し、 次いで、無水ＤＭＦ（４.４８ｍｌ、５７.８ｍｍｏｌ、１０当量）を１０分かけ て滴下した。得られた溶液を、−７８℃で４時間攪拌し、室温までゆっくり昇温 し、一夜（１６時間）攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停 止し、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた 有機物を、塩水および水で数回順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発して、 ガムを得た。これを、クロマトグラフ（ＳｉＯ2、１：１から２：１塩化メチレ ン−ヘキサン、傾斜溶出）に付し、主成分（標記化合物）を油状物として単離し た。これを放置して結晶化した。融点８５〜７℃。元素分析、計算値（Ｃ18Ｈ18 Ｏ4）Ｃ７２.４７、Ｈ６.０８。実測値Ｃ７２.２６、Ｈ５.８６。 ４−［６−ホルミル−２−メトキシメトキシ−ベンゾイル］−５−ヒドロキシ −３−メトキシメトキシ安息香酸メチル シリカ（約１２ｇ）に吸着させた硫酸１８％混合物に、攪拌しながら、エステ ル（１.６５ｇ、３.２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中溶液を加えた。反応混合物 を室温で１０時間攪拌した後、固体炭酸ナトリウムを加え、５分間攪拌し、焼結 ロートにより濾過した。固体物質を塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発した。残 渣をジエチルエーテルから結晶化して、アルデヒドエステル（１.１２ｇ、６３ ％）を淡黄色固体として得た。融点１０６〜８℃。元素分析、計算値（Ｃ20Ｈ20 Ｏ9）Ｃ５９.４１、Ｈ４.９８。実測値Ｃ５９.７１、Ｈ５.０６。 ３,５−ジ（メトキシメトキシ）−４−（２−メトキシメトキシ）−６−（１, ６−ジオキサニル）安息香酸 シリルエーテル（２２.２ｇ、３７.４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｏｌ ）中溶液に、攪拌しながら、テトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中１. ０Ｍ溶液４５.０ｍｌ、４４.９ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌した後、塩水 により反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機物を分離し、水層を酢酸エチ ルで抽出した。合わせた水層も塩化メチレンで抽出した。合わせた酢酸エチル抽 出物を塩水で逆洗し、塩化メチレン層に加えた。合わせた有機物を乾燥し（Ｍｇ ＳＯ4）、蒸発し、残渣をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、２：１酢酸エチル−ヘキサ ン）に付して、アルコールを油状物（１３.０ｇ、７２％）を得た。これを放置 して結晶化し、さらに精製することなく次ぎの工程で使用した。 アルコール（１４.１ｇ、２９.５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中溶液に、攪拌し ながら、二酸化マンガン（１２ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で２日間攪 拌し、触媒をセライトを通した濾過により除去した。触媒をさらに塩化メチレン で洗浄し、濾液を蒸発して、アルデヒドを白色発泡体（１２.２ｇ、８４％）と して得た。 上で調製したアルデヒド（１２.２ｇ、２４.８ｍｍｏｌ）とＮａＨ2ＰＯ4（１ .０４ｇ、８.６７ｍｍｏｌ；０.３５当量）のアセトニトリルおよび脱イオン水 （合 計１６０ｍｌ；６：１ｖ／ｖ）中溶液を、氷浴中で冷却した。過酸化水素（３０ ％水溶液３ｍｌ）を加え、次いで、固体塩化ナトリウム（純度８０％を４.４ｇ ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。脱イオン水 を加え、沈殿した固体を濾過により集めた。これを減圧下に乾燥して、酸（９. １１ｇ）を得た。濾液を塩化メチレンで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発し 、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、酸（０.８ｇ）を得た。これら固体物 質を合わせて、目的の酸を合計収量９.９１ｇ（７１％）で得た。融点１５２〜 ３℃。元素分析、計算値（Ｃ24Ｈ28Ｏ11）Ｃ５８.５３、Ｈ５.７３。実測値Ｃ５ ８.３０、Ｈ５.７３。 ［３,５−ジメトキシメトキシ−４−（２−メトキシメトキシ）−６−（１,６ −ジオキサニル）ベンゾイル安息香酸メチル シリルエーテル（２.３６ｇ、３.９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液に、室温 で攪拌しながら、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液７.９６ｍｌ）を滴下した。１ 時間後、塩水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機物を分離し、水層をさらに酢 酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、 蒸発してガム（１.４３ｇ、７５％）を得た。この物質を、さらに精製すること なく、次の工程で用いた。 臭化ナトリウム（４６ｍｇ、０.４４５ｍｍｏｌ）と上記で調製したアルコー ル（１.４２ｇ、２.９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中溶液に、ＴＥＭＰＯ（２. ３ｍｇ、０.０１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、氷浴中に置き、新し く調製した炭酸水素ナトリウム（３７ｍｇ、０.４４５ｍｍｏｌ）のクロロック ス（Ｃhlorox）（４ｍｌ）中溶液を滴下した。攪拌をさらに３０分続けた後、反 応を固体亜硫酸ナトリウムにより停止した。脱イオン水を加えてあらゆる懸濁粒 子を溶解し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発して、アルデヒド（ １.５ｇ）をガムとして得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程 で用いた。 上記で調製したアルデヒド（１.３７ｇ、２.７８ｍｍｏｌ）のメタノール中溶 液に、水酸化カリウム（０.４１ｇ、７.２３ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液を０ ℃で滴下した。次いで、ヨウ素（０.９２ｇ、３.６２ｍｍｏｌ）のメタノール中 溶液を予め０℃に冷却して滴下した。最終添加の後、反応混合物を室温まで昇温 し、１時間攪拌した。次いで、混合物を１Ｎ硫酸水素カリウムにより中和し、溶 媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルと塩水の間で分配した。有機物を分離 し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。残 渣をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、８：５ヘキサン−酢酸エチル）に付し、エステ ルを白色発泡体として単離した（８１９ｍｇ）。別に、この物質は、濃縮し、放 置して結晶化することができた。融点１０４〜５℃。元素分析、計算値（Ｃ25Ｈ30 Ｏ11）Ｃ５９.２８、Ｈ５.９７。実測値Ｃ５９.３８、Ｈ６.０５。 アンチ−１−［４−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイル）−３ ,５−ジヒドロキシベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシベンズアミド）シク ロペンタン（化合物７２８）の調製 ４−メトキシメチレンオキシ安息香酸 ４−ヒドロキシ安息香酸（１０.０ｇ、０.０７２ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ ｍｌ）中溶媒に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （６９.１１ｍｌ、０.３９４ｍｏｌ）を添加し、次いで、クロロメチルメチルエ ーテル（３０ｍｌ、０.３９４ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応混合物を 室温で４８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍｌ）で停止し 、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下に除去して、粗メトキシメチレンオキシ４ −メトキシメチレンオキシベンゾエートを得た。 粗メトキシメチレンオキシ４−メトキシメチレンオキシベンゾエートのメタノ ール（１００ｍｌ）溶液に、１５％ＮａＯＨ（８０ｍｌ）を加え、混合物を７０ ℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、６ＮＨＣｌによりｐＨを５に 調節した。反応混合物を濾過して、白色固体の標記化合物（１１.１ｇ）を得た 。水相を酢酸エチルで抽出して、更に標記化合物（１.１ｇ）を得た（１２.９ｇ 、９８％）。 １−ヒドロキシ−２−（４−ベンジルオキシベンズアミド）シクロペンタン ＮａＨ（８７６ｍｇ、２１.９ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）の無水ＴＨＦ（ ４５ｍｌ）中懸濁液に、窒素雰囲気中、０℃で、４−メトキシメチレンオキシ安 息香酸（３.６３ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液を、２０分かけて滴 下した。氷浴を除き、反応混合物を室温で０.５時間撹拌した。反応混合物を０ ℃に再冷却し、塩化オキサリル（１１.０ｍｌ、２１.９ｍｍｏｌ、ＣＨ2Ｃｌ2中 ２Ｍ）を１５分かけて滴下した。反応混合物を２４時間撹拌した。揮発物を減圧 下に除去した。 シクロペンテンオキシド（１.８９ｍｌ、２１.５ｍｍｏｌ）の濃ＮＨ4ＯＨ（ ９ｍｌ）中懸濁液を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ -ＮａＯＨ（３０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。（アンモニアを除去するため に）溶液に窒素を吹き込みながら、反応混合物を、室温で０.５時間撹拌した。 反応混合物を０℃に冷却し、上記で生成した酸クロリドのジクロロメタン（４０ ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を、室温で一夜撹拌し、次いで０℃に再冷却 し、１ＮＨＣｌで中和した。酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、層を分離した。 酢酸エチル層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し 、揮発物を減圧下に除去した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ シリカゲル、２％メタノール／クロロホルム）により精製して、標記化合物を白 色固体（１.６６ｇ、３１％）として得た。融点９１〜９２℃。 シリルエーテル（８５８ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ） 中溶液に、窒素雰囲気下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２.８９ｍｌ 、２.８９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を５分かけて滴下した。反応混合物を、室 温で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２×３０ ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ ム 上で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下に除去した。粗残渣を、フラッシュカラム クロマトグラフィ（シリカゲル、３：１酢酸エチル：ヘキサン）に付したところ 、油状のアルコール（６１５ｍｇ、９０％）を得た。元素分析、計算値（Ｃ24Ｈ30 Ｏ10）Ｃ６０.２４、Ｈ６.３１。実測値Ｃ６０.０９、Ｈ６.２８。 アルコールの無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃ で、トリエチルアミン（３２５μｌ、２.３４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニ ルクロリド（１００μｌ、１.２９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。反応混 合物を、撹拌しながら１時間で室温まで昇温した。反応混合物を酢酸エチル（１ ５０ｍｌ）で希釈し、蒸留水（４０ｍｌ）および塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。 酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し濾過し、揮発物を減圧下に除去した。 上記で得た粗メシレートのＨＰＬＣ級アセトン（２０ｍｌ、アルドリッチ（Ａ ldrich））中溶液に、窒素雰囲気下、ヨウ化ナトリウム（５２３ｍｇ、３.５１ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を酢酸 エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、蒸留水（５０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で 洗浄した。酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下 に除去した。 水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、３.５１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の新たに 蒸留した無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で、アルコール （３３０ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）の新たに蒸留した無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中 溶液を、１５分かけて滴下した。反応混合物を、撹拌しながら、１.５時間で室 温まで昇温した。その間、反応混合物はほぼ透明な均一溶液になった。上記で生 成したヨウ素化物の新たに蒸留した無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を、２０分か けて滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却 し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍｌ）で反応を停止した。反応混合物を酢酸エチル（ ２５０ｍｌ）で希釈し、蒸留水（７５ｍｌ）および塩水（２５ｍｌ）で洗浄した 。酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下に除去し た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１％メタノー ル／クロロホルム）で精製して、白色固体の標記化合物（６０４ｍｇ、７１％） を得 た。融点４３〜４６℃。元素分析、計算値（Ｃ38Ｈ47ＮＯ13・１.５Ｈ2Ｏ）Ｃ６ ２.１１、Ｈ６.５８、Ｎ１.９１。実測値Ｃ６２.１１、Ｈ６.４８、Ｎ１.８９。 シリカゲル（１.０３ｇ）のジクロロメタン（１.４０ｍｌ）中懸濁液に、２. ５％Ｈ4ＳＯ4（１０３ｍｇ）を加えた。反応混合物を、下層が消失するまで撹拌 した。アセタール（３４５ｍｇ、０.４７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を一夜撹拌した。反応を１Ｎ-ＮａＯＨ（５０μ ｌ）で停止し、反応混合物を濾過した。揮発物を減圧下に除去して、２種のアル デヒドの粗混合物を得た。 粗アルデヒドのアセトニトリル（２０ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で 、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６６μｌ、０.９５４ｍｍｏｌ）を加 え、続いて、クロロメチルメチルエーテル（７２μｌ、０.９５４ｍｍｏｌ）を １０分かけて滴下した。反応混合物を、室温で４８時間撹拌し、その間、ジイソ プロピルエチルアミン（９６６μｌ、５.７２ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメ チルエーテル（４３２ｍｌ、５.７２ｍｍｏｌ）を６分割して加えた。反応混合 物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、蒸留水（３×２５ｍｌ）および塩水（１ ×２５ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、揮発 物を減圧下に除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲ ル、１００：１クロロホルム：メタノール）により、続いてラジアルクロマトグ ラフィ（シリカゲル、２００：１クロロホルム：メタノール）により精製して、 油状の標記化合物（２０６ｍｇ、６５％）を得た。元素分析、計算値（Ｃ35Ｈ41 ＮＯ14）Ｃ６２.９６、Ｈ６.１９、Ｎ２.１０。実測値Ｃ６２.９４、Ｈ６.２４ 、Ｎ２.０１。 アンチ−１−［４−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイル）−３ ,５−ジヒドロキシベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシベンズアミド）シク ロペンタン（化合物７２８） アルデヒド（１４２ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ ）中溶液に、スルファミン酸（２９ｍｇ、０.２８５ｍｍｏｌ）の蒸留水（３ｍ ｌ）中溶液を５時間かけて滴下し、その後、ＮａＣｌＯ2（３２ｍｇ、０.２８５ ｍｍ ｏｌ）の蒸留水（３ｍｌ）中溶液を５分かけて滴下した。反応混合物を室温で０ .５時間撹拌した後、揮発物を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル（１７５ｍ ｌ）に溶解し、蒸留水（３×２０ｍｌ）および塩水（１×２０ｍｌ）で洗浄した 。酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下に除去し た。 粗カルボン酸（９０ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）中 溶液に、室温で濃ＨＣｌ（３０滴）を加え、反応混合物を５時間撹拌した。揮発 物を減圧下に除去した。生成物を、ダイナマックス（Ｄynamax(商標)-６０ Ｃ １８カラム（内径２１ｍｍ×長さ３０ｃｍ）により、１００％Ａ（水中の０.１ ％ＴＦＡおよび５％アセトニトリル）から１００％Ｂ（純アセトニトリル）まで の直線傾斜を用い、流速１５ｍｌ／分で６０分かけてクロマトグラフに付した。 精製物は２３分で溶出した。揮発物を減圧下に除去して、標記化合物を白色固体 （６０ｍｇ、８８％）として得た。融点１６１〜１６４℃。元素分析、計算値（ Ｃ27Ｈ25ＮＯ9・０.５Ｈ2Ｏ）Ｃ６２.７９、Ｈ５.０７、Ｎ２.７１。実測値Ｃ６ ２.５８、Ｈ４.９２、Ｎ２.６６。 本発明の化合物の幾つかについて、炎症または他の疾病における可能な薬効を 、種々の方法で評価した。第１の方法では、試験化合物０.５μｍにおけるＰＫ Ｃ β2の阻害を測定した。この方法は、ハナン（Ｈannum,Ｙ.）、ルーミス（Ｌo omis,Ｃ.）およびベル（Ｂell，Ｒ.Ｍ.）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル ・ケミストリー（Ｊ．Ｂio．Ｃhem.）、１９８６、２６１：７１８４に記載され ている。ＰＫＣの阻害は、ＰＫＣ産生または中間代謝に関連する広い範囲の疾病 状態における治療効果の証拠となる。結果を、抑制パーセントで示す。 第２の方法では、ＭＣＦ７増殖の抑制を、トリチウム標識チミジン取り込みア ッセイにより測定した。このプロトコルは、フレッシェイ(Ｆreshey，Ｒ.Ｉ.)に より、カルチャー・オブ・アニマルズ・セルズ（Ｃulture of Ａnimals Ｃells ）、１９９４、２７７−２８６頁（ウイリー・リス（Ｗiley Ｌiss）、ニューヨ ーク）に記載されている。化合物７２３、５２１および５９１は、強く抑制する が、化合物５１０、５１７および７０８の抑制は、それより低かった。 第３の方法では、好中球によるスーパーオキサイド放出の抑制を測定した。こ の方法は、トラッシュ（Ｔrush，Ｍ.Ａ.）、ウイルソン(Ｗilson，Ｍ.Ｅ.)およ びファン・ダイク(Ｖan Ｄyke，Ｋ.)、メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍet hods in Ｅnzymology）、１９７８、１０７：４６２、並びにスズキ（Ｓuzuki, Ｙ.）およびレーアー（Ｌeher，Ｒ.Ｊ.）、ジャーナル・オブ・クリニカル・イ ンヴェスティゲーション（Ｊ．of Ｃlinical Ｉnvestigation）、１９８０、６ ６：１４０９に記載されている。スーパーオキサイドの放出は、炎症経路に関連 しており、その抑制は、多くの炎症疾患における効果の証拠である。化合物５９ １、５２１、５６３、５７５、７２３、７４０および７５９は、スーパーオキサ イド放出を強く抑制した。 第４の方法では、フォルボールエステル（ＴＰＡ）によりマウスの耳に誘起さ れる炎症の抑制を測定した。これは、カールソン(Ｃarlson，Ｒ.Ｐ.)、オニール −デイビス（Ｏneil-Ｄavis，Ｌ.）、チャン（Ｃhang，Ｊ.）およびルイス（Ｌe wis，Ａ.Ｊ.）、エイジェンツ・アンド・アクションズ（Ａgents ＆ Ａctions） 、１９８５、１７、１９７に記載されている。化合物５１０、７０８、５８９、 ５９１、７１７、７２３、７２８、７４０、６７９、６８４および６７０は、強 い抑制を示し、化合物７３９は少し弱い抑制を示した。 バラノイド類の効果はこれら試験により立証されたのと考える。当業者なら、 治療活性を有するであろう試験化合物は、すべてのアッセイにおいて必ずしも活 性を示さないことを認識しているであろう。従って、有用な化合物が各テストに おいて活性を示す必要はない。例えば、化合物７２８は、スーパーオキサイド放 出アッセイにおいて不活性であったが、マウス耳試験では非常に活性であった。 同様に、化合物６７０は、ＭＣＦ７増殖アッセイでは低い活性を示したが、マウ ス耳試験では良好な活性を示した。当業者なら、本発明の特定の化合物について 、ルーチン試験を行い、治療活性を決定することができるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＵ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＵ 31/42 ＡＢＥ 9454−4Ｃ 31/42 ＡＢＥ 31/425 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/425 ＡＢＮ 31/44 9454−4Ｃ 31/44 31/445 9454−4Ｃ 31/445 31/495 ＡＡＡ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＡＡ 31/50 ＡＤＹ 9454−4Ｃ 31/50 ＡＤＹ 31/55 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/55 ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 233/23 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/23 233/41 9547−4Ｈ 233/41 235/48 9547−4Ｈ 235/48 235/84 9547−4Ｈ 235/84 325/00 7106−4Ｈ 325/00 Ｃ０７Ｄ 207/14 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/14 211/56 9284−4Ｃ 211/56 223/12 7019−4Ｃ 223/12 Ｂ 7019−4Ｃ Ｃ 307/22 7822−4Ｃ 307/22 313/04 9360−4Ｃ 313/04 333/36 9455−4Ｃ 333/36 401/04 ２０７ 9159−4Ｃ 401/04 ２０７ 401/12 ２２３ 9159−4Ｃ 401/12 ２２３ 401/14 ２０７ 9159−4Ｃ 401/14 ２０７ 403/12 ２０７ 9159−4Ｃ 403/12 ２０７ ２０９ 9159−4Ｃ ２０９ ２２３ 9159−4Ｃ ２２３ 403/14 ２０７ 9159−4Ｃ 403/14 ２０７ 405/12 ２２３ 9159−4Ｃ 405/12 ２２３ 405/14 ２１３ 9159−4Ｃ 405/14 ２１３ 409/12 ２２３ 9159−4Ｃ 409/12 ２２３ 413/12 ２０７ 9159−4Ｃ 413/12 ２０７ ２２３ 9159−4Ｃ ２２３ 413/14 ２０７ 9159−4Ｃ 413/14 ２０７ 417/12 ２２３ 9053−4Ｃ 417/12 ２２３ 417/14 ２０７ 9053−4Ｃ 417/14 ２０７ ２１１ 9053−4Ｃ ２１１ ２１３ 9053−4Ｃ ２１３ ２２３ 9053−4Ｃ ２２３ ３０７ 9053−4Ｃ ３０７ Ｃ０７Ｆ 9/572 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/572 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 クランタイベル，パラニアッパン アメリカ合衆国27513ノース・カロライナ、 キャリー、フィッシャーズ・クリーク・コ ート125番 (72)発明者 ボロス，クリスティー アメリカ合衆国27713ノース・カロライナ、 ダーラム、エメラルド・フォレスト・ドラ イブ4406―ディー番 (72)発明者 ジャン，ジャック・ビィー アメリカ合衆国01776マサチューセッツ、 サドベリー、カトー・ドライブ62番 (72)発明者 ジャッドマン，グンナー・エリック・ジュ ニア アメリカ合衆国27502ノース・カロライナ、 アペックス、オークゲイト・コート1027番 (72)発明者 ライ，イェン−シ アメリカ合衆国27705ノース・カロライナ、 ダーラム、チャペル・ヒル・ロード2920 番、アパートメント31―ビィー (72)発明者 ビッガーズ，クリストファー・ケイ アメリカ合衆国27713ノース・カロライナ、 キャリー、ノーシントン・プレイス120― アイ番 (72)発明者 フー，ホン アメリカ合衆国27514ノース・カロライナ、 チャペル・ヒル、パインゲイト・サーク ル・ナンバー10・212番 (72)発明者 ハロック，ヤリ アメリカ合衆国21042メリーランド、エリ コット・シティー、キングスブリッジ・ロ ード10324番 (72)発明者 ヒューズ，フィリップ・エフ アメリカ合衆国27514ノース・カロライナ、 チャペル・ヒル、アーリントン・ストリー ト627番 (72)発明者 デフォー，ジーン・マリー アメリカ合衆国27713ノース・カロライナ、 ダーラム、パーク・リッジ・ロード714番、 アパートメント・エイ―１ (72)発明者 リンチ，マイケル・パトリック アメリカ合衆国27615ノース・カロライナ、 ラリー、フルハム・プレイス201番 (72)発明者 ランプ，ジョン・ウィリアム・クロスリー アメリカ合衆国27713ノース・カロライナ、 ダーラム、フォーチュンズ・リッジ・63エ イ5500番 (72)発明者 メナルディーノ，デイビッド・スティーブ ン アメリカ合衆国27707ノース・カロライナ、 ダーラム、ユニバーシティ・ドライブ3611 番、アパートメント21―イー (72)発明者 ヒアディング，ジュリア・マリー アメリカ合衆国27713ノース・カロライナ、 ダーラム、ナンバー16、タッターソール・ ドライブ5801番 (72)発明者 ジャンゼン，ウィリアム・ピィー アメリカ合衆国27705ノース・カロライナ、 ダーラム、サンライズ・プレイス24番 (72)発明者 ホーリンシード，シーン・パトリック アメリカ合衆国27514ノース・カロライナ、 チャペル・ヒル、ナンバー・アイ―４、フ ァーリントン・ロード6123番 (72)発明者 ニコルス，ジェフリー・ベイリ アメリカ合衆国27312ノース・カロライナ、 ピッツボロ、ハドソンウッド・ロード102 番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： （式中、ＡはＣＨ2、ＮＲ1、Ｏ、ＳまたはＳＯ2であり； Ｂ1はＮＲ2、ＣＨ2、Ｏであり； Ｂ2はＣＯ、ＣＳまたはＳＯ2であり； Ｚはフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｐ−ベンジルオキシフェニル、ｐ− ベンゾエートフェニル、ｐ−カルボキシフェニル、４−(２−ヒドロキシフェニ ルカルボニル)−３,５−ジヒドロキシフェニル、ｐ−アミノフェニル、４−フル オロフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−ベンジ ルオキシカルボニルフェニル、ｐ−ニトロフェニル、５−ベンジルオキシ−２− インドール、５−ヒドロキシ−２−インドール、３,４−ジヒドロキシフェニル 、２−ベンジルオキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、フェニル、ｐ−ＮＨ ＳＯ2ＣＨ3フェニル、ｐ−メトキシメチレンオキシフェニル、またはｐ−アセト キシフェニルであり； ＤはＮＲ3、ＯまたはＣＨ2であり； Ｅはフェニル、２−ヒドロキシベンゼン、３−ヒドロキシベンゼン、３−ブチ ルオキシベンゼン、３−ブチルオキシ−５−ヒドロキシベンゼン、３−ヘキサノ イルオキシ−５−ヒドロキシベンゼン、３,５−ジオクチルオキシベンゼン、３ −オクチルオキシ−５−ヒドロキシベンゼン、３−メトキシ−５−ヒドロキシベ ンゼン、３,５−ビス(アセトキシ)ベンゼン、３−(メトキシカルボニル)オキシ −５−ヒドロキシベンゼン、３,５−ジヒドロキフェニル、３−エトキシ−５− ヒドロキシフェニル、３,５−ジベンジルオキシフェニル、３,５−ジメトキシフ ェニル、３−ヒドロキシ−５−ベンゾエートフェニル、フェニル、３,５−ジメ トキシメチレンオキシフェニル、３−メトキシカルボニルオキシフェニル、また は３−アセトキシ−５−ヒドロキシフェニルであり； ＦはＣＯまたはＣＨ2であり； Ｇはフェニル、２−カルボキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−エトキシカル ボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−ベンジルオキ シカルボニルフェニル、２−ヒドロキシナフチル、２,３,５,６−テトラメチル フェニル、２,６−ジヒドロキシフェニル、２,６−ジメトキシフェニル、２−カ ルボキシシクロヘキサン、２−ヒドロキシシクロヘキサン、２−ヒドロキシ−１ −ナフチル、２,６−ジクロロフェニル、２−メトキシ−６−ヒドロキシフェニ ル、２−カルボキシ−３−ピリジン、３−カルボキシ−２−ピリジン、フェニル 、３,４−ジベンジルオキシフェニルカルボニルフェニル、３,４−ジヒドロキシ フェニル、２−メトキシカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−ブトキシカ ルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−(２−メチルプロピルオキシカルボニ ル)−６−ヒドロキシフェニル、２−ニトリロ−６−ヒドロキシフェニル、２− カルボキシフェニル、２−(４−アセトキシベンジルオキシカルボニル)−６−ヒ ドロキシフェニル、２−ベンジルオキシカルボニル−６−ベンジルオキシフェニ ル、２,６−ジベンジルオキシフェニル、２−ベンジルオキシカルボニルシクロ ヘキサン、１−ベンジルオキシ−２−ナフチル、２−メトキシ−６−ベンジルオ キシフェニル、２−ベンジルオキシカルボニル−３−ピリジニル、３−ベンジル オキシカルボニル−２−ピリジニル、２−ベンジルオキシフェニル、２−ニトリ ロ−６−ベンジルオキシフェニル、３,４−ジベンジルオキシフェニル、２−ベ ンジルオキシ−１−ナフチル、６−ベンジルオキシ−２−テトラゾリルフェニル 、６−ヒドロキシ−２−テトラゾリルフェニル、２−(２−メチルテトラゾリル) −６−ヒドロキシフェニル、２−(３−メチルテトラゾリル)−６−ヒドロキシフ ェニル、２−ヒドロキシ−１−(５,６,７,８−テトラヒドロ)ナフチル、３−ベ ンジルオキ シカルボニル−４−ベンジルオキシフェニル、３−カルボキシ−４−ヒドロキシ フェニル、２−メトキシメチレンオキシフェニル、２−エトキシカルボニル−６ −ベンジルオキシフェニル、２−ベンジルオキシカルボニル−１−ナフチル、２ −カルボキシ−１−ナフチル、２−ベンジルオキシ−６−メチルフェニル、２− メチル−６−ヒドロキシフェニル、２−アセトキシ−６−エトキシカルボニルフ ェニル、２−(シクロヘキシルメトキシカルボニル)−６−ヒドロキシフェニル、 ２−カルボキシ−６−ベンジルオキシフェニル、２−メトキシカルボニル−６− ベンジルオキシフェニル、または２−ヘキサノイルオキシ−６−カルボキシフェ ニルであり； ＸはＣＯであり； ＫはＨまたは低級アルキルであり； Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3は独立に水素、低級アルキルまたはアリールであり； ｍは１であり；そして ｎは３である。） を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 ２．ＡがＮＨまたはＣＨ2であり； Ｂ１はＮＨであり； Ｂ２はＣＯであり； Ｚはｐ−ヒドロキシフェニルであり； ＤはＯであり； Ｅは３,５−ジヒドロキシベンゼンであり； ＦはＣＯであり； ＸはＣＯであり； ｍは１であり；そして ｎは３である、 請求項１に記載の化合物。 ３．式： （式中、ＡはＣＨ2、ＮＲ1、Ｓ、ＳＯ2、またはＯであり； Ｂ１はＮＲ2、Ｏ、またはＣＨ2であり； Ｂ２はＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ2であり； ＺはＲ4、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリー ルであり； ＤはＮＲ3、Ｏ、たはＣＨ2であり； ＥはＲ5、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリー ルであり； ＦはＣＯ、ＣＳ、ＣＨ(ＯＲ6)、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり； ＧはＲ7、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換シクロアルキル、 または置換ヘテロアリールであり； ＫはＨまたは低級アルキルであり； ＸはＣＯ、ＣＳ、ＣＨ2、ＣＮＲ8またはＣＣＲ9Ｒ10であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立に水素、低級アル キル、アリールまたはＪＲ11であり； Ｒ5は低級アルキルまたはアリールであり； ＪはＣＯ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝Ｎ−低級アルキル、またはＳＯ2であり； Ｒ11は低級アルキル、アリール、アルカミノ、アリールアミノ、アリールオキ シ、またはアルコキシであり； ｍは１〜４であり;ｎは１〜４であり；そして ｍ＋ｎは５までである。 但しｍが３であるなら、ＡはＮＨ、Ｂ１はＯ、Ｂ２はＣＯ、Ｚはｐ−ヒドロキ シフェニル、ＤはＮＨ、ＸはＣＯであり、そしてＥ、Ｆ、およびＧは一緒になっ て、 であり、ｎは１でない。） を有する化合物または薬学的に受容し得る塩。 ４．Ｂ１がＮＨである請求項３に記載の化合物。 ５．Ｂ２がＣＯである請求項３に記載の化合物。 ６．Ｚがヒドロキシ置換アリール、エーテル置換アリール、ハロ置換アリー ル、ヒドロキシ置換ヘテロアリール、ハロ置換ヘテロアリール、またはエーテル 置換ヘテロアリールである請求項３に記載の化合物。 ７．Ｚがｐ−ヒドロキシフェニル、ｐ−フルオロフェニル、またはヒドロキ シインドールである請求項３に記載の化合物。 ８．ＤがＯである請求項３に記載の化合物。 ９．Ｅがヒドロキシ置換アリール、エーテル置換アリール、アシルオキシ置 換アリール、またはヒドロキシ置換ヘテロアリールである請求項３に記載の化合 物。 １０．Ｅが３,５−ジヒドロキシフェニル、３,５−ジ−低級アルコキシフェニ ル、３−ヒドロキシフェニル、３,５−ジアシルオキシフェニル、または３−ア シルオキシ−５−ヒドロキシフェニルである請求項３に記載の化合物。 １１．ＦがＣＯである請求項３に記載の化合物。 １２．Ｇがヒドロキシ置換アリール、エーテル置換アリール、カルボキシル置 換アリール、テトラゾール置換アリール、シアノ置換アリール、アルコキシカル ボニル置換アリール、アシルオキシ置換アリール、ヒドロキシ置換ヘテロアリー ル、エーテル置換ヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、またはそ のような置換の組み合わせである請求項３に記載の化合物。 １３．Ｇがフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２,６−ジヒドロキシフェニ ル、２−低級アルコキシフェニル、２,６−ジ低級アルコキシフェニル、ベンゼ ン２−カルボン酸、６−ヒドロキシベンゼン−２−カルボン酸、２−アシルオキ シベンゼン−２−カルボン酸、２−ヒドロキシ−６−(２−テトラゾイル)−ベン ゼン、２−ヒドロキシ−６−低級アルコキシカルボニルベンゼン、２−アシルオ キシ−６−低級アルコキシカルボニルベンゼン、２−ヒドロキシ−６−(トリフ ルオロメチルスルホニルアミノ)−ベンゼン、２−シアノ−６−ヒドロキシベン ゼン、または２−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフチ−１−イルで ある請求項３に記載の化合物。 １４．ＸがＣＯである請求項３に記載の化合物。 １５．ｍが１または２である請求項３に記載の化合物。 １６．ｎが１、２または３である請求項３に記載の化合物。 １７．ｎが１であり、ｍが１である請求項３に記載の化合物。 １８．ｎが１であり、ｍが３である請求項３に記載の化合物。 １９．プロテインキナーゼＣを、有効量の請求項１または３に記載の化合物と 接触させることを含んでなるプロテインキナーゼＣの阻害方法。 ２０．プロテインキナーゼＣの阻害方法であって、該方法はプロテインキナー ゼＣを有効量の式： （式中、ＡはＣＨ2、ＮＲ1、Ｓ、ＳＯ2、またはＯであり； Ｂ１はＮＲ2、ＯまたはＣＨ2であり； Ｂ２はＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ2であり； ＺはＲ4、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリー ルであり； ＤはＮＲ3、ＯまたはＣＨ2であり； ＥはＲ5、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリー ルであり； ＦはＣＯ、ＣＳ、ＣＨ（ＯＲ6）、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり； ＧはＲ7、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリ ールであり； ＫはＨまたは低級アルキルであり； ＸはＣＯ、ＣＳ、ＣＨ2、ＣＮＲ8またはＣＣＲ9Ｒ10であり； Ｒ1は水素、低級アルキル、アリールまたはＪＲ11であり； ＪはＣＯ、Ｃ＝ＮＨまたはＳＯ2であり； Ｒ11は低級アルキル、アリール、アルキルアミノまたはアルコキシであり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立に水素、低級アルキル またはアリールであり； Ｒ5は低級アルキル、またはアリールであり； Ｒ11は低級アルキル、アリール、アルカミノ、アリールアミノ、アリールオキ シ、またはアルコキシであり； ｍは１〜４であり； ｎは１〜４であり； ｍ＋ｎは５以下である。） を有する化合物またはその薬学的許容し得る塩と接触させることを含んでなる方 法。 ２１．ＡがＮＨ、ＣＨ2またはＮＲ1であり； Ｂ１がＮＲ2またはＯであり； Ｂ２がＣＯまたはＣＳであり； Ｚがフェニルまたはヒドロキシベンゼンであり； ＤがＮＲ3、ＯまたはＣＨ2であり： Ｅが３,５−ヒドロキシベンゼンまたは３,５−メトキシベンゼンであり； ＦがＣＯまたはＣＨ2であり； Ｇがフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２,６−ジヒドロキシフェニル、２ −低級アルコキシフェニル、２,６−ジ低級アルコキシフェニル、ベンゼン２− カルボン酸、６−ヒドロキシベンゼン−２−カルボン酸、２−アシルオキシベン ゼン−２−カルボン酸、２−ヒドロキシ−６−(２−テトラゾイル)−ベンゼン、 ２−ヒドロキシ−６−低級アルコキシカルボニルベンゼン、２−アシルオキシ− ６−低級アルコキシカルボニルベンゼン、２−ヒドロキシ−６−(トリフルオロ メチルスルホニルアミノ)−ベンゼン、２−シアノ−６−ヒドロキシベンゼン、 または２−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフチ−１−イルであり； ＸはＣＯであり； Ｒ1、Ｒ2、またはＲ3は独立に水素、低級アルキルまたはアリールであり； ｍは１であり；そして ｎは３である、 請求項２０に記載の方法。 ２２．ＡがＮＨまたはＣＨ2であり； Ｂ１がＮＨであり； Ｂ２がＣＯであり； Ｚがｐ−ヒドロキシフェニルであり； ＤがＯであり； Ｅが３,５−ヒドロキシベンゼンであり； ＦがＣＯであり； Ｇがフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２,６−ジヒドロキシフェニル、２ −低級アルコキシフェニル、２,６−ジ低級アルコキシフェニル、ベンゼン２− カルボン酸、６−ヒドロキシベンゼン−２−カルボン酸、２−アシルオキシベン ゼン−２−カルボン酸、２−ヒドロキシ−６−(２−テトラゾイル)−ベンゼン、 ２−ヒドロキシ−６−低級アルコキシカルボニルベンゼン、２−アシルオキシ− ６−低級アルコキシカルボニルベンゼン、２−ヒドロキシ−６−(トリフルオロ メチルスルホニルアミノ)−ベンゼン、２−シアノ−６−ヒドロキシベンゼン、 または２−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフチ−１−イルであり； ＸはＣＯであり； ｍは１であり；そして ｎは３である、 請求項２０に記載の方法。 ２３．式： （式中、Ｒ12は４−ヒドロキシフェニル、４−低級アルコキシフェニル、４−フ ルオロフェニル、５−ヒドロキシ−２−インドリル、および４−アセトキシフェ ニルであり； Ｒ13は２−カルボキシ−６−ヒドロキシフェニル、２,６−ジヒドロキシフェ ニル、２,６−ジ低級アルコキシフェニル、２−カルボキシ−６−低級アルコキ シフェニル、２−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフチル、２−メト キシカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−エトキシカルボニル−６−ヒド ロキシフェニル、２−低級アルコキカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２− ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−エトキシカルボニル−６− アセトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、ＣＯＣＨ2ＯＣＯＣ(ＣＨ3 )3、２−テトラゾリル−６−ヒドロキシフェニルであり； Ｒ14はＨ、メチルスルホニル、低級アルキルスルホニル、βナフチルスルホニ ル、４−トルエンスルホニル、tert−ブトキシカルボニル、低級アルコキシカル ボニル、(ＣＨ3ＣＨ2Ｏ)2ＰＯ−、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 低級アルキル、tert−ブチルイミノであり； ＫはＨまたは低級アルキルである。） を有する化合物またはその塩。 ２４．式： （式中、Ｒ15は４−ヒドロキシフェニル、４−低級アルコキシフェニル、４−フ ルオロフェニル、５−ヒドロキシ−２−インドリル、および４−アセトキシフェ ニルであり； Ｒ16は２−カルボキシ−６−ヒドロキシフェニル、２,６−ジヒドロキシフェ ニル、２,６−ジ低級アルコキシフェニル、２−カルボキシ−６−低級アルコキ シフェニル、２−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフチル、２−メト キシカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−エトキシカルボニル−６−ヒド ロキシフェニル、２−低級アルコキシカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２ −ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−エトキシカルボニル−６ −アセトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、ＣＯＣＨ2ＯＣＯＣ(Ｃ Ｈ3)3、２−テトラゾリル−６−ヒドロキシフェニルであり； Ｒ17はＨ、メチルスルホニル、低級アルキルスルホニル、βナフチルスルホニ ル、４−トルエンスルホニル、tert−ブトキシカルボニル、低級アルコキシカル ボニル、(ＣＨ3ＣＨ2Ｏ)2ＰＯ−、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 低級アルキル、tert−ブチルイミノであり； ＫはＨまたは低級アルキルである。） を有する化合物またはその塩。 ２５．式： （式中、Ｒ18は４−ヒドロキシフェニル、４−低級アルコキシフェニル、４−フ ルオロフェニル、５−ヒドロキシ−２−インドリル、および４−アセトキシフェ ニルであり； Ｒ19は２−カルボキシ−６−ヒドロキシフェニル、２,６−ジヒドロキシフェ ニル、２,６−ジカルボキシフェニル、２,６−ジ低級アルコキシフェニル、２− カルボキシ−６−低級アルコキシフェニル、２−ヒドロキシ−５,６,７,８−テ トラヒドロナフチル、２−メトキシカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２− エトキシカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−低級アルコキシカルボニル −６−ヒドロキシフェニル、２,６−ジ低級アルコキシカルボニルフェニル、２ −ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−エトキシカルボニル−６ −アセトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯ Ｃ(ＣＨ3)3、２−テトラゾリル−６−ヒドロキシフェニルであり； Ｋは水素または低級アルキルである。） を有する化合物またはその塩。 ２６．式： （式中、Ｒ12は４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、５−ヒドロキ シ−２−インドリルであり； Ｒ13は２−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル、２,６−ジヒドロキシフェ ニルであり； Ｒ14はＨ、メチルスルホニル、β−ナフチルスルホニル、４−トルエンスルホ ニル、tert−ブトキシカルボニルである。） の化合物およびその塩。 ２７．式： （式中、Ｒ15は４−ヒドロキシフェニル、４−アセトキシフェニルであり； Ｒ16は２−カルボキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５,６,７ ,８−テトラヒドロナフチル、２−メトキシカルボニル−６−ヒドロキシフェニ ル、２−ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシフェニル、２−エトキシカルボニ ル−６−アセトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチルであり；そして Ｒ17はＨ、(ＣＨ3ＣＨ2Ｏ)2ＰＯ−、イソプロピル、tert−ブチリジニルであ る。） を有する化合物およびその塩。 ２８．式： （式中、Ｒ18は４−ヒドロキシフェニルであり；そして Ｒ19はＣＯＣＨ2ＯＣＯＣ(ＣＨ3)3、２−テトラゾリル−６−ヒドロキシフェ ニル、２−カルボキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−メトキシカルボニル−６ −ヒドロキシフェニルである。） を有する化合物およびその塩。 ２９．薬学的に許容し得る担体または希釈剤中の請求項２４、２５、２６、２ ７、２８または２９に記載の化合物。 ３０．プロテインキナーゼＣを、請求項２４、２５、２６、２７、２８または ２９に記載の化合物の有効量と接触させることを含んでなる、プロテインキナー ゼＣの阻害方法。 ３１．請求項２４、２５、２６、２７、２８または２９に記載の化合物の有効 量を炎症性の病気を有する疑いのある哺乳動物に投与することを含んでなる炎症 性の病気の治療方法。 ３２．(−)−trans−４−(４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル) −３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ)−３−(４−ヒドロキシベンズアミド) アゼピン トリフルオロ酢酸塩、(−)−バラノール； syn−４−[４−(２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイル)−３, ５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)ペル ヒドロアゼピン トリフルオロ酢酸塩； trans−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６− ヒドロキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシル] ピロリジニウム トリフルオロアセテート； trans−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−ナフ ト−１−オイル)−３,５−ジヒドロキシベンジオイルオキシ]ピロリジン トリフ ルオロ酢酸塩； (＋)−anti−４−[３,５−ジヒドロキシ−４−(２,６−ジヒドロキシベンゾイル )] ヘキサヒドロ−３−(４−ヒドロキシベンゾイルアミン)アゼピン； １−イソプロピル−trans−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２ −ヒドロキシ−６−ヒドロキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベ ンゾイルオキシ]ピロリジニウム トリフルオロアセテート； anti−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−１−[ ５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフトイル])−３,５−ジヒドロキシベンジオイル オキシ]ピロリジン トリフルオロ酢酸塩； anti−１−[４−(２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイル)−３, ５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−２−(４−ヒドロキシベンズアミド)シク ロペンタン； (±)−trans−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ −６−メトキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ ]ピロリジニウムハイドロクロライド； ラセミ性トシルーバラノール； trans−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６− ヒドロキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンズアミド]ピロリ ジン トリフルオロ酢酸塩； (±)−trans−３−(４−アセトキシベンズアミド)−４[４−(２−アセトキシ− ６−エトキシカルボニルベンゾイル)−３−アセトキシ−５−ヒドロキシベンゾ イルオキシ]ピロリジニウム トリフルオロアセテート； (±)anti−１−[４−(２−メトキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイル)− ３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−２−(４−ヒドロキシベンズアミド)− シクロペンタン； (±)−trans−４−[４−(２−ヒドロキシカルボニル−６−ヒドロキシベンゾイ ル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−３−(４−ヒドロキシベンズアミ ド)−１−(２−ナフタレンスルホニル)アゼピン； (±)−１−１−メチルエチル−trans−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４ −[４−(２−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒド ロキシベンゾイルオキシ]ピロリジン トリフルオロ酢酸塩； trans−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ−６− ブトキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]ピロ リジン トリフルオロ酢酸塩； (＋)−trans−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[３,５−ジヒドロキシ −４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイルベンゾイルオキシ]−Ｎ−ジ エチルホスホナートピロリジン； (±)−trans−２−[４−(６−ヒドロキシ−２−テトラゾリルベンゾイル)−３, ５−ジヒドロキシベンゾイルオキシ]−１−(４−ヒドロキシベンズアミド)シク ロペンタン； (±)−trans−３−(４−ヒドロキシベンズアミド)−４−[４−(２−ヒドロキシ −６−メトキシカルボニルベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシベンズアミド]ピ ロリジン トリフルオロ酢酸塩； メシルバラノール； １−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)−３,５−ジヒドロキシ ベンジルオキシ]−２−(４−ヒドロキシベンズアミド)シクロペンタン； (＋)−trans−３−(４−フルオロベンズアミド)−４−[４−(２−カルボキシ− ６−ヒドロキシ)ベンゾイル−３,５−ジヒドロキシ]ベンゾイルオキシヘキサヒ ドロアゼピン トリフルオロ酢酸塩； (±)−anti−３−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾイル)−３,５− ジヒドロキシベンゾイル−オキシル−１−[Ｎ(１,１−ジメチルエチル)イミノメ チル]−４−(４−ヒドロキシベンズアミド)−ピロリジン トリフルオロ酢酸塩； ＢＯＣ−バラノール； (＋)−trans−４−[４−(２−カルボキシ−６−ヒドロキシ)ベンゾイル−３,５ −ジヒドロキシ]ベンゾイルオキシ−３−[２−(５−ヒドロキシインドリル)ホル ムアミド]−ヘキサヒドロアゼピン トリフルオロ酢酸塩；若しくは (±)−trans−２−[３,５−ジヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−６−(トリフ ルオロメタン−スルホニルアミノ)ベンゾイル)ベンゾイルオキシ]−１−(４−ヒ ドロキシベンズアミド)−シクロペンタン ヘミ水和物； またはそれらの塩、またはそれらの薬学的に許容し得る溶液、懸濁液若しくは分 散液。 ３３．３−ベンジルオキシ−２−[２,６−ジベンジルオキシ−４−(１,１−ジ メチルエトキシカルボニル)ベンゾイル]安息香酸またはその低級アルキルエステ ル。 ３４．３,５−ジメトキシメチレンオキシ−４−[２−メトキシメチレンオキシ −６−(１,６−ジオキサニル)]ベンゾイル安息香酸またはその低級アルキルエス テル。
JP6520148A 1993-03-03 1994-03-02 バラノイド Pending JPH09503994A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2584693A 1993-03-03 1993-03-03
US08/025,846 1993-03-03
PCT/US1994/002283 WO1994020062A2 (en) 1993-03-03 1994-03-02 Balanoids as protein kinase c inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09503994A true JPH09503994A (ja) 1997-04-22

Family

ID=21828367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6520148A Pending JPH09503994A (ja) 1993-03-03 1994-03-02 バラノイド

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0687249A1 (ja)
JP (1) JPH09503994A (ja)
AU (1) AU6252794A (ja)
CA (1) CA2157412A1 (ja)
IL (1) IL108849A0 (ja)
WO (1) WO1994020062A2 (ja)
ZA (1) ZA941478B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017518312A (ja) * 2014-06-05 2017-07-06 ユニバーシティ・オブ・カンザス マルメリン類似体および癌治療における使用方法
KR20200080273A (ko) * 2017-10-31 2020-07-06 유니버시티 오브 마이애미 중추 및 말초 신경계 장애 치료를 위한 키나제 억제제

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU686691B2 (en) * 1994-01-12 1998-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azepanes and homologs thereof
US5583221A (en) * 1994-05-04 1996-12-10 Eli Lilly And Company Substituted fused and bridged bicyclic compounds as therapeutic agents
TW339325B (en) * 1995-07-05 1998-09-01 Hoffmann La Roche Novel azepane derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US5902882A (en) * 1996-04-17 1999-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Assymetric synthesis of azepines
US6914140B1 (en) 1996-04-17 2005-07-05 Hoffmann-La Roche Inc. Asymmetric synthesis process
EP0802190A1 (de) * 1996-04-17 1997-10-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Azepinen
AU772477B2 (en) 1998-08-28 2004-04-29 Scios Inc. Inhibitors of p38-alpha kinase
DZ3083A1 (fr) * 1999-02-19 2004-06-02 Smithkline Beecham Corp Composés nouveaux inhibiteurs de protéases, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les conentant.
WO2000072812A1 (en) 1999-06-01 2000-12-07 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylether derivatives
US6646005B1 (en) 1999-06-01 2003-11-11 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using sulfonyl thyromimetic compounds
US6680344B1 (en) 1999-06-01 2004-01-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives
US6541477B2 (en) 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
US6608227B1 (en) 1999-10-15 2003-08-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
US6706712B2 (en) 2000-12-20 2004-03-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2002068409A1 (en) 2001-02-23 2002-09-06 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
US7259157B2 (en) 2001-04-03 2007-08-21 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B Antagonists
WO2003000657A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
RU2319699C2 (ru) * 2001-06-20 2008-03-20 Дайити Санкио Компани, Лимитед Производные диаминов
CN100545160C (zh) * 2001-08-09 2009-09-30 第一制药株式会社 二胺衍生物
BR0212451A (pt) 2001-09-13 2004-10-19 Hoffmann La Roche Antagonistas de receptores de ccr-3 v
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US6887864B2 (en) * 2002-03-12 2005-05-03 Hoffmann-La Roche Inc. Azepane derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2504192A (en) * 1991-08-22 1993-03-16 Sphinx Pharmaceuticals Corporation Protein kinase c inhibition and novel compound balanol

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017518312A (ja) * 2014-06-05 2017-07-06 ユニバーシティ・オブ・カンザス マルメリン類似体および癌治療における使用方法
KR20200080273A (ko) * 2017-10-31 2020-07-06 유니버시티 오브 마이애미 중추 및 말초 신경계 장애 치료를 위한 키나제 억제제
JP2021503442A (ja) * 2017-10-31 2021-02-12 ユニバーシティ オブ マイアミ 中枢および末梢神経系障害の治療のためのキナーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0687249A1 (en) 1995-12-20
CA2157412A1 (en) 1994-09-15
ZA941478B (en) 1995-09-05
WO1994020062A2 (en) 1994-09-15
IL108849A0 (en) 1994-06-24
WO1994020062A3 (en) 1996-08-15
AU6252794A (en) 1994-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
TW200456B (ja)
TW401408B (en) Heterocyclic compounds having prostaglandin I2 agonism
CN101309912B (zh) 噁唑化合物和药物组合物
RU2155187C2 (ru) Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
JP6138243B2 (ja) 置換ピペリジノアセトアミドおよびその使用
JP2655692B2 (ja) スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物
JPH08500085A (ja) Ａｔｐクエン酸リアーゼの阻害剤としてのフェニル誘導体
TW200304910A (en) Acetylene derivatives having MGluR5 antagonistic activity
CA2157412A1 (en) Balanoids
JPH05140142A (ja) アミノクマラン誘導体
JPH04352757A (ja) アミノ酸誘導体
JPS6341903B2 (ja)
JPH01157969A (ja) 置換クロマンおよび関連化合物
JPH0730028B2 (ja) アシル−コエンチームａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの抑制剤としてのｎ−アシル−テトラヒドロイソキノリン類
JPH10511084A (ja) ポリアリールカルバモイルアザ及びカルバモイルアルカン二酸
CN112513011B (zh) 苯衍生物
JPH09512542A (ja) Ｄ▲下４▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体
JP3353301B2 (ja) Ｐｌａ▲下２▼阻害剤としてのエステル類およびアミド類
JPH08333314A (ja) メラトニン作動性薬としてのｎ−アシル−２−アリールシクロアルキルメチルアミン誘導体
WO2000023437A1 (en) Nitrogenous fused heterocycle compounds, process for the preparation thereof and agents containing the same
EP0185079A1 (ja)
EP1713758A1 (en) Calcilytic compounds
JPH08509491A (ja) 胃腸疾患の治療に有用なエタノールアミン誘導体
WO2007148775A1 (ja) 鎖状アミン化合物