JPH02138261A - キノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents
キノロンカルボン酸誘導体Info
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- JPH02138261A JPH02138261A JP1189214A JP18921489A JPH02138261A JP H02138261 A JPH02138261 A JP H02138261A JP 1189214 A JP1189214 A JP 1189214A JP 18921489 A JP18921489 A JP 18921489A JP H02138261 A JPH02138261 A JP H02138261A
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- lower alkyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は優れた抗菌作用を有する新規なキノロンカルボ
ン酸誘導体及びのそ塩並びにその中間体に関する。
ン酸誘導体及びのそ塩並びにその中間体に関する。
従来、ダラム陰性菌による感染症の治療薬としては、ナ
リジクス酸、ピロミド酸等の合成抗菌剤が知られている
。しかし、これらは緑膿菌感染等の難治性疾患に対して
効果が低いという欠点があった。また一方、ノルフロキ
サシン、シプロフロキサシン等の抗菌活性の強い抗菌剤
が開発され、臨床において使用されている。
リジクス酸、ピロミド酸等の合成抗菌剤が知られている
。しかし、これらは緑膿菌感染等の難治性疾患に対して
効果が低いという欠点があった。また一方、ノルフロキ
サシン、シプロフロキサシン等の抗菌活性の強い抗菌剤
が開発され、臨床において使用されている。
合成抗菌剤が生体で有効に作用するには、抗菌活性が強
いことと、利用率がよいことが必要であるが、上記の従
来の合成抗菌剤は、吸収が悪く、生体利用率が低いとい
う欠点があった。
いことと、利用率がよいことが必要であるが、上記の従
来の合成抗菌剤は、吸収が悪く、生体利用率が低いとい
う欠点があった。
斯かる実情において、本発明者は、数多くのキノリン誘
導体を合成し、その抗菌活性及び生体への吸収を検討し
たところ、後記一般式（Ｉ）で表わされるキノロンカル
ボン酸誘導体及びその塩が優れた抗菌活性と吸収性を有
することを見出し、本発明を完成した。
導体を合成し、その抗菌活性及び生体への吸収を検討し
たところ、後記一般式（Ｉ）で表わされるキノロンカル
ボン酸誘導体及びその塩が優れた抗菌活性と吸収性を有
することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、（式中、Ｒ＋
は低級アルキル基、Ｒｚは水素原子又は低級アルキル
基、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ１及びＲ２は
一緒になって他の異種原子を含んでもよく、また置換基
を有していてもよい５〜６員環を形成する。だたし、Ｒ
１がメチルがピペラジニル基である場合を除く） で表わされるキノロンカルボン酸誘導体及びその塩並び
にその中間体である後記式（Ｖ）で表わされるキノロン
カルボン酸誘導体を提供するものである。
は低級アルキル基、Ｒｚは水素原子又は低級アルキル
基、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ１及びＲ２は
一緒になって他の異種原子を含んでもよく、また置換基
を有していてもよい５〜６員環を形成する。だたし、Ｒ
１がメチルがピペラジニル基である場合を除く） で表わされるキノロンカルボン酸誘導体及びその塩並び
にその中間体である後記式（Ｖ）で表わされるキノロン
カルボン酸誘導体を提供するものである。
される基としては、例えばピペラジニル基、ピロリジニ
ル基、モルホリノ基等が挙げられ、その置換基としては
、例えば低級アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ア
ミノ低級アルキル基等が挙げられる。
ル基、モルホリノ基等が挙げられ、その置換基としては
、例えば低級アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ア
ミノ低級アルキル基等が挙げられる。
なお、本発明において低級アルキル基は通常炭素数１〜
６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味するが、具体例
としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロビル基、イソプ
ロピル基、イソブチル基、Ｌ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。またハロゲン原
子としては塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられ
る。
６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味するが、具体例
としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロビル基、イソプ
ロピル基、イソブチル基、Ｌ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。またハロゲン原
子としては塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられ
る。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の方法によって製造さ
れる。
れる。
製法１：
以下余白
（式中、Ｒ２−３は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子
を示し、Ｒ＋ 、Ｒ：Ｉ 、Ｒ４及びＲ３は前記と同じ
） 原料化合物（ｎ）は、例えば西独特許 ＤＥ３．５２２．４０６号に記載の方法によって製造さ
れる。
を示し、Ｒ＋ 、Ｒ：Ｉ 、Ｒ４及びＲ３は前記と同じ
） 原料化合物（ｎ）は、例えば西独特許 ＤＥ３．５２２．４０６号に記載の方法によって製造さ
れる。
化合物（ＩＩ）から（Ｉ［）を製造するには、（ＩＩ）
１モルに対しハロゲン他剤１〜５モルを使用し、溶媒中
、室温ないし還流下、１〜２０時間反応させる。ここで
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、
オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン
等が使用され、また溶媒としては、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、１．２−ジクロルエタン、トリ
クロルエタン等が使用される。反応終了後、反応物を濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で
精製すれば、（ＩＩＩ）が得られる。
１モルに対しハロゲン他剤１〜５モルを使用し、溶媒中
、室温ないし還流下、１〜２０時間反応させる。ここで
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、
オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン
等が使用され、また溶媒としては、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、１．２−ジクロルエタン、トリ
クロルエタン等が使用される。反応終了後、反応物を濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で
精製すれば、（ＩＩＩ）が得られる。
化合物（ＩＩＩ）から（Ｖ）を製造するには、（ＩＩＩ
）１モルに対して（ＩＶ）を１〜５モル使用し、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル等の溶媒中、室温ない
し１００ ’Ｃで、１〜１５時間加温して反応させる。
）１モルに対して（ＩＶ）を１〜５モル使用し、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル等の溶媒中、室温ない
し１００ ’Ｃで、１〜１５時間加温して反応させる。
反応終了後、反応物を冷水に注加し、酸で中和した後ク
ロロホルム等の溶媒で抽出し、次いで溶媒を留去するか
、あるいは反応物を濃縮し、残渣を水洗して粗生成物を
得、更にこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー又
は再結晶等で精製して（Ｖ）を得る。
ロロホルム等の溶媒で抽出し、次いで溶媒を留去するか
、あるいは反応物を濃縮し、残渣を水洗して粗生成物を
得、更にこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー又
は再結晶等で精製して（Ｖ）を得る。
化合物（Ｖ）から（Ｉ−１）を製造するには、（Ｖ）１
モルに対しアルカリを２〜４モル使用し、エタノール等
の溶媒中５〜６０時間加熱反応させ、次いで水を加え１
〜２０時間加熱して反応させる。
モルに対しアルカリを２〜４モル使用し、エタノール等
の溶媒中５〜６０時間加熱反応させ、次いで水を加え１
〜２０時間加熱して反応させる。
ここでアルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムが好ましい０反応終了後、反応物を冷水に注加し、
酸で中和後、クロロホルム等の溶媒で抽出し、溶媒を留
去後、残渣を適当な溶媒で再結晶すれば（Ｉ−１）の純
品が得られる。
ウムが好ましい０反応終了後、反応物を冷水に注加し、
酸で中和後、クロロホルム等の溶媒で抽出し、溶媒を留
去後、残渣を適当な溶媒で再結晶すれば（Ｉ−１）の純
品が得られる。
製法２：
以下余白
（式中、Ｐは保護基、Ｌは脱離基を示し、Ｒ１、Ｒｚ−
＋ 、Ｒａ 、Ｒｓ及びＸは前記と同じ）原料化合物（
Ｖｌ）は公知の化合物であり、例えばジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー、１３−．１３５Ｂ （
Ｉ９８０）に記載の方法によって製造される。
＋ 、Ｒａ 、Ｒｓ及びＸは前記と同じ）原料化合物（
Ｖｌ）は公知の化合物であり、例えばジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー、１３−．１３５Ｂ （
Ｉ９８０）に記載の方法によって製造される。
化合物（Ｖｌ）から（■）を製造するには、（Ｖｌ）１
モルと炭酸アルカリ２〜４モルをジメチルホルムアミド
等の溶媒に溶かし、これに室温ないし還流下、（■）を
２〜４モル添加し、１〜２０時間反応させる。反応終了
後、反応物を濃縮し、酢酸等で酸性とした後、４０〜８
０°Ｃで１〜５時間加温し、濃縮後、クロロホルム等の
溶媒で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
で精製し、更に必要ならば、再結晶を行えば（■）が得
られる。
モルと炭酸アルカリ２〜４モルをジメチルホルムアミド
等の溶媒に溶かし、これに室温ないし還流下、（■）を
２〜４モル添加し、１〜２０時間反応させる。反応終了
後、反応物を濃縮し、酢酸等で酸性とした後、４０〜８
０°Ｃで１〜５時間加温し、濃縮後、クロロホルム等の
溶媒で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
で精製し、更に必要ならば、再結晶を行えば（■）が得
られる。
化合物（■）から（ＩＸ）を得る反応は、製法ｌの（■
）から（ＩＩ）を得る反応と同様にして行われる。
）から（ＩＩ）を得る反応と同様にして行われる。
化合物（ＩＸ）から（Ｉ−２）を製造するには、（■）
１モルに対して（ＩＶ）を１〜５モル使用し、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル等の溶媒中、室温ないし
１００°Ｃで、１〜６０時間反応させる。反応終了後、
反応物を冷水に江刺し、クロロホルム等の溶媒で抽出し
、更にクロロホルム層を酸で逆抽出し、水層をアルカリ
性とし、再度クロロホルム等で抽出し、溶媒を留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製す
ればＮ−２）が得られる。
１モルに対して（ＩＶ）を１〜５モル使用し、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル等の溶媒中、室温ないし
１００°Ｃで、１〜６０時間反応させる。反応終了後、
反応物を冷水に江刺し、クロロホルム等の溶媒で抽出し
、更にクロロホルム層を酸で逆抽出し、水層をアルカリ
性とし、再度クロロホルム等で抽出し、溶媒を留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製す
ればＮ−２）が得られる。
化合物（Ｉ−２）から（Ｉ−３）を製造する反応は、（
Ｉ−２）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリの存在下、含水アルコール中、１〜５時間加熱する
ことにより行われる。反応終了後、反応物を酸で中和し
、濃縮後、アルコール等で抽出し、溶媒を留去し、残渣
を再結晶等で精製すれば（Ｉ−３）が得られる。
Ｉ−２）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリの存在下、含水アルコール中、１〜５時間加熱する
ことにより行われる。反応終了後、反応物を酸で中和し
、濃縮後、アルコール等で抽出し、溶媒を留去し、残渣
を再結晶等で精製すれば（Ｉ−３）が得られる。
斯くして得られた本発明化合物（Ｉ）は、更に必要に応
じて、常法により、アルカリ金属、無機酸、有機酸等の
塩とすることができる。例えば、アルカリ金属塩として
は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等；無機酸
塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、
リン酸塩等；有機酸塩としては、酢酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ
酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩等が挙げられる。
じて、常法により、アルカリ金属、無機酸、有機酸等の
塩とすることができる。例えば、アルカリ金属塩として
は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等；無機酸
塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、
リン酸塩等；有機酸塩としては、酢酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ
酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩等が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）は優れた抗菌活性及び吸収性を示す
、生体利用率の高い抗菌剤である。
、生体利用率の高い抗菌剤である。
次に参考例及び実施例を挙げて説明する。
参考例１
ｌ−（Ｉ−クロロプロプ−２−イル） −６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル： ６．７．８− ）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
（Ｉ−ヒドロキシプロプ−２−イル）−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル０．９８８ｇ （
３，０ＩＩＩｎｏｔｅ）をクロロホルム５０１ＩＩｌに
溶解し、塩化チオニル０．７１４ ｇ （６，０ｍｍｏ
ｌｅ）を加え、加熱還流下１０時間反応させる。反応混
合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）
により精製し、無色針状晶の１−（Ｉ−クロロプロプ−
２−イル’） −６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル１．００１ｇを得る。融点１９０〜１９１’Ｃ
。
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル： ６．７．８− ）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
（Ｉ−ヒドロキシプロプ−２−イル）−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル０．９８８ｇ （
３，０ＩＩＩｎｏｔｅ）をクロロホルム５０１ＩＩｌに
溶解し、塩化チオニル０．７１４ ｇ （６，０ｍｍｏ
ｌｅ）を加え、加熱還流下１０時間反応させる。反応混
合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）
により精製し、無色針状晶の１−（Ｉ−クロロプロプ−
２−イル’） −６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル１．００１ｇを得る。融点１９０〜１９１’Ｃ
。
ＩＲ（ＫＢｒ）： １７３０，１６１８ｃｍ−’’ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚ ） ＰｐＩＩＩ ：１．４０（
３１１，ｔ、 Ｊ＝７．２１１ｚ） 、 １．７７（３
１１，ｄ、 ｄ、 Ｊ＝６．５゜１．８１１ｚ）、３．
８９（２１１，ｄ、ｄ、Ｊ＝５．５．１．８１１ｚ）、
４．３１（２）１．ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．２−５
．７（ｉｌｌ、ｍ）、７．９−８．３（ｉｌｌ、ｍ）、
８．５８（Ｉ１１，ｓ）実施例１ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（Ｉ−ク
ロロプロプ−２−イル） −６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル： １−（Ｉ−クロロプロプ−２−イル） −６，７，８ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル１７４ｍｇ（０，５ｎ＋
ｍｏｌｅ）をアセトニトリル２０ｍｆｆ１に溶解し、３
−アミノピロリジン２１５ ｍｇ （２，５ｍｍｏｌｅ
）を加え、加熱還流下７時間反応させる。反応混合物を
減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１００： １＝２０
： １）により精製し、淡黄色結晶の７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）＝ｌ−（Ｉ−クロロプロプ−２
−イル） −６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（
化合物１）１７２ｍｇを得る。
ＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚ ） ＰｐＩＩＩ ：１．４０（
３１１，ｔ、 Ｊ＝７．２１１ｚ） 、 １．７７（３
１１，ｄ、 ｄ、 Ｊ＝６．５゜１．８１１ｚ）、３．
８９（２１１，ｄ、ｄ、Ｊ＝５．５．１．８１１ｚ）、
４．３１（２）１．ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．２−５
．７（ｉｌｌ、ｍ）、７．９−８．３（ｉｌｌ、ｍ）、
８．５８（Ｉ１１，ｓ）実施例１ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（Ｉ−ク
ロロプロプ−２−イル） −６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル： １−（Ｉ−クロロプロプ−２−イル） −６，７，８ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル１７４ｍｇ（０，５ｎ＋
ｍｏｌｅ）をアセトニトリル２０ｍｆｆ１に溶解し、３
−アミノピロリジン２１５ ｍｇ （２，５ｍｍｏｌｅ
）を加え、加熱還流下７時間反応させる。反応混合物を
減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１００： １＝２０
： １）により精製し、淡黄色結晶の７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）＝ｌ−（Ｉ−クロロプロプ−２
−イル） −６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（
化合物１）１７２ｍｇを得る。
本実施例と同様にして第１表の化合物２〜１８を得た。
以下余白
実施例２
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル） −６，８ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（プロブ
−１−エン−２−イル）−キノリン−３−カルボン酸： 実施例１で得られた７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−（Ｉ−クロロプロア”−２−イル）−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（化合物１ ） １５
９ｍｇ （０，３８ｍｍｏｌｅ）をエタノール２０ｍｆ
に溶解し、粉砕した水酸化カリウム６５ｏ＋ｇ （Ｉ，
１５＋ｎ＋ｗｏｌｅ）を加え、加熱還流下１４時間反応
させ、更に水３ ｔｓｉを添加し、３時間加熱還流する
。冷後反応物を減圧濃縮し、残渣を水洗後、乾燥し、粗
生成物を得、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝５：ｌ）で精製し、淡黄
色結晶の７−（３−アミノ−１−ピロリジニル） −６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
−（プロブ−１−エン−２−イル）−キノリン−３−カ
ルボン酸（化合物１９）５２ｍｇを得る。
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（プロブ
−１−エン−２−イル）−キノリン−３−カルボン酸： 実施例１で得られた７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−（Ｉ−クロロプロア”−２−イル）−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（化合物１ ） １５
９ｍｇ （０，３８ｍｍｏｌｅ）をエタノール２０ｍｆ
に溶解し、粉砕した水酸化カリウム６５ｏ＋ｇ （Ｉ，
１５＋ｎ＋ｗｏｌｅ）を加え、加熱還流下１４時間反応
させ、更に水３ ｔｓｉを添加し、３時間加熱還流する
。冷後反応物を減圧濃縮し、残渣を水洗後、乾燥し、粗
生成物を得、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝５：ｌ）で精製し、淡黄
色結晶の７−（３−アミノ−１−ピロリジニル） −６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
−（プロブ−１−エン−２−イル）−キノリン−３−カ
ルボン酸（化合物１９）５２ｍｇを得る。
本実施例と同様にして第２表の化合物２０〜３６を得た
。
。
以下余白
参考例２
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（
Ｉ−ヒドロキシプロプ−２−イル）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル：７−クロロ−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル４．１１ ｇ （Ｉ５，３ｍ
ｍｏｌｅ）と無水炭酸カリウム６、３２ ｇ （４５，
７ｍｍｏｌｅ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＢＯｔ
ｍｌに懸濁させ、１２０°Ｃに加熱しなから１−（テト
ラヒドロ−２−ピラニルオキシ）２−メタンスルホニル
プロパン１０．９０ ｇ （４５，７ｍＩ１ｍｏ ｌｅ
）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０Ｉ２溶液を滴下
し、１０時間１２０°Ｃにて激しく攪拌する。
Ｉ−ヒドロキシプロプ−２−イル）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル：７−クロロ−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル４．１１ ｇ （Ｉ５，３ｍ
ｍｏｌｅ）と無水炭酸カリウム６、３２ ｇ （４５，
７ｍｍｏｌｅ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＢＯｔ
ｍｌに懸濁させ、１２０°Ｃに加熱しなから１−（テト
ラヒドロ−２−ピラニルオキシ）２−メタンスルホニル
プロパン１０．９０ ｇ （４５，７ｍＩ１ｍｏ ｌｅ
）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０Ｉ２溶液を滴下
し、１０時間１２０°Ｃにて激しく攪拌する。
反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸５
０ｍ２と水１０ｍ１を加え、６０°Ｃにて２時間加水分
解する。反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をク
ロロホルムにて抽出し、クロロホルムを留去し残渣を得
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝２０７１）により精製
し、更に少鼠のクロロホルムから再結晶し、無色針状結
晶の７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１
（Ｉ−ヒドロキシプロプ−２−イル）−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステルを得る。融点２３
８〜２３９“Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０，１７２３゜１６１２ｃｍ−
’ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ２ｘ ） ｐｐｍ ：１．３６
（３１１，ｔ、Ｊ＝７．１１１ｚ） 、 １．６５（３
１１，ｄ、Ｊ＝６．８１１ｚ） 。
０ｍ２と水１０ｍ１を加え、６０°Ｃにて２時間加水分
解する。反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をク
ロロホルムにて抽出し、クロロホルムを留去し残渣を得
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝２０７１）により精製
し、更に少鼠のクロロホルムから再結晶し、無色針状結
晶の７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１
（Ｉ−ヒドロキシプロプ−２−イル）−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステルを得る。融点２３
８〜２３９“Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０，１７２３゜１６１２ｃｍ−
’ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ２ｘ ） ｐｐｍ ：１．３６
（３１１，ｔ、Ｊ＝７．１１１ｚ） 、 １．６５（３
１１，ｄ、Ｊ＝６．８１１ｚ） 。
２．４−２．８（ｉｌｌ、ｂｒ） 、３．８−４．２（
４１１，ｍ） 、４．６−５．０（Ｉ１１，ｎ＋）、７
．５１（ｌ１１．ｄ、Ｊ・９．２１１ｚ） 、７．７６
（ＩＩＩ、ｄ。
４１１，ｍ） 、４．６−５．０（Ｉ１１，ｎ＋）、７
．５１（ｌ１１．ｄ、Ｊ・９．２１１ｚ） 、７．７６
（ＩＩＩ、ｄ。
Ｊ＝５．９ｔｌｚ）、８．５７（ＩＩＩ、ｓ）参考例３
７−クロロ−１−（Ｉ−クロロプロプ−２−イル）−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル：参考例２で得られた７
−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（Ｉ
−ヒドロキシプロプ−２−イル）−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステルを参考例１と同様に処
理して、無色プリズム品の７−クロロ−１−（Ｉ−りｏ
。
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル：参考例２で得られた７
−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（Ｉ
−ヒドロキシプロプ−２−イル）−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステルを参考例１と同様に処
理して、無色プリズム品の７−クロロ−１−（Ｉ−りｏ
。
プロプ−２−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
を得る。融点１５１〜１５３°ＣＩＲ（ＫＢｒ）： １
７２５，１６１２ｃ＋ｎ−’ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ」（！
、 ） ｐｐｍ ：１．４２（３１１，ｔ、Ｊ＝７
．１ｌｌｚ） 、 １．７８（３１１，ｄ、Ｊ＝６．８
１１ｚ） 。
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
を得る。融点１５１〜１５３°ＣＩＲ（ＫＢｒ）： １
７２５，１６１２ｃ＋ｎ−’ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ」（！
、 ） ｐｐｍ ：１．４２（３１１，ｔ、Ｊ＝７
．１ｌｌｚ） 、 １．７８（３１１，ｄ、Ｊ＝６．８
１１ｚ） 。
３．８８（２１１，ｄ、Ｊ＝５．７１１ｚ）、４．４１
（２１１，ｑ、Ｊ＝７．１＋１２）、４．８−５．２（
Ｉ１！、Ｑ、 １ｉｋｅ）、７．６４（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ
＝５．５Ｈｚ） 、８．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｉ
Ｉｚ） 、８．５６（ｆｉｌ、ｓ）実施例３ ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル： 参考例３で得られた７−クロロ−１−（Ｉ−クロロプロ
プ−２−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを実
施例１と同様に処理して淡黄色結晶の６−フルオロ−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−（プロプ−
１−エン−２−イル） −１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３＝カルボン酸エチルエステル（化合物３
７）を得る。
（２１１，ｑ、Ｊ＝７．１＋１２）、４．８−５．２（
Ｉ１！、Ｑ、 １ｉｋｅ）、７．６４（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ
＝５．５Ｈｚ） 、８．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｉ
Ｉｚ） 、８．５６（ｆｉｌ、ｓ）実施例３ ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル： 参考例３で得られた７−クロロ−１−（Ｉ−クロロプロ
プ−２−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを実
施例１と同様に処理して淡黄色結晶の６−フルオロ−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−（プロプ−
１−エン−２−イル） −１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３＝カルボン酸エチルエステル（化合物３
７）を得る。
本実施例と同様にして第３表の化合物３８〜４２を得た
。
。
以下余白
実施例４
６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： 実施例３で得られた６−フルオロ−７−（４メチル−１
−ピペラジニル）−１−（プロプ−ｌ−エン−２−イル
） −１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（化合物３７ ） ２８ｍｇ
（０，０７８ｍｍｏｌｅ）を含水エタノール（エタノー
ル：水＝５：１）６ｍｊ！に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液０．１２ｎ／！を滴下し、加熱還流下３時間
加水分解する。反応物にＩＮ塩酸０．２＋／！を加え中
和した後、減圧濃縮し残渣を得、更に、残渣からメタノ
ールにて抽出し、メタノールを留去することにより淡黄
褐色の６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−１−（プロプ−１−エン−２−イル） −１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（
化合物２９）を２４ｍｇ得る。
−１−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： 実施例３で得られた６−フルオロ−７−（４メチル−１
−ピペラジニル）−１−（プロプ−ｌ−エン−２−イル
） −１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（化合物３７ ） ２８ｍｇ
（０，０７８ｍｍｏｌｅ）を含水エタノール（エタノー
ル：水＝５：１）６ｍｊ！に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液０．１２ｎ／！を滴下し、加熱還流下３時間
加水分解する。反応物にＩＮ塩酸０．２＋／！を加え中
和した後、減圧濃縮し残渣を得、更に、残渣からメタノ
ールにて抽出し、メタノールを留去することにより淡黄
褐色の６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−１−（プロプ−１−エン−２−イル） −１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（
化合物２９）を２４ｍｇ得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、Ｒ＿２は水素原子又
は低級アルキル基、Ｒ＿３は水素原子又はハロゲン原子
、Ｒ＿４及びＲ＿５は一緒になって他の異種原子を含ん
でもよく、また置換基を有していてもよい５〜６員環を
形成する。だたし、Ｒ＿１がメチル基、Ｒ＿２及びＲ＿
３が水素原子で、かつ▲数式、化学式、表等があります
▼がピペラジニル基である場合を除く） で表わされるキノロンカルボン酸誘導体及びその塩。 ２、次の一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、Ｒ＿２＿−＿１は低
級アルキル基、Ｒ＿３は水素原子又はハロゲン原子、Ｘ
はハロゲン原子を示し、Ｒ＿４及びＲ＿５は一緒になっ
て他の異種原子を含んでもよく、また置換基を有してい
てもよい５〜６員環を形成する） で表わされるキノロンカルボン酸誘導体。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19900905660 EP0486687A4 (en) | 1989-07-21 | 1990-03-29 | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
| US07/807,856 US5324735A (en) | 1989-07-21 | 1990-03-29 | Quinoline carboxylic acid derivatives |
| PCT/JP1990/000425 WO1991001308A1 (en) | 1989-07-21 | 1990-03-29 | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
| CA002058424A CA2058424A1 (en) | 1989-07-21 | 1990-03-29 | Quinoline carboxylic acid derivatives |
| KR1019910701725A KR920701163A (ko) | 1988-08-08 | 1990-03-29 | 퀴놀론 카르복실산 유도체 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-197735 | 1988-08-08 | ||
| JP19773588 | 1988-08-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02138261A true JPH02138261A (ja) | 1990-05-28 |
| JP2526128B2 JP2526128B2 (ja) | 1996-08-21 |
Family
ID=16379470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1189214A Expired - Fee Related JP2526128B2 (ja) | 1988-08-08 | 1989-07-21 | キノロンカルボン酸誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2526128B2 (ja) |
| KR (1) | KR920701163A (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| JPS6230776A (ja) * | 1985-08-01 | 1987-02-09 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | キノリン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| JPS62207258A (ja) * | 1986-03-06 | 1987-09-11 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なキノリン誘導体およびその塩 |
-
1989
- 1989-07-21 JP JP1189214A patent/JP2526128B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-03-29 KR KR1019910701725A patent/KR920701163A/ko not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| JPS6230776A (ja) * | 1985-08-01 | 1987-02-09 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | キノリン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| JPS62207258A (ja) * | 1986-03-06 | 1987-09-11 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なキノリン誘導体およびその塩 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920701163A (ko) | 1992-08-11 |
| JP2526128B2 (ja) | 1996-08-21 |
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