JPH02142792A

JPH02142792A - 新規なベンゾフロキノリン誘導体

Info

Publication number: JPH02142792A
Application number: JP29571488A
Authority: JP
Inventors: Tetsukiyo Kamijo; 上條　哲聖; Shinsei Ujiie; 氏家　新生; Naoyuki Tsutsumi; 堤　直行; Atsushi Tsubaki; 椿　敦
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-11-22
Filing date: 1988-11-22
Publication date: 1990-05-31
Anticipated expiration: 2009-11-16
Also published as: JPH0692411B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬品として有用な新規なベンゾフロ（３，’
２−　Ｃ）キノリン誘導体に関するものである。

（式中のＲは水素原子または式Ｒ’−Ａ−８−０−で表
される基であり、Ｒ１は低級アルキル基または低級アル
アルキル基であり、Ａは酸素原子または硫黄原子であり
、Ｂは低級アルキレン基または式−Ｃ）１２−Ｃ１ｌ（
叶）−ＣＨ２−で表される基である）で表されるベンゾ
フロ（３，２−Ｃ）キノリン誘導体を提供することであ
る。

低級アルキル基および低級アルキレン基は、それぞれ炭
素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基とア
ルキレン基を示す。また、低級アルアルキル基とは、芳
香族環で置換された直鎖状または枝分かれ状のアルキル
基を示し、炭素数が７〜１０のものをいう。

〔従来の技術〕

骨粗髭症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗髭症は加齢とともに増加し、通常を椎を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。

老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗髭症によるものであるといわれている。

この骨粗髭症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗髭症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
が骨吸収抑制作用を有し、骨粗髭症の治療剤として有用
であることが報告されている（特公昭５４−１３３９１
号、特開昭６０−４８９２４号、同６０−５４３７９号
、同６０−１３２９１７号、同６０−１３２９７６号）
。

これまで本発明のようなベンゾフロ（３，２−ｃ　）キ
ノリン誘導体として、式または、式で表される化合物などが知られている〔プレチンオブ　
ザ　ケミカル　ソサイアティー　オブ　ジャパン（Ｂｕ
ｌｌ、　　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、）　　５３巻、
１０５７〜１０６０ページ、　１９８０年；ジャーナル
　オブ　ヘテロサイクリック　ケミストリー（Ｊ、　Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、）　１６巻、４８７
〜４９１ページ、１９７９年；同２１巻、７３７〜７３
９ページ、　　１９８４年〕。

しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては変異原性、発がん性あるいは抗がん性
などの作用を有する可能性について示されているのみで
、それ自体の作用については何も記載されていない。さ
らに、本発明のようなベンゾフロ（３，２−ｃ　）キノ
リン誘導体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗髭症治療剤と
して有用であることについては今まで全く報告されてい
ない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者の一部の者は、すでに本発明の類縁体であるベ
ンゾフロ（３，２−ｃ　）キノリン誘導体が骨吸収抑制
作用および骨形成促進作用を示し、骨粗髭症治療剤とし
て有用であることを見出し、すでに特許出願を行った（
特願昭６２−１２８６７２号、同６２−１２８６７３号
、同６２−１３２９４６号）。

本発明者らは上記の化合物よりさらに好ましい骨粗猛症
治療剤を見出すべく鋭意検討した結果、本発明のベンゾ
フロ（３，２−Ｃ）キノリン誘導体がすでに提案したベ
ンゾフロ（３，２−Ｃ）キノリン誘導体と同様に骨吸収
抑制作用と骨形成促進作用を示し、さらに、先の化合物
に比して強い骨の伸長効果を有していることより、本発
明の化合物はより好ましい骨粗髭症治療剤となり得るこ
とを見出し、本発明をなすに至った。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−Ｃ）キノリン誘導体は骨吸収抑制作用と骨形成促進
作用を示し、骨粗髭症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ［３，
２−Ｃ）キノリン誘導体は以下のようにして製造するこ
とができる。例えば、一般式ち、一般式（ＩＩ）で表さ
れる化合物を、一般式Ｈ（式中のＲ２は水素原子または水酸基である）で表され
るベンゾフロキノリン化合物を、一般式％式％（式中のＸはハロゲン原子またはｐ−）ルエンスルホニ
ルオキシ基であり、Ｒ１、ＡおよびＢは前記と同じ意味
を持つ）で表される化合物を、ジメチルホルムアミド等
の不活性有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム等の塩基性物質の存在下に反応さ
せることより製造することができる。

また、特に前記一般式（１）においてＢが式ＣＨ２−Ｃ
８（ＯＨ）−ＣＨ２−で表される基である化合物は、以
下の方法により製造することもできる。すなわ（式中の
Ｘはハロゲン原子である）で表される化合物とジメチル
ホルムアミド等の不活性有機溶媒中、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム等の塩基性物質の存在下で反応させ、
一般式（式中のＲ３は水素原子または２，３−エポキシプロポ
キシ基である）で表されるベンゾフロキノリン化合物を
得、次いで必要に応じてトリエチルアミン等の塩基性物
質またはアルミナ等の触媒の存在下で、無溶媒またはメ
タノールまたはジオキサン等の不活性有機溶媒中、一般
式（式中のＲ１およびＡは前記と同じ意味を持つ）で表さ
れる化合物と反応させることにより目的物を製造するこ
とができる。

本製造方法において、原料として使用する前記一般式（
ＩＩ）で表される化合物は文献記載の方法例えば、プレ
チン　オブ　ザ　ケミカル　ソサイアティー　オブ　ジ
ャパン（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

Ｊｐｎ、）　５３巻、　　１０５７〜１０６０ページ、
　　１９８０年；　ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリ
ック　ケミストリー（Ｊ、）ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
　Ｃｈｅｍ、）　１５巻、４８７〜４９１ページ、１９
７９年；　同２１巻、７３７〜７３９ページ、１９８４
年等の方法またはそれらの類似方法により容易に製造す
ることができる。

同じく、本製造方法において、原料として使用する前記
一般式（ＩＩ［）、（ｒＶ）および（ＶＩ）で表される
化合物は、市販品として入手できる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロキノジン誘
導体中、水酸基を有する化合物は、その水酸基で置換さ
れている炭素原子が不斉であり、２種類の異性体が存在
する。しかしながら、その立体配置はＲ配置でもＳ配置
でもよく、両者の混合物でもかまわない。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ［３，
２−ｃ　）キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品
製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し
、常法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば
錠剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｃ　）キノリン誘導体を骨粗粒層治療剤として用い
る場合、大人１日当り約ｌＯ〜１０００■を適宜な剤型
、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与す
るか、または大人１日当り約１〜１００■を注射剤等に
して非経口投与する。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−Ｃ）キノリン誘導体は鶏胚大腿骨を用いた試験管内
実験において、１０−５モル濃度で有意な骨吸収抑制作
用と骨形成促進作用を示し、骨粗髭症治療剤として有用
である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例を挙げる。

なお、各実施例中の化合物の融点は全て未補正である。

実施例　１３−ヒドロキシ−５日−ベンゾフロ［３，２−ｃ　：］
］キノリンー６−オン３０ｍをジメチルホルムアミドに
溶解し、水酸化ナトリウムおよびクロロメチルエーテル
０．０３ｍｆｆを加え、１６時間撹拌した。反応終了後
、反応液に水を加え、析出結晶をろ取し水洗し、クロロ
ホルム／メタノール（１５／１）に溶かした。

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去した。残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し
、３−メトキシメトキシ−５Ｈ−ベンゾフロ［３，２−
Ｃ〕〕キノリンー６−オン１３ｍを得た。

融　　点：　　２６５〜２６９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｌ’ｃｏ　　１６６０　　Ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＣＤ［ｌ＋） δ：　３．５５（ｓ、　３ｆｌ）、　５．３１（ｓ、　
２Ｈ）、　７．００〜７．２０（ｍ、　２ｆｔ）、　７
．４０〜７．５０（ｍ、　２Ｈ）、　７．６０〜７．７
０（ｍ、　１）１）、　８．０４（ｄ、　Ｉｆｔ）、　
８．２０〜１３５（ｍ、　ＩＨ）、　１０．２７（ｂｒ
−ｓ、　ＩＨ）実施例　２２−イソプロポキシエタノール５４ｍｇをピリジンに溶
かし、水冷下ｐ−）ルエンスルホン酸クロライドを加え
、２０分間撹拌した。反応液を水冷下情塩酸で酸性とし
、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、１１０　ｍｇのｐ−トルエンスルホ
ニルイソブロピルエーテルヲ得た。このエーテル５１ｍ
ｇをジメチルホルムアミド１ｄに溶かし、３−ヒドロキ
シ−５Ｈ−ベンゾフロ〔３゜２−Ｃ〕キノリン−６一オ
ン５０ｍｇ＄よび炭酸カリウム３７ｍｇを加え、８０℃
で１６時間撹拌した。反応液をクロロホルム／メタノー
ル（２０／１）で希釈し、薄層クロマトグラフィーで精
製を行い、２０　ｍｇの３−　（２−インプロポキシエ
トキシ）　−５８−ベンゾフロＣ３，２−ｃ　〕キノリ
ン−６−オンを得た。

融　　点　；　　２１０〜２１６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　　ｖ　ｃｏ　　１６６０　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　１．２３（ｄ、　６ｔｌ）、　３．６５〜３．９
５（ｍ、　３）１）、　４．２０〜４．３５（ｍ、　２
Ｈ）、　７．０５〜７．２０（ｍ、　２）１）７．５０
〜７．７０（ｍ、　２Ｈ）、　７．８５〜８゜２５　（
ｍ、　３Ｈ）　。

１１．９７（ｂｒ−ｓ、　ＩＨ）実施例　３（化合物３）３−ヒドロキシ−５日−ベンゾフロ〔３，２−ｃ　：］
］キノリンー６−オン１０．０をジメチルホルムアミド
に溶がし、エビブロモヒドリン２８．０ｇおよび炭酸カ
リウム５．５ｇを加え、５５℃で、３時間撹拌した。反
応終了後、水を加え析出結晶をろ取した。この結晶を水
洗した後、乾燥し、３−　（２，３−エポキシプロポキ
シ）−５日−ベンゾ７０　〔３，２−Ｃ）キノリン−６
−オン１１．８ｇを得た。

この３−（２，３−エポキシプロポキシ）−５日−ベン
ゾフロ［３，２−ｃ　）キノリン−６−オン１５　ｍｇ
をイソプロピルアルコールに懸濁し、アルミナを加え、
９０℃で１６時間加熱還流した。アルミナを除去した後
、溶媒を留去し、３−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ポキシ’）　−５８−ベンゾフロ［３，２−ｃ　〕キノ
リン６−オン５　ｍｇを得た。

融　　点：　　１９２〜１９８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　νＣｏ　　１６６０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　１．２２（ｄ、　６Ｈ）、　３．２５〜４．３０
（ｍ、　６Ｈ）、　５，２８（ｄ、　１８）　、　７．
０５〜１．２０　（ｍ、　２）１）、　７．５０〜７、
６５　（ｍ、　２Ｈ）　、　７．９０〜８．２５　（ｍ
、　３Ｈ）　。

１１．９７（ｂｒ−ｓ、　ＬＨ）実施例　４イソプロピルアルコールの代わりにベンジルアルコール
を用いて、実施例３と同様の方法により以下の化合物を
得た。

融　　点　＝　　１８５〜１８９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　ｖｃｏ　　１６７０　　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　　３．５０〜４．８０（ｍ、　　７Ｈ）、　　５
．３８（ｂｒ、　　ＩＨ）。

７、０５〜７．２０　（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．３５
〜７．７０　（ｍ。

７Ｎ）、　　７．９（］−８，２５（ｍ、　　３ｔｌ）
、　　１１．９７（ｂｒ−ｓ。

ＬＨ）実施例合物５）３−　（２，３エポキシプロポキシ）５日ベンゾフロ［：３．２−　Ｃ］］キノリンー６−オン１０ｍをメタ
ノールに懸濁し、エチルメルカプタン１．０−およびト
リエチルアミン０．１−を加え、７０℃で加熱した。反
応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を１０％クエン酸溶液および水で洗浄し、１１　■の
３−（３−エチルチオ−２−ヒドロキシプロポキシ）−
５日−ベンゾフロ〔３，２７Ｃ〕キノリン−６−オンを
得た。

融　　点　：　　２０６〜２０９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　Ｌ’ＣＤ　　１６６０．　１６
７０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　１．３３（ｔ、　３Ｈ）、　２．６０〜２．９５
（ｍ、　４１１）。

４．０５〜４．３０（ｍ、　３Ｈ）、　５．４４（ｄ、
　　１ｌｌ）、　７．０５〜７．２０　（ｍ、　２Ｈ）
、　７．５０〜７．７０　（ｍ、　２１１）　。

７．９０〜８．２５（ｍ、　３Ｈ）、　１１．９８（ｓ
、　　ＩＨ）実施例　６３−ヒドロキシ−５日−ベンゾフロ［３，２−ｃ　：］
キノリン−６−オンの代わりに、等モル量の３．９−ジ
ヒドロキシ−５日−ベンゾフロＣ３，２−ｃ　）キノリ
ン−６−オンを用い、他の反応試薬を２倍モル量用いて
実施例１と同様の方法により以下の化合物を合成した。

融　　点　：　　２４６〜２５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　Ｌ’ＣＯ１６６０ＣｍＮＭＲ
（ｔｊ６−ＤＭＳＯ） δ：　３．５（ｓ、　　６Ｈ）、　　５．４１（ｂｒ−
ｓ、　　４Ｈ）、　　７．１０〜７．３５（ｍ、　　３
Ｈ）、　　７．６４（ｄ、　　ＩＨ）、　　８．００−
８．１０（ｍ、　　２）１）、　　１１．９９（ｂｒ−
ｓ、　　１．８）実施例　７３−（２，３−エポキシプロポキシ）　−５８−ベンゾ
フロ（３，２−ｃ　：］キノリン−６−オンの代わりに
、等モル量の３．９−ビス（２，３−エポキシプロポキ
シ）−５日−ベンゾフロ［３，２−ＣＥキノリン−６−
オンを用い、他の反応試薬を２倍モル量用いて、実施例
５と同様の方法で以下の化合物を合成した。

融　　点　＝　　１８５〜１８８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　νＣ０１６５０ｃｍＮＭＲ（
ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　　１．２０〜２．９５（ｍ、　　１４Ｈ）、　　
４．０５−４．３０（ｍ。

６Ｎ）、　　５．３５〜５．５０（ｍ、　　２ｔｌ）、
　　７．０５〜７．２５（ｍ、　　３Ｈ）、　　７．５
６（ｄ、　　ＩＨ）、　　８．０４（ｔ、　　２Ｈ）実
施例　９骨吸収抑制作用骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」１１１〜１１
４ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社
出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

卿卵１０〜１１日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する
柔組織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ（３，
２−Ｃ）キノリン誘導体を添加したＢＧＪｂＨｌｌＩ２
培養液く以下培養液という）　　１ａｉ２を用いて、３
７℃で１日間回転培養法により前培養を行う。なお、本
発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解し
て、０．０１１モル濃の溶液を調製し、これを培養液で
１０００倍希釈し、１０−５モル濃度とする。また、対
照群には同容量のジメチルスルホキサイドのみを加えて
培養を行う。

翌日、新鮮な培養液に４５ＣａＣ１２をｌμｃｉ／ｍ１
．の濃度に溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその１ｍ１
２に浸漬し、３７℃にて２時間振盪培養する。これによ
り培養骨中の骨塩は４５（：　ａで標識される。培養終
了後ただちにあらかじめ３７℃に加温しておいたリン酸
緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄して骨に付着している４
ＳＣａを取り除く。この４５　Ｃａの標識培養骨を再び
培養液で回転培養法（１０回回転時）により培養する。

２．２４．４８．７２時間ごとに培養液から正確に一定
量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新し
い培養液を加える。分取した培養液中の４５Ｃａ放射活
性を液体シンチレーションカウンターで測定し、全培養
液中の４５　［：　ａの放射活性を計算する。培養終了
後、骨組織を１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウム
を溶出させ、その放射活性を測定し、培養骨中の最終残
存放射活性とする。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、２４時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ％として求める
。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のＴ’Ａの値と比較して、本発明の化合物群のＴ
Ｈの値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸
収抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸
収抑制作用の効力をＴ’Ａの値を用い、以下の式により
求める。

結果を以下に示す。

〔化　合　物〕　　　〔骨吸収抑制作用の効力〕化合物
　４　　　　　　　　１．０１化合物　５　　　　　　　　１．１０化合物　６　　　　　　　　１．０５化合物　７　　　　　　　　１．０１実施例　１０骨形成促進作用骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」１０３〜１１
１　ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス
社出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

卿卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにＢＧＪｂＪＩＷ
２培溶液（以下培養液という）２ｒｎ１を加えシリコン
栓で密栓し、３７℃で回転培養（１０回回転時間）する
。本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに□
溶解して、０．０１１モル濃の溶液を調製し、これを培
養液で１０−５モル濃度になるよう１０００倍希釈する
。また、対照群には同容量のジメチルスルホキサイドの
みを加えて培養を行う。

１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら骨培養を６日間継続する。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したＣａ量をオルトクレゾールフタレイン
によりキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

化　　合　　物化合物　ｌ化合物　３化合物　５化合物　６骨形成促進作用の効力１．０３１．０６１．０７１．０５また、骨の伸長作用にふける効力を以下の式により求め
た。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３，２−
Ｃ）キノリン誘導体は鶏胚大腿骨を用（１）だ試験管内
実験において、１０−５モル濃度で骨中のカルシウム含
量の増加作用または骨のイ申長効果等の骨形成促進作用
および骨吸収抑制作用番こおり）で有意な効果を示す。

このよう１３本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフ
ロ［３，２−Ｃ）キノリン誘導体（ま骨粗鬆症治療剤と
してきわめて有用な化合物である。

結果を以下に示す。

化　　合　　物化合物　１化合物　２化合物　５骨の伸長作用の効力１．０５１．０５１．０３

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは水素原子または式Ｒ＾１−Ａ−Ｂ−Ｏ−で
表される基であり、Ｒ＾１は低級アルキル基または低級
アルアルキル基であり、Ａは酸素原子または硫黄原子で
あり、Ｂは低級アルキレン基または式−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−で表される基
である）で表されるベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン
誘導体。