JPH0629184B2

JPH0629184B2 - 骨粗鬆症治療剤

Info

Publication number: JPH0629184B2
Application number: JP30606386A
Authority: JP
Inventors: 幸彦木下; 幸義味澤; 聖一池口; 新生氏家; 直行堤
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-22
Filing date: 1986-12-22
Publication date: 1994-04-20
Anticipated expiration: 2009-04-20
Also published as: JPS63156722A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明の目的は、一般式（Ｉ）（式中のＲ¹およびＲ²は水素原子または炭素数１〜３の
アルキル基である）で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン誘導体またはそれらの薬理学的に許容で
きる塩を含有する骨粗鬆症治療剤を提供するものであ
る。

〔従来の技術〕

骨粗鬆症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白およびカルシウ
ム、リンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常脊髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
老年者にみられる大腿骨頸部骨折の原因のほとんどは老
人性骨粗鬆症によるものであるといわれている。

この骨粗鬆症の原因は内分泌および栄養障害等多種多様
であり、治療剤としてビタミンＤ製剤、カルシウム製
剤、カルシトニン製剤、リン製剤等が使用されている
が、その効果が確実でないために、より効果が確実な製
剤の開発が強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の3-
フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体（イソフラ
ボン誘導体）が骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療
剤として有用であることが報告されている（特公昭54-1
3391号、特開昭60-48924号、特開昭60-54379号、特開昭
60-132917号、特開昭60-132976号）。

しかしながら、本発明の2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン
-4-オン誘導体（フラボン誘導体）が骨吸収抑制作用を
示し、骨粗鬆症治療剤として有用であることは今まで全
く報告されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕前記特許出願に開示されている3-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン誘導体（イソフラボン誘導体）の骨吸収
抑制作用は弱く、骨粗鬆症の治療剤としては決して満足
できるものでない。それ故、本発明者らはベンゾピラン
-4-オン誘導体の骨吸収抑制作用について鋭意検討をし
たところ、ある種の2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン誘導体（フラボン誘導体）またはそれらの薬理学的
に許容できる塩が強い骨吸収抑制作用を有し、かつ骨形
成促進作用を示し、より優れた骨粗鬆症治療剤になり得
ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体（フラボン誘導体）または
それらの薬理学的に許容できる塩は強い骨吸収抑制作用
と骨形成促進作用を示し、安全性の高く、より優れた骨
粗鬆症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン誘導体は公知化合物であり、文献記載の方
法またはその類似方法に従い製造することができる。例
えば、オルガニックシンセシスコレクティブボリ
ュウム IV、478〜481ページ(Org.Syn.Coll.Vol.IV,478
〜481)；ジャーナルオブザケミカルソサエティー
（Ｊ．Ｃ．Ｓ．）1926,267ページ、ジャーナルオブ
ザケミカルソサエティ(J.C.S.)1936,267ページおよ
びカレントサイエンス(Current Science)５巻、476ペ
ージ等の方法またはその類似方法により容易に製造する
ことができる。

すなわち、前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-
1-ベンゾピラン-4-オン誘導体は、式（II）（式中のＲ¹およびＲ²は前記と同じ意味をもつ）で表さ
れるアセトフェノン誘導体を塩化ベンゾイルと反応させ
て、式（III）（式中のＲ³およびＲ⁴はベンゾイル基または炭素数１〜
３のアルキル基である）で表されるベンゾオキシアセト
フェノン誘導体を得たのち、ベイカーベンカタラマン
転位(Baker VenKataraman rearrangement)により、式
（VI）（式中のＲ³およびＲ⁴は前記と同じ意味をもつ）で表さ
れるジベンゾイルメタン誘導体とし、次いで酢酸中酢酸
ナトリウムの存在下に脱水閉環することにより製造する
ことができる。

本製造方法において、Ｒ¹が水素原子であるアセトフェ
ノン誘導体を原料として用いた場合、ベイカーベンカ
タラマン転位において、トリベンゾイルメタン誘導体が
生成するので、Ｒ¹アルキル基であるアセトフェノン誘
導体、すなわち、2-ハイドロオキシ-6-アルキルアセト
フェノン誘導体を原料として用いた方がよく、このアル
コキシ基は閉環後、常法に従い容易にハイドロオキシ基
に変換することができる。

本製造方法において、使用する前記一般式（II）で表さ
れるアセトフェノン誘導体は公知化合物であり、文献記
載の方法に従い製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体でＲ¹およびＲ²の少なくと
もいずれか一方が水素原子である化合物は常法に従い塩
とすることができる。例えば、本発明の一般式（Ｉ）で
表される2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体
を、これと当量の水酸化ナトリウムを溶かしたアルコー
ル溶液に加え、加温したのち、減圧下に濃縮することに
よりナトリウム塩とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体は常法に従い、医薬品製剤
とすることができる。すなわち、通常用いられる賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を混合
し、常法に従い調剤し、種々の製剤、例えば錠剤、散
剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体を骨粗鬆症治療剤として用
いる場合、大人１日当り約10〜1000mgを適宜な剤型、例
えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、分服経口投与す
るか、または大人１日当り約１〜100mgを注射剤などに
して非経口投与的に投与する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体は鶏胚大腿骨を用いた試験
管内実験において、強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作
用を示し、かつカルシウム欠乏食餌を与えた時に生じる
ラットの骨中のカルシウムおよびリンの含有量の減少を
著しく改善する作用を有し、骨粗鬆症治療剤として有用
である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。
なお、実施例中の化合物の融点は未補正である。

実施例１ 5,7-ジメトキシ2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン (a)2-ベンゾイルオキシ-4,6-ジメトキシアセトフェノン 2-ハイドロオキシ-4,6-ジメトキシアセトフェノン2.5ｇ
を乾燥ピリジン12ｍに溶解し、氷水下に攪拌しながら
塩化ベンゾイル2.0ｍを加える。10分間冷却下に攪拌
したのち、水浴上で20分間加温する。冷却後、反応液を
氷冷に加え、希塩酸で弱酸性とする。析出する結果をろ
取し、結果をメタノール−水で再結晶して2-ベンゾイル
オキシ-4,6-ジメトキシアセトフェノン3.3ｇを得る。

融点：76〜80℃ (b)4,6-ジメトキシ-2-ハイドロオキシベンゾイルメタン 2-ベンゾイルオキシ-4,6-ジメトキシアセトフェノン3.3
ｇを乾燥N,N-ジメチルホルムアミド30ｍに溶解し、氷
冷下に攪拌しながら、60％水素化ナトリウム（油性）を
加える。混合物を室温で３時間攪拌する。反応液を200
ｍの氷水に注ぎ、ベンゼンで抽出する。ベンゼン層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、油状
の粗4,6-ジメトキシ-2-ハイドロオキシジベンゾイルメ
タンを得る。

(c)5,7-ジメトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-
オン上記(b)で得られた粗4,6-ジメトキシ-2-ハイドロオキシ
ベンゾイルメタン、酢酸ナトリウム15ｇおよび酢酸60ｍ
の混合物を４時間加熱還流する。反応終了後600ｍ
の氷水中に反応液を注ぎ、析出結晶をろ取する。乾燥後
エーテルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、
約半量まで濃縮する。析出結晶をろ取し、5,7-ジメトキ
シ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン800mgを得
る。

融点：149〜151℃ 元素分析値：（C₁₇H₁₄O₄として）実施例２ 5,7-ジハイドロオキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-
4-オン (a)2,4,6-トリベンゾイルオキシアセトフェノン2,4,6-
トリハイドロオキシアセトフェノン2.1ｇを乾燥ピリジ
ン20ｍ溶解し、この溶液に冷却下塩化ベンゾイル６ｍ
を加え、次いで30分間水浴上で加熱する。反応液に氷
水を加え、希塩酸を加えて弱酸性とする。酸性混合物を
クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮する。残渣にメタノールを加え溶解
し、冷却下析出結晶をろ取し、2,4,6-トリベンゾイルオ
キシアセトフェノン4.7ｇを得る。

融点：114〜116℃ (b)2,4-ジベンゾイルオキシ-6-ハイドロオキシジベンゾ
イルメタン 2,4,6-トリベンゾイルオキシアセトフェノン4.7ｇを乾
燥N,N-ジメチルホルムアミド30ｍに溶解し、これに氷
水攪拌しながら60％水素化ナトリウム（油性）0.48ｇを
加える。混合物を室温で３時間攪拌する。反応液を300
ｍの氷水に注ぎ、次いで希塩酸を加えて弱酸性とす
る。。析出結晶をろ取し、黄色結晶の2,4-ジベンゾイル
オキシ-6-ハイドロオキシジベンゾイルメタン4.0ｇを得
る。

(c)5,7-ジハイドロオキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラ
ン-4-オン 2,4-ジベンゾイルオキシ-6-ハイドロオキシジベンゾイ
ルメタン4.7ｇ、酢酸ナトリウム15ｇおよび酢酸60ｍ
の混合物を４時間加熱還流する。反応終了後、反応液を
冷却し、600ｍの氷水に注ぎ析出結晶をろ取する。得
られた結晶を水洗し、メタノール50ｍに溶解する。こ
の溶液に水酸化カリウム５ｇと水10ｍを加えて１時間
沸騰水浴上で加熱する。反応終了後、反応液を減圧下に
濃縮し、残渣を1.5の水に溶解して、この溶液に炭酸
ガスを吹き込む。析出結晶をろ取し、乾燥後酢酸−水で
再結晶して、5,7-ジハイドロオキシ-2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン0.1ｇを得る。

融点：280〜285℃ 元素分析値：（C₁₅H₁₀O₄として）実施例３骨吸収抑制作用骨吸収抑制作用を「組成培養応用研究法」ページ111〜1
14（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版）
記載の方法に従い測定した。

孵卵10〜11の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織
をよく取り除いた後、本発明の2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン誘導体を添加したフェノールレッドを含
有しないBGJb-HW2培養液（以下培養液という）１ｍを
用いて37℃で１日間回転培養法により前培養を行う。な
お、本発明の化合物はジメチルスルホキサイドに溶解さ
せた溶液を直接培養液に1000倍希釈し、10^-4モル濃度と
する。

翌日、新鮮な培養液に⁴⁵CaCl₂を１μCi／ｍの濃度に
溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその１ｍに浸漬し、
37℃にて２時間振盪培養する。これにより培養骨中の骨
塩は⁴⁵Caで標識される。培養終了後ただちにあらかじめ
37℃に加温しておいたリン酸緩衝生理食塩水で培養骨を
洗浄して骨に付着している⁴⁵Caを取り除く。

この⁴⁵Caの標識培養骨を再び培養液で回転培養法（10回
転／時）により骨培養を行う。12、24、48、72時間ごと
に培養液から正確に一定量の培養液を分取し、同時に残
りの培養液を捨て、新鮮な培養液を加える。分取した培
養液中の⁴⁵Ca放射活性を液体シンチレーションカウンタ
ーで測定し、全培養液中の⁴⁵Caの放射活性を換算する。
培養終了後、骨組織を１規定塩酸中に１日放置し、全カ
ルシウムを溶出させ、その放射活性を測定し、培養骨中
の最終残存放射活性とする。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、24時間以降の培養骨中の放射活性残存率減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直接回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ1/2として求め
る。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のＴ1/2の値と比較して、本発明の化合物群のＴ1
/2の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸
収抑制作用を有することを示すものであり、本発明の化
合物の骨吸収抑制作用の効力を以下の式により求めた。

結果を以下に示す。

実施例４骨形成促進作用骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」ページ103〜1
11（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版，
1985年）記載の方法に従い測定した。

孵卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体群、
他方を対照群として用い、培養用平角試験管の内面に一
本ずつ付着させ、これにBGJb-HW2培溶液（以下培養液と
いう）２ｍを加えシリコン栓で密栓し、37℃で回転培
養（10回転／時間）する。本発明の化合物はジメチルス
ルホキサイドに溶解後直接培養液に10^-4モル濃度になる
ように1000倍希釈する。１日毎に骨の長さを測定しつ
つ、新鮮な培養液で交換しながら骨培養を６日間継続す
る。

本実験は各群６例で実施した。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したCa量をオルトクレゾールフタレインに
よりキレート法で定量する。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

実施例５ Ca欠乏食餌で飼育されたラット骨中のカルシウム・リン
量に対する効力３週齢のウィスター系雄性ラット20匹を用い、１群10匹
ずつ２群に分け、１群にCa欠乏食を他の１群にCa欠乏食
と本発明の5,7-ジメトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-4-オン300mg/kgを与えて２週間飼育し、大腿骨の
中のカルシウムおよびリン量を測定した。

結果を以下に示す。

実施例６急性毒性 5,7-ジハイドロオキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-
4-オンをCMCにけんだくし、７週齡ICR系マウス雌雄各10
匹を用い、1000、2000、3000mg／kgを経口投与し、７日
間観察した。いずれの群においても死亡例はなく、中毒
症状も認められなかった。

実施例７製剤の製造 (a)錠剤 5,7-ジハイドロオキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-
4-オン100ｇ、乳糖95ｇ、トウモロコシデンプン40ｇを
混合し、次いで５％ハイドロオキシプロピルセルロース
水溶液を加えて練合したのち、乾燥し、乾燥物にカルボ
キシメチルセルロースカルシウム８ｇおよびステアリン
酸カルシウムを加え混合したのち、1000錠に成形する。

(b)カプセル剤 5,7-ジハイドロオキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-
4-オン100ｇ、乳糖39ｇおよびトウモロコシデンプン35
ｇを混合し、さらに混合物にタルク６ｇを加えて混合し
たのち、硬カプセル1000カプセルに充填する。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-ベン
ゾピラン-4H-1-オン誘導体およびそれらの薬理学的に許
容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験におい
て、強骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、また、
カルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中の
カルシウムおよびリン含有量の減少を著しく抑制する。

従つて、本発明の一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4
H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体は骨粗鬆症治療剤とし
て有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中のＲ¹およびＲ²は水素原子または炭素数１〜３の
アルキル基である）で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン誘導体またはそれらの薬理学的に許容で
きる塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。
【請求項２】式で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導
体を有効成分として含有する特許請求の範囲第１項記載
の骨粗鬆症治療剤。
【請求項３】式で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として
含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆症治療剤。