JPH0214350B2 - - Google Patents
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- JPH0214350B2 JPH0214350B2 JP57500173A JP50017382A JPH0214350B2 JP H0214350 B2 JPH0214350 B2 JP H0214350B2 JP 57500173 A JP57500173 A JP 57500173A JP 50017382 A JP50017382 A JP 50017382A JP H0214350 B2 JPH0214350 B2 JP H0214350B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- acid
- tetrahydro
- alkyl
- dibenz
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
請求の範囲
１ 一般式：
（式中、Ｘは酸素、硫黄又は基NR5を表わし、
R5は水素又はアルキル（１〜4C）であり、R1、
R2、R3、R4はそれぞれ水素、ヒドロキシ基、ハ
ロゲン、アルキル基、アルコキシ基又はヒドロキ
シアルキル基を表わし、Ｒは水素、アルキル、ア
ルケニル又はアラルキル、ヒドロキシアルキル又
はアシルオキシアルキルを表わし、及びｎは数
０、１又は２を表わす；但し、Ｒ，R1，R2，R3
及びR4の各基中のアルキル部分は１〜４個の炭
素原子を有する）の化合物又はこれらの医薬上許
容し得る酸付加塩又は窒素酸化物。 ２ Ｘが酸素を表わし、ｎが値１を有し、及び／
又はＲがアルキル（１〜4C）を表わす、請求の
範囲１に記載の化合物。 ３ Ｒがメチルである、請求の範囲２に記載の化
合物。 明細書 本発明は新規なジベンゾオキサゾニン誘導体、
ジベンズ―オキサゼシン誘導体、又はジベンゾ―
オキサアザシクロウンデカン誘導体及びこれらの
相当するチア誘導体及びアザ誘導体、これらの製
造方法及びこれらの誘導体を含有する医薬製剤に
関する。 特に本発明は、一般式： （式中、Ｘは酸素、硫黄又は基NR5を表わし、
R5は水素又はアルキル（１〜4C）であり、R1、
R2、R3、R4はそれぞれ水素、ヒドロキシ基、ハ
ロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、
アラルコキシ基、アルキルチオ基、メチレンジオ
キシ基、CF3基、NO2基、NH2基、ヒドロキシア
ルキル基、又はアシルオキシ基を表わし、Ｒは水
素、アルキル、アルケニル又はアラルキル、ヒド
ロキシアルキル又はアシルオキシアルキルを表わ
し、ｎは数０、１又は２を表わす）を有する化合
物又はこれらの医薬上許容しうる酸附加塩又はこ
れらの窒素酸化物に関する。 本発明化合物は重要なC.N.S.（中枢神経系）活
性化合物であり、特に前記化合物は強い抗精神病
特性を有する。 化合物はそのような化合物に通常用いられる
方法で製造される。適当な方法は、式： （式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びｎは上に指定
したと同じ意味を有し、Y1とY2は双方とも“離
脱基（leaving group）”又は双方ともオキソ
（アルデヒド）基を表わすか、又は一方が“離脱
基”を表わし、他方が基−NHRを表わすかのい
ずれかである。但し、Ｒは既に上に示した意味を
有する）を有する化合物を環化することから成
る。 Y1とY2の双方がハロゲン又はスルホニルオキ
シ基等の離脱基（leaving group）を表わす場合
には、式の化合物を生ずる環化は、アンモニア
又はアミン（）：H2NR（但し、Ｒは上に示した
意味を有する）を用いる縮合によつて行われる。
Y1とY2の双方がオキソ基を表わす場合には、所
望の生成物はLiAlH4、ジ―イソブチルアルミニ
ウムハイドライド又はNaBH4等の還元剤の存在
下で、前記アミンH2NRとの反応によつて得られ
る。 一般に用いられる第二の方法は、一般式： 〔式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びｎは既に上に
指定した意義を有し、Q1とQ2は水素（2H）又は
酸素を表わす。但し、基Q1とQ2のうち少くとも
一つは酸素を表わす〕を有する化合物を還元する
ことから成る。 この還元はアミドの還元に通常用いられる方法
で、好ましくは硫化ジメチル及びテトラヒドロフ
ラン中で水素化リチウムアルミニウム等の水素化
金属錯体を用いるか、又はジボラン又は水素化ホ
ウ素を用いて行われる。 出発生成物として用いられる式及びの化合
物は、そのような化合物の製造に通常用いられる
方法で製造される。完全を期するために、後に反
応経路について言及する、そこには一般に使用さ
れるいくつかの製造方法が式の形で示される。 明らかに前述の製造方法の一つを行つた後に、
本発明化合物を本発明の他の化合物に転化するこ
とが可能である。このようにして、例えば、式
（Ｒ＝Ｈ）の未置換（窒素原子に）アミンは、通
常の方法、例えば、アルキルハライド、アルケニ
ルハライド、又はアラルキルハライドと反応させ
又は適切な窒素原子をアシル化し、次にこのよう
にして形成されたＮ―アシル化合物を還元するこ
とによりアルキル化されうる。 エシワイラークラーク反応（ホルムアルデヒド
及び蟻酸との反応）を介して、又は適当な溶媒、
例えばアセトニトリル中でホルムアルデヒド及び
ソジウムシアノボロンハイドライドとの反応を介
して、窒素原子へのメチル基の導入を行うのが好
ましい。 もう一つの通常の方法は、窒素原子に於いて置
換されたアミンＩ（Ｒ＝アラルキル、アルケニル
又はアルキル）を脱―（アラ）アルキル化〔de
−（ar）alkylation〕により相当する未置換アミ
ン（Ｒ＝Ｈ）に転化することからなる。このよう
にして、簡単な方法で接触水素化によりＮ−ベ
ンジル基を、相当するNH基に転化することが
できる。脱−（アラ）アルキル化のもう一つの可
能性は、式の（アラ）アルキル〔（ar）alkyl〕
又はアルケニル置換アミンをクロロ蟻酸エステル
又はBrCNと反応させ、次に得られるカーバメー
トを加水分解することからなる。更に、通常の還
元法により、得られたカーバメートをメチル基に
転化してもよい。 式の化合物（但し、記号R1、R2、R3又はR4
のうち少くとも一つがヒドロキシである）を得る
ために、例えばBBr3又はHBr等の酸によりフエ
ニル基のアルコキシ置換基及び好ましくはメトキ
シ置換基を相当するヒドロキシ基にする通常の加
水分解を行つてもよい。 記号R1〜R4のうちの一つがベンジルオキシ基
を表わす場合には、通常の還元によつてベンジル
オキシ基を相当するヒドロキシ基に転化してもよ
い。 更に、通常の方法で一つ又は双方のフエニル部
分にあるニトロ基（NO2）をアミノ基に還元す
ることができる。次に、ジアゾ化した後にCuCN
と反応させることにより、このアミノ部分をシア
ノ部分に転化することができる。 一つ又は二つのフエニル部分にあるシアノ
（CN）部分を加水分解し、次に還元して、相当
するヒドロキシメチル基を得ることができる。 所望のカルボン酸又はそれらの酸ハロゲン化
物、無水物又は反応性エステルと反応させること
により、R1〜R4の定義に於けるヒドロキシ基又
はＲの定義におけるヒドロキシ―アルキル部分の
ヒドロキシ基を相当するアシルオキシ基に転化す
ることができる。 遊離塩基Ｉと、HCl、HBr又はHI、燐酸、酢
酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸又はサリ
チル酸等の酸とを反応させることにより通常の方
法で、本発明化合物の酸附加塩を製造する。 過酸、H2O2又はMnO2等の酸化性金属酸化物
で窒素原子を酸化することにより窒素酸化物Ｉが
得られる。 化合物Ｉは経腸投与又は非経口投与のいずれか
により投与することができる。適当なキヤリヤと
混合して、丸剤、錠剤及び被覆錠剤等の経口投与
に適する形態に化合物Ｉを加工することができ
る。注射用には、注射に適する液体に式の化合
物を溶解、乳化又は懸濁する。更に化合物Ｉを坐
剤又は吸入液（spray）の形態に配合することが
できる。 １日に体重１Kg当り0.01mgから10mgまでの薬量
で本化合物を用いるのが好ましい。人間用には、
１日１〜500mgの薬量が推奨される。 R1、R2、R3及びR4の定義に於けるアルキル基
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ―ブチル、ペンチル及びヘ
キシル等の１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜
４個の炭素原子を有する飽和アルキル基を表わ
す。 Ｒの定義に於けるアルキル基は同じ意味を有す
るけれども、更にシクロヘキシル、シクロペンチ
ル、シクロブチルメチル及びシクロプロピルメチ
ル等の３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基又はシクロアルキル―アルキル基でもあり得
る。 Ｒの定義に於けるアルケニル基は２〜６個の炭
素原子を有する不飽和アルキル基、好ましくはア
リル及び２―ブテニル等の３個又は４個の炭素原
子を有する不飽和アルキル基と理解されるべきで
ある。 Ｒの定義に於けるアラルキル基はフエニル基又
はナフチル基等の芳香族基で置換された（R1、
R2、R3及びR4について上に定義したような）ア
ルキル基を表わす。前記芳香族基は１個又は２個
以上のアルキル（１〜4C）基、ハロゲン、ヒド
ロキシ基又はアルコキシ基で置換されうる。好ま
しくはフエニルメチル、フエニルエチル、m.p.ジ
ヒドロキシフエニルエチル、m.p.ジメトキシフエ
ニルエチル及びフエニルプロピル等の７〜12個の
炭素原子を有する置換又は未置換のフエニルアル
キル基を表わす。 “ヒドロキシアルキル”基、“アルキルチオ”
基及び“アルコキシ”基中に存在するアルキル部
分（R1、R2、R3及びR4の定義を参照されたい）
はR1〜R4の定義中の“アルキル”について定義
されると同じ意味を有する。 “ヒドロキシアルキル”基及び“アシルオキシ
アルキル”基中に存在するアルキル部分（Ｒの定
義を参照されたい）はＲの定義に於けるアルキル
基について定義されると同じ意味を有する。 R1〜R4の定義中のアシルオキシ基は１〜18個
の炭素原子を有するカルボン酸特に酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、吉草酸、フエニル酢酸及びフエニ
ルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸又はフエニ
ル―脂肪族カルボン酸から誘導されたものであ
る。更に詳しくは、“比較的長い”脂肪族鎖又は
フエニル―脂肪族鎖を有するアシルオキシ基が好
ましい。オクタノイルオキシ、デカノイルオキ
シ、ラウロイルオキシ、ミリストイルオキシ、パ
ルミトイルオキシ、ステアロイルオキシ及びシン
ナモイルオキシ等の８〜18個の炭素原子を有する
アシルオキシ基が特に好ましい。アシルオキシア
ルキル基（定義Ｒ）のアシルオキシ成分は同じ意
味を有する。 R1〜R4の定義中の“ハロゲン”は弗素、塩素、
臭素又は沃素と理解されるべきである；塩素が好
ましい。 実施例では、下記の番号付けと命名法が使用さ
れた：
R5は水素又はアルキル（１〜4C）であり、R1、
R2、R3、R4はそれぞれ水素、ヒドロキシ基、ハ
ロゲン、アルキル基、アルコキシ基又はヒドロキ
シアルキル基を表わし、Ｒは水素、アルキル、ア
ルケニル又はアラルキル、ヒドロキシアルキル又
はアシルオキシアルキルを表わし、及びｎは数
０、１又は２を表わす；但し、Ｒ，R1，R2，R3
及びR4の各基中のアルキル部分は１〜４個の炭
素原子を有する）の化合物又はこれらの医薬上許
容し得る酸付加塩又は窒素酸化物。 ２ Ｘが酸素を表わし、ｎが値１を有し、及び／
又はＲがアルキル（１〜4C）を表わす、請求の
範囲１に記載の化合物。 ３ Ｒがメチルである、請求の範囲２に記載の化
合物。 明細書 本発明は新規なジベンゾオキサゾニン誘導体、
ジベンズ―オキサゼシン誘導体、又はジベンゾ―
オキサアザシクロウンデカン誘導体及びこれらの
相当するチア誘導体及びアザ誘導体、これらの製
造方法及びこれらの誘導体を含有する医薬製剤に
関する。 特に本発明は、一般式： （式中、Ｘは酸素、硫黄又は基NR5を表わし、
R5は水素又はアルキル（１〜4C）であり、R1、
R2、R3、R4はそれぞれ水素、ヒドロキシ基、ハ
ロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、
アラルコキシ基、アルキルチオ基、メチレンジオ
キシ基、CF3基、NO2基、NH2基、ヒドロキシア
ルキル基、又はアシルオキシ基を表わし、Ｒは水
素、アルキル、アルケニル又はアラルキル、ヒド
ロキシアルキル又はアシルオキシアルキルを表わ
し、ｎは数０、１又は２を表わす）を有する化合
物又はこれらの医薬上許容しうる酸附加塩又はこ
れらの窒素酸化物に関する。 本発明化合物は重要なC.N.S.（中枢神経系）活
性化合物であり、特に前記化合物は強い抗精神病
特性を有する。 化合物はそのような化合物に通常用いられる
方法で製造される。適当な方法は、式： （式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びｎは上に指定
したと同じ意味を有し、Y1とY2は双方とも“離
脱基（leaving group）”又は双方ともオキソ
（アルデヒド）基を表わすか、又は一方が“離脱
基”を表わし、他方が基−NHRを表わすかのい
ずれかである。但し、Ｒは既に上に示した意味を
有する）を有する化合物を環化することから成
る。 Y1とY2の双方がハロゲン又はスルホニルオキ
シ基等の離脱基（leaving group）を表わす場合
には、式の化合物を生ずる環化は、アンモニア
又はアミン（）：H2NR（但し、Ｒは上に示した
意味を有する）を用いる縮合によつて行われる。
Y1とY2の双方がオキソ基を表わす場合には、所
望の生成物はLiAlH4、ジ―イソブチルアルミニ
ウムハイドライド又はNaBH4等の還元剤の存在
下で、前記アミンH2NRとの反応によつて得られ
る。 一般に用いられる第二の方法は、一般式： 〔式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びｎは既に上に
指定した意義を有し、Q1とQ2は水素（2H）又は
酸素を表わす。但し、基Q1とQ2のうち少くとも
一つは酸素を表わす〕を有する化合物を還元する
ことから成る。 この還元はアミドの還元に通常用いられる方法
で、好ましくは硫化ジメチル及びテトラヒドロフ
ラン中で水素化リチウムアルミニウム等の水素化
金属錯体を用いるか、又はジボラン又は水素化ホ
ウ素を用いて行われる。 出発生成物として用いられる式及びの化合
物は、そのような化合物の製造に通常用いられる
方法で製造される。完全を期するために、後に反
応経路について言及する、そこには一般に使用さ
れるいくつかの製造方法が式の形で示される。 明らかに前述の製造方法の一つを行つた後に、
本発明化合物を本発明の他の化合物に転化するこ
とが可能である。このようにして、例えば、式
（Ｒ＝Ｈ）の未置換（窒素原子に）アミンは、通
常の方法、例えば、アルキルハライド、アルケニ
ルハライド、又はアラルキルハライドと反応させ
又は適切な窒素原子をアシル化し、次にこのよう
にして形成されたＮ―アシル化合物を還元するこ
とによりアルキル化されうる。 エシワイラークラーク反応（ホルムアルデヒド
及び蟻酸との反応）を介して、又は適当な溶媒、
例えばアセトニトリル中でホルムアルデヒド及び
ソジウムシアノボロンハイドライドとの反応を介
して、窒素原子へのメチル基の導入を行うのが好
ましい。 もう一つの通常の方法は、窒素原子に於いて置
換されたアミンＩ（Ｒ＝アラルキル、アルケニル
又はアルキル）を脱―（アラ）アルキル化〔de
−（ar）alkylation〕により相当する未置換アミ
ン（Ｒ＝Ｈ）に転化することからなる。このよう
にして、簡単な方法で接触水素化によりＮ−ベ
ンジル基を、相当するNH基に転化することが
できる。脱−（アラ）アルキル化のもう一つの可
能性は、式の（アラ）アルキル〔（ar）alkyl〕
又はアルケニル置換アミンをクロロ蟻酸エステル
又はBrCNと反応させ、次に得られるカーバメー
トを加水分解することからなる。更に、通常の還
元法により、得られたカーバメートをメチル基に
転化してもよい。 式の化合物（但し、記号R1、R2、R3又はR4
のうち少くとも一つがヒドロキシである）を得る
ために、例えばBBr3又はHBr等の酸によりフエ
ニル基のアルコキシ置換基及び好ましくはメトキ
シ置換基を相当するヒドロキシ基にする通常の加
水分解を行つてもよい。 記号R1〜R4のうちの一つがベンジルオキシ基
を表わす場合には、通常の還元によつてベンジル
オキシ基を相当するヒドロキシ基に転化してもよ
い。 更に、通常の方法で一つ又は双方のフエニル部
分にあるニトロ基（NO2）をアミノ基に還元す
ることができる。次に、ジアゾ化した後にCuCN
と反応させることにより、このアミノ部分をシア
ノ部分に転化することができる。 一つ又は二つのフエニル部分にあるシアノ
（CN）部分を加水分解し、次に還元して、相当
するヒドロキシメチル基を得ることができる。 所望のカルボン酸又はそれらの酸ハロゲン化
物、無水物又は反応性エステルと反応させること
により、R1〜R4の定義に於けるヒドロキシ基又
はＲの定義におけるヒドロキシ―アルキル部分の
ヒドロキシ基を相当するアシルオキシ基に転化す
ることができる。 遊離塩基Ｉと、HCl、HBr又はHI、燐酸、酢
酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸又はサリ
チル酸等の酸とを反応させることにより通常の方
法で、本発明化合物の酸附加塩を製造する。 過酸、H2O2又はMnO2等の酸化性金属酸化物
で窒素原子を酸化することにより窒素酸化物Ｉが
得られる。 化合物Ｉは経腸投与又は非経口投与のいずれか
により投与することができる。適当なキヤリヤと
混合して、丸剤、錠剤及び被覆錠剤等の経口投与
に適する形態に化合物Ｉを加工することができ
る。注射用には、注射に適する液体に式の化合
物を溶解、乳化又は懸濁する。更に化合物Ｉを坐
剤又は吸入液（spray）の形態に配合することが
できる。 １日に体重１Kg当り0.01mgから10mgまでの薬量
で本化合物を用いるのが好ましい。人間用には、
１日１〜500mgの薬量が推奨される。 R1、R2、R3及びR4の定義に於けるアルキル基
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ―ブチル、ペンチル及びヘ
キシル等の１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜
４個の炭素原子を有する飽和アルキル基を表わ
す。 Ｒの定義に於けるアルキル基は同じ意味を有す
るけれども、更にシクロヘキシル、シクロペンチ
ル、シクロブチルメチル及びシクロプロピルメチ
ル等の３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基又はシクロアルキル―アルキル基でもあり得
る。 Ｒの定義に於けるアルケニル基は２〜６個の炭
素原子を有する不飽和アルキル基、好ましくはア
リル及び２―ブテニル等の３個又は４個の炭素原
子を有する不飽和アルキル基と理解されるべきで
ある。 Ｒの定義に於けるアラルキル基はフエニル基又
はナフチル基等の芳香族基で置換された（R1、
R2、R3及びR4について上に定義したような）ア
ルキル基を表わす。前記芳香族基は１個又は２個
以上のアルキル（１〜4C）基、ハロゲン、ヒド
ロキシ基又はアルコキシ基で置換されうる。好ま
しくはフエニルメチル、フエニルエチル、m.p.ジ
ヒドロキシフエニルエチル、m.p.ジメトキシフエ
ニルエチル及びフエニルプロピル等の７〜12個の
炭素原子を有する置換又は未置換のフエニルアル
キル基を表わす。 “ヒドロキシアルキル”基、“アルキルチオ”
基及び“アルコキシ”基中に存在するアルキル部
分（R1、R2、R3及びR4の定義を参照されたい）
はR1〜R4の定義中の“アルキル”について定義
されると同じ意味を有する。 “ヒドロキシアルキル”基及び“アシルオキシ
アルキル”基中に存在するアルキル部分（Ｒの定
義を参照されたい）はＲの定義に於けるアルキル
基について定義されると同じ意味を有する。 R1〜R4の定義中のアシルオキシ基は１〜18個
の炭素原子を有するカルボン酸特に酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、吉草酸、フエニル酢酸及びフエニ
ルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸又はフエニ
ル―脂肪族カルボン酸から誘導されたものであ
る。更に詳しくは、“比較的長い”脂肪族鎖又は
フエニル―脂肪族鎖を有するアシルオキシ基が好
ましい。オクタノイルオキシ、デカノイルオキ
シ、ラウロイルオキシ、ミリストイルオキシ、パ
ルミトイルオキシ、ステアロイルオキシ及びシン
ナモイルオキシ等の８〜18個の炭素原子を有する
アシルオキシ基が特に好ましい。アシルオキシア
ルキル基（定義Ｒ）のアシルオキシ成分は同じ意
味を有する。 R1〜R4の定義中の“ハロゲン”は弗素、塩素、
臭素又は沃素と理解されるべきである；塩素が好
ましい。 実施例では、下記の番号付けと命名法が使用さ
れた：
【式】
Ｘ＝Ｏ、S5，６，７，８―テトラヒドロ―ジベ
ンズ（ｂ，ｈ）（１，５）オキサゾニン、又は
チアゾニン Ｘ＝＞Ｎ−６，７，８，13―テトラヒドロ―5H
―ジベンゾ―（ｂ，ｈ）（１，５）ジアゾニン
ンズ（ｂ，ｈ）（１，５）オキサゾニン、又は
チアゾニン Ｘ＝＞Ｎ−６，７，８，13―テトラヒドロ―5H
―ジベンゾ―（ｂ，ｈ）（１，５）ジアゾニン
【式】
Ｘ＝Ｏ、S6，７，８，９―テトラヒドロ―5H―
ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼシン又
はチアゼシン Ｘ＝＞Ｎ−５，６，７，８，９，14―ヘキサヒド
ロ―ジベンゾ（ｂ，ｉ）（１，６）ジアゼシン
ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼシン又
はチアゼシン Ｘ＝＞Ｎ−５，６，７，８，９，14―ヘキサヒド
ロ―ジベンゾ（ｂ，ｉ）（１，６）ジアゼシン
【式】
Ｘ＝Ｏ、S5，６，７，８，９，10―ヘキサヒド
ロ―ジベンズ（ｂ，ｊ）（１，６）オキサアザ
シクロ―ウンデシン又はチアサシクロ―ウンデ
シン Ｘ＝＞Ｎ−６，７，８，９，10，15―ヘキサヒド
ロ―5H―ジベンゾ（ｂ，ｊ）（１，６）ジアザ
シクロ―ウンデシン 本発明の好ましい化合物は式のこれらの化合
物である。この場合（組み合せであろうとなかろ
うと）、Ｘは酸素を表わし、ｎは１の値を有し、
Ｒはアルキル（１〜4C）、を表わし、好ましくは
メチルであり、双方のフエニル基は未置換である
か、一方又は双方のフエニル基はモノ―置換であ
るかのいずれかである。 実施例 １ ７―ベンジル―６，７，８，９―テトラヒドロ
―5H―ジベンズ―（ｂ，ｉ）（１，６）オキサ
ゼシン ａ 窒素下で撹拌しながら、２，2′―オキシビス
ベンゼン酢酸12ｇの乾燥テトラヒドロフラン
（THF）300ml溶液を、LiAlH412ｇの乾燥エー
テル750ml懸濁液に添加した。この添加後、混
合物を約１時間還流し、その後で混合物を氷上
で冷却しながら水48mlを滴下添加した。 次に、生成した白色無機沈澱を除去して、
THFで洗滌した。 液を蒸発乾涸して油状残留物を得た。 収量：10.7ｇ。 トルエン：酢酸エチル（１：１）に於ける
Rf＝SiO2上で0.45。 ｂ ａからの２，2′―オキシビスベンゼン―エタ
ノール5.5ｇと48％臭化水素100mlを、強く撹拌
しながら４時間130℃まで加熱した。 反応混合物を冷却後、この混合物を水500ml
中に注ぎ、得られる混合物をエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を水で洗滌し、乾燥して、
真空下で蒸発させた。次に残留物をシリカゲル
カラム上で精製した。 収量：5.7ｇ（オイル）。 ヘキサン：トルエン（８：２）に於けるRf
＝SiO2上で0.50。 ｃ ｂからの１，1′―オキシビス〔２（β―ブロ
モエチル）ベンゼン〕9.7ｇと、乾燥キシレン
970ml中に溶解したベンジルアミン13mlの混合
物を16時間還流した。混合物を冷却後、1n
NaOHを添加し、有機層を分離し、次に蒸発
乾涸した。残留物をシリカゲルカラム上で精製
した。 収量：6.25ｇ（オイル）。 メタノール：アセトン（９：１）に於ける
Rf＝SiO2上で0.75。 実施例 ２ ６，７，８，９―テトラヒドロ―5H―ジベン
ズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼシン ７―ベンジル―６，７，８，９―テトラヒドロ
―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼシ
ン6.5ｇを氷酢酸450ml中に溶解した。この溶液に
Pd／ｃ（10％）１ｇを加え、その後で反応混合物
に水素を２時間導入した。次に触媒を除去し、
液を真空中で蒸発させた。残留物を稀薄アンモニ
ア中に溶解し、混合物をエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出物を洗滌し、乾燥して、蒸発させた。 収量4.3ｇ（オイル）、融点（HCl塩）：246℃。 メタノール：アセトン（９：１）に於けるRf
＝SiO2上で0.10。 実施例 ３ (a) ６，７，８，９―テトラヒドロ―７―メチル
―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼ
シン ６，７，８，９―テトラヒドロ―5H―ジベ
ンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼシン１ｇを
蟻酸４ml及び37％ホルマリン3.8mlと混合した。
この混合物を100℃で１時間加熱した。冷却後、
濃塩酸0.5mlを加え、反応混合物を蒸発させた。
次に残留物を稀NaOH中に溶解し、混合物を
エーテルで抽出した。エーテル抽出物を洗滌
し、乾燥し、蒸発乾涸した。 収量：1.05ｇ（オイル）。 メタノール：アセトン（９：１）に於ける
Rf＝SiO2上で0.25。 (b) ６，７，８，９―テトラヒドロ―７―メチル
―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼ
シン（Ｚ）―２―ブテンジオエート（１：１） ６，７，８，９―テトラヒドロ―７―メチル
―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼ
シン1.05ｇをエタノール６ml中に溶解した。
0.6ｇマレイン酸の３mlエタノール溶液をこの
溶液に添加した。生成した結晶を除去し、次に
エーテルで洗滌した。 収量：1.3ｇ；融点158℃。 実施例 ４ 実施例１、２及び３に記載した方法と同様の方
法で、下記化合物を製造した： ３―クロロ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼシ
ン・HCl、m.p.156℃； ３―クロロ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
７―メチル―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）
オキサゼシン、m.p.（マレイン酸塩）：145℃； ６，７，８，９―テトラヒドロ―３，７―ジメ
チル―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサ
ゼシン、m.p.（マレイン酸塩）：165℃； ６，７，８，９―テトラヒドロ―７―メチル―
１，２―ジメトキシ―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）
（１，６）オキサゼシン； ５，６，７，８，９，14―ヘキサヒドロ―７―
ベンジル―14―メチルジベンゾ（ｂ，ｉ）（１，
６）ジアゼシン、メルエン：エタノール（８：
２）に於けるRf＝SiO2上で0.38； ６，７，８，９―テトラヒドロ―７―メチル―
5H―ジベンゾ（ｂ，ｉ）（１，６）チアゼシン、
m.p.（マレイン酸塩）：176℃； ５，６，７，８，９，10―ヘキサヒドロ―７―
メチルジベンゾ（ｂ，ｊ）（１，６）オキサアザ
シクロウンデシン・HCl、m.p.216℃； ５，６，７，８，９，10―ヘキサヒドロ―ジベ
ンゾ（ｂ，ｊ）（１，６）オキサアザシクロウン
デシン・HCl、m.p.249℃； ３―クロロ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
７―シクロプロピルメチル―5H―ジベンズ（ｂ，
ｉ）（１，６）オキサゼシン・HCl、m.p.225〜
226℃； ３―クロロ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
７―ベンジル―5H―ジベンゾ（ｂ，ｉ）（１，
６）チアゼシン、トルエン：酢酸エチル（８：
２）に於けるRf＝SiO2上で0.81； ３―クロロ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
７―メチル―5H―ジベンゾ（ｂ，ｉ）（１，６）
チアゼシン、m.p.（マレイン酸塩）：182℃； ２―メトキシ―６，７，８，９―テトラヒドロ
―７―ベンジル―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，
６）オキサゼシン、トルエン：エタノール（８：
２）に於けるRf＝SiO2上で0.61； ２―メトキシ―６，７，８，９―テトラヒドロ
―７―メチル―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，
６）オキサゼシン、トルエン：エタノール（８：
２）に於けるRf＝SiO2上で0.34； ３―ニトロ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
７―メチル―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）
オキサゼシン； ３―アミノ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
７―メチル―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）
オキサゼシン； ５，６，７，８―テトラヒドロ―６―メチル―
ジベンゾ（ｂ，ｈ）（１，５）チアゾニン・HCl、
m.p.245℃； ５，６，７，８―テトラヒドロ―６―メチル―
ジベンズ（ｂ，ｈ）（１，５）オキサゾニン・
HCl、m.p.235℃； １，２―メチレンジオキシ―６，７，８，９―
テトラヒドロ―７―メチル―5H―ジベンズ（ｂ，
ｉ）（１，６）オキサゼシン。 実施例 ５ ５，６，７，８―テトラヒドロ―６―メチルジ
ベンズ（ｂ，ｈ）（１，５）オキサゾニン (a) ２―（2′―ヒドロキシメチルフエノキシ）ベ
ンゼン―エタノール8.5ｇと、48％臭化水素40
mlの混合物を、激しく撹拌しながら沸点で６時
間加熱した。混合物を冷却した後、混合物を水
200mlで稀釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水で洗滌し、Na2SO4上で乾燥して、真空
中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上
で精製した。 収量：40ｇ（オイル）。 トルエンに於けるRf＝シリカゲル上で0.85。 (b) 激しく撹拌しながら、ジメチルスルホキシド
30mlと96％エタノール100ml中の４ｇ１―
（2′―ブロモ―メチルフエノキシ）―２―（β
―ブロモエチル）ベンゼン（上記ａ）からの）
溶液に22％メチルアミン100mlのエタノール溶
液を滴下添加した。 次にこの混合物を水50ml中に注ぎエーテルで
抽出した。エーテル抽出物を乾燥し、真空中20
℃で蒸発させた。 収量：2.5ｇ（オイル）。 メタノール：アセトン（９：１）に於ける
Rf＝シリカゲル上で0.3。 (c) (b)から得られた２―〔2′―（β―ブロモエチ
ル）フエノキシ〕―Ｎ―メチル―ベンゼンメタ
ンアミン2.5ｇを、THF50mlとエーテル100ml
の混合物に溶解して、２×24時間還流した。こ
れを冷却後、蒸発させて、得られた残留物をシ
リカゲルカラム上で精製した。 収量：0.2ｇ（オイル）；融点（HCl塩）：233
〜235℃。 メタノール：アセトン（９：１）に於ける
Rf＝SiO2上で0.6。 実施例 ６ ５，６，７，８，９，10―ヘキサヒドロ―７―
メチルジベンズ（ｂ，ｊ）（１，６）オキサア
ザシクロウンデシン。 EtOH20mlと乾燥D.M.S.O.20ml中の１―〔2′―
（β―ブロモエチル）フエノキシ〕―２―（γ―
ブロモプロピル）ベンゼン1.34ｇ（3.3ミリモル）
をアンプル中に導入した。次に、D.M.S.O.中の
トリエチルアミン１mlと16.3重量％のメチルアミ
ン0.64ｇを加えた。アンプルを密封し、次に油浴
中80℃で４時間加熱した。次に反応混合物を水中
に注ぎ、エーテルで抽出した。次にエーテル抽出
物を稀HClで洗滌した。次に水層をアルカリ性に
してエーテルで再度抽出した後、集めたエーテル
層を水で洗滌し、乾燥して、蒸発させた。収量は
410mg（オイル）であつた； メタノール：アセトン（９：１）に於けるRf
＝SiO2上で0.25。 融点（HCl塩）：215〜216℃。
ロ―ジベンズ（ｂ，ｊ）（１，６）オキサアザ
シクロ―ウンデシン又はチアサシクロ―ウンデ
シン Ｘ＝＞Ｎ−６，７，８，９，10，15―ヘキサヒド
ロ―5H―ジベンゾ（ｂ，ｊ）（１，６）ジアザ
シクロ―ウンデシン 本発明の好ましい化合物は式のこれらの化合
物である。この場合（組み合せであろうとなかろ
うと）、Ｘは酸素を表わし、ｎは１の値を有し、
Ｒはアルキル（１〜4C）、を表わし、好ましくは
メチルであり、双方のフエニル基は未置換である
か、一方又は双方のフエニル基はモノ―置換であ
るかのいずれかである。 実施例 １ ７―ベンジル―６，７，８，９―テトラヒドロ
―5H―ジベンズ―（ｂ，ｉ）（１，６）オキサ
ゼシン ａ 窒素下で撹拌しながら、２，2′―オキシビス
ベンゼン酢酸12ｇの乾燥テトラヒドロフラン
（THF）300ml溶液を、LiAlH412ｇの乾燥エー
テル750ml懸濁液に添加した。この添加後、混
合物を約１時間還流し、その後で混合物を氷上
で冷却しながら水48mlを滴下添加した。 次に、生成した白色無機沈澱を除去して、
THFで洗滌した。 液を蒸発乾涸して油状残留物を得た。 収量：10.7ｇ。 トルエン：酢酸エチル（１：１）に於ける
Rf＝SiO2上で0.45。 ｂ ａからの２，2′―オキシビスベンゼン―エタ
ノール5.5ｇと48％臭化水素100mlを、強く撹拌
しながら４時間130℃まで加熱した。 反応混合物を冷却後、この混合物を水500ml
中に注ぎ、得られる混合物をエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を水で洗滌し、乾燥して、
真空下で蒸発させた。次に残留物をシリカゲル
カラム上で精製した。 収量：5.7ｇ（オイル）。 ヘキサン：トルエン（８：２）に於けるRf
＝SiO2上で0.50。 ｃ ｂからの１，1′―オキシビス〔２（β―ブロ
モエチル）ベンゼン〕9.7ｇと、乾燥キシレン
970ml中に溶解したベンジルアミン13mlの混合
物を16時間還流した。混合物を冷却後、1n
NaOHを添加し、有機層を分離し、次に蒸発
乾涸した。残留物をシリカゲルカラム上で精製
した。 収量：6.25ｇ（オイル）。 メタノール：アセトン（９：１）に於ける
Rf＝SiO2上で0.75。 実施例 ２ ６，７，８，９―テトラヒドロ―5H―ジベン
ズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼシン ７―ベンジル―６，７，８，９―テトラヒドロ
―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼシ
ン6.5ｇを氷酢酸450ml中に溶解した。この溶液に
Pd／ｃ（10％）１ｇを加え、その後で反応混合物
に水素を２時間導入した。次に触媒を除去し、
液を真空中で蒸発させた。残留物を稀薄アンモニ
ア中に溶解し、混合物をエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出物を洗滌し、乾燥して、蒸発させた。 収量4.3ｇ（オイル）、融点（HCl塩）：246℃。 メタノール：アセトン（９：１）に於けるRf
＝SiO2上で0.10。 実施例 ３ (a) ６，７，８，９―テトラヒドロ―７―メチル
―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼ
シン ６，７，８，９―テトラヒドロ―5H―ジベ
ンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼシン１ｇを
蟻酸４ml及び37％ホルマリン3.8mlと混合した。
この混合物を100℃で１時間加熱した。冷却後、
濃塩酸0.5mlを加え、反応混合物を蒸発させた。
次に残留物を稀NaOH中に溶解し、混合物を
エーテルで抽出した。エーテル抽出物を洗滌
し、乾燥し、蒸発乾涸した。 収量：1.05ｇ（オイル）。 メタノール：アセトン（９：１）に於ける
Rf＝SiO2上で0.25。 (b) ６，７，８，９―テトラヒドロ―７―メチル
―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼ
シン（Ｚ）―２―ブテンジオエート（１：１） ６，７，８，９―テトラヒドロ―７―メチル
―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼ
シン1.05ｇをエタノール６ml中に溶解した。
0.6ｇマレイン酸の３mlエタノール溶液をこの
溶液に添加した。生成した結晶を除去し、次に
エーテルで洗滌した。 収量：1.3ｇ；融点158℃。 実施例 ４ 実施例１、２及び３に記載した方法と同様の方
法で、下記化合物を製造した： ３―クロロ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサゼシ
ン・HCl、m.p.156℃； ３―クロロ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
７―メチル―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）
オキサゼシン、m.p.（マレイン酸塩）：145℃； ６，７，８，９―テトラヒドロ―３，７―ジメ
チル―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）オキサ
ゼシン、m.p.（マレイン酸塩）：165℃； ６，７，８，９―テトラヒドロ―７―メチル―
１，２―ジメトキシ―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）
（１，６）オキサゼシン； ５，６，７，８，９，14―ヘキサヒドロ―７―
ベンジル―14―メチルジベンゾ（ｂ，ｉ）（１，
６）ジアゼシン、メルエン：エタノール（８：
２）に於けるRf＝SiO2上で0.38； ６，７，８，９―テトラヒドロ―７―メチル―
5H―ジベンゾ（ｂ，ｉ）（１，６）チアゼシン、
m.p.（マレイン酸塩）：176℃； ５，６，７，８，９，10―ヘキサヒドロ―７―
メチルジベンゾ（ｂ，ｊ）（１，６）オキサアザ
シクロウンデシン・HCl、m.p.216℃； ５，６，７，８，９，10―ヘキサヒドロ―ジベ
ンゾ（ｂ，ｊ）（１，６）オキサアザシクロウン
デシン・HCl、m.p.249℃； ３―クロロ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
７―シクロプロピルメチル―5H―ジベンズ（ｂ，
ｉ）（１，６）オキサゼシン・HCl、m.p.225〜
226℃； ３―クロロ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
７―ベンジル―5H―ジベンゾ（ｂ，ｉ）（１，
６）チアゼシン、トルエン：酢酸エチル（８：
２）に於けるRf＝SiO2上で0.81； ３―クロロ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
７―メチル―5H―ジベンゾ（ｂ，ｉ）（１，６）
チアゼシン、m.p.（マレイン酸塩）：182℃； ２―メトキシ―６，７，８，９―テトラヒドロ
―７―ベンジル―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，
６）オキサゼシン、トルエン：エタノール（８：
２）に於けるRf＝SiO2上で0.61； ２―メトキシ―６，７，８，９―テトラヒドロ
―７―メチル―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，
６）オキサゼシン、トルエン：エタノール（８：
２）に於けるRf＝SiO2上で0.34； ３―ニトロ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
７―メチル―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）
オキサゼシン； ３―アミノ―６，７，８，９―テトラヒドロ―
７―メチル―5H―ジベンズ（ｂ，ｉ）（１，６）
オキサゼシン； ５，６，７，８―テトラヒドロ―６―メチル―
ジベンゾ（ｂ，ｈ）（１，５）チアゾニン・HCl、
m.p.245℃； ５，６，７，８―テトラヒドロ―６―メチル―
ジベンズ（ｂ，ｈ）（１，５）オキサゾニン・
HCl、m.p.235℃； １，２―メチレンジオキシ―６，７，８，９―
テトラヒドロ―７―メチル―5H―ジベンズ（ｂ，
ｉ）（１，６）オキサゼシン。 実施例 ５ ５，６，７，８―テトラヒドロ―６―メチルジ
ベンズ（ｂ，ｈ）（１，５）オキサゾニン (a) ２―（2′―ヒドロキシメチルフエノキシ）ベ
ンゼン―エタノール8.5ｇと、48％臭化水素40
mlの混合物を、激しく撹拌しながら沸点で６時
間加熱した。混合物を冷却した後、混合物を水
200mlで稀釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水で洗滌し、Na2SO4上で乾燥して、真空
中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上
で精製した。 収量：40ｇ（オイル）。 トルエンに於けるRf＝シリカゲル上で0.85。 (b) 激しく撹拌しながら、ジメチルスルホキシド
30mlと96％エタノール100ml中の４ｇ１―
（2′―ブロモ―メチルフエノキシ）―２―（β
―ブロモエチル）ベンゼン（上記ａ）からの）
溶液に22％メチルアミン100mlのエタノール溶
液を滴下添加した。 次にこの混合物を水50ml中に注ぎエーテルで
抽出した。エーテル抽出物を乾燥し、真空中20
℃で蒸発させた。 収量：2.5ｇ（オイル）。 メタノール：アセトン（９：１）に於ける
Rf＝シリカゲル上で0.3。 (c) (b)から得られた２―〔2′―（β―ブロモエチ
ル）フエノキシ〕―Ｎ―メチル―ベンゼンメタ
ンアミン2.5ｇを、THF50mlとエーテル100ml
の混合物に溶解して、２×24時間還流した。こ
れを冷却後、蒸発させて、得られた残留物をシ
リカゲルカラム上で精製した。 収量：0.2ｇ（オイル）；融点（HCl塩）：233
〜235℃。 メタノール：アセトン（９：１）に於ける
Rf＝SiO2上で0.6。 実施例 ６ ５，６，７，８，９，10―ヘキサヒドロ―７―
メチルジベンズ（ｂ，ｊ）（１，６）オキサア
ザシクロウンデシン。 EtOH20mlと乾燥D.M.S.O.20ml中の１―〔2′―
（β―ブロモエチル）フエノキシ〕―２―（γ―
ブロモプロピル）ベンゼン1.34ｇ（3.3ミリモル）
をアンプル中に導入した。次に、D.M.S.O.中の
トリエチルアミン１mlと16.3重量％のメチルアミ
ン0.64ｇを加えた。アンプルを密封し、次に油浴
中80℃で４時間加熱した。次に反応混合物を水中
に注ぎ、エーテルで抽出した。次にエーテル抽出
物を稀HClで洗滌した。次に水層をアルカリ性に
してエーテルで再度抽出した後、集めたエーテル
層を水で洗滌し、乾燥して、蒸発させた。収量は
410mg（オイル）であつた； メタノール：アセトン（９：１）に於けるRf
＝SiO2上で0.25。 融点（HCl塩）：215〜216℃。
【表】
反応式の説明
ａ サリチル酸との反応。
ｂ Ｏ―ヒドロキシフエニル酢酸との反応。
ｃ Ｏ―アイオデインフエニルアセトニトリルと
の反応。 ｄ LiAlH4による還元。 ｅ HBrと反応させ、次にこの臭化物とKCNと
を反応させた後、ニトリルを加水分解する。 ｆ HBrと反応させ、次にこの臭化物を１当量
のRNH2と反応させる。 ｇ 水素及びPd／ｃによる還元、次いで環化。 ｈ Ｏ―ヒドロキシフエニルアセトニトリルとの
反応。 ｉ ジ―イソブチルアルミニウムハイドライド
（DIBAH）による還元。
の反応。 ｄ LiAlH4による還元。 ｅ HBrと反応させ、次にこの臭化物とKCNと
を反応させた後、ニトリルを加水分解する。 ｆ HBrと反応させ、次にこの臭化物を１当量
のRNH2と反応させる。 ｇ 水素及びPd／ｃによる還元、次いで環化。 ｈ Ｏ―ヒドロキシフエニルアセトニトリルとの
反応。 ｉ ジ―イソブチルアルミニウムハイドライド
（DIBAH）による還元。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1981/000195 WO1982002199A1 (en) | 1980-12-22 | 1981-12-12 | Tricyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57502258A JPS57502258A (ja) | 1982-12-23 |
| JPH0214350B2 true JPH0214350B2 (ja) | 1990-04-06 |
Family
ID=8164834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57500173A Expired - Lifetime JPH0214350B2 (ja) | 1981-12-12 | 1981-12-12 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0214350B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH064057U (ja) * | 1992-06-19 | 1994-01-18 | 武蔵精密工業株式会社 | 熱処理炉 |
-
1981
- 1981-12-12 JP JP57500173A patent/JPH0214350B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH064057U (ja) * | 1992-06-19 | 1994-01-18 | 武蔵精密工業株式会社 | 熱処理炉 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57502258A (ja) | 1982-12-23 |
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