JPS6238348B2 - - Google Patents

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JPS6238348B2
JPS6238348B2 JP61007790A JP779086A JPS6238348B2 JP S6238348 B2 JPS6238348 B2 JP S6238348B2 JP 61007790 A JP61007790 A JP 61007790A JP 779086 A JP779086 A JP 779086A JP S6238348 B2 JPS6238348 B2 JP S6238348B2
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JP
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methyl
pyrrole
cis
compound
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JP61007790A
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Yakobu Fuan Deru Burugu Uiremu
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Akzo NV
Original Assignee
Akzo NV
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Publication date
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Publication of JPS6238348B2 publication Critical patent/JPS6238348B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、生物学的に活性の新規な四環化合物
に係る。より詳細には本発明は、ジベンゾ〔１・
２；５・６〕シクロヘプタピロール誘導体、ジベ
ンゾ〔２・３；６・７〕オキセピノピロール誘導
体及びジベンゾ〔２・３；６・７〕チエピノピロ
ール誘導体に係る。 一般式 〔式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、水素、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキ
ル基または炭素原子１〜６個のアルコキシ基、 R5は、水素または炭素原子１〜６個のアルキ
ル基、Ｘは、酸素、硫黄または基−CH2−であ
る〕で示される四環化合物並びに製剤に適するそ
の塩及び窒素酸化物が驚異的に有益な生物学的活
性を示すことが知見された。 本明細書中では、化合物が通常顕著なCNS−
抑制作用を示し、緊張、興奮、不安状態の治療並
びに精神病及び精神分裂病の状態の治療に使用し
得ることを明らかにする。また本発明化合物は、
すぐれた抗ヒスタミン作用及び抗セロトニン作用
を示し、さらに神経弛緩作用を示す。 本発明化合物に関わりのあるいくつかの四環化
合物は、特許文献にすでに記載されている。式
中、Ｂと環Ｄとの間の結合が不飽和であるような
式の化合物は米国特許第3636045号及び第
3773940号に開示されており、本発明化合物で知
見されたと同様のCNS抑制作用が示されてい
る。しかしながら、本発明化合物はこれ等の公知
化合物と比べて驚異的に高度な活性を示し、さら
に、高度な神経弛緩作用を示すものである。 本発明化合物は、類似化合物を製造するために
使用される常法により製造し得る。 極めて容易な合成方法は、一般式 〔式中、点線は任意の結合、Ｘ、R1、R2、R3、R4
及びR5は前出と同様〕で示される化合物の還元
から成る。 前記の如き還元は、アミド基を還元するための
常法により生起される。この方法に於ける適当な
還元剤は特に、錯金属水素化物、例えばジーイソ
ブチル−アルミニウムハイドライド、リチウムボ
ロハイドライド、ナトリウムトリメトキシボロハ
イドライド、及び特にリチウムアルミニウムハイ
ドライドである。 ケト基に加えて、式の化合物中の１個以上の
二重結合をも還元したい場合は、その二重結合を
先に還元するのが好ましい。前記の如き還元方法
では、これらの二重結合、特に環Ｂと環Ｄとの間
の任意の二重結合は部分的にしか還元されないか
らである。最初にこれらの二重結合を還元するた
めの適当な方法は、接触水素添加、例えば
PtO2／H2、アルコール中好ましくはメタノール
中のマグネシウムによる処理、又はバーチ還元
（液体アンモニア中のアルカリ金属、好ましくは
液体アンモニア中のナトリウム）である。 ケト基と任意に存在する二重結合とを実用的な
収量で同時に還元するためには、ジボラン、アル
コール中のアルカリ金属例えばナトリウム、また
はリチウムアルミニウムハイドライドとアルミニ
ウムハライド例えばAlCl3との混合物を使用する
のが好ましい。 化合物の別の製法は、一般式 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5及びＸは前出と同
義〕で示される化合物又はその塩の二重結合の還
元から成る。 この還元は、例えばナトリウムボロハイドライ
ド、リチウムボロハイドライドの如き錯金属水素
化物、またはPtO2／H2、Pd／Ｃ／H2の如き接触
水素添加、または液体アンモニア中のアルカリ金
属（バーチ還元）、または蟻酸を用いるエナミン
を還元するのに使用される常法により生起され
る。 出発物質として必要な前記一般式の化合物
は、この種の化合物を製造するための常法の任意
のものを用いて生成し得る。また式の出発物質
は、LiAlH4またはジボランを用い、（Ｄ環に二重
結合が存在しない）式の化合物を前記の如く還
元して得られる反応混合物から単離し得る。環Ｄ
に二重結合が存在しない化合物をLiAlH4又は
ジボランで還元すると、式のエナミンが25〜50
％得られる。 これらの製法の一つを以下のフローシートに概
略的に示す。 本発明の化合物は、２個のジアステレオ異性体
の形、即ちシス化合物又はトランス化合物として
生成し得る。シス化合物では、式の化合物のＢ
環とＤ環との間の橋に存在する水素原子が、相互
にシスの位置にある。トランス化合物では、２個
の水素原子が結合の対向する側にある。 シス化合物及びトランス化合物並びに両方のジ
アステレオ異性体の混合物も、本発明の化合物に
包含される。 物理化学的分離方法、例えば分別結晶、カラム
クロマトグラフイー、調製スケール薄層クロマト
グラフイー又は向流分配法を用いて混合物から別
別のシス−及びトランス−異性体を生成し得る。 しかしながら、合成の早い段階で分離がすでに
行なわれており、従つて別個のシス−又はトラン
ス−出発物質を使用できる場合、前記の化学的方
法により別個のシス−及びトランス−異性体を直
接に生成することも可能である。 一般式の分離したシス−又はトランス−異性
体は通常、ラセミ化合物として得られる。しかし
所望の場合は、光学的に活性な酸を用いてこのラ
セミ化合物を別個の光学対掌体に分離し得る。分
離した光学対掌体はいずれも、本発明の化合物に
包含される。またある場合には、光学的に活性の
出発物質を用いて光学活性化合物を直接生成する
ことも可能である。例えば環Ｄが飽和している化
合物は、このような直接合成に極めて適してい
る。 分離された化合物のシス形は、両方のベンゼ
ン環が同じように置換されると（対称面：鏡
像）、光学的に不活性のメゾ型を形成する。この
場合、いかなる別々の光学対掌体もあり得ない。 本発明化合物では、炭素原子１〜６個のアルキ
ル基は直鎖アルキル基と分枝鎖アルキル基との両
者、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又
はヘキシル等を意味する。 一般式の化合物の塩とは、酸付加塩及び第四
アンモニウム塩と理解されたい。 本発明の酸付加塩は、遊離塩基を製薬上許容
し得る酸と反応させ得る適当な方法により生成す
る。通常使用される酸は、塩酸、臭化水素、沃化
水素、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、マレイン酸、マロン酸、琥珀酸、酒石酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、サリチル酸又は安息香
酸である。 第四アンモニウム塩、特に低級（１−4C）ア
ルキル第四アンモニウム化合物は、一般式の化
合物をアルキルハライド、好ましくは沃化メチ
ル、臭化メチル又は塩化メチルと反応させて得ら
れる。 一般式の化合物の窒素酸化物は、過酸化水素
又は過酸を用いて遊離塩基を酸化して得られ
る。 前記の縮合反応後に１個又は両方のフエニル環
に置換基を導入するか又は置換基を変化させるこ
とも勿論可能である。例えば、存在するヒドロキ
シル基をアルコキシ基に転換してもよく又はメト
キシ基をヒドロキシ基に転換してもよい。 一般式（式中R5＝Ｈ）の未置換アミンを、
例えばアルキルハライドと反応させる常法でアル
キル化してもよい。しかし乍ら、この目的でより
一般的に使用される方法としては、例えば酸塩化
物又は酸無水物を用いて問題の窒素原子をアシル
化し、引続いて、得られたＮ−アシル誘導体のケ
ト基を還元する。窒素原子にメチル基を導入する
ために好ましく使用されるのは、エシユワイラー
−クラーク法（ホルムアルデヒドと蟻酸との混合
物を使用する）か又は、アセトニトリルの如き適
当な溶媒中に於けるホルムアルデヒドとナトリウ
ムシアノボロハイドライドとの反応である。 一般式（式中R5≠Ｈ）の置換アミンを対応
する未置換アミン（式中R5＝Ｈ）に転換するこ
とも可能である。このために通常使用される方法
では、アルキル置換アミンをクロル蟻酸のエス
テル又はBrCNと反応させ、引続いて、得られた
生成物を加水分解する。 本発明の化合物を、好ましくは体重１Kg当り１
日用量0.01〜10mgで、経口的、直腸経由又は非経
口的に投与し得る。 適当な賦形剤と混合して化合物を処理し、丸
剤、錠剤、坐剤又は糖衣錠の如き固体剤形を形成
してもよい。任意に、賦形剤と混合してカプセル
を形成してもよい。適当な液体を用いて、化合物
を溶液、乳濁液又は懸濁液の形状の注射剤として
使用してもよい。 好ましく使用される一般式の化合物は、式中
Ｘが酸素又は−CH2−基を示す化合物である。 更に好ましい一般式の化合物は、式中ベンゼ
ン環が全く置換されていない化合物（R1、R2、
R3及びR4がそれぞれ水素）か又は１個又は両方
のベンゼン環が１個又は２個の置換基により置換
されている化合物である。 これらの式の好ましい置換化合物のうちで、
特に５位及び／又は11位にメチル、ハロゲン又は
メトキシである１個又は２個の置換基（１個又は
両方のベンゼン環に）を有する化合物が更に好ま
しい。 シス及びトランス異性体のいずれもが薬理学的
見地から極めて有用な化合物である。 上述より、好ましい化合物は式中、Ｘがメチレ
ン又は酸素、R5がメチルであつて、ベンゼン環
が未置換であるか又は好ましくは５位及び／又は
11位にメチル置換基を有している式の化合物の
シス−及びトランス−異性体である。 実施例では、下記の名称と番号とを使用した。
【式】 １・２・３・3a・８・12b−ヘキサヒドロジベ
ンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−
ｃ〕ピロール
【式】 Ｘ＝Ｏ又はＳ ２・３・3a・12b−テトラヒドロ−1H−ジベン
ズ〔２・３；６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕
ピロール又はチエピノ〔４・５−ｃ〕ピロール 実施例 １ シス−２−メチル−１・２・３・3a・８・12b
−ヘキサヒドロ−ジベンゾ〔１・２；５・６〕
シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕ピロール。 シス−２−メチル−３・3a・８・12b−テトラ
ヒドロ−ジベンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプ
タ〔３・４−ｃ〕ピロール−１（2H）−オン0.7
ｇを無水エーテル／テトラヒドロフラン（１：
１）25mlに溶解する。この溶液をエーテル／テト
ラヒドロフラン（１：１）20ml中LiAlH40.35ｇの
懸濁液に０℃でゆつくりと添加する。15分間撹拌
後、水を添加し次に混合物を過する。引続いて
過液を真空下で蒸発乾固する。これにより約
0.7ｇの油状残留物を得る。この残留物にエタノ
ール８mlを添加すると沈殿物が形成されるので、
これを過する。〔このようにして得られた結晶
状生成物を再結晶させると、融点128〜131℃の２
−メチル−２・３・3a・８−テトラヒドロ−ジベ
ンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−
ｃ〕ピロール0.25ｇを得る（式のエナミン）〕。 液を引続き蒸発乾固し、溶離剤としてメタノ
ール／アセトン（９：１）を用い、残留物をシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフにかける。表題
の生成物0.3ｇを得る。融点97〜98℃、トルエ
ン：エタノール（８：２）中SiO2上でのRf＝
0.43。 この後者の化合物を沃化メチルで処理すると対
応するヨード−メチレートを得る。融点287〜291
℃。 実施例 ２ 実施例１と同様の方法で下記の化合物を生成し
た。各化合物に加えて、対応するエナミン（式
の）も反応混合物から単離される。 シス−２−メチル−２・３・3a・12b−テトラ
ヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；６・７〕オキ
セピノ〔４・５−ｃ〕ピロールマレエート、融点
142〜144℃及び対応するクロロメチレート、融点
297〜308℃。 トランス−２−メチル−２・３・3a・12b−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；６・７〕
オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロールフマレート、
融点199〜200℃（化合物No.１）、及び対応するマ
レエート、融点189℃。 シス及びトランス−２−メチル−６・７−ジメ
トキシ−２・３・3a・12b−テトラヒドロ−1H−
ジベンズ〔２・３；６・７〕オキセピノ〔４・５
−ｃ〕ピロールの混合物（油）。 シス−２−メチル−５−クロロ−２・３・3a・
12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；
６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロールマレ
エート、融点168℃（化合物No.４）。 トランス−２−メチル−５−クロロ−２・３・
3a・12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・
３；６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロール
マレエート、融点141℃（化合物No.５）。 シス−２・５−ジメチル−２・３・3a・12b−
テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；６・
７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロール、融点99
〜101℃。 トランス−２・５−ジメチル−２・３・3a・
12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；
６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロール、融
点160℃（化合物No.６）。 トランス−２・５−ジメチル−２・３・3a・
12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；
６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロール、融
点61〜62℃。 トランス−２−メチル−２・３・3a・12b−テ
トラヒドロ−1H−ジベンゾ〔２・３；６・７〕
チエピノ〔４・５−ｃ〕ピロールフマレート、融
点205℃（化合物No.２）。 シス及びトランス−２−メチル−２・３・3a・
12b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ〔２・３；
６・７〕チエピノ〔４・５−ｃ〕ピロールの混合
物（油）。 トランス−２−メチル−１・２・３・3a・８・
12b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ〔１・２；５・
６〕シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕ピロールフマレ
ート、融点170℃（化合物No.３）。 トランス−２−メチル−１・２・３・3a・８・
12b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ〔１・２；５・
６〕シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕ピロール、融点
82〜84℃。 シス及びトランス−２−メチル−５−メトキシ
−１・２・３・3a・８・12b−ヘキサヒドロ−ジ
ベンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４
−ｃ〕ピロールの混合物（油）。 シス−２・５−ジメチル−１・２・３・3a・
８・12b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ〔１・２；
５・６〕シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕ピロール、
融点95℃（化合物No.７）。 トランス−２−メチル−５−クロロ−１・２・
３・3a・８・12b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ
〔１・２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕
ピロールシトレート、融点149℃（化合物No.８）。 シス−２−メチル−５−クロロ−１・２・３・
3a・８・12b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ〔１・
２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕ピロー
ルマレエート、融点175℃（化合物No.９）。 シス及びトランス−２−メチル−５−クロロ−
１・２・３・3a・８・12b−ヘキサヒドロ−ジベ
ンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−
ｃ〕ピロールの混合物（油）。 実施例 ３ ２−メチル−１・２・３・3a・８・12b−ヘキ
サヒドロ−ジベンゾ〔１・２；５・６〕シクロ
ヘプタ〔３・４−ｃ〕ピロール。 実施例に於いてLiAlH4による還元の副産物と
して得られる２−メチル−２・３・3a・８−テト
ラヒドロ−ジベンゾ〔１・２；６・７〕シクロヘ
プタ〔３・４−ｃ〕ピロール250mgをエタノール
35mlに溶解し、次に溶液にナトリウムボロハイド
ライド750mgを添加し、全体を室温で２時間撹拌
する。引続いて反応混合物に2NCH3COOHを添
加し、次に水で希釈してメチレンクロリドで抽出
する。得られた抽出物を蒸発乾固し、溶離剤とし
てメタノール：アセトン（９：１）を用い、残留
物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフイーに
かけて精製する。 融点97〜98℃のシス−２−メチル−１・２・
３・3a・８・12b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ
〔１・２；５・６〕−シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕
ピロール165mgと、融点82〜84℃のトランス−２
−メチル−１・２・３・3a・８・12b−ヘキサヒ
ドロ−ジベンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプタ
〔３・４−ｃ〕ピロール25mgとを得る。 同様の方法で下記の化合物を生成した。 シス−２−メチル−２・３・3a・12b−テトラ
ヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；６・７〕オキ
セピノ〔４・５−ｃ〕ピロールマレエート、融点
143〜144℃。 シス−２・５−ジメチル−２・３・3a・12b−
テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；６・
７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロール、融点99
〜101℃。 シス−２−メチル−５−クロロ−２・３・3a・
12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；
６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロールマレ
エート、融点166〜169℃。 実施例 ４ 本願化合物の優れた薬理活性を示すため、以下
のテストを行なつた。比較に用いた公知化合物Ａ
〜Ｃは米国特許第3636045号及び第3773940号に開
示されるものである。 CNS活性 ａ レセルピン拮抗テスト レセルピンにより誘発される低体温に対する
拮抗作用は、抗抑うつ剤の薬理学的性質の１つ
であり、抗抑うつ活性の表示に広く使用されて
いる。本発明化合物に見られるレセルピン誘発
低体温の促進は、一般にCNS抑制活性、特に
鎮静活性と考えられる。 ｂ チムニー脱出能テスト チムニー脱出能テストはマウスの運動性共調
能を評価する簡単なテストである。このテスト
においては鎮性剤化合物が活性となり得るが、
本試験における強い活性は運動性共調能が失な
われることを示す。 ｃ 熱プレートテスト 鎮痛性活性あるいはCNS抑制（鎮静）活性
を有する化合物で処理したマウスにおいては熱
プレートによる熱刺激に対して有意な保護が示
される。他のテストの結果と考え合わせて、本
発明化合物の熱プレートテストの陽性結果は、
鎮痛性活性よりも鎮静活性によるものであると
考えるべきである。 ｄ アポモルヒネテスト アポモルヒネテストは神経弛緩効果のテスト
としてよく用いられるものである。アポモルヒ
ネによつて誘発されたマウスの登攀に対する阻
害は、ドーパミン拮抗作用、即ち神経弛緩作用
を示す。 本発明化合物は全て本テストにおいて公知の化
合物よりも非常に高い活性を示す。 抗セロトニン及び抗ヒスタミン活性 抗ヒスタミン及び抗セロトニン活性の測定比較
のため過融解テストを使用した。結果は対数値
pA2で示した（より高いpA2値がより高い抗ヒス
タミンあるいは抗セロトニン活性を示しており、
該値が1.0高いということは活性が10倍であるこ
とを示すものである。化合物１及びＡの場合のみ
気管支収縮テストを用いた。）。
【表】
【表】
【表】
【表】 次に本発明化合物が特異的神経弛緩剤であるこ
とを示すために、アポモルヒネテストED50値(A)
とチムニー脱出能テストED50値(B)を比較する。
（ここで、特異的神経弛緩剤とは、全般的なCNS
効果を生起せずに神経弛緩効果のみを作用させ得
る薬剤をいうものである。） 即ち、一般的なCNS抑制効果を得るために必
要な投与量を示すチムニー脱出能テストED50値
に比べて、神経弛緩効果を得るために必要な投与
量を示すアポモルヒネテストED50値が充分に小
さいならば、他のCNS抑制効果を作用させるこ
となく神経弛緩効果のみを作用させ得るものであ
る。 従つて、Ｂ／Ａ（チムニー脱出能テスト
ED50／アポモルヒネテストED50）の値が大きい
程、より特異的な神経弛緩剤であるものである。
以下に本発明化合物及び比較化合物について求め
たＢ／Ａの値を示す。
【表】
【表】 上記の結果より、本発明化合物の神経弛緩活性
の特異性は、比較化合物よりも有意に高く、公知
の特異的神経弛緩剤と比べてもより高いことが判
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、水素、ヒ
    ドロキシ、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキ
    ルまたは炭素原子１〜６個のアルコキシ、 R5は水素または炭素原子１〜６個のアルキ
    ル、Ｘは酸素、硫酸または基−CH2−である〕で
    示される化合物又はその塩。 ２ Ｘが酸素であることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。 ３ Ｘが−CH2−であることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
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