JPH02149592A - 抗生物質ＬＬ―Ｅ１９０８５α - Google Patents

抗生物質ＬＬ―Ｅ１９０８５α

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JPH02149592A
JPH02149592A JP8985862A JP8586289A JPH02149592A JP H02149592 A JPH02149592 A JP H02149592A JP 8985862 A JP8985862 A JP 8985862A JP 8586289 A JP8586289 A JP 8586289A JP H02149592 A JPH02149592 A JP H02149592A
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JP
Japan
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antibiotic
species
micromonospora
microorganism
citrea
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Pending
Application number
JP8985862A
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English (en)
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Guy T Carter
ガイ・トマス・カーター
Joseph J Goodman
ジヨセフ・ジエイコブ・グツドマン
David P Labeda
デビツド・ポール・ラベダ
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Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
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Filing date
Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/29—Micromonospora

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＬＬ−Ｅ　ｌ　９０８５αと称されている新規
な抗バクテリア剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｇ
ｅｎｔ）、発酵によるそれの製造、粗製溶液からのそれ
の回収方法および濃縮方法、並びにそれの精製方法に関
するものである。本発明の範囲は、希釈形、粗製濃縮物
または純粋形の該抗バクテリア剤を包括している。この
新規な抗バクテリア剤の特定の微生物に対する効果は、
それの化学的および物理的性質と一緒に考察すると、こ
れまでに記載されている抗バクテリア剤とは区別される
。まだ完全には明らかではないが、抗生物質ＬＬ−Ｅ１
９０８５σの構造は下記の如く提示される：抗生物質Ｌ
Ｌ−Ｅ１９０８５αの生化学的特徴は下記の如くである
： ａ）分子式：　Ｃ！＠Ｈ３１Ｎ　Ｏｌ！　？ｂ）分子量
：　６６９ＦＡＢＭＳ　； Ｃ）元素分析：Ｃ，６４，５５；Ｈ，４，４６；８％　
１．９２； ｄ）比旋光度：［α］二’−−５２°（Ｃ，１，１１％
、ジクｏｏメタン）； ｅ）紫外線吸収スペクトル： λ最大ｎｍｔｏ、ｌＮ　　ＨＣＱ＝２２４ｎｍ（２７，
７００）、２５５ｎｍ（２１，９００）、３２８ｎｍ（
１６，４００）、４２０ｎｍ（４゜λ最大ｎｍｇＯ，Ｉ
Ｎ　ＮａＯＨ＝２１７ｎｍ（７６，１００）、３４０　
ｎｍ（１５，１００）、３９９　ｎｍ（１２，９００） λ最大ｎ　ｍ　ｔ　Ｏ−Ｉ　Ｎ　ＣＨｓ　ＯＨ”’　２
２２ｎｍ（３８，２００）、２４０　ｎｍ（３０，１０
０）、２５５　ｎｍ（３０，１００）、３２１ｎｍ（２
４，５００）、３８４　ｎｍ（８，０５０）ｆ）赤外線
吸収スペクトル：（ＫＢｒディスク）、最大（ｃ　ｍ−
’）ｌ　８００．１７４２．１６９０．１６２１．１４
２２．１２７３ｉ ｇ）プロトン磁気共鳴スペクトル： （ＣＤ　ＣＩ２３）、下記の重要なピーク：ａ　　　　
＃ＨＭ　　　Ｊ（Ｈｚ） １３．４７　　　１　　　ｓ　　　　−８，２０１ｄ　
　　　８．５ ７．９２　　　１　　　ｄ　　　　８．５７−５８　　
　　　　　ｌ　　　　　　ｓ７．１９　　　１　　　ｓ ７．０９　　　１　　　ｓ ４．７８　　　１　　　ｄ　　　１１．６４．４５　　
　１　　　ｄ　　　１１．６４．０２　　　３　　　ｓ ３．９９　　　３　　５ ３．４８　　　１　　　ｄ　　　１２．８３．３５　　
　１　　　ｄ　　　１２．８２．２１　　　２　　　ｄ
　　　　６．８２．１０’　　　　ｌ　　　ｍ １．８３　　　３　　　ｓ １．８０　　　３　　　ｓ Ｏ，９５５６ｄ　　　　６．４８； ｈ）炭素−１３核磁気共鳴スペクトル：（ＣＤＣρ、）
、下記の重要なピーク：δ　　　Ｍ　　　　ａＭ　　　
　８Ｍ １８１．２　　　ｓ　　　１３４．８　　　ｓ　　　６
５．ＯＩ１７８、ｌ　　　ｓ　　　１３２．１　　　ｄ
　　　６２．３　　５１７２．１＊ｓ　　　１２９．７
　　　ｓ　　　５６．８　　　ｑ１７１．５　　　ｓ　
　　１２４．４　　　ｄ　　　５６．５　　　ｑ１６５
．８　　　ｓ　　　１２０．８　　　ｓ　　　４２．９
　　　Ｉ１６２．１　　　ｓ　　　１１９．９　　　ｓ
　　　４１．９　　　Ｉ１５５．５　　　ｓ　　　１１
９．５　　　ｓ　　　２５．８　　　ｑ１５３．４　　
　ｓ　　　１１７．７　　　ｄ　　　２５．５　　　ｄ
１５０．８　　　ｓ　　　１０７．３　　　ｓ　　　２
２．４　　　ｑ１４８．７　　　ｓ　　　１０４．９　
　　ｄ　　　２２．３　　　ｑ１４０．７　　　ｓ　　
　１００．４　　　ｄ　　　２０．２　　　ｑ１３７．
７　　　ｓ　　　９３．４　　　ｓ本２個の重複共鳴。
本発明を要約すれば、この開示事項はＬ　Ｌ　−Ｅ１９
０８５σと称されている新規な抗バクテリア剤、ミクロ
モノスポラ・シトレア種（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒ
ａ　５ｉｔｒｅａ　ｓｐ、）　ＮＲＲＬ　　１８３５１
の新規な亜種およびそれの変異体の好気性発酵による該
抗バクテリア剤の製造、並びにそれの単離および精製を
記している。
抗バクテリア剤であるＬＬ−Ｅ１９０８５αはタンザニ
アのマニアラで採取した土壌試料から単離した培養株の
自然淘汰単離物である微生物培養株ＬＬ−Ｅ１９０８５
の好気性発酵により製造される。培養株はミクロモノス
ポラ・シトレアの新しい亜種として分類学的に同定され
た。
この新しい亜種はニューヨーク州パール・リバーのアメ
リカン・シアナミド・カンバニイのメディカル・リサー
チ・ディヴイションの培養収集室に保有されている。こ
の新しい微生物の生菌性培養株はイリノイ州６１６０４
、ノース・ユニヴアーシティ・ストリート１８１５、米
国農業部門、北部地域研究センター、発酵研究所、ＡＲ
８＠養株収集物と共に貯蔵されている。それは該貯蔵所
により菌株番号ＮＲＲＬ　　１８３５１と指定されてい
る。本出願の継続中における菌株番号ＮＲＲＬ１８３５
１の該培養株の入手は特許および商標症長官により３７
Ｃ，Ｆ、Ｒ，部門１９１４および３５Ｕ、Ｓ、Ｃ，部門
１２２の資格を与えられている人物には可能であり、そ
して該培養株の公的入手に関する全ての制限は本出願に
対する特許の許可時に除かれて元に戻ることはないであ
ろう。
培養株ＬＬ−Ｅ　ｌ　９０８５の培養上の特徴、生理学
的特徴および形態学的特徴の観察は当接術で公知の方法
を使用して行われた。ミクロモノスポラ属に対するＬＬ
−Ｅ　ｌ　９０８５の遺伝学的指定は形態学的および化
学的に確認された。該菌株は栄養菌糸上で単胞子を生成
した。気中菌糸は観察されなかった。電子顕微鏡試験で
は、胞子がいぼ状であることが示された。全ての細胞分
析では、ＬＬ−Ｅ１９０８５がジアミノピメリン酸のメ
ン異性体並びに痕跡量のし異性体を含有していることが
示された。この菌株はそれの全細胞糖加水分解物中での
キシロースおよび痕跡量のアラビノースの存在を示した
。従って、ＬＬ−Ｅ１９０８５はミクロモノスポラ・シ
トレアの亜種であると考えられる。
ＬＬ−Ｅ１９０８５の形態学に基づく比較データを表１
および■に示す。生理学的データは表■および■に示す
。
酵母−麦芽　　　わずか、 （ＩＳＰ　２）　　　　　端部が黒色 オートミール （ＩＳＰ　３） 無機塩類− 澱粉 （ＩＳＰ　４） グリセロール− アスバルギン （ＩＳＰ　４） なし なし 表■ 強い橙色（５０）　　　わずか、 ないし中程度の　褐黒色 橙黄色（７１束） 淡い橙黄色（７０）　　わずか、 ないし鮮やかな　褐色がかる 橙黄色（６６） 淡い橙黄色（７０）　　わずか、 ないし鮮やかな　褐色がかる 橙黄色（６６） わずか、 端部が褐色　褐色がかった　　わずか、かかる　　　橙
色の淡い色調　褐色がかる括弧内の番号はケリー（Ｋｅ
ｌ　Ｉｙ）、　Ｋ　、　Ｌ　、およびユツト（Ｊｕｄｄ
）　、　Ｄ　。
Ｂｏ、カラー・ユニヴアーサル・ラングエージ・アンド
・ディクショナリー・オブ・ネームス、Ｎａｔ、　Ｂｕ
ｒ、　Ｓ＋、ａｎｄ、　（Ｕ、Ｓ、）。
５ｐｅｃ、　Ｐｕｂｌ、　４４　Ｑ、１９７６、ワシン
トンＤ、Ｃ，、並びに付録のインター−ソサイエティ・
カラー・カランシル、ナショナル・ビューロー・オブ・
スタンダーズ・セントロイド・カラー・チャーンから引
用された色である。
表■ パブルム 酵母チャペクス チャペクス 酵母抽出物− デキストロース 栄養源 栄養源グリセロール ベネッツ・デキストリン グルコースΦアスパラギン 褐色栄養菌糸。まばらな胞子。
可溶性の濃褐色顔料。
褐色がかった黄褐色の栄養菌糸。
まばらな胞子。微溶性濃褐色顔料。
栄養菌糸被覆胞子。黒色胞子。
わずかな濃褐色顔料。
黒色胞子。乾燥可溶性褐色顔料。
橙褐色栄養菌糸。まばらな黒色胞子。
中程度の褐色顔料。
黒色がかった黄褐色の栄養菌糸。
まばらな胞子。強い褐黒色の顔料。
黄褐色栄養菌糸。中程度の黒色胞子。
微溶性濃色顔料。
アラビノース セルロース フルクトース グルコース イノシトール マンニトール ラフィノース ラムノース スクロース キシロース 表■ ＋ ± 十 ± 十 表■ 下記のものの加水分解 カゼイン キサンチン ハイポキサンチン チロシン アデニン ゼラチン ポテトスターチ エスクリン 下記のものの生理学的製造 ナイトレートリダクターゼ ホス７アターゼ ウレアーゼ 下記のものの上での麩 ＋ 十 チロシン ５％塩化ナトリウム リゾチーム肉汁 ガラクトース グルコース グリセロール イノシトール ラクトース マルトース マンニトール マンノース ａ−メチル−Ｄ−グルコシド メリビオース ラフィノース ラムノース チロシン ソルビトール スクロース トレハロース キシロース β−メチル−Ｄ−グルコシド 下記の温度における成長 １０℃ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ 下記のものの脱カルボキシル化 アセテート ベンゾエート サイトレート ラクテート マレート ムケート オキサレート プロ、ビオネート ピルヴ工−ト スクシネート タルトレート 下記のものからの醇 アドニトール アラビノース セロビオース デキストリン ダルシトール エリトリット フルクトース ＋ 十 ＋ ４２°Ｃ＋ ４５℃　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＋
十−陽性、−一陰性。
新規な抗バクテリア剤であるＬＬ−Ｅ１９０８５ａの製
造に関して本発明は上記の成長および顕微鏡的特徴に完
全に応答するこの特定の有機体または有機体類に限定さ
れるものではなく、それらは単に説明目的のためにのみ
示されていることを理解すべきである。実際には、例え
ばＸ線照射、紫外線照射、Ｎ′−メチル−Ｎ′−二トロ
ーＮ−二トロングアニジン、アクチノファージなどへの
露呈の如き種々の手段によりこの有機体から製造される
変異体の使用も包含することが望ましくそしてそれも意
図されている。
抗生物質ＬＬ−Ｅ１９０８５σの試験管内抗バクテリア
剤効果を米国の種々の地理的区域を代表する医学センタ
ーから得られた臨床的単離物に対して標準的寒天希釈方
法により測定した。各培養株の接種物は約Ｉ〜５ＸｌＯ
’コロニー生成単位であり、それはスティアース・マル
チプル・イノキュラ・レプリケータ−を用いてミューラ
ーーヒントン寒天中に抗生物質を含有してｌ／＼る板に
適用された。有機体の成長用に必要な場合には、寒天に
約５％の羊の血液を補充した。結果を表Ｖに示す。
有機体 黄色葡萄球菌 黄色葡萄球菌 黄色葡萄球菌 黄色葡萄法、菌 黄色葡萄球菌 黄色葡萄球菌 黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 スタフィロコッカス サブロフィチ力ス スタフィロコッカス β−へモリチ力ス スタフィロコッカス β−ヘモリチカス 酉ヱ ＡＴＣＣ２５９２３ スミス ＶＧＨ８４８４− ４５Ｃ８３８３−１ ２７Ｃ８３８３−１ ３１Ｃ８３−１３２ ＳＳＣ８２−５７ ＶＧＨ８４−５０ 最小抑制濃度 （ｍｃｇ／ｍ＋） ０．１２ ０．１２ ≦０．０６ ≦０．０６ ≦０．０６ ≦０．０６ り０．０６ ＜０．０６ ！ｌ；０．０６ ＜０．０６ ＶＧＨ８４−６０ ＜０．０６ スタフィロコッカス・ β−へモリチカス スタフィロコッカス・ β−ヘモリチカス スタフィロコッカス・ ニューモニアエ スタフィロコッカス・ ニューモニアエ エンテロコツカス エンテロコツカス エンテロコツカス エンテロコツカス エンテロコツカス 大腸菌 肺炎棹菌 エンテロバクタ−・クロアカニ モルガネラ・モルガニイ セラチア・マルセツセンス 緑膿菌 シトロバクタ−・シバ−シス ＶＧＨ８４−６１ ＶＧＨ８４−６２ Ｖ−１ Ｋ　８４−２１ ＶＧＨ８４−６５ ＶＧＨ８４−６８ ４０Ｃ８３−７２ Ｎｏ、　３１１ Ｄ ＶＧＨ８４−３７ ＶＧＨ８４−１１ Ｋ　８４−１４ ＭＯＲ８４−３ ≦０．０６ ＜０．０６ ≦０．０６ ≦０．０６ ＜０．０６ ＜０．０６ ≦０．０６ ０．１２ り０．０６ 〉１２８ 〉１２８ 〉１２８ 〉１２８ 〉１２８ 〉１２８ 〉１２８ プロテウス・ブルガリス アルカリゲネス種 エラチア・ルビデア バクテロイデス・７ラギリス バクテロイデス・ブルガリス バクテロイデス・テーク バクテロイデス・テーク クロストリジュム・ パー７りンジエンス クロストリジユム・ ジフェレンシス ペプトコッカス・マグヌス ペプトコッカス・マグヌス ペプトコノカス・ アサッカロリチカス 大腸菌 黄色葡萄球菌 ｃｖｃ　８４−３５ ＋ｓｃ　８６−３４ ＵＩＩＬ　８６−４ ＡＴＣＣ２５２８５ ＡＴＣＣ２９３２７ ＡＴＣＣ２９７４１ ＡＴＣＣ２９７４２ ＡＴＣＣ１３１２４ 〉１２８ 〉１２８ 〉１２８ ≦０．０６ ＜０．０６ ＡＴＣＣ１７８５８ ≦０．０６ ＡＴＣＣ２９３２８ ≦０．０６ ＡＴＣＣ１４９５６ ≦０．０６ ＡＴＣＣ２９７４３ り０．０６ ＡＴＣＣ２５９２２ 〉１２８ ＡＴＣＣ２９２１３ ＜０．０６ 一般的な発酵条件 ミクロモ、ノスボラ・シトレアＬＬ−Ｅ１９０８５の培
養は多種の液体培養媒体中で実施できる。
抗生物質ＬＬ−Ｅ１９０８５σの製造用に使用できる媒
体には、同化可能な炭素源、例えば澱粉、糖、糖蜜、グ
リセロールなど：同化可能な窒素源、例えば蛋白質、蛋
白質加水分解物、ポリペプチド類、アミノ酸類、コーン
スチープ液など：並びに無機アニオン類およびカチオン
類、例えばカリウム、ナトリウム、アンモニウム、カル
シウム、硫酸塩、炭酸塩、燐酸塩、塩化物など、が包含
される。微量元素類、例えばホウ素、モリブデン、銅な
ど、が媒体の他成分の不純物として供給される。
殺菌性空気流発酵媒体中またはそれの表面上に強制流入
させることにより、空気が供給される。撹拌は機械的な
羽根車によりなされる。必要に応じて発泡防止剤を加え
ることもできる。有機体の成長は一般的には約２４−３
７℃において、好適には約２８°Ｃにおいて、行われる
。
下記の実施例は本発明を詳細に記すものである。
実施例１ 下記の処方に従い、接種物の成長用に使用される典型的
な媒体を製造した： デキストロース　　　　　　　　１．０％デキストリン
　　　　　　　　　２．０％酵母抽出物　　　　　　　
　　　０．５％ＮＺアミンＡ”＊　　　　　　　０．５
％炭酸力、ルシウム　　　　　　　　０．１％発泡防止
剤　　　　　　　　　０．１％水で１００％とする。
ｘニューヨーク州、ノルウィッチ、シェフイールド・ケ
ミカルの登録商標であるカゼインの膵臓消化液 この媒体を殺菌し、そして５００＋ＩＩＱフラスコ中の
１００ｍ７２部分にミクロモノスポラ・シトレア種ＮＲ
ＲＬ　　１９０８５培養株の斜面寒天からの菌糸片を接
種した。接種フラスコを次に回転シェーカー上に置きそ
して３２°Ｃで約４８時間にわたり激しく撹拌して、第
一接種物とした。
１００ＩＩＩＱ部分の第一接種物を次にｌＯリットルの
上記殺菌性媒体に接種するために使用し、それを３２℃
で７２時間にわたり好気性培養して、第二接種物とした
。
ｌＯリットル部分のこの第二接種物を次にタンク中で２
６０リツトルの上記殺菌性媒体に接種するために使用し
た。この媒体を３２℃において１８０ｒｐｍで駆動され
ている羽根車により撹拌しながら、毎分２００リツトル
の殺菌性空気流を用いて５０ｍ１２の発泡防止剤を添加
して約４８時間にわたり培養して、第三接種物とした。
実施例２ 及菫 下記の処方に従い、発酵媒体を製造した：デキストリン
　　　　　　　　　３．０％デキストロース　　　　　
　　　０．５％ヌートリソイ　　　　　　　　　１．５
％コーンスチープ液　　　　　　　０．５％炭酸カルシ
ウム　　　　　　　　０．５％発泡防止剤　　　　　　
　　　０．３％水で１００％とする。
２８００リットル部分の上記媒体をタンク中で殺菌し、
そして次に３００リツトルの実施例Ｉに記されている如
くして製造された第三接種物を接種した。空気を１リツ
トルのもろみ（ｍａｓｈ）当たり毎分６．５リツトルの
殺菌性空気速度で供給し、そして約１１Ｏｒｐｍで駆動
されている羽根車により撹拌した。温度を２８°Ｃに保
ち、そして必要に応じて発泡防止剤を加えた。発酵を１
２９時間後に終了させた。
実施例３ 抗生物質ＬＬ−Ｅ１９０８５αの単離 １５００！Ｊットル部分の実施例２に記されている如く
して製造された全回収もろみを１５リツトルのトルエン
と３０分間にわたり混合し、次に２５０ポンドの珪藻土
を加えた。１５分間にわたり混合した後に、この混合物
を濾過しそしてケーキを１５０リツトルの水で洗浄した
。ケーキを２０８リツトルのアセトン、４１６リツトル
のジクロロメタンおよび２０リツトルの１．５Ｎ塩酸の
混金物中で２時間にわたりスラリー化し、そして次に濾
過した。ケーキを約１７５リツトルのジクロロメタンで
洗浄し、洗浄液および濾液を一緒にした。ケーキを次に
約８００リツトルの水で洗浄し、この洗浄液も上記洗浄
液および濾液と一緒にし、そして混合した。ジクロロメ
タン層を分離し、等量の水で洗浄した。ジクロロメタン
層を分離し、１００リツトルに濃縮し、水相が存在して
いる場合には新しい塩化メチレンで再抽出し、そして最
後に約１−３リツトルに濃縮した。
ジクロロメタン抽出物を、最初はヘキサン：ジクロロメ
タン（９：ｌ）を用いてそして次にヘキサンだけを用い
て、繰り返し粉砕して脂肪不純物塊を除去して、褐色粉
末を与えた。
実施例２に記されている如くして実施される発酵から得
られる平均して１０−３０％のＬＬ−Ｅｌ　９０８５α
の部分的に精製されちる合計２０ｇの数個の調合物を一
緒にし、そして逆転相クロマトグラフィーにより精製し
た。カラムは４０ミクロンの粒子寸法のＣＩ８結合相バ
ッキングの１５リツトル床からなっていた。５００ｍΩ
のアセトニトリル：テトラヒドロフラン（１：ｌ）中の
カラム上に充填物を充填した。アセトニトリル：Ｏ，１
ＭのｐＨ４，５の酢酸アンモニウム緩衝液（８：２）か
らなる移動相を用いて、カラムを毎分１．０リツトルの
流速で展色させた。留分を約１２分間隔で集めた。留分
６および７を一緒にしそして蒸発させると、上記の記載
中に開示されている特徴を有する２、７ｇの純粋なＬＬ
−Ｅ１９０８５αが得られた。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
ｌ。
ａ）分子式：　Ｃ３１Ｈ３１Ｎ　Ｏｌ＊　；ｂ）分子量
：　６６９ＦＡＢＭＳ　。
Ｃ）元素分析：Ｃ，６４，５５；Ｈ１４，４６；Ｎ％　
１．９２； ｄ）比旋光度：［σ］″’＝−５２°（Ｃ，１，１１％
、ジクロロメタン）； ｅ）紫外線吸収スペクトル： λ最大ｎｍｇ　Ｏ，Ｉ　Ｎ　ＨＣＱ−２２４ｎｍ（２７
，７００）、２５５ｎｍ（２１，９００）、３２８　ｎ
ｍ（１６，４００）、　４２０ｎｍ（４゜λ最大ｎｍｇ
Ｏ，ｌＮ　　ＮａＯＨＮａＯＨ−２１７ｎ、１００）、
３４０ｎｍ（１５，１００）、３９９　ｎｍ（１２，９
００） λ最大ｎｍｇｏ、ｌＮ　ＣＨｘＯＨ−２２２ｎｍ（３８
，２００）、２４０　ｎｍ（３０，１００）、２５５ｎ
ｍ（３０，１００）、３２１ｎｍ（２４，５００）、３
８４　ｎｍ（８，０５０）ｆ）赤外線吸収スペクトル：
（ＫＢｒディスク）、最大（ｃｍ−つ１８００．１７４
２．１６９０．１６２１．１４２２．１２７３゜ ｇ）プロトン磁気共鳴スペクトル： （ＣＤ　Ｃ１２３）、下記の重要なピーク：δ　　　Ｕ
！！！　　　バ且０ １３．４７　　　１　　　ｓ ８．２０　　　１　　　ｄ　　　　８．５７．９２　　
　１　　　ｄ　　　　８．５７．５８　　　１　　　ｓ ７．１９　　　１　　９ ７．０９　　　１　　　Ｓ ４．７８　　　１　　　ｄ　　　１１．６４．４５　　
　１　　　ｄ　　　１１．６４．０２　　　３　　　ｓ ３．９９　　　３　　　ｓ ３．４８　　　１　　　ｄ　　　１２．８３．３５　　
　１　　　ｄ　　　１２．８２．２１　　　２　　　ｄ
　　　　６．８２．１０　　　１　　１ｍ １．８３　　　３　　　ｓ １．８０　　　３　　　ｓ Ｏ，９５５ａ　　　ａ　　　　６．４８；ｈ）炭素＝１
３核磁気共鳴スペクトル：（ＣＤＣＩ２３）、下記の重
要なビーク：δ　　　ＭａＭ　　　　δ　　　Ｍ １８１．２　　　ｓ　　　１３４．８　　　ｓ　　　６
５．Ｏｔ１７８．１　　　ｓ　　　１３２．１　　　ｄ
　　　６２．３　　５１７２．１ｘｓ　　　１２９．７
　　　ｓ　　　５６．８　　　ｑ１７１．５　　　ｓ　
　　１２４．４　　　ｄ　　　５６．５　　　ｑ１６５
．８　　　ｓ　　　１２０．８　　　ｓ　　　４２．９
　　　ｔ１６２．１　　　ｓ　　　１１９．９　　　ｓ
　　　４１．９　　　ｔ１５５．５　　　ｓ　　　１１
９．５　　　ｓ　　　２５．８　　　ｑ１５３．４　　
　ｓ　　　１１７．７　　　ｄ　　　２５．５　　　ｄ
１５０．８　　　ｓ　　　１０７．３　　　ｓ　　　２
２．４　　　ｑ１４８．７　　　ｓ　　　１０４−９　
　　ｄ　　　２２．３　　　ｑ１４０．７　　　ｓ　　
　１００．４　　　ｄ　　　２０．２　　　ｑ１３７．
７　　　ｓ　　　９３−４　　５Ｔ−２個の重複共鳴 を有する抗バクテリア剤である抗生物質ＬＬ−Ｅ１９０
８５ｆｆ。
２、＠血動物に抗バクテリア剤有効量のＬＬ−Ｅｌ　９
０８５αを投与することからなる、温血動物のバクテリ
ア性感染症の治療方法。
３、ミクロモノスポラ参シトレア種（Ｍｉｃｒｏｍｏｎ
ｏｓｐｏｒａ　５ｉｔｒｅａ　ｓｐ、）　ＮＲＲＬ　　
ｌ　８３５１微生物またはそれの変異体を炭素、窒素お
よび無機塩類の同化可能源を含有している液体媒体中で
該媒体に実質的な抗生物質活性が付与されるまで好気性
発酵させそして次に抗生物質をそこから回収することか
らなる、抗生物質ＬＬ−Ｅ　ｌ　９０８５αの製造方法
。
４、ミクロモノスポラ・シトレア種ＮＲＲＬ　　１８３
５１微生物またはそれの変異体の生菌可能な培養株を接
種させた炭素、窒素および無機塩類の同化可能源を含有
している液体媒体を好気性発酵させ、該発酵培養株を約
２４−３７°Ｃの温度に５０−１５０時間にわたり保ち
、もろみを回収し、そして抗生物質を抽出することから
なる、上記３に記載の抗生物質ＬＬ−Ｅ１９０８５αの
製造方法。
５、ミクロモノスポラ・シトレア種ＮＲＲＬ　　１８３
５１微生物の生物学的に純粋な培養株。
６、ミクロモノスポラ・シトレア種ＮＲ，ＲＬ１８３５
１微生物が遺伝学的に変更されるが依然として抗生物質
ＬＬ−Ｅ１９０８５σを合成する能力を保有しているよ
うな方法で突然変異された、ミクロモノスポラ・シトレ
ア種微生物の生物学的に純粋な培養株。
７、ミクロモノスポラ・シトレア種ＮＲＲＬ　　１８３
５１１！生物が遺伝学的に変更されるが依然として抗生
物質ＬＬ−Ｅ１９０８５σを合成する能力を保有してい
るような方法で変異体生成手段にかけられた、ミクロモ
ノスポラ・シトレア種微生物の生物学的に純粋な培養株
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、 ａ）分子式：Ｃ＿３＿６Ｈ＿３＿１ＮＯ＿１＿２；ｂ）
    分子量：６６９ＦＡＢＭＳ； ｃ）元素分析：Ｃ、６４．５５；Ｈ、４．４６；Ｎ、１
    ．９２； ｄ）比旋光度：［α］＾２＾６＿Ｄ＝−５２°（Ｃ、１
    ．１１％、ジクロロメタン）； ｅ）紫外線吸収スペクトル： λ最大ｎｍε０．１ＮＨＣｌ＝２２４ｎｍ（２７，７０
    ０）、２５５ｎｍ（２１，９００）、３２８ｎｍ（１６
    ，４００）、４２０ｎｍ（４，２３０） λ最大ｎｍε０．１ＮＮａＯＨ＝２１７ｎｍ（７６，１
    ００）、３４０ｎｍ（１５，１００）、３９９ｎｍ（１
    ２，９００） λ最大ｎｍε０．１ＮＣＨ＿３ＯＨ＝２２２ｎｍ（３８
    ，２００）、２４０ｎｍ（３０，１００）、２５５ｎｍ
    （３０，１００）、３２１ｎｍ（２４，５００）、３８
    ４ｎｍ（８，０５０）ｆ）赤外線吸収スペクトル：（Ｋ
    Ｂｒディスク）、最大（ｃｍ＾−＾１）１８００、１７
    ４２、１６９０、１６２１、１４２２、１２７３； ｇ）プロトン磁気共鳴スペクトル： （ＣＤＣｌ＿３）、下記の重要なピーク： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｈ）炭素−１３核磁気共鳴スペクトル： （ＣＤＣｌ＿３）、下記の重要なピーク； ▲数式、化学式、表等があります▼ ２個の重複共鳴 を有する抗バクテリア剤である抗生物質ＬＬ−Ｅ１９０
    ８５α。 ２、温血動物に抗バクテリア剤有効量のＬＬ−Ｅ１９０
    ８５αを投与することからなる、温血動物のバクテリア
    性感染症の治療方法。 ３、ミクロモノスポラ・シトレア種（Ｍｉｃｒｏｍｏｎ
    ｏｓｐｏｒａｓｉｔｒｅａｓｐ．）ＮＲＲＬ１８３５１
    微生物またはそれの変異体を炭素、窒素および無機塩類
    の同化可能源を含有している液体媒体中で該媒体に実質
    的な抗生物質活性が付与されるまで好気性発酵させそし
    て次に抗生物質をそこから回収することからなる、抗生
    物質ＬＬ−Ｅ１９０８５αの製造方法。 ４、ミクロモノスポラ・シトレア種ＮＲＲＬ１８３５１
    微生物の生物学的に純粋な培養株。 ５、ミクロモノスポラ・シトレア種ＮＲＲＬ１８３５１
    微生物が遺伝学的に変更されるが依然として抗生物質Ｌ
    Ｌ−Ｅ１９０８５αを合成する能力を保有しているよう
    な方法で突然変異された、ミクロモノスポラ・シトレア
    種微生物の生物学的に純粋な培養株。 ６、ミクロモノスポラ・シトレア種ＮＲＲＬ１８３５１
    微生物が遺伝学的に変更されるが依然として抗生物質Ｌ
    Ｌ−Ｅ１９０８５αを合成する能力を保有しているよう
    な方法で変異体生成手段にかけられた、ミクロモノスポ
    ラ・シトレア種微生物の生物学的に純粋な培養株。
JP8985862A 1988-04-08 1989-04-06 抗生物質ＬＬ―Ｅ１９０８５α Pending JPH02149592A (ja)

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