JPH0585998A - 新規化合物ｃａ３９‐ａおよびｃａ３９‐ｂ、ならびにその使用および製造 - Google Patents
新規化合物ｃａ３９‐ａおよびｃａ３９‐ｂ、ならびにその使用および製造Info
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- JPH0585998A JPH0585998A JP27038391A JP27038391A JPH0585998A JP H0585998 A JPH0585998 A JP H0585998A JP 27038391 A JP27038391 A JP 27038391A JP 27038391 A JP27038391 A JP 27038391A JP H0585998 A JPH0585998 A JP H0585998A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗酸化性を有する新規な化合物を提供する。
【構成】 次式（Ｉ）で示される新規化合物ＣＡ３９−
ＡおよびＣＡ３９−Ｂ、またはその塩。 【化１】 （式中Ｒは、ＣＡ３９−Ａの場合ＣＨ２ＯＨであり、Ｃ
Ａ３９−Ｂの場合ＣＨＯである。）上記の化合物および
その塩の少なくとも１種を有効成分として含む抗酸化
剤。ストレプトミセス属に属し、ＣＡ３９−Ａおよび
（または）ＣＡ３９−Ｂの生産能を有する菌株を適当な
培地で好気的に培養し、その培養物よりＣＡ３９−Ａお
よび（または）ＣＡ３９−Ｂを得ることを特徴とする上
記の式（Ｉ）で示されるＣＡ３９−Ａおよび（または）
ＣＡ３９−Ｂの製造法。
ＡおよびＣＡ３９−Ｂ、またはその塩。 【化１】 （式中Ｒは、ＣＡ３９−Ａの場合ＣＨ２ＯＨであり、Ｃ
Ａ３９−Ｂの場合ＣＨＯである。）上記の化合物および
その塩の少なくとも１種を有効成分として含む抗酸化
剤。ストレプトミセス属に属し、ＣＡ３９−Ａおよび
（または）ＣＡ３９−Ｂの生産能を有する菌株を適当な
培地で好気的に培養し、その培養物よりＣＡ３９−Ａお
よび（または）ＣＡ３９−Ｂを得ることを特徴とする上
記の式（Ｉ）で示されるＣＡ３９−Ａおよび（または）
ＣＡ３９−Ｂの製造法。
Description
【０００１】〔発明の背景〕
【産業上の利用分野】本発明は新規物質に、さらに詳し
くは抗酸化活性を有する新規化合物ＣＡ３９−Ａおよび
Ｂに関する。
くは抗酸化活性を有する新規化合物ＣＡ３９−Ａおよび
Ｂに関する。
【０００２】
【従来の技術】抗酸化物質に関しては、既に多数のもの
が医薬として実用化されている。一般に、化学物質の生
理活性はその化学構造に依存するところが大きいため、
抗酸化性を有する新規な化合物に対しては、不断の希求
があると言えよう。
が医薬として実用化されている。一般に、化学物質の生
理活性はその化学構造に依存するところが大きいため、
抗酸化性を有する新規な化合物に対しては、不断の希求
があると言えよう。
【０００３】〔発明の概要〕
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の希求
に応えるもの、すなわち、抗酸化性を有する新規な化合
物を提供することを目的とするものである。
に応えるもの、すなわち、抗酸化性を有する新規な化合
物を提供することを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明による新規化合物
は、次式（Ｉ）で示されるＣＡ３９−ＡおよびＣＡ３９
−Ｂ、ならびにその塩である。
は、次式（Ｉ）で示されるＣＡ３９−ＡおよびＣＡ３９
−Ｂ、ならびにその塩である。
【化２】 （式中Ｒは、ＣＡ３９−Ａの場合ＣＨ２ＯＨであり、Ｃ
Ａ３９−Ｂの場合ＣＨＯである。）本発明は、また、こ
の化合物の使用に関する。すなわち、本発明による抗酸
化剤は、上記の化合物の少なくとも１種を有効成分とし
て含むものである。本発明は、さらにまた、この化合物
の製造法に関する。すなわち、本発明による上記式
（Ｉ）で示される化合物ＣＡ３９−ＡおよびＣＡ３９−
Ｂの製造法は、ストレプトミセス属に属し、ＣＡ３９−
Ａおよび（または）ＣＡ３９−Ｂの生産能を有する菌株
を適当な培地で好気的に培養し、その培養物よりＣＡ３
９−Ａおよび（または）ＣＡ３９−Ｂを得ること、を特
徴とするものである。
Ａ３９−Ｂの場合ＣＨＯである。）本発明は、また、こ
の化合物の使用に関する。すなわち、本発明による抗酸
化剤は、上記の化合物の少なくとも１種を有効成分とし
て含むものである。本発明は、さらにまた、この化合物
の製造法に関する。すなわち、本発明による上記式
（Ｉ）で示される化合物ＣＡ３９−ＡおよびＣＡ３９−
Ｂの製造法は、ストレプトミセス属に属し、ＣＡ３９−
Ａおよび（または）ＣＡ３９−Ｂの生産能を有する菌株
を適当な培地で好気的に培養し、その培養物よりＣＡ３
９−Ａおよび（または）ＣＡ３９−Ｂを得ること、を特
徴とするものである。
【０００５】〔発明の具体的説明〕新規化合物ＣＡ３９−ＡおよびＢ １）化学構造 本発明による新規化合物ＣＡ３９−ＡおよびＢは、式
（Ｉ）で示される化学構造を有するものであることは前
記したところであり、各化合物はそれぞれ次式（Ｉａ）
および（Ｉｂ）のように示されることになる。 ＣＡ３９−Ａ：
（Ｉ）で示される化学構造を有するものであることは前
記したところであり、各化合物はそれぞれ次式（Ｉａ）
および（Ｉｂ）のように示されることになる。 ＣＡ３９−Ａ：
【化３】 ＣＡ３９−Ｂ：
【化４】 これらの化学構造は、次のようにして決定されたもので
ある。ＣＡ３９−ＡおよびＢのプロトン核磁気共鳴スペ
クトルおよび炭素１３核磁気共鳴スペクトルを各種溶媒
を用いて測定したが、全くシグナルが観測されなかっ
た。従って、アセトン中炭酸カリウム存在下、ヨウ化メ
チルを添加することにより、ＣＡ３９−Ａをジメチル体
（以下「ＡｄｉＭｅ」と略す）、ＣＡ３９−Ｂをトリメ
チル体（以下「ＢｔｒｉＭｅ」と略す）に化学変換し、
これらを用いて構造解析を行なった。ＡｄｉＭｅおよび
ＢｔｒｉＭｅのプロトン核磁気共鳴スペクトル、および
炭素１３核磁気共鳴スペクトル（図９〜１２参照）の詳
細な検討により、また、高分解能マススペクトルより判
明した分子式（ＡｄｉＭｅ：Ｃ20Ｈ17ＮＯ５、Ｂｔｒｉ
Ｍｅ：Ｃ21Ｈ17ＮＯ５）より、ＡｄｉＭｅおよびＢｔｒ
ｉＭｅの構造を決定し、これらよりＣＡ３９−Ａおよび
Ｂの構造をそれぞれ（Ｉａ）および（Ｉｂ）のように決
定した。
ある。ＣＡ３９−ＡおよびＢのプロトン核磁気共鳴スペ
クトルおよび炭素１３核磁気共鳴スペクトルを各種溶媒
を用いて測定したが、全くシグナルが観測されなかっ
た。従って、アセトン中炭酸カリウム存在下、ヨウ化メ
チルを添加することにより、ＣＡ３９−Ａをジメチル体
（以下「ＡｄｉＭｅ」と略す）、ＣＡ３９−Ｂをトリメ
チル体（以下「ＢｔｒｉＭｅ」と略す）に化学変換し、
これらを用いて構造解析を行なった。ＡｄｉＭｅおよび
ＢｔｒｉＭｅのプロトン核磁気共鳴スペクトル、および
炭素１３核磁気共鳴スペクトル（図９〜１２参照）の詳
細な検討により、また、高分解能マススペクトルより判
明した分子式（ＡｄｉＭｅ：Ｃ20Ｈ17ＮＯ５、Ｂｔｒｉ
Ｍｅ：Ｃ21Ｈ17ＮＯ５）より、ＡｄｉＭｅおよびＢｔｒ
ｉＭｅの構造を決定し、これらよりＣＡ３９−Ａおよび
Ｂの構造をそれぞれ（Ｉａ）および（Ｉｂ）のように決
定した。
【０００６】 ２）物理化学的性状 ＣＡ３９−Ａ ＣＡ３９−Ｂ (1) 外観 赤色粉末 紫色粉末 (2) 溶解性 可溶 メタノール、ｎ‐ブタノール、アセトン 難溶 酢酸エチル 酢酸エチル 不溶 クロロホルム、ヘキサン、水 (3) 高分解能FAB-マス 実測値 324.0904 322.0756 スペクトル 計算値 324.0872 322.0724 （Ｍ＋Ｈ）+ （ｍ／ｚ） (4) 分子式 Ｃ18Ｈ13ＮＯ５ Ｃ18Ｈ11ＮＯ５ (5) 紫外吸収スペクトル 図１〜３に示す 図４〜６に示す (6) 赤外吸収スペクトル 図７に示す 図８に示す （ＫＢｒディスク法） (7) 融点 ３００℃以上 ３００℃以上 式（Ｉ）で示される化合物は、ＯＨ基およびＮＨ２基の
位置においてそれぞれ塩基付加塩および酸付加塩があり
得る。本発明化合物はこれらの塩をも包含するものであ
る。塩基付加塩としては、例えばアルカリ金属化合物
（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）との
塩、アルカリ土類金属化合物（例えば水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウムなど）との塩、アンモニウム
塩、有機塩基（例えばトリエチルアミン、エタノールア
ミンなど）との塩をあげることができる。また、酸付加
塩としては、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸など、あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピオン
酸、マイレン酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン
酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パン
トテン酸、ラウリルスルホン酸、メタンスルホン酸との
塩をあげることができる。なお、塩基付加塩および酸付
加塩を医薬として使用する場合には、塩基および酸は薬
学上許容されるものでなければならない事は言うまでも
ない。
位置においてそれぞれ塩基付加塩および酸付加塩があり
得る。本発明化合物はこれらの塩をも包含するものであ
る。塩基付加塩としては、例えばアルカリ金属化合物
（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）との
塩、アルカリ土類金属化合物（例えば水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウムなど）との塩、アンモニウム
塩、有機塩基（例えばトリエチルアミン、エタノールア
ミンなど）との塩をあげることができる。また、酸付加
塩としては、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸など、あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピオン
酸、マイレン酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン
酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パン
トテン酸、ラウリルスルホン酸、メタンスルホン酸との
塩をあげることができる。なお、塩基付加塩および酸付
加塩を医薬として使用する場合には、塩基および酸は薬
学上許容されるものでなければならない事は言うまでも
ない。
【０００７】ＣＡ３９−ＡおよびＢの製造 １）概要 化合物ＣＡ３９−ＡおよびＢは現在のところ微生物の培
養によってのみ得られているが、類縁化合物の合成化学
的修飾によって製造することも、あるいは全合成化学的
に製造することもできよう。また、遺伝子工学的手法に
よることもできよう。すなわち、化合物ＣＡ３９−Ａ、
Ｂの産生に関与する遺伝子を適当な微生物に導入し、こ
の様な形質転換微生物を培養し、この培養物から得るこ
とも可能であろう。微生物の培養による場合の菌株とし
ては、例えば、ストレプトミセス属に属するＣＡ３９−
Ａおよび（または）Ｂ生産能を有するものが使用され
る。具体的には、本発明者らの分離したストレプトミセ
ス・ビリドクロモゲネス（Streptomyces viridochromo
genes ）２２２０−ＳＶ２株がＣＡ３９−ＡおよびＢを
生産することが本発明者らによって明らかにされている
が、その他の菌株については、抗生物質生産菌単離の常
法によって適当なものを自然界より分離することが可能
である。また、ストレプトミセス・ビリドクロモゲネス
２２２０−ＳＶ２株を含めてＣＡ３９−Ａ、Ｂの生産菌
を放射線照射その他の変異処理に付して、ＣＡ３９−
Ａ、Ｂの生産能を高める余地も残されている。遺伝子工
学的手法もまた可能であることは前記したところであ
る。得られるＣＡ３９−ＡおよびＢは、常法によって前
記したような塩基付加塩または酸付加塩の形にすること
ができる。
養によってのみ得られているが、類縁化合物の合成化学
的修飾によって製造することも、あるいは全合成化学的
に製造することもできよう。また、遺伝子工学的手法に
よることもできよう。すなわち、化合物ＣＡ３９−Ａ、
Ｂの産生に関与する遺伝子を適当な微生物に導入し、こ
の様な形質転換微生物を培養し、この培養物から得るこ
とも可能であろう。微生物の培養による場合の菌株とし
ては、例えば、ストレプトミセス属に属するＣＡ３９−
Ａおよび（または）Ｂ生産能を有するものが使用され
る。具体的には、本発明者らの分離したストレプトミセ
ス・ビリドクロモゲネス（Streptomyces viridochromo
genes ）２２２０−ＳＶ２株がＣＡ３９−ＡおよびＢを
生産することが本発明者らによって明らかにされている
が、その他の菌株については、抗生物質生産菌単離の常
法によって適当なものを自然界より分離することが可能
である。また、ストレプトミセス・ビリドクロモゲネス
２２２０−ＳＶ２株を含めてＣＡ３９−Ａ、Ｂの生産菌
を放射線照射その他の変異処理に付して、ＣＡ３９−
Ａ、Ｂの生産能を高める余地も残されている。遺伝子工
学的手法もまた可能であることは前記したところであ
る。得られるＣＡ３９−ＡおよびＢは、常法によって前
記したような塩基付加塩または酸付加塩の形にすること
ができる。
【０００８】２）２２２０−ＳＶ２株 ＣＡ３９−ＡおよびＢ生産能を有するストレプトミセス
属の菌株として本発明者らの見出している２２２０−Ｓ
Ｖ２株は、下記の内容のものである。 (1) 由来および寄託番号 ２２２０−ＳＶ２株は、土壌から分離された放線菌であ
り、平成３年８月８日に工業技術院微生物工業技術研究
所に寄託されて、「微工研条寄第３５０４号」（ＦＥＲ
Ｍ ＢＰ−３５０４）の番号を得ている。 (2) 菌学的性状 ２２２０−ＳＶ２の菌学的性状は以下の通りである。本
菌株２２２０−ＳＶ２株は土壌試料より分離した放線菌
である。本菌株の特徴付けは「特許庁産業別審査基準」
記載の方法によった。本菌株の基生菌糸は先端がループ
状になり、分断しない。気菌糸は長い主軸から単軸分枝
し、その先端に５０個以上からなる螺旋状胞子鎖を形成
する。胞子は非運動性、卵形で幅０．４〜０．５、長さ
０．７〜０．８μｍ、表面はとげ状を呈している。菌
核、胞子のう、その他の特殊形態は観察されなかった。
細胞壁型はＩ型である。培養性状を表１に示す。集落表
面の菌叢色は緑色系列で、裏面色は暗緑色から暗灰味青
色でｐＨ感受性、拡散性色素はグリセリン・アスパラギ
ン寒天で淡黄緑色及びイースト・麦芽寒天では明緑色を
産生し、ｐＨ感受性である。生理的性状を表２に示す。
本菌株は中温性で炭素源の同化能は診断糖を全て利用す
る。本菌株は形態的性状と細胞壁型からストレプトミセ
ス（Streptomyces）属に位置する。上述の諸性状を基に
「細菌名承認リスト、１９８０」及びそれ以後の「有効
名リスト」に記載されたStreptomyces属の種について検
索した結果、近縁種としてStreptomyces viridochromo
genes を選択した。表３に示すように本菌株とStreptom
yces viridochromogenes は形態的、生理的性状はよく
一致している。ただし集落表面の菌叢色、スターチの加
水分解能及びシュクロースの利用能が異なっているが、
種を違えるとは判断せず、同一種と考えられる。従って
本菌株２２２０−ＳＶ２をStreptomyces viridochromo
genes ２２２０−ＳＶ２株と命名する。
属の菌株として本発明者らの見出している２２２０−Ｓ
Ｖ２株は、下記の内容のものである。 (1) 由来および寄託番号 ２２２０−ＳＶ２株は、土壌から分離された放線菌であ
り、平成３年８月８日に工業技術院微生物工業技術研究
所に寄託されて、「微工研条寄第３５０４号」（ＦＥＲ
Ｍ ＢＰ−３５０４）の番号を得ている。 (2) 菌学的性状 ２２２０−ＳＶ２の菌学的性状は以下の通りである。本
菌株２２２０−ＳＶ２株は土壌試料より分離した放線菌
である。本菌株の特徴付けは「特許庁産業別審査基準」
記載の方法によった。本菌株の基生菌糸は先端がループ
状になり、分断しない。気菌糸は長い主軸から単軸分枝
し、その先端に５０個以上からなる螺旋状胞子鎖を形成
する。胞子は非運動性、卵形で幅０．４〜０．５、長さ
０．７〜０．８μｍ、表面はとげ状を呈している。菌
核、胞子のう、その他の特殊形態は観察されなかった。
細胞壁型はＩ型である。培養性状を表１に示す。集落表
面の菌叢色は緑色系列で、裏面色は暗緑色から暗灰味青
色でｐＨ感受性、拡散性色素はグリセリン・アスパラギ
ン寒天で淡黄緑色及びイースト・麦芽寒天では明緑色を
産生し、ｐＨ感受性である。生理的性状を表２に示す。
本菌株は中温性で炭素源の同化能は診断糖を全て利用す
る。本菌株は形態的性状と細胞壁型からストレプトミセ
ス（Streptomyces）属に位置する。上述の諸性状を基に
「細菌名承認リスト、１９８０」及びそれ以後の「有効
名リスト」に記載されたStreptomyces属の種について検
索した結果、近縁種としてStreptomyces viridochromo
genes を選択した。表３に示すように本菌株とStreptom
yces viridochromogenes は形態的、生理的性状はよく
一致している。ただし集落表面の菌叢色、スターチの加
水分解能及びシュクロースの利用能が異なっているが、
種を違えるとは判断せず、同一種と考えられる。従って
本菌株２２２０−ＳＶ２をStreptomyces viridochromo
genes ２２２０−ＳＶ２株と命名する。
【０００９】 表１ 培養性状 培地 集落表面の菌叢色 集落の裏面色 拡散性色素 シュクロース・ 緑色系列(22cb) 淡黄緑から灰緑色 な し 硝酸塩寒天 (24 1/2dc 〜24 1/2fe) グルコース・アス 緑色系列(24fe) 暗緑色 淡黄色(1db) パラギン寒天 (23nl 〜23pn) グリセリン・アス 緑色系列(22cb) 暗灰味青色 淡緑味灰色 パラギン寒天 (15po) (1 1/2lc) 無機塩・スターチ 緑色系列(22ge) 暗緑色 な し 寒天 (22ml 〜24 1/2ml) チロシン寒天 緑色系列(23ig) 茶味灰色(2ig) な し 栄養寒天 気菌糸なし 淡黄色(2fb) な し イースト・麦芽寒天 緑色系列(22ih) 暗緑色(22pn) 明緑色 (1 1/2gc) オートミール寒天 緑色系列(23ge) 暗灰味青色(15po) な し （ ）内はカラー・ハーモニー・マニュアル（コンテナ
ー・コポレーション・オブ・アメリカ、１９５０）の色
標コード。
ー・コポレーション・オブ・アメリカ、１９５０）の色
標コード。
【００１０】 表２ 生理的性状 生育温度範囲 ２０〜４５℃ 最適温度 ２７〜３７℃ メラニン様色素 チロシン寒天 ＋ ペプトン・イースト鉄寒天 ＋ トリプトン・イースト・ブロス ＋ スターチの加水分解 ＋ ゼラチンの液化 ＋ 脱脂粉乳のペプトン化 ＋ 脱脂粉乳の凝固 − 硝酸塩の還元 − 炭素源の同化 Ｄ‐グルコース ＋ Ｌ‐アラビノース ＋ Ｄ‐キシロース ＋ Ｄ‐フラクトース ＋ シュクロース ＋ Ｌ‐ラムノース ＋ ラフィノース ＋ ｉ‐イノシトール ＋ Ｄ‐マンニット ＋
【００１１】 表３ 本菌株2220−SV S.viridochromogenes 2 胞子鎖形態 ループ状 − − 螺旋状 ＋ ＋ 胞子表面 とげ状 ＋ ＋ 菌叢色 緑色 ＋ ＋ 黄色 − − 青色 − ＋ 裏面色 緑色 ＋ ＋ 青色 ＋ ＋ 拡散性色素 緑色 ＋ ＋ ｐＨ感受性 ＋ ＋ メラニン色素産生 ペプトン・イースト鉄寒天 ＋ ＋ チロシン寒天 ＋ ＋ 蛋白分解 ＋ ＋ 硝酸塩の還元 − − スターチの加水分解 ＋ − 生育温度 ４５℃ ＋ ＋ 炭素源の利用 Ｌ‐アラビノース ＋ ＋ シュクロース ＋ ± Ｄ‐キシロース ＋ ＋ イノシトール ＋ ＋ マンニトール ＋ ＋ Ｄ‐フラクトース ＋ ＋ Ｌ‐ラムノース ＋ ＋ ラフィノース ＋ ＋
【００１２】培養／ＣＡ３９−ＡおよびＢの生産 化合物ＣＡ３９−ＡおよびＢは、ストレプトミセス属に
属するＣＡ３９−Ａ、Ｂ生産菌を適当な培地で好気的に
培養し、その培養物から目的物を採取することにより製
造することができる。培地は、ＣＡ３９−ＡあるいはＢ
生産菌が利用し得る任意の栄養源を含有するもので有り
得る。具体的には、例えば、炭素源としてグルコース、
シュークロース、マルトース、スターチおよび油脂類な
どが使用でき、窒素源として大豆粉、綿実粕、乾燥酵
母、酵母エキスおよびコーンスティープリカーなどの有
機物ならびにアンモニウム塩または硝酸塩、例えば、硫
酸アンモニウム、硝酸ナトリウムおよび塩化アンモニウ
ムなどの無機物が利用できる。また、必要に応じて、塩
化ナトリウム、塩化カリウム、燐酸塩、重金属塩など無
機塩類を添加することができる。発酵中の発泡を抑制す
るために、常法に従って適当な消泡剤、例えばシリコー
ン油を添加することもできる。培養方法としては、一般
に行なわれている抗生物質の生産方法と同じく、好気的
液体培地培養法が最も適している。培養温度は、２０〜
３７℃が適当であるが、２５〜３０℃が好ましい。この
方法でＣＡ３９−ＡおよびＢの生産量は、振盪培養、通
気攪拌培養ともに培養３〜４日間で最高に達する。この
ようにして、ＣＡ３９−ＡおよびＢの蓄積された培養物
が得られる。培養物中では、ＣＡ３９−ＡおよびＢはそ
の一部は培養濾液中に存在するが、その大部分は菌体中
に存在する。このような培養物からＣＡ３９−Ａあるい
はＢを採取するには、合目的的な任意の方法が利用可能
である。その一つの方法は、抽出の原理に基づくもので
あって、具体的には、培養濾液中のＣＡ３９−Ａ、Ｂに
ついてはこれを水不混和性のＣＡ３９−Ａ、Ｂ用溶媒
（前記ＣＡ３９−Ａ、Ｂの物理化学的性状の項参照）、
例えば酢酸エチルなどで抽出する方法、あるいは菌体内
のＣＡ３９−Ａ、Ｂについては濾過、遠心分離などで得
た菌体集体をメタノール、エタノール、アセトンなどで
処理して回収する方法などがある。菌体を分離せずに培
養物そのままを上記の抽出操作に付すこともできる。適
当な溶媒を用いた向流分配法も抽出の範疇に入れること
ができる。培養物からＣＡ３９−ＡあるいはＢを採取す
る他の一つの方法は、吸着の原理に基づくものであっ
て、既に液状となっているＣＡ３９−Ａ、Ｂ含有物、例
えば培養濾液あるいは上記のようにして抽出操作を行な
うことにより得られる抽出液を対象として、適当な吸着
剤、例えばシリカゲル、活性炭、「ダイヤイオンＨＰ−
２０」（三菱化成社製）などを用いて目的のＣＡ３９−
Ａ、Ｂを吸着させ、その後、適当な溶媒にて溶離させる
ことによってＣＡ３９−Ａ、Ｂを得ることができる。こ
のようにして得られたＣＡ３９−Ａ、Ｂ溶液を減圧濃縮
乾固すれば、ＣＡ３９−ＡあるいはＢ粗標品が得られ
る。このようにして得られたＣＡ３９−ＡあるいはＢの
粗標品を更に精製するためには、上記の抽出法および吸
着法にゲル濾過法、高速液体クロマトグラフィーなどを
必要に応じて組合せて必要回数行なえばよい。例えば、
シリカゲルなどの吸着剤、「セファデックスＬＨ−２
０」（ファルマシア社製）などのゲル濾過剤を用いたカ
ラムクロマトグラフィー、「ＹＭＣパック」（山村科学
社製）などを用いた高速液体クロマトグラフィー及び向
流分配法を適宜組合せて実施することができる。具体的
には、例えば、ＣＡ３９−Ａ、Ｂ粗標品を「セファデッ
クスＬＨ−２０」カラムに付し、クロロホルム‐メタノ
ール（１：１）混合液で活性画分を溶出させ、濃縮乾固
するとＣＡ３９−ＡあるいはＢの純品が得られる。
属するＣＡ３９−Ａ、Ｂ生産菌を適当な培地で好気的に
培養し、その培養物から目的物を採取することにより製
造することができる。培地は、ＣＡ３９−ＡあるいはＢ
生産菌が利用し得る任意の栄養源を含有するもので有り
得る。具体的には、例えば、炭素源としてグルコース、
シュークロース、マルトース、スターチおよび油脂類な
どが使用でき、窒素源として大豆粉、綿実粕、乾燥酵
母、酵母エキスおよびコーンスティープリカーなどの有
機物ならびにアンモニウム塩または硝酸塩、例えば、硫
酸アンモニウム、硝酸ナトリウムおよび塩化アンモニウ
ムなどの無機物が利用できる。また、必要に応じて、塩
化ナトリウム、塩化カリウム、燐酸塩、重金属塩など無
機塩類を添加することができる。発酵中の発泡を抑制す
るために、常法に従って適当な消泡剤、例えばシリコー
ン油を添加することもできる。培養方法としては、一般
に行なわれている抗生物質の生産方法と同じく、好気的
液体培地培養法が最も適している。培養温度は、２０〜
３７℃が適当であるが、２５〜３０℃が好ましい。この
方法でＣＡ３９−ＡおよびＢの生産量は、振盪培養、通
気攪拌培養ともに培養３〜４日間で最高に達する。この
ようにして、ＣＡ３９−ＡおよびＢの蓄積された培養物
が得られる。培養物中では、ＣＡ３９−ＡおよびＢはそ
の一部は培養濾液中に存在するが、その大部分は菌体中
に存在する。このような培養物からＣＡ３９−Ａあるい
はＢを採取するには、合目的的な任意の方法が利用可能
である。その一つの方法は、抽出の原理に基づくもので
あって、具体的には、培養濾液中のＣＡ３９−Ａ、Ｂに
ついてはこれを水不混和性のＣＡ３９−Ａ、Ｂ用溶媒
（前記ＣＡ３９−Ａ、Ｂの物理化学的性状の項参照）、
例えば酢酸エチルなどで抽出する方法、あるいは菌体内
のＣＡ３９−Ａ、Ｂについては濾過、遠心分離などで得
た菌体集体をメタノール、エタノール、アセトンなどで
処理して回収する方法などがある。菌体を分離せずに培
養物そのままを上記の抽出操作に付すこともできる。適
当な溶媒を用いた向流分配法も抽出の範疇に入れること
ができる。培養物からＣＡ３９−ＡあるいはＢを採取す
る他の一つの方法は、吸着の原理に基づくものであっ
て、既に液状となっているＣＡ３９−Ａ、Ｂ含有物、例
えば培養濾液あるいは上記のようにして抽出操作を行な
うことにより得られる抽出液を対象として、適当な吸着
剤、例えばシリカゲル、活性炭、「ダイヤイオンＨＰ−
２０」（三菱化成社製）などを用いて目的のＣＡ３９−
Ａ、Ｂを吸着させ、その後、適当な溶媒にて溶離させる
ことによってＣＡ３９−Ａ、Ｂを得ることができる。こ
のようにして得られたＣＡ３９−Ａ、Ｂ溶液を減圧濃縮
乾固すれば、ＣＡ３９−ＡあるいはＢ粗標品が得られ
る。このようにして得られたＣＡ３９−ＡあるいはＢの
粗標品を更に精製するためには、上記の抽出法および吸
着法にゲル濾過法、高速液体クロマトグラフィーなどを
必要に応じて組合せて必要回数行なえばよい。例えば、
シリカゲルなどの吸着剤、「セファデックスＬＨ−２
０」（ファルマシア社製）などのゲル濾過剤を用いたカ
ラムクロマトグラフィー、「ＹＭＣパック」（山村科学
社製）などを用いた高速液体クロマトグラフィー及び向
流分配法を適宜組合せて実施することができる。具体的
には、例えば、ＣＡ３９−Ａ、Ｂ粗標品を「セファデッ
クスＬＨ−２０」カラムに付し、クロロホルム‐メタノ
ール（１：１）混合液で活性画分を溶出させ、濃縮乾固
するとＣＡ３９−ＡあるいはＢの純品が得られる。
【００１３】ＣＡ３９−Ａ、Ｂの用途 本発明による化合物ＣＡ３９−ＡおよびＢは、抗酸化活
性を有するという点で有用である。 １）抗酸化活性 ＣＡ３９−ＡおよびＢはラット肝ミクロソームにおける
脂質過酸化抑制活性を示した。生成した過酸化脂質はチ
オバルビツール酸法により検出した。例えば、１０％ラ
ット肝ミクロソーム（０．５ml）を種々の濃度のＣＡ３
９−ＡまたはＢ（０．０５ml）、および０．００１５Ｍ
アスコルビン酸（０．５ml）と共に３７℃、１時間イン
キュベート後、０．６７％チオバルビツール酸（０．５
ml）と共に１００℃、２０分間加熱した後に５３０nmの
波長で吸光係数を測定した時のＩＣ50値は、ＣＡ３９−
Ａでは０．０４μｇ／ml、ＣＡ３９−Ｂでは０．０７μ
ｇ／mlであり、同様にして測定した陽性対照としてのビ
タミンＥ（ＩＣ50１０．８μｇ／ml）の各々約２７０
倍、１５４倍の活性を示した。また、ＣＡ３９−Ａおよ
びＢは、２，２′‐アゾビス（２‐アミノプロパン）ジ
ハイドロクロライド（ＡＡＰＨ）によるラット赤血球の
溶血反応を強く抑制した（ＩＣ50：ＣＡ３９−Ａで０．
９３μｇ／ml、ＣＡ３９−Ｂで１．６０μｇ／ml）。上
記のように、本発明のＣＡ３９−ＡおよびＢは抗酸化活
性を示すことが明らかにされた。従って本発明のＣＡ３
９−ＡおよびＢは抗酸化剤として使用することができ
る。
性を有するという点で有用である。 １）抗酸化活性 ＣＡ３９−ＡおよびＢはラット肝ミクロソームにおける
脂質過酸化抑制活性を示した。生成した過酸化脂質はチ
オバルビツール酸法により検出した。例えば、１０％ラ
ット肝ミクロソーム（０．５ml）を種々の濃度のＣＡ３
９−ＡまたはＢ（０．０５ml）、および０．００１５Ｍ
アスコルビン酸（０．５ml）と共に３７℃、１時間イン
キュベート後、０．６７％チオバルビツール酸（０．５
ml）と共に１００℃、２０分間加熱した後に５３０nmの
波長で吸光係数を測定した時のＩＣ50値は、ＣＡ３９−
Ａでは０．０４μｇ／ml、ＣＡ３９−Ｂでは０．０７μ
ｇ／mlであり、同様にして測定した陽性対照としてのビ
タミンＥ（ＩＣ50１０．８μｇ／ml）の各々約２７０
倍、１５４倍の活性を示した。また、ＣＡ３９−Ａおよ
びＢは、２，２′‐アゾビス（２‐アミノプロパン）ジ
ハイドロクロライド（ＡＡＰＨ）によるラット赤血球の
溶血反応を強く抑制した（ＩＣ50：ＣＡ３９−Ａで０．
９３μｇ／ml、ＣＡ３９−Ｂで１．６０μｇ／ml）。上
記のように、本発明のＣＡ３９−ＡおよびＢは抗酸化活
性を示すことが明らかにされた。従って本発明のＣＡ３
９−ＡおよびＢは抗酸化剤として使用することができ
る。
【００１４】２）抗酸化剤 上記したように、本発明化合物は抗酸化剤として使用す
ることができる。すなわち、本発明による抗酸化剤は、
前記式（Ｉ）で示されるＣＡ３９−Ａ、Ｂおよびそれら
の塩の少なくとも１種を有効成分として含むものであ
る。抗酸化剤としての本発明化合物は合目的的な任意の
投与経路で、また採用投与経路によって決る剤型で投与
することができる。薬剤としては、製薬上許容される担
体あるいは希釈剤で希釈された形態が普通である。抗酸
化剤として本発明化合物を実際に投与する場合には、こ
れらを注射用蒸留水または生理食塩水に溶解して注射す
る方法が代表的なもののひとつとして挙げられる。具体
的には、腹腔内注射、皮下注射、静脈または動脈への血
管内注射および注射による局所投与などの方法がある。
本発明化合物の投与量は、動物試験の結果および種々の
状況を勘案して、連続的または間欠的に投与したときに
総投与量が一定量を越えないように定められる。具体的
な投与量は、投与方法、患者または被処理動物の状況、
たとえば年齢、体重、性別、感受性、食餌、投与時間、
併用する薬剤、患者またはその病気の程度に応じて変化
することは言うまでもなく、また一定の条件のもとにお
ける適量と投与回数は、上記指針をもととして専門医の
適量決定試験によって決定されなければならない。具体
的には、成人１日あたり０．０１〜１ｇ程度である。
ることができる。すなわち、本発明による抗酸化剤は、
前記式（Ｉ）で示されるＣＡ３９−Ａ、Ｂおよびそれら
の塩の少なくとも１種を有効成分として含むものであ
る。抗酸化剤としての本発明化合物は合目的的な任意の
投与経路で、また採用投与経路によって決る剤型で投与
することができる。薬剤としては、製薬上許容される担
体あるいは希釈剤で希釈された形態が普通である。抗酸
化剤として本発明化合物を実際に投与する場合には、こ
れらを注射用蒸留水または生理食塩水に溶解して注射す
る方法が代表的なもののひとつとして挙げられる。具体
的には、腹腔内注射、皮下注射、静脈または動脈への血
管内注射および注射による局所投与などの方法がある。
本発明化合物の投与量は、動物試験の結果および種々の
状況を勘案して、連続的または間欠的に投与したときに
総投与量が一定量を越えないように定められる。具体的
な投与量は、投与方法、患者または被処理動物の状況、
たとえば年齢、体重、性別、感受性、食餌、投与時間、
併用する薬剤、患者またはその病気の程度に応じて変化
することは言うまでもなく、また一定の条件のもとにお
ける適量と投与回数は、上記指針をもととして専門医の
適量決定試験によって決定されなければならない。具体
的には、成人１日あたり０．０１〜１ｇ程度である。
【００１５】
＜実験例＞ （１）培養 使用した培地は、下記の組成の成分を１リットルの水に
溶解して、ｐＨ７．０に調整したものである。 スターチ ２５ｇ 大豆粉 １５ｇ 乾燥酵母 ２ｇ 炭酸カルシウム ４ｇ 上記培地を１００mlずつ５００ml容三角フラスコに分
注、殺菌したものへ、ストレプトミセス・ビリドクロモ
ゲネス２２２０−ＳＶ２株を接種し、２７℃にて３日
間、回転培養を行なった。 （２）ＣＡ３９−Ａ、Ｂの採取 上記の条件で培養後、培養液（６０リットル）を遠心分
離し、菌体を５リットルのアセトンで抽出した。抽出液
を濃縮後、５００mlの酢酸エチルで３回抽出し、濃縮乾
固した。これを５０mlのクロロホルムに溶解し、ｎ‐ヘ
キサン３０mlを添加して生じた沈殿物を濾集し、クロロ
ホルム‐ｎ‐ヘキサン（１：６）混合液で３回洗浄し
た。この沈殿物をクロロホルムに溶解後、シリカゲル
（和光純薬社製「ワコーゲルＣ２００」）のカラムに吸
着させ、クロロホルム‐メタノール（５：１）混合液で
溶出した。活性フラクションを濃縮乾固しＣＡ３９−Ａ
およびＣＡ３９−Ｂ精製品を各々９９mgおよび２１５mg
得た。
溶解して、ｐＨ７．０に調整したものである。 スターチ ２５ｇ 大豆粉 １５ｇ 乾燥酵母 ２ｇ 炭酸カルシウム ４ｇ 上記培地を１００mlずつ５００ml容三角フラスコに分
注、殺菌したものへ、ストレプトミセス・ビリドクロモ
ゲネス２２２０−ＳＶ２株を接種し、２７℃にて３日
間、回転培養を行なった。 （２）ＣＡ３９−Ａ、Ｂの採取 上記の条件で培養後、培養液（６０リットル）を遠心分
離し、菌体を５リットルのアセトンで抽出した。抽出液
を濃縮後、５００mlの酢酸エチルで３回抽出し、濃縮乾
固した。これを５０mlのクロロホルムに溶解し、ｎ‐ヘ
キサン３０mlを添加して生じた沈殿物を濾集し、クロロ
ホルム‐ｎ‐ヘキサン（１：６）混合液で３回洗浄し
た。この沈殿物をクロロホルムに溶解後、シリカゲル
（和光純薬社製「ワコーゲルＣ２００」）のカラムに吸
着させ、クロロホルム‐メタノール（５：１）混合液で
溶出した。活性フラクションを濃縮乾固しＣＡ３９−Ａ
およびＣＡ３９−Ｂ精製品を各々９９mgおよび２１５mg
得た。
【００１６】
【発明の効果】式（Ｉ）で示される化合物ＣＡ３９−
Ａ、ＣＡ３９−Ｂおよびそれらの塩は優れた抗酸化作用
を有している。本発明化合物がこのように優れた抗酸化
作用を有しているという特性は当業者にとって思いがけ
なかったことといえよう。
Ａ、ＣＡ３９−Ｂおよびそれらの塩は優れた抗酸化作用
を有している。本発明化合物がこのように優れた抗酸化
作用を有しているという特性は当業者にとって思いがけ
なかったことといえよう。
【図１】ＣＡ３９−Ａのメタノール中での紫外吸収スペ
クトルを模写したものである。
クトルを模写したものである。
【図２】ＣＡ３９−Ａの０．０１規定塩酸‐メタノール
中での紫外吸収スペクトルを模写したものである。
中での紫外吸収スペクトルを模写したものである。
【図３】ＣＡ３９−Ａの０．０１規定水酸化ナトリウム
‐メタノール中での紫外吸収スペクトルを模写したもの
である。
‐メタノール中での紫外吸収スペクトルを模写したもの
である。
【図４】ＣＡ３９−Ｂのメタノール中での紫外吸収スペ
クトルを模写したものである。
クトルを模写したものである。
【図５】ＣＡ３９−Ｂの０．０１規定塩酸‐メタノール
中での紫外吸収スペクトルを模写したものである。
中での紫外吸収スペクトルを模写したものである。
【図６】ＣＡ３９−Ｂの０．０１規定水酸化ナトリウム
‐メタノール中での紫外吸収スペクトルを模写したもの
である。
‐メタノール中での紫外吸収スペクトルを模写したもの
である。
【図７】ＣＡ３９−ＡのＫＢｒディスク法による赤外吸
収スペクトルを模写したものである。
収スペクトルを模写したものである。
【図８】ＣＡ３９−ＢのＫＢｒディスク法による赤外吸
収スペクトルを模写したものである。
収スペクトルを模写したものである。
【図９】ＡｄｉＭｅの重アセトン中における５００メガ
ヘルツプロトン核磁気共鳴スペクトルを模写したもので
ある。
ヘルツプロトン核磁気共鳴スペクトルを模写したもので
ある。
【図１０】ＢｔｒｉＭｅの重クロロホルム中における５
００メガヘルツプロトン核磁気共鳴スペクトルを模写し
たものである。
００メガヘルツプロトン核磁気共鳴スペクトルを模写し
たものである。
【図１１】ＡｄｉＭｅの重アセトン中における１２５メ
ガヘルツ炭素１３核磁気共鳴スペクトルを模写したもの
である。
ガヘルツ炭素１３核磁気共鳴スペクトルを模写したもの
である。
【図１２】ＢｔｒｉＭｅの重クロロホルム中における１
２５メガヘルツ炭素１３核磁気共鳴スペクトルを模写し
たものである。
２５メガヘルツ炭素１３核磁気共鳴スペクトルを模写し
たものである。
Claims (3)
- 【請求項１】次式（Ｉ）で示される新規化合物ＣＡ３９
−ＡおよびＣＡ３９−Ｂ、またはその塩。 【化１】 （式中Ｒは、ＣＡ３９−Ａの場合ＣＨ２ＯＨであり、Ｃ
Ａ３９−Ｂの場合ＣＨＯである。） - 【請求項２】請求項１に記載された化合物およびその塩
の少なくとも１種を有効成分として含む抗酸化剤。 - 【請求項３】ストレプトミセス属に属し、ＣＡ３９−Ａ
および（または）ＣＡ３９−Ｂの生産能を有する菌株を
適当な培地で好気的に培養し、その培養物よりＣＡ３９
−Ａおよび（または）ＣＡ３９−Ｂを得ることを特徴と
する、請求項１に記載された式（Ｉ）で示されるＣＡ３
９−Ａおよび（または）ＣＡ３９−Ｂの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27038391A JPH0585998A (ja) | 1991-09-21 | 1991-09-21 | 新規化合物ｃａ３９‐ａおよびｃａ３９‐ｂ、ならびにその使用および製造 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27038391A JPH0585998A (ja) | 1991-09-21 | 1991-09-21 | 新規化合物ｃａ３９‐ａおよびｃａ３９‐ｂ、ならびにその使用および製造 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0585998A true JPH0585998A (ja) | 1993-04-06 |
Family
ID=17485498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27038391A Pending JPH0585998A (ja) | 1991-09-21 | 1991-09-21 | 新規化合物ｃａ３９‐ａおよびｃａ３９‐ｂ、ならびにその使用および製造 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0585998A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004076330A (ja) * | 2002-08-13 | 2004-03-11 | Sanwa Shutter Corp | 遮煙シャッター |
-
1991
- 1991-09-21 JP JP27038391A patent/JPH0585998A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004076330A (ja) * | 2002-08-13 | 2004-03-11 | Sanwa Shutter Corp | 遮煙シャッター |
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