JPH0215059A - 中枢神経系活性を有するアリールおよびヘテロアリールピペラジニルカルボキシアミド - Google Patents

中枢神経系活性を有するアリールおよびヘテロアリールピペラジニルカルボキシアミド

Info

Publication number
JPH0215059A
JPH0215059A JP1129975A JP12997589A JPH0215059A JP H0215059 A JPH0215059 A JP H0215059A JP 1129975 A JP1129975 A JP 1129975A JP 12997589 A JP12997589 A JP 12997589A JP H0215059 A JPH0215059 A JP H0215059A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
piperazinyl
carboxamide
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1129975A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2711284B2 (ja
Inventor
Magid A Abou-Gharbia
マギッド・アデル‐メギッド・アボウ・ガルビア
John P Yardley
ジョン・パトリック・ヤードリイ
Jr Wayne E Childers
ウェイン・エベレット・チルダース・ジュニア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corp filed Critical American Home Products Corp
Publication of JPH0215059A publication Critical patent/JPH0215059A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2711284B2 publication Critical patent/JP2711284B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はＣＮＳ活性を有する新規なカルボキシアミド化
合物に関する。
発明の背景 近年、有効な不安解消剤として、５−ＨＴ、Ａ受容体に
対して選択性を有するブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ
Ｘ米国特許第３７１７６３４号）の米国市場への導入が
、第二式不安解消薬の開発におする関心を活気づけだ。
さらには、臨床試験において、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏ
ｎｅ）およびイブサビロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）が
強力な不安解消剤であることが判明した。ゲピロンおよ
びイブサビロンの両方の薬剤共、ブスピロンよりも５−
ＨＴ＋Ａ受容体に対して高選択性を有するため、不安機
構は、直接的に５−ＨＴ　、Ａ受容体薬剤相互作用によ
り調整されうるという概念を臨床データーは証明してい
る。
不安の治療に加えて、ゲピロンのような５−ＨＴ、Ａ作
用剤は、今日、不安解消−抗うつ病剤のような混合活性
について試験されている。多ＣＮＳ障害の治療における
５−ＨＴ＋Ａ作用剤の治療効能は、最近、ＭＤＬ−７２
８３２およびＫＳ−９１７２により示される抗精神病不
安解消剤の開発にまで及んでおり（ブリティソンユ・ジ
ャーナル・オブ＝　７７−７　：ｌＯジー（Ｂ　ｒ、　
Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ）、９０．２７３頁、１
９８７）、後者は抗精神病剤として開発中にある（スフ
リップ（Ｓｃｒｉｐ）　Ｎｏ、　ｌ　２６５．１９８７
年１２月１１日）。この一連の化合物は５−ＨＴ＋Ａお
よびＤ２受容体結合部位の両方に高い親和性を示した。
米国特許第４２０２８９８号は、不安およびうつ病の治
療に有用なアリールピペラジン類を記載している。米国
特許第４００１２２３号は、大脳血管拡張薬として有用
なアダマンタン誘導体の合成について記載している。ア
ポウーガルビアら（Ａｂｏｕ　−Ｇｈａｒｂｉａ　ｅｔ
　ａｌ、）は、１９８７年１２月２日出願の米国特許出
願番号第１２７７４０号において、強力なＣＮＳ活性を
有するアダマンチルおよびフルオレニルアリールピペラ
ジン類の合成を記載している。
米国特許第４２０２８９８号は、不安およびうつ病の治
療に有用な一般式： ［式中、Ｒ６は水素、ｃｏ（低級アルキル）・ｃｏ（単
環式アリール）、Ｃ０ＮＨ（低級アルキル）、ＣＯｘ（
低級アルキル）またはＣ０ＮＨ（単環式アリール）、Ｒ
７は水素、アルキル、アルコキシ、ＣＮ。
ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意味する］で示さ
れるアリールピペラジンの合成を開示している。
本発明の化合物は、アルキルアリールピペラジニル官能
基に結合しｌ；置換アダマンチル、ノルアダマンチル、
インドリルまたはベンゾフリルアミド基を有する点で異
なる。
発明の開示 本発明の化合物は、ＣＮＳ活性を有し、−数式：［式中
、ＲＩはｌ−アダマンチル、３−メチル刊−アダマンチ
ル、３−ノルアダマンチル、非置換または置換−２−イ
ンドリル、３−インドリノ呟　２−ベンゾフラニルまた
は３−ベンゾフラニル（置換基は低級アルキル、低級ア
ルコキシおよびハロゲンから選択される基）、Ｒ２は非
置換または置換フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリ
ミジニルまたはピラジニル（置換基は低級アルキル、低
級アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロゲンがら
選択される基）、Ｒ３は水素または炭素数１〜３の低級
アルキル、ｎはＯまたはｌの整数、およびｍは２〜５の
整数を意味する］ で示される新規なカルボキンアミドおよびその医薬上許
容される塩に関する。
本発明の最も好ましい化合物は、 Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル］トリシクロ［３，３，１，Ｍ”］
７］デカン−１−力ルポキシアミ ド−［２＝［４−（２−ピリミジル）利−−ピペラジニ
ル］エチル］トリンクロ［３，３，１，１’″７〕デカ
ン−ｊカルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−メトキンフェニル）−１−−ピ
ペラジニル］エチル］トリ／り口［３，３，１，Ｍ″７
］７］デカンカルボキンアミド Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−−ピペ
ラジニル］エチル］トリンクロ［３，３，１，ｌ”’７
］デカン−１−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］ベンゾフラン−３−カルボキシアミドＮ−
［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］プロピル］ベンゾフラン−３−カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−−ピ
ペラジニル］プロピル］−（１Ｈ）−インドール−３−
カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）ｌ−ピペラジ
ニル］プロピル］トリシクロ［３，３，１，１”’７］
デカン−１−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−３−メチルトリシクロ［３，３，１，１
３′’］デカン−１−酢酸カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（２−ピリミジル）利−−ピペラジニ
ル］プロピル］トリシクロＥ３．３．１．ｌ”’７］デ
カン−１カルボキンアミド Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル］エチル１−３−メチルトリンク口［３，３，１
，１１″１デカン−１−酢酸カルボキシアミドＮ−［２
−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
］エチル］−３−メチルトリシクロ［３，３，ｌ。
１３″７］デカン−１−酢酸カルボキシアミドＮ−［２
−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン３ａ（Ｌ
Ｈ）−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）ｌ−ピペラ
ジニル］エチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタ
レン−３ａ（１Ｈ）−カルボキシアミドＮ−［２−Ｃ４
−（３−クロロフェニノリー１−ピペラジニル］エチル
］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１
Ｈ）−カルボキシアミドＮ−［２−［４−［３−（トリ
フルオロメチル）７エ二ル］利−ビペラジニル］エチル
］ヘキサヒドロ−２゜５−メタノペンタレン−３ａ（１
Ｈ）−カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（２−ピリミジル）−１−−ピペラジ
ニル］プロピル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタ
レン−３ａ（ｌ　Ｈ）−カルボキシアミドＮ−［３−［
４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルコプ
ロピル１ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３
ａ（１Ｈ）−カルボキシアミドＮ−［３−［４−（３−
クロロフェニル）−１−−ピペラジニル］プロピル］ヘ
キサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）
−カルボキシアミドおよびその医薬上許容される塩で示
される。
「低級アルキル」なる語は、炭素鎖中、炭素数１〜６の
基をいう。「低級アルコキン」なる語は、炭素数１〜６
の基をいう。「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ
およびブロモをいう。
本発明の化合物は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫
酸、リン酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、
アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコン
酸およびベンゼンスルホン酸のような薬理上許容される
有機および無機酸とから薬理上許容される塩を形成する
ことができる。
Ｄ２受容体結合部位に対する５−ＨＴ、Ａおよび５ＨＴ
２受容体結合部位での選択性を測定した本発明の化合物
は、強力な不安解消−抗うつ病剤として有用である。
加えて、５−ＨＴＩＡとＤ２−受容体結合部位とが同等
の親和性を有する本発明の化合物は、混合抗精神病−不
安解消剤としてもまた有用である。
中枢コリン作動活性を示す本発明の化合物は、アルツハ
イマー型老人性痴呆症（ＳＤＡＴ）およびハンティング
トン舞踏病の治療に有用である。
本発明の化合物は、小さな構成分子から分子を作り上げ
ることによって、種々の合成経路から調製することがで
きる。
したがって、本発明は、 （ａ）式： で示される化合物を、式： Ｒ’−（ＣＨｚ）、−Ｃ（０）−（ＩＩａ）［式中、ｎ
Ｓｍ５Ｒ’、Ｒ”およびＲ３は前記と同じ］で示される
基Ｒ′を有するアシル化剤でアンルイヒすることにより
式（Ｉ）の化合物を得る力）、まｌこ（ま（ｂ）式（■
）： ［式中、Ｒ２は前記と同じ］ で示される環状アミンまたはその塩を、式：［式中、Ｒ
′は式（Ｖ）で示される基およびＹｌま脱離基、例えば
、クロロまたはブロモのような／１０ゲンまたはアリー
ル−もしくはアルキル−スルホニルオキシ で示される化合物と反応させることによって、アルキル
化し、 式（■）： で示される置換アルキル基を導入するか、または（ｃ）
前記式（ＩＶ）で示される環状アミンまたはその塩を、
式（■）： ［式中、ｎＸＲ’、Ｒ３およびｍは前記と同じ１で示さ
れるアルデヒドと一緒に還元アルキル化に付すか、また
は （ｄ）式（Ｉ）で示される化合物を、酸を付加すること
によりその酸付加塩に変えるか、または式（１）で示さ
れる化合物の酸付加塩を中和し、式（１）で示される化
合物を形成させるかのいずれか１つからなる前記式（Ｉ
）の化合物の製造方法を提供する。
前記工程（ａ）に関して、アシル化は、通常、第２級ま
たは第３級アミドを調製するのに一般に知られている方
法を用い、塩基性条件下にて実施する。アシル化剤の例
は、酸ノ＼ロゲン化物、例えば、塩化物、アジド、無水
物、混合無水物（例えば、カルボニルジイミダゾールと
形成された）または活性化エステル（例えば、１−ベン
ゾトリアゾリル、２、３．４−トリクロロフェニルまた
はｐ−ニトロフェニル）まＩ；はジアルキルカルボジイ
ミド、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミドのよう
なカルボジイミドから得られた０−アシル尿素のような
式：Ｒ’ＯＨで示される酸の反応誘導体である。アミド
を形成する方法が、文献に記載されている。例えば、「
アミドの化学」インターサイエンス（　Ｉ　ｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ）出版社、１９７０．ソウル・ノ（タイ（
　Ｓ　ａｕｌ　Ｐ　ａｔａｉ）版、「官能基の化学」、
７３頁の章、およびペプチド化学の本、例えば、スズリ
ンガ−６ノゝーラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ
）、１９８４。
エム・ポダンスキーおよびエイ・ポダンスキ−（Ｍ　、
　Ｂ　ｏｄａｎｓｚｋｙおよびＡ　、　Ｂ　ｏｄａｎｓ
ｚｋｙ）によるペプチド合成のプラクテス、有機化学に
おける反応性および構造概念の２１巻参照。
工程（ｂ）は、第２級アミンをアルキル化し、第３級ア
ミンを調製する常法にて実施してもよい。
特に、該反応は、適当な溶媒、例えば、無機塩基または
第３級アミン、例えば、トリエチルアミンの存在下、ジ
メチルホルムアミド中にて実施してもよい。
工程（Ｃ）は、還元アルキル化により、第２級アミンと
アルデヒドから第３級アミンを調製する常法にて実施し
てもよい。該還元アルキル化は、水素と白金触媒または
シアン化水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことがで
きる。
前記方法の出発物質は、一般に公知化合物であるか、ま
たは類似化合物の公知方法により、要すれば、容易に入
手可能な出発物質から分子を合成することにより調製す
ることができる。
式（ＩＶ）のピペラジンは公知方法、例えば、ビス−（
２−クロロエチル）アミンを、式：Ｈ，ＮＲ”のアミン
またはアニリンと反応させることにより調製することが
できる。
Ｒ′が、式： で示される式：Ｒ’−Ｙの化合物は、 （ａ）式： ％式％） で示されるヒドロキンアミンを、式（Ｉｌａ）：で示さ
れる基を有するアシル化剤でア／ル化し、式：Ｒ’ＯＨ
の化合物を得、 （ｂ）末端ＯＨ基を公知方法、例えば、ノ＼ロゲン化（
ＳＯＣＱ２使用）またはスルホン化により脱離基に変え
ることにより調製することができる。
式（■）の化合物は、例えば、ジクロロメタン中、クロ
ロクロム酸ピリジニウムを用い、式、Ｒ４０Ｈの化合物
を酸化することにより調製してもよい。
好ましい方法においては、式（ｎ）の１−アダマンタン
カルボン酸ハロゲン化物、ツルアダマンタンカルポン酸
ハロゲン化物、インドールカルボン酸ハロゲン化物また
はベンゾフランカルボン酸ハロゲン化物を、塩化メチレ
ン中、 トリエチルアミ ンのような適当な塩基の存在下、 式（■）： で示される適当に置換されていてもよいアミノアルキル
ピペラジンと適宜反応させ、所望の最終生成物（Ｉ）を
得ることができる。
反応式ｌ （■）　　　　　　　　　　　（■） ［式中、Ｘはハライド、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎ
は前記と同じ］ 個々のケースでは　Ｒ２がベンジルである場合、式（Ｉ
）の化合物を水素添加し、つづいてＲ２が水素である生
成物を２−クロロピリミジンで処理し、Ｒ２が２−ピリ
ミジニルである式（Ｉ）の化合物を合成する別法もまた
可能である。
当然、当業者が考えうる別の製造方法をまた、本発明の
化合物を調製するのに用いてもよい。
前記調製経路にて用いられる出発物質は、商業上入手可
能であるか、または化学文献の教示操作に従い製造する
ことができる。
本発明の化合物は、遊離塩基または薬理上許容される塩
の形のいずれで存在してもよい。かかる形態を別の形態
に変形する方法は当業者には明らかである。
本発明の化合物は、ゲピロン、（４，４−ジメチル−１
−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル］ブチル］−２，６−ビペリジンジオン）およびリタ
ンセリン（ｒ　１ｔａｎｓｅｒ　ｉｎ）、６−［２−［
４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン１−１−
ピペリジニル］７−メチルー５８−チアゾロ［３，２−
ａｌピリミジン５−オンと同様な前臨床薬理プロフィー
ルを示す。
ゲピロンおよびリタンセリンは、不安解消および抑うつ
病例において臨床活性を示し、また唯一の臨床不安選択
的プロフィールを示した。したがって、不安ノイローゼ
の治療におけるそれらの効能まヘンゾジアゼビン・ジア
ゼパムに匹敵する。加えて、慢性的に用いられる抗精神
病薬は、ンユートパーキンソン症候群、晩発性ジスキネ
ジー等のような雌体外路の副作用を発現する。理想的に
は、うつ病、精神病および不安の治療に、いずれの好ま
しくない副作用も付随すべきではない。リタンセリンお
よびブスピロンに多少類似する本発明の化合物は、予想
される最小限の副作用と共に、前臨床不安解消および抗
うつ病活性を示す。そのブスピロン様プロフィールに基
づき、本発明の化合物は、不安ノイローゼの治療に臨床
的価値を有すると考えることができる。さらには、中枢
コリン作動活性に基づき、本発明の化合物は、アルツハ
イマー型老人性痴呆症（Ｓ　Ｄ　Ａ　Ｔ）に付随する中
枢コリン作動性機能障害の治療に有用である。
不安解消剤／抗うつ病剤として用いる場合、かかる治療
に有効な活性物質の用量は、用いる個々の化合物および
治療すべき症状の激しさおよび性質により変化する。治
療は低用量で開始し、その後、要すれば、所望の効果が
得られるまで投与量を増加する。一般に、本発明の化合
物は、いずれの有害または有毒な副作用も引き起こすこ
となく、一般に、効果的な結果か得られる濃度にて投与
することが最も望ましい。
本発明の化合物を不安解消／抗うつ病剤または不安解消
、／抗精神病剤として用いる場合、錠剤、カプセル等の
ような経口投与形に処方することができる。該化合物は
単独で、またはそれを炭酸マグ不ノウム、ステアリン酸
マグ不ンウム、タルク、／ヨ糖、ラクトース、ペクチン
、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチ
ルセルロス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
低融点ワックス、ココア油等のような通常の担体と組み
合わせて投与することができる。希釈剤、フレーバー剤
、可溶化剤、滑剤、沈澱防止剤、結合剤、錠剤−崩壊剤
等を用いてもよい。該化合物を他の担体と共にまたはな
しでカプセル化してもよい。すべての場合において、固
体および液体両方の組成物における活性成分の割合は、
少なくとも、経口投与にて所望の活性が付与するに十分
なものである。該組成物はまた非経口的に注射してもよ
く、その場合、他の溶質、例えば、溶液を等張にするに
十分な食塩水またはグルツースを含有する滅菌溶液形に
て用いられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担
体とからなる医薬組成物を提供する。本発明の化合物の
抗うつ病活性および予期される雌体外路副作用がないこ
とは、標準的薬理操作により測定されており、そのこと
を以下の実施例においてさらに十分に記載する。
実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニルＪグロピル１トリシクロ［３，３，１，１”’
］デカン〜１−カルボキシアミド・塩酸塩・ヘミ水和物 塩化メチレン５〇−中、［４−（２−メトキシフェニル
）ピペラジノ］プロピルアミン２．５ｇ（０，０１モル
）の撹拌溶液に、アクマンクン−１−カルボン酸塩化物
２．０２　ｇ（０，０１０モル）およびトリエチルアミ
ン２ｇ（０，０２モル）を加えた。撹拌を室温にて一夜
続けた。塩化メチレン溶液を水で洗浄肱無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させた。残渣を調製Ｈ
ＰＬＣに付した。
繰返した調製において、残渣を酢酸エチルｌｏｍｆ２に
溶かし、９インチのシリカゲルカラムおよび溶出液とし
て酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに
付した。表記化合物（３０％メタノール／酢厳エチル系
に８けるＴＬＣＲ１＝０゜５３）を分離し、エタノール
性塩酸で塩酸塩・ヘミ水和物２．３ｇに変えＩ：。融点
１８６〜１９０°Ｃ０元素分析　：　Ｃ２ＳＨ３７Ｎ　
１０２・ＨＣｌ２・０．５Ｈ２０として 計算（ｔａ＜％）　：　Ｃ，６５，６９；　Ｈ，８，６
０；　Ｎ　、９．１９測定値（％）　：　Ｃ，６６，０
４；　Ｈ，８，２６、Ｎ　、９．１８実施例２ Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］トリシクロ［３，３，１，１”’］デカン
−１カルホキ／アミ１乙ジ塩酸塩・水和物 塩化メチレン５０ｍＱ中、Ｃ４−Ｃ２−ピリミジニル）
ピペラジノ］エチルアミン２．０ｇ（０，０１モル）の
撹拌溶液に、アダマンタン刊−カルポン酸塩化物３．６
　ｇ（０，０１８モル）およびトリエチルアミン２．９
　ｇ（０，０１５モル）を加えた。撹拌を室温にて一夜
続けた。該塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させた。残渣を酢
酸エチル１０ｍ１２に溶かし、ノリ力ゲルおよび溶出液
として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーに
付した。表記化合物を分離し、エタノール性塩酸でジ塩
酸塩・水和物２．４ｇに変えた。融点２３７〜２３９°
ｃ０元素分析　：　Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５０−２ＨＣ４−Ｈ
２Ｏとして 計算値（％）　：　Ｃ，５４，８０；　Ｈ，７，６６：
　Ｎ　、１５．２１測定値（％’）　：　Ｃ，５４，９
９；　Ｈ，６，９１；　Ｎ　、１５．１４実施例３ Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）利−ピペラ
ジニル］エチル１ドリンクＯ［３，３，１，Ｉ”’７］
デカン−１−カルボキシアミド・ジ塩酸塩・３／４水和
物 塩化メチレン５〇−中、［４−（２−メトキシフェニル
）ピペラジノ］エチルアミン２．５３　ｇ（０，０１モ
ル）の撹拌溶液に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化
物３　ｇ（０，０２モル）およびトリエチルアミン２ｇ
（０，０２モル）を加えた。撹拌を室温にて一夜続けた
。塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下にて蒸発させた。残渣を調製ＨＰＬ
Ｃに付した。繰返した調製において、残渣を酢酸エチル
１０−に溶かし、９インチのシリカゲルカラムおよび溶
出液として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーに付した。表記化合物（３０％メタノール／酢酸
エチル系におけるＴＬＣＲ，＝０．６５）を分離し、エ
タノール性塩酸でジ塩酸塩・セスギ水和物１．６ｇに変
えた。融点２０６〜２１２°Ｃ０元素分析　：　Ｃ２１
ＨｓｓＮ　ｓｏ□・２ＨＣｆ２・０．７５Ｈ２０として 計算値（％）　：　Ｃ，５９，５６；　Ｈ，８，０２；
　Ｎ　、８．６８測定値（％）　：　Ｃ，５９，６５；
　Ｈ，７，３８；　Ｎ　、８．６５実施例４ Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニルｌｘチル］トリシクＯ［３，３，１，ｌ”’７］
デカン−１−カルポキ／アミド・ジ塩酸塩塩化メチレン
５Ｍ中、［４−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジノ１エ
チルアミン２．５　ｇ（０，０１モル）の撹拌溶液に、
アダマンタン−１−カルボン酸塩化物５　ｇ（０，０１
８モル）およびトリエチルアミン３．６　ｇ（０，０１
８モル）を加えた。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化
メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下にて蒸発させた。残渣を酢酸エチルｌｏｍ
Ｑに溶かし、シリカゲルおよび溶出液として酢酸エチル
を用いるカラムクロマトグラフィーに付した。表記化合
物を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩０．７ｇに変
えた。融点２１０〜２１３°Ｃ０ 元素分析　：Ｃ２３Ｈ３□Ｃｌ２Ｎ、０・２ＨＣＱとし
て 計算値（％）　：　Ｃ，５８，１７；　Ｈ，７，２２、
Ｎ、、８．１５測定値（％）　：　Ｃ，５７，７０；　
Ｈ，７，０２；　Ｎ　、８．６１実施例５ Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］ベンゾフラン−３−カルボキシアミド・ジ
塩酸塩・水和物 塩化メチレン５０−中、［４−（２−ピリミジニル）ピ
ペラジノ］エチルアミン２．０ｇ（０，０１モル）の撹
拌溶液に、ベンゾフラン−２−カルボン酸塩化物２．６
　ｇ（０，０１４モル）およびトリエチルアミン２ｇ（
０，０２モル）を加えた。撹拌を室温にて夜続けた。該
塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下にて蒸発させＩ；。残渣を調製ＨＰＬ
Ｃに付しｔこ。表記化合物を分離し、エタノール性塩酸
でジ塩酸塩・水利物０．５ｇに変えた。融点１９３℃。
元素分析　・Ｃ＋ｓＨｚ＋Ｎ５Ｏｚ・２＋−ＩＣＱ−Ｈ
２Ｏとして 計算値（％）　：　Ｃ，５１，５９、Ｈ，５，７０；　
Ｎ　、１５．８３測定値（％）　：　Ｃ，５１，４２；
　Ｈ，５，５０；　Ｎ　、１５．７１実施例６ Ｎ−［３−［４−（２−メトキンフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル］ベンゾフラン−３−カルボキシア
ミド・ジ塩酸塩 塩化メチレン５〇−中、［４−（２−メトキシフェニル
）ピペラジノ］プロピルアミン１．ｏｇ（０，００４モ
ル）の撹拌溶液に、ベンゾフラン−２−カルボン酸塩化
物１．０１　ｇ（０，００５６モル）オヨ（Ｊトリエチ
ルアミンｌ　ｇ（０，０１モル）を加えた。
撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化メチレン溶液を水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて蒸
発させた。残渣をシリカゲルカラムおよび溶出液として
酢酸エチルを用いる調製ＨＰＬＣに付した。表記化合物
を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩０．９ｇに変え
た。融点２２８〜２３２℃。
元素分析　二Ｃ２３Ｈ２７Ｎ　ｓＯｓ・２　ＨＣＱとシ
テ計算値（％）　：　Ｃ，５９，２３；　Ｈ，６，２７
；　Ｎ　、９．０１測定値（％）　：　ｃ　、５９．５
９　；　Ｈ，６，１２；　Ｎ　、８．８４実施例７ Ｎ−［；３−［４−（２−メトキンフェニル）−１−ピ
ペラジエル］プロピル］−（１Ｈ）−インドール−３−
カルボキシアミド・ジ塩酸塩・ジ水和物 塩化メチレン５〇−中、（４−（２−メＩ・キシフェニ
ル）ピペラジノ１プロピルアミン１．４ｇ（０，００５
モル）、インドール−２−カルボン酸塩化物ｌ。
Ｏｇ（０，００５モル）およびトリエチルアミン１ｇ（
０，０１モル）を２４時間撹拌することにより、表記化
合物を調製した。塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させた。残
渣をシリカゲルカラム上、溶出液として酢酸エチルを用
いる調製ＨＰＬＣに付し、所望の生成物（３０％メタノ
ール／酢酸エチル系におけるＴＬＣＲ，＝０．６５）を
分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩・ジ水和物に変え
た。
融点１７３〜１ 元素分析　： 計算値（％）： 副定値（％）ニ ア８°Ｃ０ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ＋０２・２ＨＣ１２・ ２Ｈ２０として Ｃ５５，４９；　Ｈ，６，４１、Ｎ　、１０．７３Ｃ，
５５，０９，Ｈ，６，８３；　Ｎ、１１．１７実施例８ Ｎ−［３−［４−（３−りｏ　０７　ｘ−ル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル１トす／クロ［３，３，１，ｌ’
″７］デカン−１−カルボキシアミド・ジ塩酸塩・セス
キ永和物 塩化メチレン５０　ｍＱ中、［４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジノ］プロピルアミン１．２８　ｇ（０，０
０５モル）の撹拌溶液に、アダマンタン−■−カルボン
酸塩化物１ｇ（０，００５モル）およびトリエチルアミ
ン１　ｇ（０，０１モル）を加えた。撹拌を室温にて一
夜続けた。該塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水′ｆ
ＩＥ酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させた。
残渣をシリカゲルカラムおよび溶出液として酢酸エチル
を用いる調製ＨＰＬＣに付した。表記化合物を分離し、
エタノール性塩酸でジ塩酸塩１．５ｇに変えた。融点２
０９〜２１ｏ’ｃ０ 元素分析　’　Ｃ２＋Ｈ３４ＣＱ　Ｎ　ｓｏ　・２ＨＣ
Ｑ　・１．５０Ｈ，Ｏとして 計算値（％）　：　Ｃ，５５，８７；　Ｈ，４，７２；
　Ｎ　、８．１４測定値（％）　：　Ｃ，５６，０５：
　Ｈ，７，６２；　Ｎ　、７．６９実施例９ Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニ
ル］エチル１−３−ノチルトリシクロ［３，３，１，−
゛７７］デカン−１−酢酸カルボキシアミド・ジ塩酸塩
・ヘミ水和物 塩化メチレン５Ｍ中、［４−（２−ピリミジニル）ピペ
ラジノ］エチルアミン２．０　ｇ（０，００９モル）、
３−メチルアダマンタン−１−酢酸ブロモエチルエステ
ル２．３４　ｇ（０，０１モル）およびトリエチルアミ
ンｌ　、Ｏｇ（０，０１５モル）を２４時間撹拌するこ
とにより、表記化合物を調製した。塩化メチレン溶液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
て除去した。残渣をシリカゲルカラム上、溶出液として
酢酸エチルを用いる調製ＨＰＬＣに付し、所望の生成物
を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩・ヘミ水和物に
変えた。
融点２４８〜２５１’（：！。
元素分析　：　Ｃ２３Ｈ３ＳＮ　ｓｏ・２ＨＣＱ・０．
５０８２０として 計算値（％）　：　Ｃ，５７，６１、Ｈ、？、９９　；
　Ｎ　、１４．６１測定値（％）　：　Ｃ，５７，０８
；　Ｈ，７，７０；　Ｎ　、１４．３９実施例１Ｏ Ｎ−［３−［４−（２−ピリミジル）ｌ−ピペラジニル
］プロピル］トリシクロ［３，３，１，１”’］デカン
１−カルボキシアミド・ジ塩酸塩・水和物塩化メチレン
５〇−中、［４−（２−ピリミジニル〕ピペラジノ１プ
ロピルアミン１．１２　ｇ（０，００５モル）の撹拌溶
液に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化物１　ｇ（０
，００５モル）およびトリエチルアミン１．Ｏｇ（０，
０１モル）を加えた。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩
化メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラ
ムおよび溶出液として酢酸エチルを用いる調製ＨＰＬＣ
に付した。表記化合物を分離し、エタノール性塩酸で塩
酸塩・水和物１．６ｇに変えた。融点１１６〜１４８℃
。
元素分析　：Ｃ２２Ｈ３３ＮＳＯ・ＨＣＱ−Ｈ２Ｏとし
て 計算値（％）　：　Ｃ，６０，３２、Ｈ，８，２９；　
Ｎ　、１５．９９測定値（％）　：　Ｃ，６０，５７、
Ｈ，８，４９；　Ｎ　、１５．１０実施例１Ｉ Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［３，３，１
，１３’７］デカン−１−酢酸カルボキンアミド・ジ塩
酸塩・２．５水和物 塩化メチレン５０ｍ＋２中、［４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジニル］エチルアミン２．５　ｇ（０，０１
０モル）、３−メチルアダマンタン−１−酢酸ブロモエ
チルエステル２．６７　ｇ（０，０１モル）およヒドリ
エチルアミン２ｇ（０，０２５モル）を２４時間撹拌す
ることにより、表記化合物を調製した。該塩化メチレン
溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下にて蒸発させた。残渣をシリカゲル上、溶出液とし
て酢酸エチルを用いる調製ＨＰＬＣに付し、所望の生成
物を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩・２．５水和
物に変えた。
融点１７８〜１８２℃。
元素分析　：　ＣｚｓＨ３＆ＣＱ　Ｎ　３０・２ＨＣＱ
・２．５０Ｈ，Ｏとして 計算値（％）：　Ｃ，５４，８０；　Ｈ，７，９１、Ｎ
　、７．６７」ｊｊ定値（％）　：　Ｃ，５４，４４、
Ｈ，６，９７；　Ｎ　、７．４９実施例ｊ２ Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［３，３゜
１　、１　”　’７］デカン−１−酢酸カルボキシアミ
ド・ジ塩酸塩 塩化メチレン５０ｍ１２中、［４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジノ］エチルアミン２−Ｏｇ（０，００８
モル）の撹拌溶液に、３−メチルアダマンタン−１−カ
ルボン酸塩化物２．ｌ　ｇ（０，００４モル）およびト
リエチルアミンＩ　ｇ（０，０１モル）を加えた。撹拌
を室温にて一夜続けた。塩化メチレン溶液を水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させ
た。残渣をシリカゲルカラムおよび溶出液として酢酸エ
チルを用いる調製ＨＰＬＣに付した。表記化合物を分離
し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩１．３ｇに変えた。融
点１９４〜１９７°Ｃ０ 元素分析　：　Ｃ：ｓＨ１！Ｎ　ｓｏ　２・２ＨＣＱと
シテ計算値（％）　：　Ｃ，６２，６４；　Ｈ，８，２
９；　Ｎ　、８．４３測定値（％）　：　Ｃ，６２，０
７；　Ｈ，７，７５；　Ｎ　、８．７６実施例１３ Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン
−３ａ（１Ｈ）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩・ヘミ水
和物 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム２ＳｍＱ中、ノルアダ
マンタン−３−カルボン酸０．６　ｇ（３，６Ｘ１０−
３モル）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール０．
５８　ｇ（３，６ｘ　ｌ　Ｏ−’モル）を加えた。
得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、その間にカフ、
（Ｃ○、）全放出した。ついで、クロロホルム２５成中
、２−［１−（２−ピリミジル）−４−−ピペラジニル
］アミノエタン０．７５　ｇ（３，６ｘ　ｌ　Ｏ−”モ
ル）の溶液を加え、得られた反応混合物を、窒素下、室
温にて２日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで１５
０＋ｒＩｆｌに希釈し、水３Ｘ１００一部で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレータ
ー上で濃縮した。所望の生成物（酢酸エチル中、３０％
メタノール溶媒系を用いるシリカ上のＴＬＣ，Ｒ，−０
，１５）を、シリカゲル上のグラヴイティークロマトグ
ラフィーにより単離し、ジ塩酸塩・ヘミ水和物０．８４
　ｇ（収率５０％）に変えた。融点２１０−２１１’ｏ
。
元素分析　：　Ｃ２ｏＨ２ｔＮ　ｓｏ　’２ＨＣＱ　・
０．５Ｈ２０として 計算値（％）：　Ｃ，５４，８７、Ｈ，７，３６；　Ｎ
　、１６．００創定値（％）・Ｃ，５４，６９；　Ｈ，
７，１３；　Ｎ　、１６．５６実施例１４ Ｎ−［２〜［４−（２−メトキンフェニル）川−ピベラ
ジニル］エチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタ
レン−３ａ（１Ｈ）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム２５−中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボンａｏ、６ｇ（３，６Ｘ１０−３モ
ル）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール０．５８
　ｇ（３，６ｘ　ｌ　Ｏ−３モル）を加えた。
得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、その間にガス（
ＣＯ２）を放出した。ついで、クロロホルム２５ｍＱ中
、２−［１−（２−メトキンフェニル）−・１−ピペラ
ジニルコアミノエタン０．８５　ｇ（３，６Ｘ　Ｉ　０
１モル）の溶液を加え、得られた反応混合物を、窒素下
、室温にて２日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで
１５０−に希釈し、水３Ｘ１００ｍ１２部で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレータ
ー上で濃縮した。所望の生成物（酢酸エチル中、２０％
メタノール溶媒系を用いるシリカ上のＴＬＣＳ　Ｒ１−
０，４７）を、シリカゲル上のグラヴイティークロマト
グラフィーにより単離し、ジ塩酸塩０．８４　ｇ（収率
５６％）に変えた。融点１９２〜１９３°Ｃ０ 元素分析　：ｃ２３Ｈ１３Ｎｌ○２・２Ｈ（ｌとして計
算値（％）　：　Ｃ，６０，１６；　Ｈ，７，６６；　
Ｎ　、９．２０測定値（％）：　Ｃ，６０，０６；　Ｈ
，７，４８：　Ｎ　、９．１４実施例１５ Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）利−ピペラジ
ニル］エチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレ
ン−３ａ（１Ｈ）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩乾燥窒
素雰囲気下、クロロホルム２５−中、ノルアダマンクン
−３−カルボン酸０．１３ｇ（３，６ｘ１０−３モル）
の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール０．５８　ｇ
（３，６ｘ　ｌ　Ｏ−３モル）を加えた。
得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、その間にガス（
ＣＯ２）を放出した。ついで、クロロホルム２ＳｍＱ中
、２−［１−（３−クロロフェニル）−４−−ピペラジ
ニル］アミノエタン０．８６　ｇ（３，６Ｘ　ｌ　Ｏ−
３モル）の溶液を加え、得られた混合物を、窒素下、室
温にて２日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで１５
０ｍｆ２に希釈し、水３Ｘ１００一部で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーター上
で濃縮した。所望の生成物（酢酸エチル中、２０％メタ
ノール溶媒系を用いるシリカ上のＴＬＣ，Ｒ１＝０．５
５）を、シリカゲル上のグラヴイティークロマトグラフ
ィーにより単離し、ジ塩酸塩０．７５ｇ（収率４３％）
に変えた。
融点２２６〜２２７°Ｃ０ 元素分析　：　ＣｚｚＨ３ｏＣＱＮｘ０・２ＨＣＱとし
て 計算値（％）　：　Ｃ，５７，３３：　Ｈ，６，９９；
　Ｎ　、９．１２測定値（％）　：　Ｃ，５７，５８；
　Ｈ，７，１０；　Ｎ　、９．１２実施例１６ Ｎ−［２−［４−［３−（＋−リフルオロメチル）フェ
ニル］−１−ピペラジニル］エチル１ヘキサヒドロ−２
５−メタノペンタレン−３ａＣ１Ｈ）−カルボキシアミ
ド・ジ塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム２５ｍ０．中、ノルア
ダマンタン−３−カルボン酸０．６ｇ（３，６ｘｌＯ−
３モル）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール０．
５８　ｇ（３，６Ｘ　１０弓モル）を加えた。
得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、その間にガス（
ＣＯ２）を放出した。ついで、クロロホルム２５ｍ１２
中、２−［＋−（３−クロロフェニル）−４−−ピペラ
ジニル］アミノエクン０．９８　ｇ（３，６Ｘ　Ｉ　Ｏ
−’モル）の溶液を加え、得られた反応混合物を、窒素
下、室温にて２日間撹拌した。該混合物をクロロホルム
で１５０−に希釈し、水３Ｘ１００＋ｄ部で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレータ
ー上で濃縮した。所望の生成物（酢酸エチル中、１０％
メタノール溶媒系を用いるノリカ上の＝ｒＬｃ、Ｒ，＝
０．４０）を、酢酸エチル中、０％〜５％勾配のメタノ
ールを用いる／す力ゲル上の調製高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）により単離し、ジ塩酸塩０．８８　
ｇ（収率５０％）に変えた。融点２２２〜２２３°Ｃ０
元素分析　：　Ｃ２３８３０Ｆ３Ｎ３０・２ＨＣ１２と
して計算値（％）　：　Ｃ，５５，８７；　Ｈ，６，５
２ｉ　Ｎ　、８．５０測定値（％）　：　Ｃ，５６，１
２；　Ｈ，６，９０；　Ｎ　、８．４２実施例１７ Ｎ−［３−［４−（２−ピリミジル）−１−−ピペラジ
ニル］プロピル１ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタ
レン３ａ（ＬＨ）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩乾燥窒
素雰囲気下、クロロホルム２５ｍ１２中、ノルアダマン
クン−３−カルボン酸０．６ｇ（３，６ｘ１０−３モル
）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール０．５８　
ｇ（３，６ｘ　１０−３モル）を加えた。
得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、その間にガス（
Ｃｏ２）を放出した。ついで、クロロホルム２５−中、
３−［１−（２−ピリミジル）−４−ピペラジニル］ア
ミノプロパン０．８０ｇ（３，６ｘｌＯ−’モル）の溶
液を加え、得られた反応混合物を、窒素下、室温にて２
日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで１５０ｍ＋２
に希釈し、水３Ｘ１００一部で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し
た。所望の生成物（酢酸エチル中、３０％メタノール溶
媒系を用いるンリカ上のＴＬＣ，Ｒ，＝０．４４）を、
酢酸エチル中、２％〜５％勾配のメタノールを用いるシ
リカゲル上の調製ＨＰＬＣにより単離肱ジ塩酸塩０．６
５　ｇ（収率４２％）に変えた。融点２２９〜２３０°
Ｃ０ 元素分析　：　ｃ　２１　Ｈｓ　ｌ　Ｎ　Ｓ　０　・２
　ＨＣａとして計算値（％）　：　Ｃ，５７，０１；　
Ｈ、？、５２　；　Ｎ　、１５．８３測定値（％）　：
　Ｃ，５６，６４；　Ｈ，７，５１；　Ｎ　、１５．４
９実施例１８ Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−−ピ
ペラジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノ
ペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキシアミド・ジ塩酸
塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム２５−中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸０．６ｇ（３，６ｘ１０−１モ
ル）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール０．５８
　ｇ（３，６ｘ　ｌ　Ｏ−’モル）を加えた。
得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、その間にガス（
ＣＯ２）を放出した。ついで、クロロホルム２５ｍＱ中
、３−［１−（２−メトキシフェニル）−４−−ピペラ
ジニル］アミノプロパン０．９１　ｇ（３，６Ｘ　１０
４モル）の溶液を加え、得られた反応混合物を、窒素下
、室温にて２日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで
１５０ｍ＋２に希釈し、水３Ｘ１００ｍＭ部で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレー
ター上で濃縮した。所望の生成物（酢酸エチル中、３０
％メタノール溶媒系を用いるシリカ上のＴＬＣ，Ｒ＋＝
０．１５）を、ンリカゲル上のグラヴイティークロマト
グラフィーにより単離し、ジ塩酸塩０．９６　ｇ（収率
５６％）に変えた。融点２０１〜２０２°Ｃ。
元素分析　”　２＋Ｈｘｓｌ’ｈＯｚ・２Ｉ−ＩＣＱと
して計算値（％’）　：　Ｃ，６１，２７；　Ｈ，７，
９３；　Ｎ　、８．９３測定値（％）　：　Ｃ６０，８
８・Ｈ，７，８１；　Ｎ　、８．８１実施例１９ Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル］プロピル〕ヘキサヒドロ−２，５−メタノペン
タレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキシアミド・塩酸塩乾燥
窒素雰囲気下、クロロホルム２５−中、ノルアダマンタ
ン−３−カルボン酸０．６ｇ（３，６Ｘ１０−”モル）
の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール０．５８　ｇ
（３，６ｘ　ｌ　Ｏ−”モル）を加えた。
得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、その間にガス（
Ｃｏ２）を放出した。ついで、クロロホルム２５−中、
３−［１−（３−クロロフェニル）−４−ピペラジニル
］アミノプロパン０．９２　ｇ（３，６ｘ　ｌ　０１モ
ル）の溶液を加え、得られプこ反応混合物を、窒素下、
室温にて２日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで１
５０−に希釈し、水３Ｘ１００ｍｆｆ部で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーター
上で濃縮した。所望の生成物（酢酸エチル中、２０％メ
タノール溶媒系を用いるシリカ上のＴＬＣ，Ｒ，＝０．
５２）を、シリカゲル上のグラヴイテイーク口マトグラ
フイーにより単離し、塩酸塩０．７４ｇ（収率４７％）
Ｉこ変えた。融点２３６〜２３７°Ｃ０ 元素分析　：　Ｃ２３Ｈ３２ＣＱＮｓＯ−ＨＣＱとして
計算値（％）　：　Ｃ，６３，ＯＯ；　Ｈ，７，５９；
　Ｎ　、９．５８測定値（％）　：　Ｃ，６２，８４、
Ｈ，７，６６、Ｎ　、９．５７実施例２０ 本発明の化合物を辺縁系Ｄ−２ドーパミン受容体結合を
抑制する能力について評価した。このｉｎ　ｖｉｔｒｏ
検定は、ドーパミン受容体部位に結合する試験化合物の
能力を測定する。高い結合作用を示すそれらの化合物は
高い潜在力を存しており、抗精神病作用を示す。
試験は以下のように行う： 数匹のラントを話頭し、脳を速やかに摘出する。
辺縁系脳組織（側坐核、中隔野、嗅結節）を切開し、３
×１５秒バーストで５にセントしたポリトロン・ホモジ
ナイザー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ　ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ
）を用い、９＠容量の緩衝液中（５０ｍＭトリス塩酸、
１２０ｍＭ　ＮａＣＱ、５ｍＭ　ＫＣＱ、１ｍＭ　Ｃａ
ＣＱ、、Ｉ　ｍＭ　ＭｇＣＱ　２．０．１％Ｌ−アスコ
ルビン酸、ｌθμＭ塩酸バルギリン、ｐＨ７、１）、氷
上にて均質化する。ついで、該ホモジネートを緩衝液で
４倍に希釈し、３００００Ｘｇにて２０分間遠心分離に
付し、上澄液を捨てる。ペレットを等容量の緩衝液に再
懸濁させ、前記のように再度遠心分離に付し、再び上済
液を捨てる。ついでこのペレットを均質化において用い
た等容量の緩衝液に再懸濁させ、この調製物のプロティ
ン含量をローリ−法（Ｌｏｗｒｙ　ｍｅｔｈｏｄ）によ
り検定する。該ホモジネートを使用するまで一７０℃に
て冷凍保存する。
ホモジネート３０μＱ（０，２−０，３ｍｇプロティン
／試料）を、３７°Ｃの水浴にて１０分間、最終容量１
ｍ１２の前記緩衝液中、０．３ｎＭ３Ｈ−スピロペリド
ールにューイングランド・ヌクレアー）ＣＨ−ｓｐｉｒ
ｏｐｅｒｉｄｏｌ（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌ
ｅａｒ））および種々の濃度の試験薬剤と一緒にインキ
ュベーションする。すべての試験管は３０ｎＭのケタン
セリン（ｋａｔａｎｓｅｒｉｎ）を含有し、５−　ＨＴ
　２受容体に対する結合を排除した。インキユベーシヨ
ンの終わりに、冷５０ｍＭトリス−ＨＣＬ　ｐＨ７，７
（３−）を各試験管に加え、内容物を迅速にホワットマ
ン（Ｗｈａｒｍａｎ）Ｇ　Ｆ　／　Ｂガラスファイバー
フィルターを介して真空濾過する。ついで、該フィルタ
ーを速やかに同緩衝液３ｍ１２で３回洗浄し、シンチレ
ーンヨンバイアル中に入れ、ナショナル・ダイアグノス
ティックスのハイドロフルオル（ＨｙｄｒｏＮｕｏｒ）
（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）シンチ
レーションカクテル１０ｍ１２と共に１５分間振盪する
。ついで、該バイアルをパラカード（Ｐ　ａｃｋａｒｄ
）１６０ＣＤシンチレーシヨンカウンターにて計数する
。
特異結合は、総合結合から１０ｇＭスルピリド（Ｓ　ｕ
ｌｐｉｒｉｄｅ）の存在下における結合を減じた結合と
定義する。種々の濃度の試験薬剤の存在下での結合を、
薬剤がない場合の特異結合のパーセントとして表す。つ
いで、これらの結果を、ｌｏｇｉｔ％結合ｖｓ、試験薬
剤のｌｏｇ濃度としてプロットする。
線状回帰分析は、９５％信頼限界の直線で得られ、それ
からＩＣ，。を逆に推測することができる。ついで、試
験薬剤のＫｉ（抑制定数）を、次式から算定する。
Ｃ５Ｑ スピロペリドール ハロペリドール　　　４．０（３，０〜５．６）ｎＭク
ロザピン　　　　　　３４（２３−５４）ｎＭフルフェ
ナジン　　　４．５（３，６〜５．６）ｎＭスルピリド
　　　　３７６　（１７４−５０００）ｎＭいくつかの
本発明の化合物および従来の化合物、ゲピロン、（４，
４−ジメチル−１−［４−［４−（２−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル］−２，６−ピベリジンジ
オン）のこの検定における試験結果を第１表に示す。
該結果は、本発明の化合物がＤ２受容体に対して親和性
を示し、強力な抗精神病効果を有することを示している
。
実施例２１ ５−ＨＴ　、Ａセロトニン受容体結合のｉｎ　ｖｉｔｒ
。
抑制を用い、試験化合物が５−ＨＴ　、Ａ受容体にて親
和力を有するかどうか、かつゲピロン様不安解消活性の
徴候があるかどうかを測定する。
検定は以下のように行う： 雄のスブラギュー・ダウレイ・ラット（Ｓ　ｐｒａｇｕ
ｅＤａｗｌｅｙ　ｒａｔ）からの海馬組織を切開し、３
×１５秒バーストで５に七７トしたポリトロン・ホモジ
ナイザーを用い、４０倍容量の緩衝液Ａ（５０ｍＭトリ
スＨＣＱ、Ｉ）Ｈ７，７）中、氷上にて均質化する。つ
いで、ホモジネートを２００００ｒｐｍ（ＲＣ３−Ｂ；
５００００ｇ）にて遠心分離に付し、上澄液を捨てる。
ペレットを４０倍容量の同一緩衝液に再懸濁させ、３７
°Ｃにて１０分間インキュベーションし、内因性セロト
ニンの除去を促す。ついで、該ホモジネートを（前記の
ように）遠心分離に付し、上澄液を捨てる。ついで、ペ
レットを１００倍容量の緩衝液Ｂ（０，１％アスコルビ
ン酸塩、１０μＭパルギリンおよび４ｍＭＣａＣ（１，
を含有する５ＱｍＭトリスＨＣｆｆ、ｐＨ７，７）に再
懸濁させ、音波破砕する。一部をローリ−法によるプロ
ティン測定用に摂取し、残りは使用するまで一７０°Ｃ
にて冷凍保存する。
ホモジネート５０ｐ　ＱＣｏ、４−０．６ｍｇプロティ
ン／試料）を、３７°Ｃにて１０分間、最終容量２ｍｆ
２の緩衝液中、ｌ　ＯＯμ（２（１，５−１，８ｎＭ）
’　Ｈ−８−ヒドロキＶ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）テトラリン（３Ｈ−８−ＯＨ−Ｄ　Ｐ　Ａ　Ｔ）と
共にインキュベーションに付す。インキュベーションの
終わりに、冷緩衝液Ａ３ｍ１２を各試験管に加え、内容
物を速やかにホワットマンＧＦ／Ｂガラスフィルターを
介して濾過する。ついで、該フィルターを速やかに同緩
衝液３−で２回洗浄し、シンチレーションバイアルに入
れ、ナショナル・ダイアグノスティックスのハイドロフ
ルオルシンチレーションカクテルＩＯ−と共に１５分間
振盪する。ついで、バイアルを、パラカード１６０ＣＤ
シンチレーシヨンカウンターにて計数する。
特異結合は、総結合から過剰の非標識セロトニン（１μ
Ｍ）の存在下における結合を減じた結合として定義する
。種々の濃度の試験化合物の存在下における結合を、薬
剤がない場合の特異結合のパーセントとじて表す。つい
で、これらの結果を、試験薬剤のｌｏｇ濃度に対するＩ
ｏｇｉｔ％結合としてプロ／卜する。線状回帰分析は、
９５％信頼限界の直線を得、それから逆にＩＣ，。を推
測することができる。ついで、試験薬剤のＫｉ（抑制定
数）を、次式から求める： この検定において本発明の化合物を試験した場合、該化
合物は第１表に示す結果を示した。
該結果は、本発明の化合物が５−ＨＴ　、Ａ受容体部位
に対して中ないし非常に高い親和性を有し、強力な不安
解消活性を有することを示す。
実施例２２ １Ｈ−スピロペリドールの５−ＨＴ、抑制を、受容体組
織としてラット脳皮質ホモジネートを用い、フィールズ
ら（Ｆ　１ｅｌｄｓ　ａｔ　ａｌ、）、プレイン・リサ
ーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、）、１３６．５７８　（１
９７７）；ヤマムラら（Ｙａｍａｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ
、）編、神経伝達物質の受容体結合（Ｎｅｕｒｏｔｒａ
ｎｓｍｉｔｔｅｒ　ＲｅｃｅｐｔｏｒＢ　ｉｎｄｉｎｇ
）、ラベン・プレス、Ｎ、Ｙ、１９７８およびクレース
ら（Ｃｒｅｅｓｅ　ｅｔ　ａｌ、）、ヨーロピアン・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ、Ｊ。
Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、）、±９，２０（１９７８）の
変形に従い、類似する方法にて測定する。
検定は以下のように行う： 数匹のラットを話頭し、脳を速やかに摘出する。
皮質組織を切開し、３×１０秒バーストで５にセットし
たポリトロン・ホモジナイザーを用い、９倍容量の緩衝
液中（５０ｍＭトリス塩酸、１２０ｍＭＮａＣ１２ｘ　
５　ｍＭ　Ｋ　Ｃ（２Ｘｌ　ｍＭ　ＣａＣ（２２，１ｍ
ＭＭｇＣｌ２２．０．１％Ｌ−アスコルビン酸、１０μ
Ｍ塩酸パルギリン、ｐＨ７、１）、氷上にて均質化する
。ついで、該ホモジネートを緩衝液で４倍に希釈し、３
００００Ｘｇにて２０分間遠心分離に付し、上澄液を捨
てる。ペレットを同容量の緩衝液に再懸濁させ、前記の
ように再度遠心分離に付し、再度上清液を捨てる。つい
でこのペレットを均質化において用いた等容量の緩衝液
に再懸濁させ、この調製物のプロティン含量をローリ−
法により検定する。該ホモジネートを使用するまで一７
０°Ｃにて冷凍保存する。
ホモジネート３０ｐ　（２（０，２〜０．３ｍｇプロテ
ィン／試料）を、３７°Ｃの水浴にて１０分間、最終容
量１ｍ１２の前記緩衝液中、０．８ｎＭ　’Ｈ−スピロ
ペリドールにューイングランド・ヌクレアー）および種
々の濃度の試験薬剤と一緒にインキユベートスる。イン
キュベーションの終わりに、冷５０ｍＭトリス塩酸、ｐ
Ｈ７，７（３ｍＱ）を各試験管に加え、内容物を迅速に
ホワットマンＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターを介
して真空濾過する。
ついで、該フィルターを速やかに同緩衝液３−で３回洗
浄し、シンチレーションバイアル中に入れ、ナショナル
・ダイアグノスティックスのハイドロフルオルシンチレ
ーションカクテル１０ｍ１２と共に１５分間振盪する。
ついで、バイアルをパラカド（Ｐａｃｋａｒｄ）１６０
　ＣＤシンチレーションカウンターにて計数する。
特異結合は、総結合からｌ　ＰＭ（＋）ブタクラモール
の存在下における結合を減じた結合として定義する。種
々の濃度の試験薬剤の存在下での結合を、薬剤がない場
合の特異結合のパーセントとして表す。ついで、これら
の結果を、試験薬剤のｌ。
ｇ濃度に対するｌｏｇｉｔ％結合としてプロ・ノドする
。
線状回帰分析は、９５％信頼限界の直線を得、そこから
ＩＣ，。を逆に推測することができる。つｌ／〜で、試
験薬剤のＫｉ（抑制定数）を、次式から算定する。
皮質のスビロペリドー Ｃ５Ｑ この検定において本発明の化合物を試験した場合、該化
合物は第１表にて示す結果を付与する。
実施例２３ 本発明の化合物のＭｌムスカリン様受容体結合特性を、
以下のように証明した。
均質化したラットの海馬組織を、０．３２Ｍシュークロ
ース水溶液に懸濁させ、遠心分離（７４７Ｘｇ、１０分
間、４°Ｃ）に付し、上澄液をデカンテーションし、再
度遠心分離（１８６７７Ｘｇ、２０分間、４°Ｃ）に付
す。得られたペレットを原容量の０３２Ｍンユークロー
ス水溶液に再懸濁させる。ついで、試料を、ｌ　ＯｍＭ
　Ｎａ２ＨＰＯ４／ＫＨ，ＰＯ，緩衝液（ｐＨ＝７．４
）中、ｌ：２に希釈する。緩衝組織懸濁液試料１００μ
Ｑを、２５°Ｃにて６０分間、暗がりにて、試験化合物
または対照用ビヒクルｌＯμｇおよび緩衝溶液でｌ−に
し！＝［３Ｈ］　ピレンジビン（ｐｉｒｅｎｚｉｐｉｎ
ｅＸ　０　、５　ｎＭ、０．０４μＣｉ）と共にインキ
ュベーションする。硫酸アトロピン（２μＭ）を処理を
施した半分の試料に加える。結合を、ホワットマンＧＦ
／Ｂフィルター上の真空濾過により終了させ、該フィル
ターを緩衝溶液で３回洗浄する（ｌ洗浄光たり３−１４
℃）。該フィルターにトラップされた物質の放射能を、
液体シンチレーション分光分析法により測定し、ＩＣ，
。（特異［３Ｈ］　ＰＺ結合の５０％抑制）を試験化合
物について算定する。特異［３Ｈ］　ＰＺ結合は、総結
合から２μＭ硫酸アトロピンの存在下にＲける結合を＋
ｖＩＺた≠、の、’ｌて定義される。
実施例２４ 本発明の化合物のＭ２受容体結合特性は、以下のことを
除いて、Ｍｌ受容体測定において記載された方法にて測
定した。前記リン酸塩緩衝液中、ｌ：３に希釈した均質
化ラット小脳組織を、そのＭ２受容体部位に用い、ムス
カリン様受容体リガンドとして［３Ｈ］キヌクリジニル
ベンジレート（０，２３ｎＭ、０．０１　μｃｉ）を用
いた。これらの実験において用いた硫酸アトロピンの濃
度は１００μＭであった。検定用試験管を３７°Ｃにて
６０分間インキュベーションした。
ムスカリン様Ｍ２受容体サブタイプを、シナプス前アセ
チルコリン放出の調整に供する。Ｍ２受容体の活性化は
アセチルコリン放出を抑制し、そのため、中枢コリン作
動系により少なくとも部分的に調整されている学習およ
び記憶プロセスに対して悪影響を及ぼす。ムスカリン様
Ｍ１受容体サブタイプは、シナプス後神経細胞に集中し
ており、その活性化は中枢コリン作動機能の直接増強を
与える。Ｍ１ムスカリン様受容体サブタイプの直接刺激
による中枢コリン作動機能の増強は、−次発環としての
アルツハイマー型老人性痴呆症（ＳＤＡＴ）に付随する
中枢コリン作動機能障害についての１つの治療方法を提
供する。したがって、アルツハイマー疾患ならびに記憶
障害および学習廃疾を包含する類似疾患の治療に用いら
れる化合物は、中枢神経系のＭ２ムスカリン様受容体よ
りもＭ１受容体に対して選択性を示さなければならない
。実施例１５において生成された化合物は、この場合に
おける所望の選択特性を摘要する。
前記データーを特性評価するにおいて、５−ＨＴ　ＩＡ
受容体に対する高親和値は、不安解消／抗うつ病活性と
相関している（ブスピロンでの類推による）が、一方低
い値はより小さい活性を反映している。Ｄ２受容体結合
に対する高親和値（８０％以上）で、いくらか抗精神病
活性を示し始める。
したがって、本発明の化合物は、うつ病の治療および不
安を緩和するのに有用な抗うつ病／不安解消剤であり、
実施例３．４．６．７．１４および１５の生成物におい
ては、該化合物は、パラノイアおよび精神分裂症のよう
な精神病の治療に有用なある重要な抗精神病活性を有す
る。中枢コリン作動活性は、実施例１５の生成物により
証明されており、それは、該化合物が５ＤＡＴ、ハンテ
ィングトン舞踏病およびコリン作動機能低下に付随する
疾患等の治療に有用であることを証明している。かかる
場合に、本発明の化合物は、それを必要とする患者に、
それ自体で、または従来の医薬担体と共に投与してもよ
い。医薬担体は、経口または非経口投与用に適する固体
または液体のいずれであってもよい。
第１表 ５−ＨＴ　、Ａおよび５−ＨＴ２受容体部位に対する親
和力 ｌμＭでのＸ抑制　１ｏｏｎＭで　Ｄ２受容体または（
Ｋｉ、ｎＭ）　　のＸ抑制　部位に対する親和力 化合物　５−ＨＴ＋Ａ５−ＨＴ２　　５−ＨＴＩＡＤ２
−■−神−閣−−１■■■−―　　■騒−■−一　　　
　−−１■−１陽　　　　　　　■―−−実施例１　９
８％　　９２％　　　−４０％（１ｎＭ） ９７％　　９１％ （ｌｎＭ） ９７％ １００％ ８３％ ９４％ ９１％ ９４％ ９３％ ２ｘ ９１％ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 実施例７ 実施例８ 実施例９ 実施例ＩＯ 実施例１１ 実施例１２９８％　　　−一７０％ 実施例１３９７％　　　　　　　　　　　　　６７％実
施例１４　−　　　　　　　１００％　　　１００％実
施例１５　−　　　　　　　９９％　　　９４％実施例
１６ 実施例１７８８％　　　−一２７％ （６７ｎＭ） 実施例１８９９％　　　−一７２％ 実施例１９　（２０ｎＭ）　　−７５％　　　３１％ゲ
ピロン（６５ｎＭ）　　２０％　　（８５２ｎＭ）ブス
ピロン９４％　　１６％　　　（７８ｎＭ）（１０ｎＭ
） ムスカリン様アセチルコリン受容体部位に対する親和力 化合物　　Ｍｌに対す　Ｍ２に対す　Ｍ、／Ｍ、比るＩ
Ｃ，。　るＩＣ５゜ 実施例１５　０．２４μＭ　　　１１μＭ　　　　　１
６前記データーを特性評価するにおいて、５−ＨＴ１Ａ
受容体についての高親和値は不安解消−抗うつ病活性と
相関している（ゲピロンでの類推による）が、一方低い
値はより小さな活性を反映している。Ｄ２受容体につい
ての親和値は、ある抗精神病活性を示す。
したがって、本発明の化合物は、うつ病の治療および不
安を緩和するのに有用な抗うつ病、不安解消剤であり、
実施例３．４．６および７の生成物においては、該化合
物は、不安解消活性に加えて、パラノイアおよび精神分
裂症のような精神病の治療に有用なある重要な抗精神病
活性を有している。かかる場合に、本発明の化合物は、
それを必要とする患者に、それ自体で、または従来の医
薬担体と共に投与してもよい。
特許出願人　アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポ
レイション 代理人　弁理士前　山　葆　はか１名

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は１−アダマンチル、３−メチル−１−
    アダマンチル、３−ノルアダマンチル、非置換または置
    換−２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾフラ
    ニルまたは３−ベンゾフラニル（置換基は低級アルキル
    、低級アルコキシおよびハロゲンから選択される基）、
    Ｒ＾２は非置換または置換フエニル、ベンジル、ピリジ
    ニル、ピリミジニルまたはピラジニル（置換基は低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハ
    ロゲンから選択される基）、Ｒ＾３は水素または炭素数
    １〜３の低級アルキル、ｎは０または１の整数、および
    ｍは２〜５の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. （２）Ｒ＾１が１−アダマンチル、３−メチル−１−ア
    ダマンチル、２−インドリル、２−ベンゾフラニル、Ｒ
    ＾２が非置換または置換フェニル（置換基はメトキシお
    よびクロロから選択される基）、ピリジニルまたは２−
    ピリミジニル、Ｒ＾３が水素、ｎが０または１の整数、
    およびｍが２または３の整数である化合物またはその医
    薬上許容される塩である請求項（１）記載の化合物。
  3. （３）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１
    −ピペラジニル］プロピル］トリシクロ［３，３，１，
    １＾３＾’＾７］デカン−１−カルボキシアミドまたは
    その医薬上許容される塩である請求項（２）記載の化合
    物。
  4. （４）Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペ
    ラジニル］エチル］トリシクロ［３，３，１，１＾３＾
    ’＾７］デカン−１−カルボキシアミドまたはその医薬
    上許容される塩である請求項（２）記載の化合物。
  5. （５）Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１
    −ピペラジニル］エチル］トリシクロ［３，３，１，１
    ＾３＾’＾７］デカン−１−カルボキシアミドまたはそ
    の医薬上許容される塩である請求項（２）記載の化合物
    。
  6. （６）Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−
    ピペラジニル］エチル］トリシクロ［３，３，１，１＾
    ３＾’＾７］デカン−１−カルボキシアミドまたはその
    医薬上許容される塩である請求項（２）記載の化合物。
  7. （７）Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペ
    ラジニル］エチル］ベンゾフラン−３−カルボキシアミ
    ドまたはその医薬上許容される塩である請求項（２）記
    載の化合物。
  8. （８）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１
    −ピペラジニル］プロピル］ベンゾフラン−３−カルボ
    キシアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項
    （２）記載の化合物。
  9. （９）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１
    −ピペラジニル］プロピル］−（１Ｈ）−インドール−
    ３−カルボキシアミドまたはその医薬上許容される塩で
    ある請求項（２）記載の化合物。
  10. （１０）Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１
    −ピペラジニル］プロピル］トリシクロ［３，３，１，
    １＾３＾’＾７］デカン−１−カルボキシアミドまたは
    その医薬上許容される塩である請求項（２）記載の化合
    物。
  11. （１１）Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピ
    ペラジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［３，３
    ，１，１＾３＾’＾７］デカン−１−酢酸カルボキシア
    ミドまたはその医薬上許容される塩である請求項（２）
    記載の化合物。
  12. （１２）Ｎ−〔３−［４−（２−ピリミジル）−１−ピ
    ペラジニル］プロピル］トリシクロ［３，３，１，１＾
    ３＾’＾７］デカン−１−カルボキシアミドまたはその
    医薬上許容される塩である請求項（２）記載の化合物。
  13. （１３）Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１
    −ピペラジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［３
    ，３，１，１＾３＾’＾７］デカン−１−酢酸カルボキ
    シアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項（
    ２）記載の化合物。
  14. （１４）Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−
    １−ピペラジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［
    ３，３，１，１＾３＾’＾７］デカン−１−酢酸カルボ
    キシアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項
    （２）記載の化合物。
  15. （１５）Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピ
    ペラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノペ
    ンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキシアミドまたはその
    医薬上許容される塩である請求項（２）記載の化合物。
  16. （１６）Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフエニル）−
    １−ピペラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−２，５−メ
    タノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキシアミドまた
    はその医薬上許容される塩である請求項（２）記載の化
    合物。
  17. （１７）Ｎ−［２−［４−（３−クロロフエニル）−１
    −ピペラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−２，５−メタ
    ノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキシアミドまたは
    その医薬上許容される塩である請求項（２）記載の化合
    物。
  18. （１８）Ｎ−［２−［４−［３−（トリフルオロメチル
    ）フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］ヘキサヒド
    ロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボ
    キシアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項
    （２）記載の化合物。
  19. （１９）Ｎ−［３−［４−（２−ピリミジル）−１−ピ
    ペラジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−２，５−メタノ
    ペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキシアミドまたはそ
    の医薬上許容される塩である請求項（２）記載の化合物
    。
  20. （２０）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−
    １−ピペラジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−２，５−
    メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキシアミドま
    たはその医薬上許容される塩である請求項（２）記載の
    化合物。
  21. （２１）Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１
    −ピペラジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−２，５−メ
    タノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−カルボキシアミドまた
    はその医薬上許容される塩である請求項（２）記載の化
    合物。
  22. （２２）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物を、式： Ｒ＾１−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｃ（Ｏ）−（IIａ）［式中
    、ｎ、ｍ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は後記と同じ］
    で示される基Ｒ＾５を有するアシル化剤でアシル化し、
    式（ I ）の化合物を得るか、または （ｂ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾２は後記と同じ］ で示される環状アミンまたはその塩を、式：Ｒ＾４−Ｙ ［式中、Ｒ＾４は式（Ｖ）で示される基およびＹはクロ
    ロもしくはブロモまたはアリール−もしくはアルキル−
    スルホニルオキシのような脱離基を意味する］ で示される化合物と反応させることによって、アルキル
    化し、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される置換アルキル基を導入するか、または（ｃ）
    前記式（IV）で示される環状アミンまたはその塩を、式
    （VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびｍは後記と同じ］で
    示されるアルデヒドと一緒に還元アルキル化に付すか、
    または （ｄ）式（ I ）で示される化合物を、酸を付加するこ
    とによりその酸付加塩に変えるか、または式（ I ）で
    示される化合物の酸付加塩を中和し、式（ I ）で示さ
    れる化合物を形成させることのいずれか１つからなるこ
    とを特徴とする式（ I ）：▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は１−アダマンチル、３−メチル−１−
    アダマンチル、３−ノルアダマンチル、非置換または置
    換−２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾフラ
    ニルまたは３−ベンゾフラニル（置換基は炭素数１〜６
    の低級アルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシおよび
    ハロゲンからなる群より選択される基）、Ｒ＾２は非置
    換または置換フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミ
    ジニルまたはピラジニル（置換基は炭素数１〜６の低級
    アルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシ、トリフルオ
    ロメチルおよびハロゲンからなる群より選択される基）
    、Ｒ＾３は水素または炭素数１〜３の低級アルキル、ｎ
    は０または１の整数、およびｍは２〜５の整数を意味す
    る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    方法。
  23. （２３）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１およびｎは後記と同じ、Ｘはハライドを
    意味する］ で示されるカルボン酸ハロゲン化物を、式（III）：▲
    数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｍは後記と同じ］で示さ
    れるアミノアルキルピペラジンと反応させることを特徴
    とする式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は１−アダマンチル、３−メチル−１−
    アダマンチル、３−ノルアダマンチル、非置換または置
    換−２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾフラ
    ニルまたは３−ベンゾフラニル（置換基は炭素数１〜６
    の低級アルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシおよび
    ハロゲンからなる群より選択される基）、Ｒ＾２は非置
    換または置換フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミ
    ジニルまたはピラジニル（置換基は炭素数１〜６の低級
    アルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシ、トリフルオ
    ロメチルおよびハロゲンからなる群より選択される基）
    、Ｒ＾３は水素または炭素数１〜３の低級アルキル、ｎ
    は０または１の整数、およびｍは２〜５の整数を意味す
    る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    方法。
  24. （２４）不安またはうつ病を患っている患者に、有効用
    量の請求項（１）記載の式（ I ）で示されるピペラジ
    ンを投与することを特徴とする不安またはうつ病を治療
    する方法。（２５）精神病または不安を患つている患者
    に、有効用量の請求項（１）記載の式（ I ）で示され
    るピペラジンを投与することを特徴とする精神病または
    不安を治療する方法。（２６）請求項（１）記載の構造
    式（ I ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、
    医薬上許容される担体とからなることを特徴とする医薬
    組成物。
JP1129975A 1988-05-24 1989-05-23 中枢神経系活性を有するアリールおよびヘテロアリールピペラジニルカルボキシアミド Expired - Lifetime JP2711284B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19789088A 1988-05-24 1988-05-24
US197890 1988-05-24
US29746089A 1989-01-13 1989-01-13
US297460 1989-01-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0215059A true JPH0215059A (ja) 1990-01-18
JP2711284B2 JP2711284B2 (ja) 1998-02-10

Family

ID=26893250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1129975A Expired - Lifetime JP2711284B2 (ja) 1988-05-24 1989-05-23 中枢神経系活性を有するアリールおよびヘテロアリールピペラジニルカルボキシアミド

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0343961B1 (ja)
JP (1) JP2711284B2 (ja)
KR (1) KR0128345B1 (ja)
AT (1) ATE132862T1 (ja)
AU (1) AU628341B2 (ja)
CA (1) CA1340113C (ja)
DE (1) DE68925385T2 (ja)
DK (1) DK168665B1 (ja)
ES (1) ES2081302T3 (ja)
FI (1) FI94130C (ja)
GB (1) GB2218988B (ja)
GR (1) GR3019217T3 (ja)
HU (1) HU205923B (ja)
IE (1) IE64151B1 (ja)
IL (1) IL90279A (ja)
NZ (1) NZ229225A (ja)
PT (1) PT90633B (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993008182A1 (fr) * 1991-10-22 1993-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derive de benzodioxane
JP2000501117A (ja) * 1996-08-08 2000-02-02 シェーリング コーポレイション ムスカリン様アンタゴニスト
JP2005531571A (ja) * 2002-05-23 2005-10-20 アボット・ラボラトリーズ 性機能不全の治療に有用なアセトアミド類およびベンズアミド類
JP2005538974A (ja) * 2002-07-04 2005-12-22 シュバルツ　ファルマ　アクチェンゲゼルシャフト 中枢神経系の病気を治療するドーパミン−ｄ３リガンドとして使用するためのヘテロアレーンカルボキサミド
JP2008526700A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト 酸素を含有した、フェニルジアゼパンカルボキシアミド類及び環化フェニルピペラジンカルボキシアミド類並びにドーパミンｄ３アンタゴニストとしての使用
JP2009504705A (ja) * 2005-08-15 2009-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３アンタゴニストとしてのピペリジン及びピペラジン誘導体

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5254552A (en) * 1988-05-24 1993-10-19 American Home Products Corporation Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
US5278160A (en) * 1988-05-24 1994-01-11 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
ES2027898A6 (es) * 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la 2-metoxifenilpiperacina.
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
US5225412A (en) * 1991-04-29 1993-07-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
GB9200293D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
ES2046107B1 (es) * 1992-03-05 1994-08-01 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina.
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
CA2163986A1 (en) * 1993-06-25 1995-01-05 Takayuki Namiki Dopamine re-uptake inhibitor
US5395835A (en) * 1994-03-24 1995-03-07 Warner-Lambert Company Naphthalamides as central nervous system agents
US5574028A (en) * 1994-10-31 1996-11-12 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5486518A (en) * 1995-04-10 1996-01-23 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
US5519025A (en) * 1995-04-10 1996-05-21 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
EP0891344B1 (fr) * 1996-04-05 2002-12-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Antagonistes du recepteur alpha-1 adrenergique
US5860391A (en) * 1996-08-06 1999-01-19 First Brands Corporation Absorbents containing activated carbons
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
AUPP891299A0 (en) * 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
US6664293B2 (en) 1999-02-26 2003-12-16 Fujiwawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
JP2002538154A (ja) * 1999-03-02 2002-11-12 ワイス セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体
US6306859B1 (en) 1999-03-02 2001-10-23 American Home Products Corporation N-substituted imide derivatives with serotonergic activity
US6831084B1 (en) 1999-11-12 2004-12-14 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1A activity
EP1276731A2 (en) 1999-11-12 2003-01-22 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-ht 1a activity
DE10232020A1 (de) 2002-07-04 2004-02-26 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Neurorezeptoraktive Heteroarencarboxamide
DE102004054634A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schwarz Pharma Ag Azaindolcarboxamide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3734915A (en) * 1970-02-02 1973-05-22 American Cyanamid Co N-(-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkyl)benzo(b)thiophene or benzofuran-2-carboxamides
US3646047A (en) * 1970-02-02 1972-02-29 American Cyanamid Co Certain benzo(b)thiophene-2-carboxamide derivatives
US4001223A (en) * 1975-01-13 1977-01-04 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Adamantane-piperazine derivatives
DE3304019A1 (de) * 1983-02-07 1984-08-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU577802B2 (en) * 1983-10-17 1988-10-06 Duphar International Research B.V. Blood-pressure lowering piperazine derivatives

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993008182A1 (fr) * 1991-10-22 1993-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derive de benzodioxane
US5480905A (en) * 1991-10-22 1996-01-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzodioxane derivatives
JP2000501117A (ja) * 1996-08-08 2000-02-02 シェーリング コーポレイション ムスカリン様アンタゴニスト
JP2005531571A (ja) * 2002-05-23 2005-10-20 アボット・ラボラトリーズ 性機能不全の治療に有用なアセトアミド類およびベンズアミド類
JP2005538974A (ja) * 2002-07-04 2005-12-22 シュバルツ　ファルマ　アクチェンゲゼルシャフト 中枢神経系の病気を治療するドーパミン−ｄ３リガンドとして使用するためのヘテロアレーンカルボキサミド
JP2008526700A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト 酸素を含有した、フェニルジアゼパンカルボキシアミド類及び環化フェニルピペラジンカルボキシアミド類並びにドーパミンｄ３アンタゴニストとしての使用
JP2009504705A (ja) * 2005-08-15 2009-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３アンタゴニストとしてのピペリジン及びピペラジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
GB2218988A (en) 1989-11-29
FI892424L (fi) 1989-11-25
HUT53095A (en) 1990-09-28
NZ229225A (en) 1990-12-21
IE891662L (en) 1989-11-24
AU628341B2 (en) 1992-09-17
KR0128345B1 (ko) 1998-04-03
IL90279A0 (en) 1989-12-15
PT90633B (pt) 1994-11-30
GB2218988B (en) 1991-12-18
GR3019217T3 (en) 1996-06-30
EP0343961A3 (en) 1991-01-16
EP0343961A2 (en) 1989-11-29
FI94130C (fi) 1995-07-25
IE64151B1 (en) 1995-07-12
DK249989A (da) 1989-11-25
FI94130B (fi) 1995-04-13
JP2711284B2 (ja) 1998-02-10
ATE132862T1 (de) 1996-01-15
IL90279A (en) 1995-03-30
AU3502589A (en) 1989-11-30
FI892424A0 (fi) 1989-05-19
DK249989D0 (da) 1989-05-23
GB8911912D0 (en) 1989-07-12
EP0343961B1 (en) 1996-01-10
DE68925385D1 (de) 1996-02-22
DE68925385T2 (de) 1996-05-15
ES2081302T3 (es) 1996-03-01
HU205923B (en) 1992-07-28
DK168665B1 (da) 1994-05-16
KR900018049A (ko) 1990-12-20
CA1340113C (en) 1998-11-03
PT90633A (pt) 1989-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0215059A (ja) 中枢神経系活性を有するアリールおよびヘテロアリールピペラジニルカルボキシアミド
TW209862B (ja)
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
US5010078A (en) Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
US5380725A (en) Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
JP3165181B2 (ja) 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体
JPH04273870A (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と医療における使用
CZ20022319A3 (cs) Substituovaná fenylpiperazinová sloučenina a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje
US5106849A (en) Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5482940A (en) Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US6242448B1 (en) Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands
JPH08507779A (ja) ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体
JPH06211838A (ja) ピペリジン誘導体、その製造法および治療への応用
HUT71899A (en) Amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
US5278160A (en) Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
JPH05117243A (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と治療における応用
HUP0301735A2 (hu) A központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére alkalmas indolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
JP3316214B2 (ja) ５‐ｈｔ１ａ拮抗物質として有用な４‐アミノ‐２‐（ヘテロ）アリール‐ブタンアミド
JPH02502190A (ja) 精神作用薬活性を有する多環式アミン
JP2002513018A (ja) セロトニン作動薬
JPH0272174A (ja) 異項環化合物、その製造法およびその医薬への応用
US5420130A (en) 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
CN100415737C (zh) 用于治疗cns疾病的吲哚衍生物
TW208699B (ja)
MXPA00010456A (es) Agentes serotonergicos

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081031

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081031

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091031

Year of fee payment: 12

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091031

Year of fee payment: 12