JPH03128392A - ３α，７β―ジヒドロキシ―１２―ケト―５β―コラン酸の精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−アルファー７−ペータージヒドロキシー１
２−ケトコラン酸系化合物及びその製造方法に関する。

３−アルファー７−ペータージヒドロキシー１２−ケト
コラン酸を還元して得られるウルソデオキシコール酸（
３−アルファー７−ベータージヒドロキシフラン酸）は
、人の治療上非常に重要な製品として知られて４おり、
胆石の可溶化剤として、血中のコレステロールパーセン
テージの低下のため、血糖の低下のため、利尿剤として
、及び脂質代謝の促進剤として利用されている。

現在用いられているウルソデオキシコール酸の製造方法
は本質的に同一の反応式で表わされ、即ちケノデオキシ
コール酸ｆＡ）をして３α−ヒドロキシ−７−ケトコラ
ン酸（Ｂ）とし、これを水素添加してウルソデオキシコ
ール酸（Ｃ）とするものである。

以上の一連の反応からなる公知の工程には次の欠点があ
る。化合物Ｂの還元により化合物Ｃ８０％と化合物Ａす
なわちケノデオキシコール酸２０％とからなる〈化合物
が常に得られ、これからケノデオキシコール酸を除去す
ることは困難であるということである。

生成物ＡとＢの混合物を分離するための方法として現在
まで提示されているものは全て工業的にコスト高であり
また効率に限界がある。

本発明の対象は、更に精製工程を要することな（、特に
ケノデオキシコール酸に汚染されていない製薬用にその
まま適する高純度のウルソデオキシコール酸の製造に有
用な新規化合物とその製造工程である、 新規化合物はコール酸を出発物質とする新規な一連反応
によって製造される。

この新規方法は本質的に以下の工程からなる。

１　　コール酸すなわち３α、７α、１２α−トノヒド
ロキシコラン酸（Ｉ）の３α、１２α、ジヒドロキシ−
７−ケトコラン酸（ｎ）への既知の方法（Ｊ、　Ａ、　
Ｃ，Ｓ、　７１．３９３５．１９４９−Ｊ、　Ａ、　Ｃ
，Ｓ、　７２．５５３０゜１９５０）による選択的酸化 （ＩＩ） コール酸から酸（ＩＩ　）を調製するために必要な工程
は商業的に広く利用されており、既述した通りの公知の
方法により行なわれる。

２　　酸（ＴＩ　）の水溶液を１−４０アルコール中で
アルカリ金属で処理することによる酸（ＩＩ　）の３α
、７β、１２α−トリヒドロキシコラン酸（ＩＴＩ）へ
の還元 実際上本反応では、酸（Ｉｌｌ　）は、７α異性体すな
わちコール酸ＣＩ）に対して１０〜１５％の限定された
量で形成される。

３α、７β、１２αトリヒドロキシコラン酸（ＩＩＩ）
は、適当な溶媒から結晶化することにより、又は３，７
，１２．２４の一部又は全部をエステル化し、適当な溶
媒から結晶化することにより得た該エステルを精製する
ことによって純粋な状態で得ることができる。酸（ＩＩ
Ｉ　）は、アルカリケン化によって得られた純粋エステ
ルから得られる。

しかし、本発明のためには、純粋な酸（Ｉｌｌ　）を得
る必要はない。もし、３．７の位置が酸で、２４の位置
が１−４０アルコールで、適切にエステル化されていれ
ば、得られたままの状態すなわちコール酸を不純物とし
て含む状態のままで次の段階で使うことができる。必要
な場合、これらのエステル化は通常のエステル化法によ
り連続的に行なうことができる。

生成物の式 ％式％ ラン酸を、次式に従い酢酸中で次亜塩素酸アルカリ塩に
よって３α、７β−ジヒドロキシ−１２ケト−５βコラ
ン酸に酸化する。

は新規な化合物である。

［Ｒは、水素又は、好ましくは炭素数２〜６の脂肪族醪
基若しくは単一又は置換された安息香酸、コハク酸、若
しくはグルタミン酸よりなるグループから選んだ酸基で
あり、Ｒ′は水素又は炭素数１〜４の脂肪族基］。

３　３と７の位置がエステル化されている（財） 式中Ｒ及びＲ′は前述の通りである。

過剰の次亜塩素酸は重亜硫酸塩で破壊される。

遊離３α、７β−ジヒドロキシ−１２ケト−５６−コラ
ン酸は、強アルカリの希釈剤でケン化し次いで酸性にす
ることによって得られる。

このようにして得られる遊離酸（ＩＶ　）は、主に３α
、７α−ジヒドロキシ−１２ケト−５β−コラン酸及び
未反応の３α、７β−１２α−トリヒドロキシコラン酸
からなる不純物を含む。式（ＩＶ　）の生成物は新規化
合物である。

４　３α、７β−ジヒドロキシ−１２ケト−５β−フラ
ン酸を、温度３０℃〜１００℃、有機溶媒溶液中で、と
スートリメチルシリルウレア、ヘキサメチルジシラザン
又はビス−トリメチルシリルアセトアミドのようなシラ
ン化剤で処理することにより、そのトリス−トリメチル
シリル誘導体を調製し精製する。

驚いたことに、化合物（Ｖ）は有機溶媒にきわめてわず
かしか溶けない。それに反し、不純物及び特に３α、７
α−ジヒドロキシ−１２ケト−５β−コラン酸は同じ溶
媒に非常によく溶ける。

式（Ｖ）の化合物もまた新規な化合物である。

５　　次式に沿って、水溶液又は有機溶媒中で好ましく
は塩酸の酸加水分解によってトリメチルシリル群を除去
する。

（ロ） このようにして本発明にがかる３α、７β−ジヒドロキ
シ−１２−ケトコラン酸及びその誘導体が得られる。二
つのヒドロキシ基及びカルボキシル基における各種エス
テルは常法により得ることができる。

６　５で得られたケト化合物は以下のように還元されて
ウルソデオキシコール酸となる。ウルフ・キッシュチー
法に従い、アルカリ基及びトリエチレングリコールの存
在下でヒドラジン水化物と共に２００℃まで加熱するこ
とにより３α、７β−ジヒドロキシ−１２−ケト５βコ
ラン酸をウルソデオキシコール酸に還元する。

工程（５）と（６）は逆にしてもよい。ウルフ・キラシ
ャー還元はトリス−トリメチルシラン誘導体について行
なうことができ、トリメチルシリル群は、既に還元され
た化合物すなわち高純度ウルソデオキシコール酸のトリ
ス−トリメチルシリル誘導体から除去することができる
からである。

二つの工程を交換しても本質的に同じ結果が得られる。

本発明に従った新規な工程は、広く利用可能な出発物質
を使っているという長所、また、簡単で選択率の高い反
応を利用した数少ない工程でウルソデオキシコール酸に
変え得るという長所を有している。しかも、複雑でコス
トの高い精製工程なしに、薬学的純度の製品を直接導び
（ことができるという長所を有する。

本発明の工程をより簡単に再現し得るよう以下にいくつ
かの実施例をあげる。しかし、それらは発明の範囲を限
定するものではない。

実施例１ コール酸（Ｉ）を選択的に酸化して（ｊ、　Ａ、　Ｃ，
Ｓ７１．３９５５／１９４９；Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、７２．
５５３０／１９５０に従い）得られた３α、１２α、ジ
ヒドロキシ−７−ケトコラン酸、　１００ｇを二級ブチ
ルアルコール２０００■１に溶解する。溶液を沸騰する
まで加熱し、　１００ｇのナトリウム金属を添加する。

還流下に、沸騰を２時間続ける。ブチルアルコールは蒸
留され、同時に同量の水を和犬る。ブチルアルコールが
全て除去された時、混合物を冷却し、２０％塩酸で酸性
にする。得られた沈澱物を口過し、水洗し乾燥する。Ｈ
ＰＬＣ分析では３α、７β、１２α−トリヒドロキシ−
コラン酸８８゜９％、コール酸９．２％からなる乾燥非
晶質生成物９５ｇが得られた。

酸滴定　　９９，１％ ［α］　”＝７１．２°　（Ｃ＝１％ジオキサン中）前
工程で得た、コール酸を不純物として含む、３α、７β
、１２α−トリヒドロキシコラン酸５０ｇに、ベンゼン
２００ｍｊ２、ピリジン５０ｍｇ。

無水酢酸５０ｍｇを加える。２０℃〜２５℃で４５時間
混合物を反応させ、次いで５０ｍ℃の水を撹拌しながら
加太、数分後水２００ｍＪ２と３７％塩酸６０ｍ℃の混
合物を加える。液相を廃棄し、有機相を脱水し乾燥状態
にする。

３．７ジ酢酸エステルを含む残留物を５００ｍ℃の酢酸
エチルにとり、それに８０％酢酸３０＋ｎｆ２と１５％
次亜塩素酸ナトリウムを加える。

混合物を１時間撹拌し、余剰次亜塩素酸塩をメタ重亜硫
酸塩で破壊し、酢酸エチルは５００ｍ１の水で水洗され
る。

無機相を脱水し乾燥状態にし、１０％ＮａＯＨ２００ｍ
１２とともに５時間沸騰する。

それをＨＣＩで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。脱水
し乾燥状態にした有機相から４５ｇの残留物が得られ、
ＨＰＬＣ分析では 一３α、７βジヒドロキシ−１２−ケトコラン酸７５％ 一３α、７αジヒドロキシ−１２−ケトコラン酸８％ 一３α、７β、１２α−トリヒドロキシコラン酸１５％ −コール酸２％ であった。

前工程で得られた不純物生成物５０ｇをＮ、Ｎ　−ジメ
チルホルムアミド５００ｍβ中に溶解する。

ビス−トリメチルシリルウレア５０ｇを加え、混合物を
１００℃に加熱し、その温度で１時間撹拌しその後冷却
する。

３α、７β−ビストリメチルシリルエーテル−２４トリ
メチルシリルエステルが晶析し、口過し、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５０ｍｇで洗う。それを７０℃真空中
で乾燥する。

得られた６０ｇの生成物の特性は 分子量＝　６２３．１３ 融　点＝１５５〜１５７℃ 前工程で得た、トリス−トリメチルシリル５０ｇをトリ
エチレングリコール５００ｍ　Ｑ中に溶解し、８０％ヒ
ドロキシ水和物５０ｍｆｆ及びＫＯＨ５０ｇを加え、混
合物を約２００℃に加熱する。

反応が終わったら冷却し、水２０００ｍ℃で希釈し１２
Ｃ１で酸性にする。

生成物を口過し、水洗し酢酸エチルから結晶化させる。

次の特性をもつウルソデオキシコール酸２５ｇが得られ
た。

融　点＝２０２〜２０５℃ ［α］”＝＋６０°±２（Ｃ＝１％ジオキサン中）ケノ
デオキシコール酸不純物　　　く１％他の不純物計　　
　　　　　　　　〈０．３％実施例２ ｔｏｏ　ｇの金属カリウムを、　２０００ｍｊ２のｎ−
ブチルアルコールに溶解された１００ｇの３α、１２α
−ジヒドロキシ−７−ケトコラン酸に沸騰条件下で添加
し、混合物を還流下で２時間加熱する。

その後、水を供給しながら全てのｎ−ブチルアルコール
を留去する。蒸留が終了した後、混合物を２０％ＨＣＩ
で酸性化し、沈澱固形物を濾別する。

固形物（９５ｇ）をＨＰＬＣ分析にかけると、９０％の
３α、７β、１２α−トリヒドロキシコラン酸及び１０
％のコール酸からなることが分る。混合物の特性は実施
例１の場合と同様である。

この段階で得られた３α、７β、１２α−トリヒドロキ
シフラン酸及びコール酸の混合物１００ｇを１５０ｍｎ
のピリジンに溶解し、１００ｇのこはく酸無水物を添加
し、混合物を８０℃で５時間加熱する。

０℃に冷却し、１００ａｌの水を加える。２時間攪拌を
続ける。１０００　ｍｊ２の酢酸エチルを添加し、ＨＣ
ＩでｐＨを３〜３．５に調節する。水性相を分離する。

この段階で得られた有機溶液に５０ｍ℃の酢酸及び５０
ｍ℃の１０％ＫＢｒ水溶液を添加し、次いで温度を２０
℃に調節する。この温度を保ちながら、１．５０ｍ℃の
１５％次亜塩素酸ナトリウム溶液を添加する。

混合物を３０分間撹拌し、生成物を濾別し、２０００１
βの酢酸エチルを洗浄し、８０℃のオーブン中で乾燥さ
せる。

乾燥生成物を１００４）　ｍβの１０％ＮａＯＨととも
に２時間沸騰させ、次に冷却し、　１０００＋ａＪ２の
酢酸エチルを添加し、混合物を２０％ＨＣ１で酸性化す
る。

有機相を分離し、体積的３００ｍβ迄蒸発させる。０℃
に冷却し、濾過する。

生成物を１００ｍｊ２の酢酸エチルで洗浄し、８０℃の
オーブン中で乾燥させる。

７０ｇの純粋でない３α、７β−ジヒドロキシ−１２−
ケトコラン酸が得られる。

この段階で得られた純粋でない３α、７β−ジヒドロキ
シ−１２−ケトコラン酸１００ｇに、１００ｍ２のアセ
トニトリル、７００ｍ℃のヘキサメチルジシラザン及び
３００＋＋Ｊ２のトリメチルクロロシランを添加する。

還流下で１時間加熱し、次いで冷却する。３α、７β−
ビス−トリメチルシリルエーテル−２４−トリメチルシ
リルエステルが晶出し、これを濾別し、アセトニトリル
で洗浄し、真空下６０℃で乾燥させる。

か（して得られたトリス−トリメチルシリル誘導体５０
ｇを５０℃の温度で１０分間で５００ｍＡの酢酸エチル
及び１００ｎｌの１０％ＨＣＩ中に撹拌しながら溶解す
る。有機相を分離し、１００ｍＪ２の水で洗浄する。濃
縮すると、極めて純粋な３α、７βジヒドロキシ−１２
−ケト−５β−コラン酸が晶出し、これを濾過し、酢酸
エチルで洗浄し、８０℃のオーブン中で乾燥させる。

特性： ・分子量＝　４０６．５ ・融　点＝１９０℃ ［α］　２’＝＋１８０’　±３（Ｃ＝１％、ジオキサ
ン中）・クロマトグラフィーにより 測定された不純物総量　　　　〈０．５％５０ｇの純粋
な３α、７β−ジヒドロキシ−１２−ケトコラン酸を５
００ｍｊ２のトリエチレングリコール、５０ｍ℃の８０
％ヒドラジン水和物及び５０ｇのＫＯＨ中に溶解し、溶
液を２００℃で１時間加熱する。

反応終了後、混合物を冷却し、２００ｍ　Ｑの水で希釈
し、ＨＣＩで酸性化する。生成物を濾過により分離し、
酢酸エチルから晶出せしめる。

４５ｇの極めて純粋なウルソデオキシコール酸が得られ
、これは次の特性をもつ： ・融　点＝２０２〜２０５℃ ［α］”＝＋６０°±２（（１：＝１％、ジオキサン中
）・不純物総量　く１％ 実施例３ トリス−トリメチルシリル誘導体の調製を含む工程を除
き実施例１と同様に行なった。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド５００ｎｌに溶解した不純物を含む、３α、７β
−ジヒドロキシ−１２−ケトコラン酸５０ｇにビス−ト
リメチルシリル−アセトアミド５０＋＋ｌを加える。混
合物を１００℃に加熱し、撹拌しながらその温度に１時
間保持し、次いで冷却する。　１００℃で１時間口過析
出物を、ビス−トリメチルシリル−アセトアミド１０ｍ
ｆｆの存在下でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結
晶させる。それを口過し、水洗し、７０℃真空中で乾燥
する。

３α、７β−ジヒドロキシ−１２−ケトコラン酸のトリ
ス−トリメチルシリル誘導体６１ｇが得られた。その特
性は実施例１で述べたのと同様である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、トリメチルシリル化剤と３α，７β−ジヒドロキシ
   −１２−ケト−５β−コラン酸を温度３０℃〜１００℃
   、有機溶媒中で反応させて下記一般式（Ｖ）で表わされ
   る３α，７β−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１２
   −ケトコラン酸トリメチルシリルを形成し、次いで有機
   溶媒に不溶なため結晶化し固形物になったトリメチルシ
   リル誘導体を濾過により分離し、次いで水溶液又は有機
   溶媒中ＨＣｌの存在下で加水分解することによる３α，
   ７β−ジヒドロキシ−１２−ケトコラン酸系化合物の精
   製方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｖ） ２、トリメチルシリル化剤がビス−トリメチルシリルウ
   レア、ヘキサメチルジシラザン及びビス−トリメチルシ
   リルアセトアミドから選ばれる１種である特許請求の範
   囲第１項記載の３α，７β−ジヒドロキシ−１２ケト−
   ５βコラン酸の精製方法。