JPH0215096A - ボンベシン受容体に対するペプチドリガンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物学的に活性なペプチド及びその医薬的に容
認可能な塩、並びにその製造方法並びにそれらを含有す
る医薬組成物に関する。

本明細占においては、記号及び略記はペプチド化学で一
般に用いられるものである（Ｅｕｒ、Ｊ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　（１９８４）　１３８．　９−３７
６照）。したがって、三文字のアミノ酸記号はキラルア
ミノ酸のし構造を表示する。Ｄ−アミノ酸は小文字で、
例えばａｌａ＝＝Ｄ−アラニンというように表示する。

使用した他の記号及び略記は、Ｂｚｌ−ベンジル、ＢＢ
Ｓ−ボンベシン、ＣＣＤ＝向流分配、１〕ＣＣ−＝Ｎ、
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１）　Ｃ　Ｅ　
Ｕ　＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロへギシルウレア，　　ｄｅｃ
−分解．ＤＭＡＰ−　４−ジメチルアミノピリジン。

ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、　［）ｎｐ＝　２　４
−ジニトロフェニール、ＦＣＣ−エヂルクロロ炭酸塩。

Ｇ　ｌｐ−　Ｌ−ピログルタミン酸，ｈ−ＧＲＰ　（又
はｐ−Ｇｌ（Ｐ）−ヒト（又はブタ）ガストリン放出ペ
プチド、１−ＩＣｆ／Ａｃ０Ｈ−無水酢酸中の乾燥１−
１ｃｚ、　ＨＯ［３ｔ　＝　　１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、　　１．ｃ、Ｖ＝−脳室内の、Ｍｅ＝メチ
ル、　ｍ、ｐ、　＝融点、　ｎ、ｄ−・測定せず、ＮＭ
Ｍ＝Ｎ−メチルモルフ４リン、０ｓｕ＝Ｎ−ヒト］コキ
シスクシンイミデ〜ｆル、ＴＬ（、＝薄層クロマトグラ
フィ、ＴＯ３＝ｐ１Ｏ３ニル１ヘルエンスルホニルンジ
ルオキシカルボニルなどである。

本発明は一般式■のペプチドを提供する：Δ−Ｂ−Ｇｌ
ｎ−ＴｒＤ−Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｔ　　（Ｉ
）Ｇｌｐ残基を表わし、 残１．Ｐｈｅ残基、　　ｐｈｃ残基、Ｓｃｒ残Ｗ、　　
ｓｅｒ残基。

又はｐｈｅ残基を表わし、 ＴはＮＨ，２基、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３基もしくはＮ
　ＨＣＨ−ＣＨ基又はＭｅｔ−Ｒ２残基。

Ｌｅｕ　　Ｒ’ＡＭ、１ｌｅ−−Ｒ２残塁又はＮ１ｅ−
Ｒ２残基を表わし、 Ｒ１は水素原子又はＴＯ５基、Ｄｎｅ基又はＢｚｌ基を
表わし、 Ｒは、ＮＨ２基、ＯＨ基、ＯＭｅ基又はＡがＬｙｓ残基
又はＡｒ（ｌ残基を表わす場合は、ＢはＧｌｐ残基を表
わさず、 Ｘがト１ｉｓ残基を表わす場合は、Ｙ−ＴとしてＬｅｕ
−Ｍｅｔ−Ｎ　Ｈ２残基又はＰ　ｈｅ　−Ｍ　ｅｔ−Ｎ
　Ｈ２残基を表わさず、 ＸがＨｉｓ（Ｄｎｐ）残基を表わし、かつＡが１３ｏｃ
基を表わす場合は、ＢはΔｓｎ残基を表わさない。

医薬的に容認可能な酸を伴う本発明のペプチドの１は、
本発明の範囲内である。このような酸付加１ｍを、硫酸
、リン酸、ｍｕ、臭化水素酸、ヨウ化水疾耐、硝酸、ス
ルファミン酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸
、マレイン酸、」ハク酸、酒石酸、桂皮酸、酢酸、トリ
フルオル酢酸。

安Ｑ　Ｍ　Ｍ　、サリチル酸、グルコン酸、アメコルビ
ン酸及び関連ツる酸のような種々の無Ｆ’ＡＭ及び有機
酸から得ることができる。

本発明のペプチド合成を、古典的溶液法により行なって
もよい。その合成は実質的には保護アミノ酸又はペプチ
ドを適当にうまく縮合することより成る。結果的に生じ
るペプチドが所望の配列のアミノ酸残塁を有するように
縮合を行う。

ポリペプチド化学で公知の方法により縮合ｒＩ能なアミ
ノ酸及びペプチドはそのアミノ基及びカルボキシル基を
有するが、これはペプチド結合の形成に関与せず、酸又
はアルカリ処理によりもしくは水素添加分解により除去
可能な保ＩＩによって遮断されている。

アミン基の保護に関しては、例えば以下の保護基を用い
てもよい。づなわら、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、トリデル。

ホルミル、トリノルオルアセチル、０−ニド［１フェニ
ルスルノエニル、４−メブルオキシベンジルオキシ力ル
ボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、３．５
−ジメトキシ−α、α°−ジメチルベンジルオキシカル
ボニル又はメチールスルホニルエトキシカルボニルの多
基である。

カルボキシル基の保護に関しては、以下の保護基を用い
てもよい。例えば、メチル、エチル、を−ブヂル、ベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、フルオレニルメｆ・ル、ア
ミド、ヒドラジド、ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジド
又はベンジルオキシシルボニルヒドラジドである。

ヒドロキシアミノ酸のヒドロキシ機能及びヒスブージン
のイミノ機能を適当な保ｆｉ基により（全合成を通じて
又は数段階のみ）保護してもよく、又は保護しなくても
よい。ヒト１］キシ機能の保護に関しては、以下の保護
基を用いてもよい。例えば、ｔ−ブチル、ベンジル、ア
セチルである。ヒドロキシ又はイミノ機能の保護に関し
ては以下の基を用いてもよい。例えば２．４−ジニトロ
フェニル。

トシル、ベンジルである。

ポリペプチド化学でそれ自体公知の方法により脱保護反
応を行う。

混合無水物、アジド又は活性化エステルのような油性化
アシル誘導体により、もしくはＴｉ離アミノ基と遊離カ
ルボキシル基との間の直接縮合により、ジシロへキシル
カルボジイミドのような縮合剤の存在下で、単独もしく
はＮ−ヒト［］キシスクシンイミド又は１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールのようなう廿ミ化防止剤とともに、
もしくは４ジメチルアミノピリジンのような活性化剤と
ともに、ある分子のアミノ基と他の分子のカルボキシル
基との間の綜合を行なってペプチド結合を形成してもよ
い。

ジメチルホルムアミド。ジメチルアセトアミド。

ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロ′ノラン又は
Ｎ−メチル−２−ピロリドンのような溶媒中で縮合を行
なってもよい。その反応温度は一３０℃から周囲温度ま
ででよい。反応時間は一般に１〜１２０時間である。ラ
セミ化の危険を避けるように、合成手段、保３基及び縮
合剤を選択する。

本発明の化合物はボンベシン受容体に関するリガンドで
ある。

ボンベシン（Ｂ　１３　Ｓ　’）は、本来カエル皮膚か
ら１１　離される式：　Ｇ　ｌｐ−Ｇ　Ｉｎ　−Ａ　ｒ
（１−Ｌ　ｅｔｌ−Ｇ　ｌｙ　−△　ｓｎ−Ｇ　　Ｉｎ
　　−’ｒ　　ｒｐ−△　ｌａ　−Ｖ　　ａＬ−Ｇ　　
ｌｙ−＋−１ｉｓＬ　ｅｌ、ｌ　−Ｍ　Ｑｔ　−Ｎト）
２のテトラデカペプチドである。

その生物学的活性は分子のＣ−末端に存在する。

Ｂ　Ｂ　Ｓ　（６−１４）ノナペプチドは元の化合物と
同様な活性である。ボンベシンに対応するヒト由来のペ
プチドはガストリン放出ペプチド（ｈ　−Ｇ　ＲＰ　）
として公知の２７個のアミノ酸ペプチドである。ボｇｌ
′１促進効果（Ｆ、　ｃｕｔｔ；ｔｔａ等、　（１９８
５）ＣａｎｃｅｒＳ　ｕｒｖｅｙ、　４．　７０７−７
２１）を含めて多数の体物学的活性を示す（Ｊ　、　ｌ
−（、Ｗａｌｓｈ（１９８３）　ｒ　Ｂ　ｒａｉｎＰｃ
ｐｔｉｄｅｓ　Ｊ　、　Ｄ、　Ｔ、　Ｋｒｉｅｇｅｒ、
　Ｍ、　Ｊ。

ｒ３　ｒＯＷｎｓｔｅｉｎとＪ、　３０Ｍａｒｔｉｎ　
　（ｒＡｊｉ者）。

Ｗ　１ｌｃｙ　　ｌ　ｎｔｃｒｓｃｉｃｎｃｃ発行９４
１−９ｆ３０頁）。

全く意外にも、本発明の化合物はボンベシン受容体に対
する競合的拮抗剤である。したがってそれらはヒトＳ　
ＣＬ　Ｃの治療及び／又はこの疾患に関連し且つこのペ
プチドホルモンの過剰分泌による臨床症状の処置におけ
る治療に応用し得ると考えられる。

ボンベシン受容体に対する本発明の化合物の結合親和力
は３ｗ１ｓｓ　３Ｔ３　ｒ！ａ維芽細胞を用いて実証さ
れている（　１　、ｚａｃｈａｒｙとＥ　、　Ｒ０Ｚｅ
ｎ（ｆｌｉｒｔ（１９８５）ｐ　ｒｏｃ、　　Ｎａｔｌ
、　　Ａ　ｃａｄ、　　３　ｃｉ、　ＩＪ　Ｓ　Ａ　。

８２、７６１６−７６２０）　（表１）拮抗活性はｉｎ
　ｖｔｔｒｏとｉｎ　ｖｉｖｏとで鑑定されている。ｉ
ｎ　ｖｔｔｒｏでは、３ｗ１ｓｓ　３Ｔ３細胞＜Ａ、Ｎ
。

Ｃｏｒｐｓ等（１９８５）　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　　Ｊ
　、、　　２３１　　７８１７８５）　（表２）及びラ
ット膀胱収縮（Ｍ。

３　ｒｏｃｃａｒｄｏ等（１９７５）　Ｂ　ｒ　、　　
Ｊ　、　　Ｐｈａｒｍａｃ、、５５２２１−２２７）　
（表３）におけるボンベシン誘発性１）　Ｎ　Ａ合成の
阻害として、Ｉｎ　ＶＩＶＯＴ”は、！、Ｃ９■、投与
による、ボンベシンに刺激されるラットのブルーミング
行動の阻害（△、Ｃｏｗａｎｌ　（１９８５）Ｌｉｆｅ
　５ｃｉｅｎｃｅ、　３７．　１３５−１４５）（表４
）として評価された。

−ｒｏｔｔｏ＋；装置を用いて間口毛管中で融点を測定
し、この値を訂正しないで記載する。大半の誘導体（Ｊ
融解前に柔らかくなり、分解する。晶化、沈降又はグラ
インディング用溶媒を０内に記載する。

以下の展開系を用いて、層の厚さ０．２５ｍｍ、長さ２
０ｃｍのシリカゲル６０Ｆ（Ｍ　ｃｒｃｋ′４１：　！
Ｊ　）の表面被膜板上でＲｆを測定する。その系とは：
Ａ系：酢酸エチル／ベンゼン／酢酸／水＝　５００１５
００／１００１５０　（容積比）（上相）Ｂ系：酢酸エ
チルベンゼン／酢酸、／水−５００１５００／２００／
７５　（容積比）（上相）Ｃ系：ｎ−ブタノール／酢酸
／水＝　６００／ｌ！ｉｏ／１５０（容積比） Ｄ系：クロ【］ホルム／′メタノ・−ル／ＮＨ４０ｌ−
（３０％＝　４８８／３８８／１５０（容積比）Ｅ系：
り【」［１ホルム／メタノール＝　４５０１５０　（容
積比） Ｆ系：ベンゼン／石油エーテル６０°〜８０°／酢酸ニ
ブ−ルー２５０１５０／７００　（容積比）である。

１８〜２５℃の範囲の温度でＴＬＣ分析を行う。したが
って、Ｒｆ値は±５％変化し得る。

Ｐｈｅｒｏｏｒａｐｈ　−Ｏｒｉｇｉｎａｌ　−Ｆｒａ
ｎｋｆｕｒｔ　　６４型装置を用いて、５ｃｈｌｅｉｃ
ｈｃｒ　＆　５ｃｈｕｌ１紙第２３１７号上で、ｐＨ１
，２（ギ酸：酢酸：水＝　１２３＋１００ニア７７）、
１、６００Ｖ’　（４０Ｖ　／　ｃｍ　）で、高圧口紙
電気泳動を行う。生産物はグルタミン酸に対するその移
動性により特性づけられる。

２１０　ｎｍで操作するＵＶ検出器を備えたｌ−１ｃｗ
ｌ１−１ｃ　ａｃｋａｒｄ　　１０８４Ｂ装置を用いて
高性能液体クロマ［へグラフィ（＋−Ｉ　ＰＬ　Ｃ’）
を実施する。４Ｘ２５０ｓ１　ｉｃｔ＋ｒｏｓｏｒｂ　
ＲＰ　１８５μカラムでペプチドを分離り゛る。その際
、以下の溶媒を用いる。

Ａ）　　　　３％ＨＰＯ／ＣＨ３０Ｎ＝９／１（容積比
）ｔ″ｐｌ−１３，５に調整した０、０２Ｍ　　ＫＨ２
ＰＯ４゜１３）３％Ｈ３ＰＯ４／ＣＩ−（３ＣＮ＝３／
７（容積比）でｐ）−１３，５に調整した０１．０２Ｍ
　　ＫＨ２ＰＯ４゜２０分間の期間中、１０％Ｂから９
０％Ｂまで直線匂配で、次いで１５分間その状態を維持
して、流速１成／分で溶出を計画する。その保持時間（
ＲＴ　）にＪ：リペズチドを特性づける。

表 マウス３ｖｉｓｓ３Ｔ３線Ｎ芽細胞に及ぼづボンベシン
ＶＴ Ｘ■ Ｘ■ ＩＸ Ｘ ＸＩ ＸＩ Ｘ■ ＸＩＶ Ｘｖ ＸＶＩ ｘｖｉ Ｘｘ■ ＸＸＩ ｘｘｉ ＸＩＶ ボンベシン ボンベシン（６−１４）ノプペブチ下 ブターガス１〜リン放出ベブヂド １９５００　　±２６００ １０００　　±　１００ １００００　　±３９００ ５８００　　±　７５０ ４７００　　±１０００ ５９０　　±　１３０ ９７０　　±　　　４ ２００　　±　　６０ ３３５　　±　１０１ ７６　　±　　３０ ７７０　　±　　１３ ５５６　　±　　１２８ １８２００　　±７３００ １２．６±　　　３．８ ９．４±　　３．１ １７．６±　　４．０ 表 ラット膀Ｆ１： （△）０．０４μＭ （３）０．０４μＭ ＢＢＳ＝　１００に比較した場合の縮合％；ＢＢＳによ
り誘発される縮合の阻害％ 表 ＢＢＳ　（０，０１７ａ／ラツト）及びペプブドＸＸＴ
　（１０＃／ラツト）の単独及び（Ｊｆ用での脳至内投
与によるラットのブルーミング行動化合物 用Ｆｆ１（埒） ブルーミング得点 ＸＴ ボンベシン 以下の実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
に限定されるものではない。

支ｉ五ユ Ｂ　ｏｃ−Ｔ　ｈｒ−Ｇ　Ｉｎ　−Ｔ　ｒｐ−Ａ　ｌａ
　−Ｖ　ａｔ　−Ｇ　ＩｙＯｈａ　−Ｌ−ｃｕ−Ｍｅｔ
−Ｎ　Ｈ２（Ｘ　Ｖ　、［）の製造段階１　５ａｃ−Ｖ
ａ！−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ　　　　（Ｉ　＞無水ＴＨＦ５
００ｄ中にＢＯＣ−Ｖａｌ−ＯＨ４３，４５ｇ（２００
ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＮＭＭ２２．４８　ｔｔ
ｄｌ　（２００ｍｍｏｌｌとＥ　ＣＣ１９，８０ｍｊ！
　（２００ｍｍｏｌ）を−１５℃で連続添加した。この
温度で２分間撹拌後、無水ＤＭＦ５００ｒｄ中に６７．
４７　ｇ　（２００ｍｍｏｌ）のト１−Ｇｌｙ−ＯＢｚ
１．　Ｔｏｓ−Ｏｆ−１と　２２．４８　ｍｌ（２００
ｍｍｏ　！　）のＮＭＭを溶解した冷却溶液を添加した
。

その反応混合液を一１２℃で４５分間、０℃で６０分間
撹拌し、次いで塩を濾過して、真空蒸発した。

その残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸溶液、
食塩水、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で数回
連続的に洗浄した。

その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その溶媒
を真空除去して、油状の一部精製化合物を得た。

その油を石油エーテルに溶解して、６０．５０　ｇの精
製固体化合物工（収率８３％）を得た＝Ｒ点７６〜７８
℃；Ｒ［＾０．８１゜ 段階２　　ＨＣｌ、Ｈ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ　−０Ｂｚ　　
　　　　　　　　　　（Ｔｌ　）Ｂｏｃ−Ｖａｌ　−Ｇ
　ｌｙ　−ＯＢｚｌ（Ｉ　）　５６．４０　ｇ（１５４
，７５ｍｍｏｌ）を室温で磁気撹拌しながら１．３３Ｍ
　　ＨＣＩ／ＡＣＯＨ５７０ｍｆ！中に溶解した。４０
分後、ＢＯＣを除去し、その溶液を真空蒸発して、精製
物質を油状で得た。その物質を無水ＤＭＦから２回真空
蒸発した。その結果、油状化合物■を４４．２ｇ（収率
９５％）得た。Ｒ，ＡＯ，６２゜段階３　　　Ｑｏｃ−
△１ａ−Ｖ　ａｉ−Ｇ　ＩＶＯＢｌｌ　　　　　　　　
　　　　　（■）Ｂ　ｏｃ−Ａ　ｌａ　−ＯＨ（２７，
８１ｇ、１４７ｍｍｏｌ）とトＩＣ１，ｌ−１−Ｖａｌ
−Ｇｌｙ−ＯＢ　ｚｌ（ＩＩ）　　　　（４４，：Ｎ　
　　ｇ　　、１４７ｍｍｏｌ）を本実施例段階１に記載
の通りに縮合しｌζ。

その粗製油をＣｌ−１ｃＩ２に溶解し、１０％りエン酸
溶液、塩水、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で数
回連続洗浄した。その有機層を無水硫酸プトリウム上で
乾燥してその溶媒を真空除去した。

その残渣をＣＨ２Ｃｌ２とメタノールの混合液中に溶解
し、石油エーテルを添加して沈澱さけた。

その結果、５４．８２　ｇ（収率８６％）の化合物ｍを
１ｑた。融点１４２〜１４６℃、Ｒ、，０，８１゜段階
４　　ＨＣｌ、Ｈ−Ａｌａ−Ｖａｔ−ＧｌｙＯＢｚｌ　
　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ（ＩＩＩ）　　（２７ｇ、６２
ｍｍｏ　ｌ　）を本実施例段階２に記載の通りに脱保護
した。その粗製油をメタノール及び酢酸エチル中に溶解
し、石油エーテルを添加して沈澱させた。

その結果、２２．６５　ｇ（収率９８％）の固形化合物
ｒ■を得た。融点１７８〜１８１℃、ｒ＜ｆｃｏ、４７
゜段階５　　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ
ＯＢｚ　　　　　　　　　　　　　（Ｖ　）Ｂ　ｏｃ　
−Ｔ　ｒｐ　−ＯＨ（１６，４８ｇ、５４．１６ｍｍｏ
ｌ）とＨＣｌ、１−１−△１ａ−Ｖａｔ−ｃｌｙ−ＯＦ
３ｚｌ　（ＩＶ）（２０，１４ｇ、５４．１６ｍｍｏｌ
）を本実施例段階１に記載の通りに縮合した。その粗製
油をＤ　Ｍ　＋二に溶解し、０℃で１０％クエン酸溶液
に滴下注入した。濾過し、水で洗浄して中性とした後、
その沈渣をＣＨ２Ｃｌ２及びメタノールの混合液中に再
溶解し、ジエチルエーテルを添加して沈澱させた。その
結果、２６．３６９　（収率１８％）の固体化合物Ｖを
１ｑだ。融点１５４〜１７７℃（ｄｅｃ、）　、ＲｆＡ
Ｏ，７３゜段階６　　）−ＩＣ１，Ｈ−Ｔｒｐ−△Ｉａ
−ＶａＧ　ＩＶ　−ＯＢ　ｚ　　　　　　　　　　（Ｖ
ｌ　）Ｂｏｃ−Ｔｒｔ）−ＡＩａ・−Ｖａｔ−ａｎｙ−
ＯＢｚｌ　（Ｖ　）２０７　（３２，１７ｍｍｏｌ）を
室温で磁気撹ｆｆ　ｕながら、アニソール２Ｍ、２−メ
ルカプトエタノール１０威及び１．３３　Ｍ　　ＨＣｌ
　／Ａｃ　ＯＨ２００戒の混合液中に溶解した。

３０分後、３ｏｃ−脱保護を行い、その溶媒を真空蒸発
して得た固体残渣を無水ＤＭＦに再溶解し、連続的に３
回蒸発した。

その結果生じた物質をメタノールで溶解し、ジエチルエ
ーテルを用いて沈澱させ、１７．７３４？　（収率９８
％）の化合物Ｖｌを得た。融点１１８〜１２２℃、Ｒ，
ｏＯ，７３゜ 段階７　　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｔ　
−Ｇｌｙ−０Ｂ２（ＶＩ） Ｂｏｃ−Ｇ　Ｉｎ−○ｌ−１１１，７３ｇ（４７，６６
ｍｍｏｌ）とトＩＣ１，ｌ−１−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ
ｌ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ　　（ＶＩ）２６．６０　ｇ（４
７，６６ｍｍｏｌ）を本実施例段階１に記載の通りに縮
合した。その粗製油をＤＭＦに溶解し、１０％クエン酸
の冷１１ＦＢ液中ＩＰ１滴下注入した。

その沈渣を濾過し、水で洗浄して中性にした。

乾燥後、その化合物をＣＨ２Ｃｌ２及びジエチルエーテ
ルのα合液中で溶砕しで濾過し、２９．８６ｇ（収率８
３％）の化合物ＶＩを得た。融点２０８〜２１１℃（ｄ
ｅｃ、）　、Ｉ？ｆＡ　Ｏ，１６゜段階８　　ＨＣｌ、
Ｈ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａｖａｔ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ
　　　　　　　（■）Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＢｚ（Ｖｌ　）　２９．７１　ｇ
（３９，６２ｍｍｏｌ）を本実施例段階６に記載の通り
に脱保護した。その粗製物質を機械的撹拌下で３時間、
メタノール２００ｄ　。

ＣＨ２ＣＩ　２１００ｍ及び石油エーテル１０００−の
混合液中に懸濁した。

濾過後、エチルエーテルで洗浄して、一部活製化合物■
２５．３０　ｇ（収率９３％）を（すた。融点２０５〜
２０７℃（１６２℃で改質）、Ｒ「。０．４４゜段階９
　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａｖａｔ　
−Ｇ　ｌｙ　−ＯＢ　ｚｌ　　　　　　　（’Ｘ　）ｔ
３ｏｃ−Ｔｈｒ−ＯＨ８，０４ｇ（３６，６５ｍｍｏｌ
）とＨＣｌ、　　ト１−Ｇｉｎ−Ｔｒｌ’ｌ−△　Ｉａ
−Ｖ　　ａｌ　　−Ｇ　　ｈｌ−ＯＢｚｌ（■）　２５
．１５　Ｌｊ　（３６，６５ｍｍｏｌ）を本実施例段階
１に記載の通りに縮合した。

次いでその粗製物質をＤＭＦに溶解し、機械的撹拌ドで
０℃で１０％クエン酸溶液中に滴丁ζ注入（−・た。濾
過及び洗浄後、生じた物質を乾燥し、次いで２時間撹拌
しながら、メタノール３００ｄ　。

ＣＨ２Ｃ＋　２７０Ｍ及び石油エーテル４００Ｍ１の混
合液で処理した。

濾過後、化合物ＴＸ２４．４７　ｇ（収率７８％）を得
た。

融点２１６〜２２０℃、［８０，３８゜段階１０　　Ｂ
　ｏｃ−Ｔ　ｈｒ　−Ｇ　１ｎ−Ｔ　ｒＬ−Ａ　ｌａ　
−Ｖａｌ−ＧＩＶ−ＯＨ（Ｘ） 無水ＤＭＦ及びメタノールの１：１混合液中に溶解した
２１．４７　！７のＢ　ｏｃ−Ｔ　ｈｒ　−Ｇ　Ｉｎ−
Ｔ　ｒｐ−Δ１ａ−Ｖａｌ−ｃｌｙ−ＯＢｚｌ　（ＩＸ
）　　（２５，２３ｍｍｏりを大気圧で機械的撹拌下で
、３７℃で活性炭上の１０％パラジウム５．３６ｇの存
在下で水素添加した。

９０分後、濾過して触媒を除去し、その溶液を真空濃縮
した。

その結果生じた物質をメタノール４００ｍｅ　。

ＣＨＣ１２１０００ａｆ！及び石油ニーデル１００Ｍ！
の混合液中で２時開懸濁した。

濾過後、その物質を溶媒系：水（２０４１＋０．２ｊｌ
のＮＭＭ、ＡＣＯＨでｐＨ５とする）／酢酸エチル（２
２，５１）７０−ブタノール（２，５０４１）　／ＤＭ
Ｆ　（１，５ρ）中でＣＯＤにより精製した。精製物質
を含有する分画を収集し、真空ＩＡ縮して蒸発し、ｎ−
ブタノールを消散した。

その残渣をエタノール、酢酸エチル及びジエチルエーテ
ルの混合液中で溶砕し、１４．０４　ｇ（収率１５％）
の化合物Ｘを得た。融点２０８−．２１０℃（ｄｅｃ、
）　　、　ｒ＜　　ｆｃ　　Ｏ，７０、Ｒ（Ｄ　Ｏ，６
９。

以下の代替的手順によっても化合物■から化合物Ｘを得
た。

段階７ａ　　Ｚ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｇ
ＩＶ−ＯＢＺＩ　　　　　　　　（ＸＩ）Ｚ−Ｇ　１ｎ
−ＯＨ８，８４Ｕ　（３１，５４ｍｍｏｌ）とＨＣｌ、
１−（−ＴｒＬ−Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ　
（Ｖｌ）１７．６０　ｇ　（３１，５４ｍｌｌ１ｏｌ）
を本実施例段階１に記載の通りに縮合した。

その反応混合液を濾過し、その沈渣をＤＭＦで数回洗浄
した。

その濾液及び洗浄液を収集し、真空蒸発して容積を小さ
くし、次いで１０％クエン酸の冷却溶液中に注入した。

その結果生じた物質をｍ過し、水で洗浄して中性にし、
次いで真空乾燥した。

メタノール／ジエチルエルチルから沈澱させて２１．９
５び（収率８１％）の一部精製化合物ＸＩを得た。

融点２４４〜２４９℃、ＲｒＢＯ，３８゜段階１０８　
　Ｂ　ＤＣ−Ｔ　ｈｒ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｔ　ｒｌｌ　−
Δ　Ｉａ−Ｖａｌ−Ｇ　　ｌｙ−ＯＨ（Ｘ　　）ＤＭＦ
４５０ｄ中に溶解したＺ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｔ　ｒｐ　−
Ａ　１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ　（ＸＩ）　１８
７　（２２，９６ｍｍｏｌ）とＢｏｃ−Ｔｈｒ−Ｏ３ｕ
　９．９４ｇ（３３，１ｍｍｏｌ）　（Ｈ，Ｔ。

３　ｔｒｅｙ等、（１９７２）Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、　９４．６１７０〜６１７８）活性炭上１０％
パラジウム４．５！？存在ドで水素流下で４０℃で反応
させた。

３時間後、濾過して触媒を除去し、その溶液を真空濃縮
した。次いで生じた物質を本実施例段階１０に記載の通
りに精製し、１４．６７　Ｌ、Ｊ（収率８４％）の化合
物Ｘを得た。

段１ｉｌ！ｉ１１　　Ｂｏｃ＝Ｌ、ｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎｌ
−１２（ＸしＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ−１−１２０６４，
８２＜　　２６０ｍｍｏｌ）を４５７！の無水ＤＭＩτ
中に溶解し、その溶媒を蒸発した。このようにして得た
油状Ｑ　ｃｉｃ　−１−（！ＩＪ　−ＯＨを本実施例段
階１に記載の通りに１−１−ＭＱｔ−Ｎ　目　　・１」
Ｃ１と縮合した。

３時間後、その溶液を濾過し、その溶媒を真空除去した
。

メタノール７５０ｄに溶解したその粗製油を炭酸水素プ
［・リウムの２．５％冷に１溶液１．５ｊ中にｔ４１；
添加した。

その沈渣を痘過し、水で洗浄して中性とした後、メタノ
ール１１中に再溶解して、活性炭で処理し、濾過した。

その溶液を濃縮し、その沈漬を濾過して、酢酸エチル／
リグロインの４／１冷却冷却液で洗浄し、８３．５８　
ｇ（収率９２，８％）の化合物Ｘ１を得た。融点１５８
〜１５９℃、ＲｆＡ０７０゜ 段階１２　　ＨＣｌ、Ｈ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ（ＸＩ
）Ｂｏｃ−Ｌ　ｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（ＸＩ）　８０．
７９　ｇ（２２３ｍｍｏｌ）を本実施例段階２に記載の
通りに脱保護した。

３０分後、その溶媒を真空乾燥し、その油状残渣をイソ
プロパツールで溶砕した。その結果６６．５６グ（理論
的収量）の固体化合物刈を得た。融点１９０〜１９５℃
、Ｒ、ＣＯ，３３゜ 段階１３　３ｏｃ−ｐｈｅ　−１−ｅｕ−Ｍｅｔ−（Ｘ
　ＩＶ　） ＮＨ２ １３ｏｃ　−ｏｈｅ　　　−０ト（３，９８Ｇ　　　（
１５ｍｍｏｌ）　　　とＨＣｌ、ＨＬｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
）（２（Ｘｌｌｌ）　　４．４６５１（１５ｍｍｏｌ　
）を本実施例段階１に記載の通りに縮合した。

その粗製物′！（を２０威のＤＭＦに溶解し、０°Ｃの
１０％クエン酸溶液６００成中に滴下注入した。その結
宋生じた物質を濾過し、水洗して中性と１）、１〕ＭＦ
に溶解して、その溶媒を真空除去した。

その油状残渣を酢酸エチル及びジエチルニーデルの混合
液中に懸濁して、７．０６９　（収率８２％）の化合物
Ｘ　ＩＶ　ヲ得た。融点２１５〜２１６°Ｃ１Ｒ［［０
，６９゜ 段ｔｌ１４　　ＨＣｌ、Ｈ−ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−
（ＸＶ） ＮＨ２ Ｂｏｃ−ｐｈｅ　−１−ｅｕ−Ｍｅｔ　−Ｎ　１−１２
　（Ｘ　ＩＶ　）　６．１び（１１，９２ｍｍｏりを本
実施例段ＷＪ６に記載の通りに脱保護した。

その溶媒を真空除去し、その油状残渣を無水ＤＭＦ中に
２倍に溶解し、連続的に真空乾燥した。

ジエチルエーテルでその油状残漬を溶砕して、５．３３
ｇ（理論内戚Ｍ）の化合物Ｘｖを得た。融点１６８〜１
７５℃、Ｒ，ＣＯ，７６゜ 段階１５　　Ｂ　ｏｃ−Ｔ　ｈｒ−Ｇ　ｌｎ−Ｔ　ｒｐ
−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−１）ｈｅ　　−（ＸＶＴ）
Ｌ　　Ｑｕ　−Ｍ　　ｃｔ　−Ｎ　　Ｈ２無水ＤＭＦ１
２ｄ中に５００１１１９の１３　ｏｃ　−−ｒ　ｈｒ−
Ｇ　ＩｎＴｒｐ−Ａｌａ　−Ｖ　ａｌ　−Ｇ　ｌｙ　−
ＯＨ（Ｘ　）　　（０，６６ｍｍ。

）を含有する溶液に、Ｎ　Ｍ　Ｍ　０．０７４ｄ　（０
，６６ｕｏｌ）及びＥ　Ｅ　Ｃ０，０６７ｉ（０，６６
ｍｌｌ１ｏｌ）を−１５℃の温度で連続的に添加した。

この温度で２分間ａ拌後、１１ｄの無水ＤＭＦに溶解し
たＨ　Ｃ１，Ｈ−ｐｈｅ　−ＬｅｕＭｅｔ−ＮＨ２（Ｘ
Ｖ）　　２９４＃（０，６６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ　０
．０７４ｍ（０，６６ｍｍｏｌ）の冷却溶液を添加した
。

その反応混合液を一１２℃で４５分間、０℃で６０分間
撹拌し、次いで濾過して塩と分別、蒸発した。

その結果生じた油状残渣を炭酸水素ナトリウムの５％溶
液で処理し、７０３ｒＩｒｇ（収率９２％）の固体化合
物ｘ　ｖｉ　ヲｑｓた。融点２３０〜２３４℃（泡状）
、Ｒ［ＣＯ，６８、ＲＴ　　１８．１５゜実施例２ ＨＣｌ、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ　−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ
ｌ　−Ｇｌｙ−ｐｈｅ　　−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ　Ｈ２
（ＸＶＩ）の製造Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｏ−Ａ
ｌａ−Ｖａｔ−Ｑｌｙｐｈｅ　−Ｌｃｕ−Ｍｅｔ−Ｎ　
ｔ１２　　（Ｘ　Ｖｌ　）　　４００Ｒｇを実施例１の
段階６に記載の通りに脱保護した。その溶媒を真空蒸発
後、その粗製油をジエチルエーテルで数倍に希釈し、３
２０η（収率８４％）の固体化合物ｘｖｉを得た。融点
２３０℃（ｄｅｃ、）　、Ｒｒｒｉｏ、７ｂ、Ｅ　　　
　Ｏ，４５、Ｒ−ｒ　　１４．９４゜１．２ 実施例３ １３０Ｃ−Ｔ　ｈｒ−Ｇ　ｌｎ−Ｔ　ｒｐ　−Ａ　ｌａ
−Ｖ　ａｌ−Ｇ　ｌｙＬｃｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（Ｘ■）
の１ｉｎＢｏｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖ
ａｔ−ＧｌｙＯト１　　　（Ｘ　　）　　　　５００１
Ｑ（０，６６ｍｍｏｌ）　と　ＨＣ１，ｔｉ−ＬｅｕＭ
ｅｔ−Ｎｌ−１２（ＸＩＩ［）　　１９６Ｒｇ（０，６
６ｔｎｍｏｌ）を実施例１の段！！！ｉ１５に記載の通
りに縮合した。

その溶媒を真空蒸発後、生じた物質を水の添加により沈
澱させた。

その沈渣を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで
ＤＭＦに溶解して、炭酸水素ナトリウムの５％冷却溶液
中に滴］・注入した。

濾過し、水で洗浄して中性した後、生じた物質をＤＭＦ
に再溶解して、その溶液を濃縮し、油状残渣を生じた。

メタノールとジエチルエーテルの混合液で溶砕後、４４
０ｆｆｉ！Ｊ（収率６６％）の化合物Ｘ■を得た。融点
１８８〜２００℃（泡状）　、Ｒｆｏｏ、６Ｂ、Ｒｒ　
　１５．９０゜ 実施例４ ｔ−ＩＣｊ！、　Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ
−Ｖａｔ　−Ｇｌ’／　　ｌ−ｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（
ＸＩＸ）の製造３　ｏｃ　−Ｔ　ｈｒ−Ｇ　Ｉｎ−丁ｒ
ｐ　−Ｖ　ａｔ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｍ　ｅｔ
、−Ｎ　Ｈ２（Ｘ■）　　２６０ｍｇ（０，２６ｍｍｏ
ｌ）を実施例１の段１！ｌ！ｉ６に記載の通りに脱保護
した。

その溶媒を真空除去し、その残渣を連続的に３回真空蒸
発してＤＭＦを消散した。

次いで、その結果生じた物質をメタノールとジエチルニ
ーデルの混合液から単離した。

その一部端製物質をＤＭＦに溶解し、その溶液を水で希
釈して濾過し、真空濃縮した。

その残渣をジエチルエーテルＰ　ＦＢ砕しで、１４０＃
Ｉ！Ｊ（収率５８％）の化合物Ｘ　ＩＸを（りた。融点
２４０℃（ｄｅｃ、）　、　ＲｆＤ　Ｏ，６９、Ｅ、２
０．ｆ３１　、Ｒ丁１１．３類似の方法で、以下のペプ
チドも合成した（ＣＦ３　Ｃ０ＯＨを用いたＢｏｃ　　
Ｍｉ保５に−Ｊ：　リトリフルオル酢！！１；を得た）
、。

ＸＸ Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ
−Ｈｉｓ（Ｄｎｐｌ−１ｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎｌ（２。

ＣＩ ０．７０．ＲＴ　１４．６１１ ０．９０．ＲＴ　１０．３Ｂ。

ＸＸＩゴ Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ
−Ｈｉｓ（Ｄｎｐｌ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ）１２ＣＩ Ｒ，ｃＯ，３１：　Ｅｌ、２０．６１；ＲＴ　１４．４
２゜Ｘメ丁ＩＩＨ−丁ｈｒ−ＧＩｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−
Ｖａ１−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２，Ｃ
Ｆ３ＣＯ０ＨＲｆｏｏ、＋ｏｉ　ＲｆＤＯ，７：ｌｉ　
Ｅｌ、２０．３８；　ＲＴ　１３．９ｓ。

ＸＩＶ Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ
−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２，ＣＦ３ＣＯ０ＨＲ
ｆｃＯ，３４；　ＲｆＤｏ、６ｓ；　Ｅ、２０．５１；
　ＲＴ　１０．９１゜ＸＶ Ｈ−Ｌｙｓ４ｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−八ｌａ−Ｖａｌ−
Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ）ｌ、　　。

２８Ｃ１゜ Ｒ，、Ｏ，Ｓ１ｉ　　Ｅよ、、０．７１．ＲＴ　１０．
８７゜ｘＶＩ Ｈ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｇｌｙ−八ｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２゜２ＣＦ、
ＣＣ００ Ｈ，ｐ、１７５−１８０−Ｃ１ｄｅａ）７　　Ｒ，−０
，２８；　Ｒ，，０，４７；　　Ｅ、−。

０．７７ｊ　　ＲＴ　１１．０４゜ ｘＸＶエエ Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ、１−Ｇｌ
ｙ−Ｈｌｓ　（Ｄｎｐ　）　−Ｌｅｕ−ＮＨ（ＣＨ２）
　。

ＣＨｌＣＦ、ＣＣ００ Ｈ，ｐ、ｉ　Ｒ，ｃＯ，４２；　Ｒｅｌ、１０．７８ｉ
　Ｅ、、２０．７２；　ＲＴ　１７．６４゜ＸＸＶＩエ
エ Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ　１−Ｇｌ
ｙ−Ｈｌ　５−Ｌｅｕ−ＮＨ（ＣＨ２）　４ＣＨ，。

２ＣＦ、Ｃｏｏｌ ｍ、ｐ、　　２００−２１１−Ｃ（ｄｅａｌ；　Ｒ，ｅ
Ｏ，３３；　Ｒ，、０，６９ＨＥ、−。

０．６６、ＲＴ　１３．６６゜ ｘｘｘ工Ｘ Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｇｌｙ−ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎｌ（２。

ＣＦ、Ｃ００Ｈ Ｒ，。０．２５ｉ　　ＲＴ　１２．２６゜ｘｘ ！（−Ｔｌｌｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−八１ａ−Ｖａｌ−Ｇ
ｌｙ−）ｔｉｓｌＤｎｐｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２。

ＣＦ、Ｃ００Ｈ Ｒ，ｃｏ、２３ｉ　　ＲＴ　１４．１１゜ｘｘｘ工 Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ
−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ−Ｎ’）！、　　、　　２ＣＦ３ＣＯ
ＯＨ Ｒ，、ｏＯ，１；　　ＲＴ　９．１Ｂ。

ｘｘｘ工よ りｏａ−Ｔｈｒ　−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ　ｌ
−Ｇ　１ｙ−Ｈｌ　ｓ　（Ｄｎｐ　）　−Ｌｅｕ　−Ｎ
Ｈ２Ｒｆ、０．７２．ＲＴ　１７．２゜ ＸＸＸエエよりｏａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌ（２ＲｆｃＯ
，４５７ＲＴ　１４．０゜ ＸＸＸ工Ｖ　　Ｂｏａ−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌ
ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ）Ｉ
２ＲｆｃｌＯ，７８；　ＲＴ　１５．４゜ＸＸＸＶ　　
　　Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ−Ｇ
ｌｙ−ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２ｘｘｘｖ工　　
Ｈ−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ
　ｌ−Ｇ　ｌｙ−ｓｅ　ｒ　−Ｌｅｕ−Ｍｅ　ｔ−ＮＨ
。

ＸＸＸ’／工Ｉ　　　Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａ
ｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ａｌａ−Ｌｅｕ−ＭｅセーＮＨ
２ｘｘｘｖエエエＨ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ
−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２ｘ
Ｘｘ工Ｘ Ｌ Ｘｆ、■ ＸＬ工Ｉ ＸＬＩＩ工 ＸＬ工Ｖ ＬＶ ＸＬｖ工 ＸＬＶエエ ＸＬＶエエエ エＬ Ｌ工 Ｌエエ Ｌエエエ ＩＶ Ｈ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ
−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２Ｏ−Ｇｌｐ−Ｇｌｎ
−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌａｕ−Ｍｅｔ−
Ｎｌ（、ＩＨ−Ｇｌｐ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｍａ
ｌ−Ｇｌｙ−ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ。

Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ
−ｐｈｅ−１ｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ。

Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ
−１ｅｕ−Ｍａｔ−ＮＨ２Ｏ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ
−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−１ｅｕ−Ｍｅｔ−
ＮＨ２Ｏ−Ｌｙｓ　−Ａｓ　ｎ−Ｇ　１ｎ−Ｔｒｐ−Ａ
ｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｎｌ（（ＣＨ２）　４
ＣＭ３Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−
Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＮＨＣＨ２Ｃ，Ｈ５Ｈ−Ｌｙ
ｓ　−Ａｓｎ−Ｇ　１ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ　１−
Ｇｌｙ−ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ（ＣＭ　２）　４Ｃ）！
　。

Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−λ１ａ−Ｖａ１
−Ｇｌｙ−ｐｈａ−Ｌｅｕ−ＮＨＣＨ２Ｃ，Ｈ。

）Ｔ−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−八ｌａ−Ｖａｌ−ａｌ
ａ−Ｈ１ｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ２Ｏ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒ
ｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ａｌａ−ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−ＮＨ２Ｏ−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−ａｌａ−Ｌｅｕ−ＭｅセーＮｌ（，１Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇ
ｌｎ−Ｔｒｐ−八ｌａ−Ｖａｌ−ａｌａ−ｈｉｓ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I Ａ−Ｂ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｗ−Ｘ−Ｙ
   −Ｔ（ I ）のペプチド （式中、Ａは水素原子、Ｂｏｃ基又はＬｙｓ残基もしく
   はＡｒｇ残基を表わし、 Ｂは原子価結合又はＡｓｎ残基、Ｔｈｒ残基もしくはＧ
   ｌｐ残基を表わし、 ＷはＧｌｙ残基又はａｌａ残基を表わし、 Ｘは原子価結合又はＨｉｓ（Ｒ＿１）残基、ｈｉｓ（Ｒ
   ＿１）残基、Ｐｈｅ残基、ｐｈｅ残基、Ｓｅｒ残基、ｓ
   ｅｒ残基、Ａｌａ残基又はａｌａ残基を表わし、 Ｙは原子価結合又はＬｅｕ残基、ｌｅｕ残基、Ｐｈｅ残
   基又はｐｈｅ残基を表わし、 ＴはＮＨ＿２基、ＮＨ＿（ＣＨ＿２）＿４ＣＨ＿３基も
   しくはＮＨＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５基又はＭｅｔ−Ｒ＿
   ２残基、Ｌｅｕ−Ｒ＿２残基、Ｉｌｅ−Ｒ＿２残基又は
   Ｎｌｅ−Ｒ＿２残基を表わし、 Ｒ＿１は水素原子又はＴｏｓ基、Ｄｎｅ基又はＢｚｌ基
   を表わし、 Ｒ＿２は、ＮＨ＿２基、ＯＨ基、ＯＭｅ基又はＮＨ−Ｎ
   Ｈ＿２基を表わす。 ただし、 ＡがＬｙｓ残基又はＡｒｇ残基を表わす場合は、ＢはＧ
   ｌｐ残基を表わさず、 ＸがＨｉｓ残基を表わす場合は、Ｙ−ＴとしてＬｅｕ−
   Ｍｅｔ−ＮＨ＿２残基又はＰｈｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２残
   基を表わさず、 ＸがＨｉｓ（Ｄｎｐ）残基を表わし、かつＡがＢｏｃ基
   を表わす場合は、ＢはＡｓｎ残基を表わさない。）又は
   このようなペプチドの医薬的に容認可能な塩。
2. （２）以下のいずれかのペプチド： Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇ
   ｌｙ−ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ
   −Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｐｈｅ−
   Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−
   Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
   Ｈ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
   −Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇ
   ｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｄｎ
   ｐ）−ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ
   −Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ｌｅｕ−
   Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌ
   ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）−Ｌｅｕ−Ｍｅ
   ｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−
   Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、
   Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａ１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ
   −Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔ
   ｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌ
   ａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−
   Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌ
   ｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ
   −Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）−Ｌｅｕ
   −ＮＨ（ＣＨ＿２）＿４ＣＨ＿３、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ
   −Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−
   ＮＨ（ＣＨ＿２）＿４ＣＨ＿３、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−
   Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ａｌａ−Ｌ
   ｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ
   −Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）−Ｌｅｕ
   −ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖ
   ａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２、Ｂｏｃ−Ｔ
   ｈｒ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｄｎ
   ｐ）−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｔ
   ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ
   ＿２Ｂｏｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
   −Ｇｌｙ−ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２Ｈ−Ｔｈ
   ｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｓｅｒ
   −Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇ
   ｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｓｅｒ−Ｌｅ
   ｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−
   Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
   Ｈ＿２、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ
   −Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ａ
   ｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌ
   ｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｇｌｐ−Ｇｌｎ−
   Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
   Ｈ＿２、Ｈ−Ｇｌｐ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
   −Ｇｌｙ−ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｈｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔ
   ｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｐｈ
   ｅ−ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−
   Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
   Ｈ＿２、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ
   −Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｌ
   ｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌ
   ｙ−Ｌｅｕ−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿４ＣＨ＿３、Ｈ−Ｌｙ
   ｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ
   −Ｌｅｕ−ＮＨＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５、Ｈ−Ｌｙｓ−Ａ
   ｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｐｈ
   ｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿４ＣＨ＿３、Ｈ−Ｌｙ
   ｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ
   −ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５、Ｈ−Ｔ
   ｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ａｌａ−Ｈｉ
   ｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−
   Ａｌａ−Ｖａｌ−ａｌａ−ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
   Ｈ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
   −ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇ
   ｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ａｌａ−ｈｉｓ−Ｌｅ
   ｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａ
   ｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｈｅｔ−ＮＨ
   ＿２ａｎｄＨ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ
   ｌ−ａｌａ−ｈｉｓ−ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２；又は
   その医薬的に容認可能な塩。
3. （３）請求項第１又は第２に記載のペプチドもしくはこ
   れらペプチドの医薬的に容認可能な塩と医薬的に容認可
   能な希釈液又は担体との混合物から成る医薬組成物。
4. （４）請求項第１記載のペプチドの製造方法であつて、
   所望の配列でアミノ酸及び／もしくはアミノ酸誘導体、
   並びに／又は所望の配列でこれらのアミノ酸又はその誘
   導体を含有するペプチドセグメントを縮合して所望のペ
   プチドを産生し、そのペプチド結合に際して末端カルボ
   ン酸基又は末端アミノ基を活性化し、残りの基を保護し
   て、その結果生じるペプチドを適宜脱保護し及び／又は
   その結果生じるペプチドをその医薬的に容認可能な塩に
   転換することより成る前記方法。