JPH02157267A - キノリノン誘導体 - Google Patents

キノリノン誘導体

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JPH02157267A
JPH02157267A JP1266051A JP26605189A JPH02157267A JP H02157267 A JPH02157267 A JP H02157267A JP 1266051 A JP1266051 A JP 1266051A JP 26605189 A JP26605189 A JP 26605189A JP H02157267 A JPH02157267 A JP H02157267A
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JP1266051A
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Philippe Manoury
フィリップ・マヌリ
Daniel Obitz
ダニエル・オビッツ
Michel Peynot
ミシェル・ペイノ
Jonathan Frost
ジョナタン・フロスト
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Synthelabo SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はキノリノン誘導体、更に詳しくはキノリノン誘
導体、その製造法およびその治療剤としての用途に関す
る。
発明の構成と効果 本発明は式： ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ個別に水素もしくは
ハロゲン原子または（Ｃ＋〜、）アルキル基；Ｒ１は水
素原子または（Ｃ，〜、）アルキル基；Ｒ４はナフチル
、テトラヒドロナフチル、ベンジル、フェニル、ピリジ
ル、イソキノリルまたはベンゾイル基（これらの基はメ
トキン、塩素、７）素または（Ｃ＋〜、）シクロアルキ
ルのような置換基を有することができる）：ＸおよびＹ
はそれぞれ水素原子または双方を合して単結合：を表わ
す１で示される化合物に対応する。
ＸおよびＹがそれぞれ水素原子であるとき、化合物［Ｎ
は１ないしそれ以上の不整炭素原子を含む。これらの化
合物のジアステレオマーおよび光学的対掌体は本発明の
一部を構成する。
化合物（Ｉ）によって形成される薬理学的に許容される
酸との付加塩類もまた本発明の一部を構成する。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ
個別に水素もしくはフルオロ原子またはメチル基；Ｒ１
が水素原子またはメチルもしくはエチル基：Ｒ１が要す
れば置換基を有することもあるす７チルまたはテトラヒ
ドロす７チル基；ＸおよびＹが単結合またはそれぞれ水
素原子である化合物である。
本発明によれば、化合物［Ｉ］は次に示す反応工程表１
，２および３に従って製造することができＸとＹがこの
双方を合して単結合を表わすとき、化合物（１）は工程
表１に示す反応工程により製せられる。フェニルアミン
（［１）と４−アセチルオキソ−２Ｈ，３Ｈ−ピラン−
２，６−ジオンを反応させ、得られた化合物（Ｉ［ｌ）
を閉環して酸（ｒｖ）を製し、これをエステル（Ｖ）、
次いでアルコール体（Ｖｌ）、更にクロリド体（■）に
変換し、このクロリド体（■）とＩ−Ｒ，−ピペラジン
を縮合させることにより、ＸとＹが単結合である化合物
［Ｔ］を得る。
必要に応じてこの化合物を、化合物Ｒ，Ｘ（Ｘは不安定
な基）でアルキル化する。
ＸおよびＹがそれぞれ水素原子である化合物（Ｉ）は、
合成のある段階で（最終生成物の合成段階であってもよ
い）、オキソキノリル環系ヲ水素化することにより製造
することかできる。
工程表２に示す反応工程は、エステル体（Ｖ）を水素化
し、得られたエステル体（■）を還元してアルコール体
（ＩＮ）を得る（またはアルコール体（ｆｆ）は、アル
コール体（Ｖｌ）を水素化することによっても得ること
ができる）反応工程により成る。この化合物（ｆｆ）を
塩素化化合物（Ｘ）に変換し、これと１−Ｒｌ−ピペラ
ジンを縮合させてＲ，＝Ｈである化合物［Ｉ］を得る。
必要に応じてこの化合物を化合物Ｒ３Ｘでアルキル化す
ることができる。
ＸおよびＹがそれぞれ水素原子である化合物［Ｉ］の光
学的対掌体は工程表３に示される反応工程により製せら
れる。すなわち酸（ｎＸエステル体（■）のケン化によ
り得られる）とＬ−チロシンヒドラジドまたは１−（１
−す７チル）エチルアミンのような光学活性アミン類の
塩形成により得られるジアステレオマー塩を常套の方法
に従って分割することによって、酸（ＸＩ）を分割する
。次いでこの右旋性または左旋性酸（ｎ）を、その混合
無水物を経由してアルコール体（［）に還元し、これら
の化合物（ＩＸ）を右旋性および左旋性クロロ化化合物
（Ｘ）に変換する。これらの化合物をそれぞれｌＲ４−
ピペラジンと縮合させることにより、Ｒ３が水素である
右旋性および左旋性化合物（Ｉ）を得ることができる。
必要に応じてこれをアルキル化することができる。
次に実施例により本発明の製造法を詳細に説明する。元
素分析ならびにＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより化合
物の構造を確定した。
実施例１ ６−メチル−４ｉ２−［４−（１−ナフチル）ｌ−ピペ
ラジニル］エチルｌ−２（１Ｈ）−キノリノンの製造（
工程表１） １．１９項　６−メチル−２−オキソ−１，２ジヒドロ
−４−キノリン酢酸の製造 （ａ）４−アセチルオキシ−２Ｈ、３Ｈ−ピラン２．６
＝ニジオン５ｇ（０，２９七ル）［７ランドセン（Ｅ　
、　Ｇ　、　Ｆ　ｒａｎｄｓｅｎ）およびヤコブセン（
Ｎ。
Ｊ　ａｃｏｂｓｅｎ）著ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサエティ’パーキン（Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ　
ｏｃ、　Ｐ　ｅｒｋｉｎ）１．９３３〜６頁（１９７８
年）の記載に従って製せられる１を、４−メチルアニリ
ン３１ｇ（０，２９モル）の酢酸１００ｍＱ溶液に、撹
拌しながらかなり早く添加する。
３０分後、室温で撹拌しなから水８００＋＋＋１２を加
え、混合物を１時間撹拌する。固体の水滴を除いて水洗
し、５０°Ｃで２４時間乾燥し、固体６８゜４ｇ（８５
％）（融点１４１〜２°Ｃ）を得る。
（ｂ）硫酸５００＊（２（９５〜９７％）に上記アニリ
ド体９０ｇ（０，３２５モル）を少量づつ加え、混合物
を撹拌しなから２時間１００°に加熱する。今後、反応
媒体を氷５００ｇと水２００ｍ（ｌに注ぎ、混合物を撹
拌し、固体の水滴を除いて３回水洗した後、６０°で８
時間乾燥し、固体６０ｇ（８５％）（融点２５３〜５°
Ｃ）を集める。
１．２９項　６−メチル−２−オキソ−１，２ジヒドロ
−４−キノリン酢酸メチルの製造メタノール１４２中、
上記酸６０ｇ（０，２７６モル）の懸濁液を撹拌しなが
らこれに、塩化チオニル９５ｇ（０，８モル）を、１時
間に渡って滴加し、混合物を４時間撹拌する。５００ｍ
Ｑに濃縮して水中で冷やした後、固体の水分を除き、メ
タノール、次いでエーテルで洗い、６０°で８時間乾燥
する。
固体５７ｇ（８９％）（融点２１９〜２０°Ｃ）を得る
。
１．３０項　４−（２−ヒドロキシエチル）−６メチル
ー２（ＩＩ−（）−キノリノンの製造アルゴン雰囲気下
、媒体温度を３０°以下に保持するために氷で冷やした
乾燥テトラヒドロフラン１．５Ｑ中、水素化アルミニウ
ムリチウム４５゜６ｇ（１，２モル）の懸濁液に、前記
エステル体５６゜５ｇ（０，２４４モル）を少量づつ添
加する。添加後、混合物を室温で４時間撹拌する。反応
媒体に水２００ｍＱをゆっくり加えて加水分解し、媒体
を一夜放置後、氷１ｋｇと硫酸２００ｍ（２の混合物に
注ぎ、減圧下にＴＨＦを蒸発させて除く。酸性水中、所
望の化合物の懸濁液の水滴を除き、固体を水洗後、乾燥
する。これを懸濁液状で還流エタノールＳ。
ＯｍＱ中、１時間洗浄する。混合物を冷やした後、得ら
れた固体３５．５ｇ（７２％）（融点２５２〜５°Ｃ）
の水分を除き、エーテルで洗い、６０’で乾燥する。
１．４１項　４−（２−クロロエチル）−６−メチル−
２（１Ｈ）−キノリノンの製造 前記カルビノール体１５ｇ（０，０７４モル）のりｒｙ
　ａ　ホル４７００　ｍＱ懸濁液に、塩化チオニル２９
ｍＱｃ　０　、４モル）とピリ９フ１０滴を、撹拌しな
がら添加する。油状物が生成し、室温で徐々に結晶化す
る。この懸濁液を、完全に溶解するまで（約４時間）溶
媒の還流温度に加熱する。冷やして撹拌しながら反応媒
体に水４００ｍＱをゆっくり注意して加え、混合物を更
に３０分間撹拌する。得られた結晶生成物の水滴を除き
、生成物が安定した後、濾液のクロロホルム層を分離し
て水洗、乾燥する。溶媒を蒸発させた後、残留物をアル
コール中で粉砕し、第二の生成物として固体を得る。二
つの固体分画を合してエタノール中で再結晶し、固体１
０．２５ｇ（６２，５％）（融点２１５〜６°Ｃ）を得
る。
１．５０項　６−メチル−４−（２−［４−（１す７チ
ル）−１−ピペラジニル１エチル）−２（１Ｈ）−キノ
リノンの製造 前記クロロ化誘導体１．５ｇ（０，００６８モル）と１
−（１−ナフチル）ピペラジン３．２ｇ（０，０１５モ
ル）［ブレログ（Ｐｒｅｌｏｇ）およびブラゼク（Ｂｌ
ａｚｅｋ）：　Ｃｏ１１ｅｃｔ、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｃｏｍｍ、第６巻２１１〜５頁（１９３４年）
に記載されている］のアルコール５０ｍＱ溶液を、３０
分間加熱還流した後、アルコールを蒸発乾固する。のり
状残留物を１２０〜３０°に１時間加熱する。生成した
塩と塩基の混合物（油状物）を飽和炭酸ナトリウム水溶
液中で摩砕し、これから水を蒸発させて乾固する。
これは通常の溶媒に不溶性のため、有機塩基を塩化メチ
レン／メタノール（５０，５０）混合物で抽出し、得ら
れた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮する。
残留油状物をシリカカラム上、塩化メチレン／メタノー
ル（９５：５）混合物で溶離して精製する。
得られた分画をメチルセロソルブから再結晶し、分離し
た固体を減圧下、１００°で乾燥し、固体（融点２４１
〜２°Ｏ）１．９ｇ（７１％）を得る。
実施例２ ７−フルオロ−４−（２−［４−（７−メドキンー１−
ナフチル）−１−ピペラジニル１エチル）２（１Ｈ）−
キノリノンの製造 ２．１９項　７−フルオロ−２−オキソ−１，２ジヒド
ロ−４−キノリン酢酸の製造 ３−フルオロアニリンから前記１．１．項記載の方法に
従って標記化合物を得る。この生成物は５−フルオロ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリン酢酸１７
％を含有する。この混合物の融点２２４〜５°Ｃ０ ２，２１項　７−フルオロ−２−オキソ−１，２ジヒド
ロ−４−キノリン酢酸メチルの製造前記１．２０項記載
の方法に従って標記化合物を得る。この生成物は純度９
２％であって、５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−４−キノリン酢酸メチル８％を含む。標記化合
物の融点２５５〜６°Ｃ０ ２，３１項　７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２（１Ｈ）−キノリノンの製造前記１．３１項記
載の方法に従って処理し、７０゜４％の収率で標記化合
物を得る。この生成物の純度９７．５％、融点２２１〜
２℃。
２ｏ４６項　４−（２−クロロエチル）−７−フルオロ
−２（１Ｈ）−キノリノンの製造 前記１．４１項記載の方法に従って処理し、３４％の収
率で標記化合物を得る。生成物の融点１９０〜ｌ’ｏ０ ２，５１項　７−フルオロ−４−＋２−［４−（７メト
キシーｌ−ナフチル）−１−ピペラジニル１エチルｌ−
２（１Ｈ）−キノリノンの製造フランス国特許第８８／
１０，４８１号に開示された１−（７−ノドキシ−ｌ−
ナフチル）ピペラジンから、前記１．５０項の方法に従
って処理し、生成物（収率５７％）を得る。この化合物
の融点２５０〜２℃。
実施例３ （±）−４−（２−（４−（７−ノドキシ−ｌ−ナフチ
ル）−１−ピペラジニル１エチル）−３，４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−キノリノンの製造（工程表２）３．１９
項　３−アセチルオキシ−５−オキソ５−フェニルアミ
ノ−２−ペンテン酸の製造４−アセチルオキシ−２Ｈ，
３Ｈ−ピラン−２゜６−シオン１２０ｇ（０，７０５モ
ル）の酢酸２５０ｍ（ｌ懸濁液を撹拌しながらこれに、
アニリン６５゜７ｇ（０，７０５モル）を加える。反応
媒体を室温で１時間撹拌し、次いで水５００ｍ（２を加
えて希釈する。固体の水滴を除いて水洗し、オーブン（
５０’ｃ）中、２４時間乾燥し、所望の化合物１５０ｇ
（８１％）（融点１２５〜６°Ｃ）を得る。
この化合物はフランドセン（Ｅ　、　Ｇ　、　Ｆ　ｒａ
ｎｄｓｅｎ）およびヤコブセン（Ｎ　、　Ｊ　ａｃｏｂ
ｓｅｎ）により開示された化合物である（１．１．項参
照）。
３．２８項　２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノ
リン酢酸の製造 ３−アセチルオキシ−５−オキソ−５−フェニルアミノ
−２−ペンテン酸１５０９（０，５７モル）を、９５〜
９７％硫酸５００ｍＱ中に、撹拌しながら少量づつ注ぎ
、この反応媒体を２時間＋００°Ｃに加熱する。今後、
この溶液を氷１１２ｇと水５００ｍＱの混合物中に、撹
拌しながら注ぐ。これにより得られた固体の水滴を除く
。これを水１００ｍ１２で３回洗い、６０°Ｃで８時間
乾燥し、２−オキソｌ　２−ジヒドロ−４−キノリン酢
酸６０．５ｇ（５２％）（融点２１３〜５°Ｃ）を得る
。
この化合物はベスソーン（Ｅ　−Ｂ　６ｓｔｈｏｒｎ）
およびガーベン（Ｅ　、　Ｇ　ａｅｂｅｎ）　［ヘミッ
シェ・ペリヒテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、Ｘ　Ｉ　９００
年）第３３巻３４３９頁１により開示されている。
３．３９項　２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４キノリ
ン酢酸メチルの製造 ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリン酢酸６０
ｇ（０，２９５モル）のメタノールＩＯ懸濁液を撹拌し
ながらこれに、塩化チオニル９５ｇ（０゜８モル）を、
約１時間に渡って滴加する。混合物を一夜放置する。溶
媒を除き、得られた残留物を沸騰メタノール３００ｍ１
２に溶解する。混合物を冷やした後、エーテル３００ｍ
Ｑを加える。固体の水滴を除き、メタノール中で再結晶
して２−オキソ１．２−ジヒドロ−４−キノリン酢酸メ
チル５１．５ｇ（８０％）（融点２０９〜２１０°Ｃ）
を得る。
この生成物はウチダ（Ｍ、Ｕｃｈｉｄａ）、タブサ（Ｆ
。
Ｔ　ａｂｕｓａ）、コマッ（Ｍ、Ｋｏｍａｔｓｕ）、モ
リタ（Ｓ、Ｍ。
ｒｉｔａ）、カンベ（Ｔ　、　Ｋ　ａｎｂｅ）およびナ
ヵガヮ（Ｋ、Ｎａｋａｇａｗａ）［Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ
ｍ、Ｂｕｌｌ、第３３巻（１９８５年）３７７５頁１に
より開示されている。
３４、項　（±）−２−オキソ−１，２，３，４テトラ
ヒドロ−４−キノリン酢酸メチルの製造２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−４−キノリン酢酸メチル５０ｇ（０，
２３モル）のメタノールＩＱ溶液を、ア・ダムス（Ａ　
ｄａｍｓ）の酸化白金２ｇの存在下、パル装置中４０〜
４５ｐｓｉ、６０°Ｃで約１時間水素化する。触媒を濾
去し、溶媒を蒸発させた後、油状残留物をシリカ上、ク
ロマトグラフイーニ付ス。ジクロロメタン／アセトン（
９５：５）混合物で溶離し、得られた油状物を沸騰トル
エン２５０ｍＱに溶解する。冷やした後、この溶液を石
油エーテル２５０ｍ（２で希釈する。得られた結晶生成
物の水滴を除き、洗浄、乾燥する。（±）−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリン酢酸メ
チル３６．８ｇ（７３％）（融点１１５〜６’ｃ）を得
る。
３．５０項　（±）−４−（２−ヒドロキンエチル）３
．４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの製水素化ア
ルミニウムリチウム２．６５９（０，０７モル）の乾燥
−エーテル２５０ｍ（ｌ懸濁液に、（±）２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−４キノリン酢酸メチル
ｌ１ｇ（０，０５モル）のジオキサン５０ｍＱ溶液を、
不活性雰囲気下、撹拌しながら滴加する。混合物を４時
間加熱還流する。今後、反応混合物に水１０ｍＱを、強
く撹拌しながらゆっくり添加することにより加水分解す
る。この懸濁液を濾過し、無機固体をジオキサン２０ｍ
Ｑで洗う。
濾液を蒸発させ、得られた油状物をエーテル中で摩砕し
、結晶化させる。固体を酢酸エチル中で再結晶する。（
±）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒド
ロ−２（１Ｈ）−キノリノン５．３ｇ（５５％）（融点
１１９〜＋２０°Ｃ）を得る。
３．６１項　（±’）−４−（２−クロロエチル）−３
゜４−ジヒドロ−２（ｌ　Ｈ）−キノリノンの製造（±
）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４ジヒドロ−
２（Ｉ　Ｈ）−キノリノン５．２ｇ（０，０２７モル）
、塩化チオニル１５ｇ（０，１２６モル）、乾燥クロロ
ホルム２００ｍＱおよびピリジン１０滴の混合物を、４
時間加熱還流する。混合物を冷やした後、水５０ｍ（２
を滴加し、混合物を３０分間撹拌する。沈澱が生成した
後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下に濃縮する。残留物をシリカカラム上、クロマトグラ
フィーに付し、ジクロロメタン／アセトン（９０：１０
）混合物で溶離し、得られた油状物をシクロヘキサン中
で結晶化する。（±’）−４−（２−クロロエチル）−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン５ｇ（８８
％）（融点１１２〜３°Ｃ）を得る。
３．７３項　（±）−４−＋２−［４−（７−ノドキシ
−ｌ−ナフチル）−１−ピペラジニル１エチル）３．４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの製造 （±）−４−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−キノリノン１．５ｇ（７，１５ミリモル
）ト１−（７−ノドキシ−ｌ−ナフチル）ピペラジン３
．６５９（１５ミリモル）を密に混和し、混合物を撹拌
しながら１時間１３０°Ｃに加熱する。
冷残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＱとジクロロメ
タン５ＱｍＱＸ２回の間に分配する。有機抽出物を水洗
して硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。［？物を
シリカカラム上、ジクロロメタン／メタノール（９５：
５）混合物で溶離することにより精製する。精製した分
画をエーテル中で結晶化し、この固体の水滴を除き、乾
燥して（±）−４（２−［４−（７−メドキシー１−ナ
フチル）−１−ピペラジニル］エチルｌ−３，４−ジヒ
ドロ−２（１Ｈ）−キノリノン２．６ｇ（８７，５％）
（融点１７７〜８°Ｃ）を得る。
３．８６項　（±）−４１２−［４−（７−メドキンー
１−ナフチル）−１−ピペラジニル１エチル）３．４−
ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン・セスキフマル酸塩
（塩基／酸（２：３））前記塩基２．５ｇ（６，０２ミ
リモル）の沸騰エタノール１００ｍ１２溶液に７マル酸
１．０６ｇ（９，１ミリモル）を加える。加熱状態で完
全に溶解したとき、溶液をゆっくり冷やす。結晶した塩
の水滴を除き、アルコールで洗い、減圧下１００’ｃで
乾燥し、（±）−４１２−［４−（７−ノドキシ−ｌナ
フチル）−１−ピペラジニル１エチルｌ−３，４ジヒド
ロ−２（１Ｈ）−キノリノン・セスキ７マル酸塩（塩基
／酸（２：３））２．９ｇ（８２％）（融点２０８〜９
°Ｃ）を得る。
３．５１項の化合物を得るため、次のように工程表２の
製造工程を使用することができる。
前記１．３１項記載の方法に従って２−オキソ１．２−
ジヒドロ−４−キノリン酢酸メチル（３゜３、項で製せ
られる）から、４−（２−ヒドロキシエチル）−２（１
Ｈ）−キノリノンを製する。この固体の融点２１３〜５
°Ｃ０この化合物をアダムス白金で触媒的に水素化し、
（±）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒ
ドロ−２（ＬＨ）−キノリノンを得る。
実施例４ ４−（２−［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル
１エチル１−１−メチル−２−キノリノンの製造 ４、ｌ１項　４−（２−クロロエチル）−２（ＬＨ）キ
ノリノンの製造 前記１．４１項記載の方法に従って、３．９１項記載の
カルビノール体から標記化合物を製する。固体生成物（
６２，５％）（融点２１２°）を得る。この化合物は大
塚製薬株式会社（Ｏｔｓｕｋａ　Ｐ　ｈａｒｍ。
Ｇｏ、　Ｌ　ｔｄ、）のドイツ国特許公開公報第３，３
２４゜０３４（５／１／８４）号に開示されている（融
点１８６〜７°Ｃ）。
４．２０項　４−（２−［４−（１−ナフチル）−１−
ピペラジニル］エチルｌ−２（ｌ　Ｈ）−キノリノンの
製造 前記１．５０項記載の方法に従って処理し、５０％の収
率で標記化合物を得る。融点２３０〜２３２°Ｃ０ ４，３１項　４−（２−［４−（１−ナフチル）−１ピ
ペラジニル］エチル）＝１−メチル−２−キノリノンの
製造 ジメチルスルホキシド５０ｍ（２中、水素化ナトリウム
Ｏｉ１２ｇ（ペンタンで洗浄）の懸濁液をアルゴン雰囲
気下、６０〜７０’に１時間加熱する。
この溶液を冷やして室温でこれに、前記化合物２゜５ｇ
Ｇ６．５ミリモル）を加え、混合物を３０分間撹拌後、
ｌＯｏに冷やし、ヨウ化メチル１ｇのＤＭＳｏ（１０ｍ
Ｑ）溶液を加える。室温で１２時間反応させた後、水２
００ｍ１２を加え、ガム状固体の水滴を除き、シリカカ
ラム上、塩化メチレン／メタノール（９５：５）混合物
で溶離する。精製した分画は非常に低温度で溶融するの
で、エタノール中そのモノフマル酸塩を製する。結晶後
、液滴を除き、エーテルで洗い、固体２．２９（６６％
）（融点２０８〜９℃）を得る。
実施例５ （＋）−４−（２−［４−（７−メドキシーＩ−ナフチ
ル）−１−ピペラジニル］エチルｌ−３，４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−キノリノンの製造５．１９項　（±）−
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノ
リン酢酸の製造メタノール／水（５０：５０）溶液５０
０ｍＣ中、前記３．４９項で得られたエステル体５８ｇ
（０，２６５モル）の懸濁液に、９７％純度の水酸化ナ
トリウムｌ１ｇ（０，２７モル）を、撹拌しながら添加
する。室温で１時間撹拌後、均質な溶液を一夜放置する
。メタノールを蒸発させた後、水２５０ｍＱ。
次いで６Ｎ塩酸を、撹拌しながら滴加してｐＨ１にする
。
室温で１時間撹拌後、沈澱した酸を濾別してこれを３回
水洗し、減圧下１００°Ｃで乾燥し、固体５２．５９（
９６，５％）（融点１８３〜４°Ｃ）を？与る。
５．２１項　（＋）−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−４−キノリン酢酸◆Ｌ−チロ／ンヒドラジ
ド塩の製造 Ｌ−チロシンヒドラジド１９．５ｇ（０，１モル）のメ
タノール／水（９０：１０）ＩＱ沸騰溶液に、前記５．
１１項で得られた酸２０．５９（０，１モル）を加える
。
この反応混合物を３０〜４０°Ｃに保持しながら４時間
撹拌した後、室温で一夜放置する。固体を濾別してこれ
をメタノールで洗い、乾燥する。メタノール／水（９０
：１０）混合物中で２回再結晶後、化合物８．２５ｇ（
２０，６％）（融点２０９〜２１Ｏ°Ｃ）を得る。
［σ］２４−＋３２．５°（Ｃ−１、ＤＭＦ）５．３０
項　（＋）−２−オキソ−１，２，３，４テトラヒドロ
−４−キノリン酢酸の製造蒸留水２５Ｏｍｃ中、前記５
．２０項で得られたＬチロシンヒドラジド塩８ｇの懸濁
液を加熱して溶解させる。濃（３６〜３８％）塩酸５１
１１１２を、撹拌しながら加え、冷所（約５〜ｌＯ°Ｃ
）で右旋性酸生成物を結晶化させる。
生成物を濾取し、再少量の氷冷水で３回洗い、減圧下に
１００°Ｃで８時間乾燥し、固体３．８ｇ（９３％）（
融点１５４〜５°Ｃ）を得る。
［ａ　］”ｎ　＝　＋　６３−２°（Ｃ＝　Ｉ　、　Ｄ
ＭＦ）５．４１項　（＋）−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）３．４−ジヒド１１７−２（１Ｈ）−キノリノンの
製造 前記５．３０項で得られた酸４．１ｇ（０，０２モル）
とトリエチルアミン２．０２ｇ（０，２モル）の無水Ｔ
ＨＦ１００ｍＱ溶液を乾燥アルゴン雰囲気下、撹拌しな
がら−ｌＯ°Ｃに冷やす。
クロロギ酸エチル２．１７９（０，０２モル）の乾燥Ｔ
ＨＦＩＱｍＱ溶液を、１５分間に渡って滴加する。−５
〜−７°Ｃで１時間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム１
．５ｇ（０，０４モル）を約５分間に渡って少量づつ加
える。混合物を室温に戻し、更に３０分間撹拌し、水２
０ｍＱを（約３０分間に渡って）滴加する。沈澱生成後
、有機層を分離し、不溶性無機物を含む残留水層をジク
ロロメタンで３回抽出する。抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカカラム上、
ジクロロメタン／メタノール（９５：５）溶離剤で精製
する。
精製した分画を蒸発させ、得られた油状物２゜７９（７
０，７％）をエーテル中で摩砕して結晶化する。融点１
０５〜６°Ｃ０ ［ａ］”ｎ　＝”　４４−５　’（ｃ−１、Ｄ　Ｍ　Ｆ
　）５．５１項　（＋）−４−（２−クロロエチル）−
３゜４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの製造前記
５．４２項の化合物２．５ｇ（１３，０７ミリモル）、
塩化チオニル５ｍＱ（６９ミリモル）、ピリジン５滴お
よび乾燥クロロホルムｌｏｏｍ（ｉを乾燥窒素雰囲気下
、還流温度に４時間加熱する。これを冷やした状態で撹
拌しながら水３０ｍ１２を滴加し、沈澱生成した後、各
層を分離する。
クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発さ
せ、シリカカラム上ジクロロメタン／アセトン（９５：
５、次いで９０：１０）溶離剤で精製する。
精製した分画は油状であってこれをシクロヘキサン中、
摩砕して結晶化する。濾過後、ペンタンで洗い、減圧下
６０°Ｃで８時間乾燥し、化合物１゜３ｇ（４７，５％
）（融点１１０〜１１１’ｃりを得る。
［α所−＋７７．１’（ｃ＝ｌ、　ＤＭＦ）５．６１項
　（＋）−４−（２−［４−（７−ノドキシ−ｌ−ナフ
チル）−１−ピペラジニル１エチル）３．４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−キノリノンの製造 前記５．５１項の誘導体１．２ｇ（５，７２ミリモル）
、１−（７−ノドキシ−ｌ−ナフチル）ピペラジン１゜
４５ｇ（６ミリモル）、メチルイソブチルケトン（ＭＩ
ＢＫ）２０ｍ＋２およびヨウ化ナトリウム結晶少量を、
４時間還流温度に加熱し、炭酸ナトリウム０゜３２ｇ（
３ミリモル）を加え、混合物を８時間還流温度に加熱す
る。
更に炭酸ナトリウム０．３２ｇ（３ミリモル）を加え、
混合物を８時間還流する。水１ｍＱを添加して４時間還
流した後、ＭＩＢＫを蒸発させ、残留物’に水５０ｍ０
．にとり、ジクロロメタンで塩基を抽出する。抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させ、シリカカラム上
ジクロロメタン／メタツル（９５：５）溶離剤で精製す
る。
精製した分画をエーテル中で結晶化し、固体をイソプロ
ピルアルコール中で再結晶する。固体ｌ。
５５ｇ（６５％）（融点１４９〜５０°Ｃ）を得る。
［ｆｆ］２５＝＋５０．５°Ｃｃ＝　１　、　ＤＭＦ）
実施例６ （−）−４−（２−［４−（７−メドキシー１−ナフチ
ル）−１−ピペラジニル］エチルｌ−３，４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−キノリノンの製造６．１３項　（−）−
２−オキソ−１，２，３，４テトラヒドロ−４−キノリ
ン酢酸・（＋）−１−（１−す７チル）エチルアミン塩
の製造 （±）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−キノリン酢酸・Ｌ−チロシンヒドラジド塩（実施例
５．２８項参照）を３回再結晶した母液を蒸発乾固する
。残留物を水（５０〜６０℃）２００ｍＱに溶解し、濃
塩酸２ＱｍＱを加える。
左旋性光学的対掌体に富む酸を冷所で結晶化（１７８〜
１８０°Ｃで溶融）する。
この光学的対掌体に富む酸１３．５ｇ（６５，８ミリモ
ル）と（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルア
ミン１１．３ｇ（６６ミリモル）を、沸騰イソプロピル
アルコール３５０ｍＱに溶解する。
４時間撹拌後、反応混合物を室温で濾過し、固体をエー
テルで洗う。
イソフロビルアルコール／水（９５：５）混合物中で２
回再結晶後、化合物６．１９（２４，６％）（融点１９
２〜３°Ｃ）を得る。
［α慴＝−１．７５°（Ｃ＝ｌ、ＤＭＦ）６．２１項　
（−）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−キノリン酢酸の製造蒸留水ＩＱＱｍｆ２と濃（３６
〜８％）塩酸中、前記６、Ｘ９項の塩６９（１５，９ミ
リモル）の懸濁液を加熱、溶解する。
生成物を冷所（約５〜ｉｏ’ｃ）で結晶化する。固体を
濾別してこれを氷冷水で洗う。これを減圧下、１００℃
で８時間乾燥し、化合物２．９５ｇ（９０゜５％）（融
点１５４〜５°Ｃ）を得る。
［，７］Ｄ−−６２，７°（ｃ−１，ＤＭＦ）６．３０
項　（−）−４−（２〜ヒドロキシエチル）３．４−ジ
ヒドロ−２（ｌ　Ｈ）−キノリノンの製造 （−）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−キノリン酢酸２．８５ｇ（１３，９ミリモル）とト
リエチルアミン１．４２ｇ（１４ミリモル）の乾燥ＴＨ
Ｆ７０ｍ（ｌ溶液を乾燥アルゴン雰囲気下、撹拌しなが
ら一１Ｏ°Ｃに冷やす。
クロロギ酸エチル１．５２ｇ（１４ミリモル）の乾燥Ｔ
ＨＦＩＯｄ溶液を２０分間に渡って滴加する。
５°Ｃで１時間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム１．１
３ｇ（３０ミリモル）を５分間に渡って少量づつ加える
。
反応混合物を更に３０分間撹拌しながら室温に戻した後
、水１５ｍＱを滴加する。溶媒を蒸発させ、残留物をジ
クロロメタンで（５０ｍ１２Ｘ３回）抽出スる。抽出物
を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させ、次いでシリカカ
ラム上、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）溶離
剤で精製する。精製した分画を蒸発させて油状物を得る
。生成物をエーテル中で摩砕して結晶化し、固体１．９
ｇ（７１，４％）（融点１０５〜６°Ｃ）を得る。
［σ］２５＝−４４．７°（ｃ＝　ｌ　、　ＤＭＦ）６
．４９項　（−）−４−（２−クロロエチル）−３゜４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリン酢前記６．３０項の
化合物１．８ｇ（９，４ミリモル）、塩化チオニル３　
、４　ｍＱｃ〜４７ミリモル）、乾燥クロロホルム７０
ｒｎＱおよびピリジン５滴を乾燥窒素雰囲気下、４時間
加熱還流する。
冷えた状態で強く撹拌しながら過剰量の水を滴加し、沈
澱が生成した後、各層を分離する。クロロホルム抽出物
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させてシリカカラム
上、ジクロロメタン／アセトン（９０：１０）溶離剤で
精製する。精製した分画を加熱状態で溶解させた後、得
られた油状物をシクロヘキサン中で結晶化し、固体１．
５５ｇ（７９％）（融点１０９−１０°Ｃ）を得る。
［α］’７＝−７６，８°（ｃ＝　ｌ　、　ＤＭＦ）６
．５０項　（−）−４−［２−［４−（７−メ１−キシ
−１−す７チル）−１−ピペラジニル１エチル）３．４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの製前記６．４０
項のクロロ化誘導体１．４５ｇ（６，９ミリモル）、１
−（７−メドキンー１−ナフチル）ピペラジン１．７ｇ
（７ミリモル）、ヨウ化ナトリウム結晶少量およびメチ
ルイソブチルケトン２０ｍ（２を、４時間還流温度に加
熱する。
炭酸ナトリウム０．３７ｇ（３ミリモル）を加え、反応
混合物を８時間還流温度にして更に炭酸ナトリウム０．
３７ｇを加えて混合物を８時間還流する。
水１ｍＱを加えて４時間還流後、メチルイソブチルケト
ンを蒸発させ、残留物を水５０ｍＱにとる。ジクロロメ
タンで塩基を抽出する。
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させ、シリカカ
ラム上、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）溶離
剤で精製する。精製した分画をエーテル中で結晶化し、
固体をイソプロピルアルコール中で再結晶する。濾過、
乾燥後、結晶１．８ｇ（６８％）（融点１４９〜５０°
Ｃ）を得る。
［ａＥ２５＝−４９，８°（Ｃ＝ｌ、ＤＭＦ）本発明化
合物について一連の薬理学的試験を行なったところ、治
療活性を有する物質としてその有用性が証明された。
即ち、本発明化合物の５−ＨＴ、Ａ型セロトニン作働性
受容体に対する親和性について試験した。
ラットの海馬において、本発明化合物は、標識した特異
的リガンド：　［３Ｈ１−８−ヒドロキシ−２−ジプロ
ピルアミノテトラリン（以下、［’Ｈ］−８−ＯＨ−Ｄ
ＰＡＴと呼称する）［ゴズラン（Ｇｏｚｌａｎ）ら：ネ
イチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（１９８３年）第３０５巻１
４０〜１４２頁に記載されている１を置換する。
実験動物として体重１６０〜２００ｇのスプレグーダウ
レイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雄ラットを用い
た。斬首後、その脳を取出し、海馬を開田する。
この組織を、ウルトラ−タラ／クス・ポリトロン（Ｕ口
ｒａ−Ｔｕｒｒａｘ　　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）装置にて、
塩酸でｐＨ７，４に調節した５ＱｍＭトリス緩衝液１０
容量（生組織１００　ｍｇ／ｍＱとなる容量）中、最高
速度の１／２の速度で３０秒間摩砕する。この均質化し
た組織を、それぞれ４８．ＯＯＯＸｇで遠心分離して得
られたペレットを新鮮な冷緩衝液中に１０分間再懸濁す
る方法により４°Ｃで３回洗浄する。
最後に、最終ペレットを緩衝液に懸濁してその濃度を、
５０ｍＭ緩衝液ｍＱ当り元の組織１００ｍｇの濃度に調
製する。この懸濁液を３７°Ｃで１０分間インキュベー
トする。
１０μＭパーギリン（ｐａｒｇｙｌ　１ｎｓ）含有緩衝
液最終容量１ｍＱ中でメンプラン（膜）懸濁液ｌＯμＱ
をインキュベートすることにより、［’Ｈ］−８−ＯＨ
−ＤＰＡＴとの結合を測定する。
インキュベーション後、ホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ
）ＧＦ／Ｂフィルターで濾過してメンプランを回収し、
これを水冷緩衝液ＳｍＱずつで３回洗浄する。
フィルターをシンチレーション溶液で抽出し、その放射
活性を液体シンチグラフィーにより測定する。［”Ｈ］
−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの特異的結合は、フィルター上に
残留し、かつ１０μＭＳ−ヒドロキシトリプタミン中で
共にインキュベートすることにより阻害される放射能の
量として定義される。
［３Ｈ］−８−○Ｈ−ＤＰＡＴ濃度１ｎＭにおいて、特
異的結合である場合、フィルター上に回収される放射活
性は全放射活性の７０〜８０％である。
試験化合物の各濃度について、［３Ｈ］−８，−０Ｈ−
ＤＰＡＴとの結合阻害％、次いでＩＣ５゜濃度（結合を
５０％阻害する濃度）を求める。
本発明化合物について、ｒｃｓ、値はｏ、ｏｏｉ〜０．
０３μＭの間に存在する。
本発明化合物の中枢作用（ｃｅｎｔｒａｌ　ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ）を、デプールテル（Ｈ，Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ
）、スリーブ（Ｓ　１ｅｅｒｌＸ　ｌ　９７６年）［３
ｒｄ　　Ｅｕｒｏｐ−Ｃｏｎｇｒ。
Ｓ　ｊｅｅｐ　　Ｒｅｓ、、　Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ
（１９７６年）、３５８＝３６１（Ｋａｒｇｅｒ、　Ｂ
ａ５ｅｌ（１９７７年））］ニより記述された方法に従
い、ネコにおけるレセルピンにより誘発されるＰＧＯ（
ポントジエニカロオクシピタル（Ｐ　ｏｎｔｏｇｅｎｉ
ｃｕｌｏｏｃｃｉｐｉｔａｌ）スパイクに及ぼす効果に
より評価（ＰＧＯ−Ｒテスト）しに。
クラーレで麻酔したネコに、人工換気下、レセルピン０
　、７５　ｍｙ／ｋｇ投与量で腹腔内投与して４時間後
、試験化合物を、静脈内０．Ｏ１〜３　ｍｇ７に９投与
量を３０分間間隔の累積投与量として投与する。皮質お
よび深部（外側簾状体）電極を用い、脳波および位相（
ｐｈａｓｉｃＸ　Ｐ　Ｇ　Ｏ−Ｒスノ（イク）作用を得
る。試験化合物の各投与量について、ＰＧＯスパイク数
の減少％、次いでＡ　Ｄ　ｓ。値（スノ（イク数を５０
％減少させる活性投与量）を測定する。
本発明化合物について、静脈内投与のＡＤ、。値は０．
００１−０．１ｍｙ／ｋｇの間に存在する。
試験結果から、本発明化合物（１）のあるものは５−Ｈ
Ｔ、Ａ型セロトニン作働性受容体への高し＼親和性と高
い選択性を有することが証明された。生体内で化合物、
（Ｉ　）は、これらの受容体に関してアゴニスト、部分
的アゴニストまたはアンタゴニスト活性のいずれかを示
す。
加うるに本発明化合物のあるものは、５−ＨＴ２型受客
受容体して抗セロトニン活性を有する。
この活性は、試験管内試験においてセロトニン受容体に
特異的に結合したりガントの置換（ＳＢＳ結合試験）に
より、また生体内試験におし１て末梢レベルにおけるセ
ロトニン作用に対する拮抗性（ＯＥＳ試験）および中枢
レベルにおけるセロトニン作用に対する拮抗性（ＡＨＴ
試験）により証明されｔこ。
ＳＢＳ試験 本発明化合物について、ラット大脳皮質のセロトニン作
動性（５−ＨＴ２）受容体へのスピロペリドール（ｓｐ
ｉｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）の結合の置換試験を行なっｔこ
。
この試験のため、ラットの脳を剣山して皮質を切除し、
ＩＣ当り、トリス／塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）５０ミリ
モル、塩化ナトリウム１２０ミリモルおよび塩化カリウ
ム５ミリモルを含む混合物ｌｏ容量中、０°Ｃでホモジ
ナイズする。ホモジナイズした混合物を４０，０００ｘ
ｇで１０分間遠心分離した後、ペレットを回収し、これ
を同一の緩衝液混合物中に懸濁し、再びホモジナイズし
て遠心分離し、このペレット処理をもう一度繰返すこと
によって洗浄する。最後にこの最終ペレットを、緩衝液
ｍＱ当り湿潤組織１００ｍｇを基準として同一の緩衝液
混合物中に希釈する。
この組織を、パーギリンＩＯミクロモル／Ｑの存在下に
３７°Ｃで１０分間ブレインキュベートし、次いで０．
３ナノモル／４濃度の［’Ｈ］−スピロペリドール（比
活性：　　２５．６Ｃｉ／ミリモル）および０．０００
１−１００　ミクｒｙモル／（ｌ　ｍｅ（１）Ｋ膜化合
物の存在下、３７°Ｃで２０分間インキュベートする。
１ｍＱずつ採取して減圧下に濾過し、ａ液を冷緩衝液５
ｍＱで２回洗い、乾燥する。トルエン中、２゜５−ジフ
ェニルオキサゾール（ｐｐｏ）５ｇ／Ｑおよび１．４−
ビス（５−フェニル−２−オキサシリル）ベンゼン（Ｐ
ＯＰＯＰ）０．１ｇ／１２の存在下に放射活性を測定す
る。
本発明化合物の活性を評価するため、置換した薬剤濃度
の関数としての［′Ｈ１−スピロペリドールの特異結合
の阻害％を得るため曲線をプロットする。ＩＣ５゜濃度
（特異結合を５０％阻害する濃度）を図表的に決定する
。
特異結合は５−ＨＴ　　１００ミクロモル／Ｑにより置
換された結合として定義される。
本発明化合物のＩＣ６゜濃度は、大部分、１〜５０ナノ
モル／Ｉ２の間Ｉこ存在する。
ＯＥＳ試験 また本発明化合物の抗セロトニン作働活性を、メイリン
グ（Ｍａｌｉｎｇ）らにより記載された方法［ザ・ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジイ・アント・イクスペリ
メンタル・セラビューティクス（Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、第１
９１（２）巻３００〜３１０頁（１９７４年）］に従っ
てラットのセロトニン誘発浮腫に及ぼす効果により証明
した。
供試動物は、体重１２０〜１５０ｇのＣＤ種雌雄ラット
チャールス・リバー・フランス（Ｃｈ。
Ｒ１ｖｅｒ、　Ｆ　ｒａｎｃｅ））であって、これを１
８時間絶食させ、無作為の群に分配する。
トウイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０　Ｒ中に１％濃度で溶解
または懸濁した本発明化合物を、０．５ｍＱ／１００ｇ
（体重）の基準で経口投与し、１時間後にセロトニン１
，１７ｇ（滅菌した生理食塩水中、Ｏ、Ｉ　ｍ（ｌ容量
で溶解）を、後足の一方の足底内に（ｓｕｂ−ｐｌａｎ
ｔａｒ）注射する。セロトニン注射から１時間後、ユウ
ゴ・ベイサイル（Ｕｇｏ　Ｂａ５ｉｌｅ）水銀プレシス
モメーターにより浮腫容量を測定する。ＡＤ、。ｌｉ！
（対照動物に比較して浮腫容量を４０％減少させる投与
りを図表的に求める。
経口的に測定した本発明化合物のＡＤ、。値は、０．１
〜２ｒｎｇ／ｂｇである。
ＡＨＴ試験 コーン（Ｃｏｒｎｅ）らが記載した方法［ブリテイシ・
ジャーナル・オブ・７アーマコロジイ（Ｂｒ、Ｊ。
Ｐ　ｈａｅｍａｃｏ　ｌ　、　）第２０巻１０６−１２
０頁（１９６２）］に従い、マウスにおいてＬ−５−ヒ
ドロキシトリプトファン（Ｌ−５−ＨＴＰ）により誘発
される頭部痙れん（ｈｅａｄ　ｔｗｉｔｃｈｅｓ）の拮
抗性に及ぼす効果について、本発明化合物の抗セロトニ
ン作働活性を試験した。
マウス（ＣＤＩ雄、チャールス・リバー・フランス、体
重１８〜２２ｇ）に、投与量を増加させた試験薬物また
は溶媒のみを／Ｉ！腔内もしくは経口的に投与し、同時
に（薬剤を腹腔内投与の場合）もしくは６０分後に（薬
剤を経口投与の場合）Ｌ−５ＨＴ　Ｐを２５０ｍｇ／ｈ
ｇの投与量で皮下注射する。
５−ＨＴＰの注射から４５分後、各マウスについて１分
間の痙れん回数を計数する。
各処置群について痙れんの平均回数、ならびに対照群に
比較した％変化を計算する。
ミラー（Ｍ　ｉ　ｌ　１ｅｒ）およびティンター（Ｔａ
１ｎｔｅｒ）のグラフ法［プロシーデングス・オブ・ザ
・ソサエテー・フォア・イクスペリメンタル・バイオロ
ジー・アンド・メゾシン（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、
Ｂｉｏｌ。
Ｍｅｄ、Ｘ　１９４４年）第５７巻２６１頁１により、
投与量一応答曲線からＡ　Ｄ　ｓ　ｏ値（５０％活性投
与量または対照動物に比較して痙れんの平均回数を５０
％減少させる投与量）を求める。
本発明化合物のＡＤ、。値は、腹腔内投与のとき０．０
５〜２ｍｇ／ｋｇの間に存在し、経口投与のときｌ〜４
ｍｇ／ｋｔｉの間に存在する。
本発明化合物は、片頭痛、不安、抑うつ、肥満、精神分
裂症、脈管もしくは消化管の痙れん、高血圧および血小
板凝集の治療のため、および鎮吐薬として使用すること
ができる。また本発明化合物ま脳老化の精神作用疾患の
治療のために使用することができる。
本発明化合物は、適当な賦形剤と組合わせて経口的また
は非経口的に投与することができる。
１日当り投与量は１〜１，０００ｍｇの範囲とすること
ができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ個別に水素もし
    くはハロゲン原子または（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキル基
    ；Ｒ＿３は水素原子または（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキル
    基；Ｒ＿４はナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンジ
    ル、フェニル、ピリジル、イソキノリルまたはベンゾイ
    ル基（これらの基はメトキシ、塩素、フッ素もしくは（
    Ｃ＿１＿〜＿５）シクロアルキルのような置換基を有す
    ることができる）； ＸおよびＹはそれぞれ水素原子またはＸとＹを合して形
    成される単結合；を表わす］ で示されるキノリノン誘導体、ならびにその薬理学的に
    許容される酸との付加塩類、およびＸとＹがそれぞれ水
    素原子であるときこれらの化合物のジアステレオマーお
    よび光学的対掌体。 ２、Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれ個別に水素もしくは
    フッ素原子またはメチル基； Ｒ＿３が水素原子またはメチルもしくはエチル基；Ｒ＿
    ４が要すれば置換基を有するナフチルもしくはテトラヒ
    ドロナフチル基； ＸおよびＹが単結合またはそれぞれ個別に水素原子；で
    ある請求項１記載のキノリノン誘導体。 ３、（±）−４−｛２−［４−（７−メトキシ−１−ナ
    フチル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３，４−ジヒ
    ドロ−２（１Ｈ）−キノリノン、その塩類およびその光
    学的対掌体。 ４、（±）−４−｛２−［４−（７−メトキシ−１−ナ
    フチル）−１−ピペラジニル］エチル｝−６−メチル−
    ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン、その塩類
    およびその光学的対掌体。 ５、４−｛２−［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジ
    ニル］エチル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、およびその
    塩類。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるフェニルアミンを４−アセチルオキシ−２Ｈ
    ，３Ｈ−ピラン−２，６−ジオンと反応させ、得られた 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物を閉環し、得られた 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される酸を 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示されるエステル体に、次いで 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示されるアルコール体に、更に 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示されるクロリド体に変換し、この化合物と１−Ｒ＿
    ４−ピペラジンを縮合して化合物（ I ）を製し、必要
    に応じてこれを化合物Ｒ＿３Ｘ（Ｘ＝不安定な基）でア
    ルキル化することを特徴とするＸおよびＹが単結合であ
    る化合物（ I ）の製造法。 ７、エステル体（Ｖ）を水素化して 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） で示されるエステル体を製し、この化合物を還元して 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） で示されるアルコール体を製し、この化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） で示されるクロリド体に変換し、この化合物と１−Ｒ＿
    ４−ピペラジンを縮合させて化合物（ I ）（Ｘ，Ｙ＝
    Ｈ，Ｈ）を製し、必要に応じてこれを化合物Ｒ＿３Ｘ（
    Ｘ＝不安定な基）でアルキル化することを特徴とするＸ
    およびＹがそれぞれ水素原子である化合物（ I ）の製
    造法。 ８、アルコール体［VI］を水素化して 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） で示されるアルコール体を製し、これを請求項４に記載
    の工程に従って合成反応に付すことを特徴とするＸおよ
    びＹがそれぞれ水素原子である化合物（ I ）の製造法
    。 ９、エステル体［VIII］を鹸化して 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） で示される酸を製し、Ｌ−チロシンヒドラジドまたはｌ
    −（ｌ−ナフチル）エチルアミンの２種の光学的対掌体
    のいずれか一方のような光学活性アミンで上記化合物（
    Ｘ I ）をその２種の光学的対掌体に分割し、これら２
    種の酸（＋）−（Ｘ I ）および（−）−（Ｘ I ）を還
    元して 式： ▲数式、化学式、表等があります▼＋（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼−（IX） で示されるアルコール体（＋）−（IX）および（−）−
    （IX）を製し、次いでこれらの化合物をそれぞれ式： ▲数式、化学式、表等があります▼＋（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼−（Ｘ） で示されるクロル化誘導体（＋）−（Ｘ）および（−）
    −（Ｘ）変換し、これらの化合物をｌ−Ｒ＿４−ピペラ
    ジンと縮合させてそれぞれ化合物（＋）−（ I ）およ
    び（−）−（ I ）（Ｘ，Ｙ＝Ｈ，Ｈ）を製し、必要に
    応じてこれらの化合物を化合物Ｒ＿３Ｘ（Ｘ＝不安定な
    基）でアルキル化することを特徴とするＸおよびＹが水
    素原子である化合物［ I ］の光学的対掌体の製造法。 １０、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含有せ
    しめたことを特徴とする医薬品。 １１、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、適当
    な賦形剤と組合わせて含有せしめたことを特徴とする医
    薬組成物。
JP1266051A 1988-10-11 1989-10-11 キノリノン誘導体 Pending JPH02157267A (ja)

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