JPH04507249A - 新規な治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な治療 本発明は、好酸球の数の増加に伴う疾病とアトピーに伴うアレルギー疾患の治療 および／または予防方法と、このような方法で使用する医薬組成物に関する。

英国特許第１４４１５６２号明細書は、式（Ａ）：［式中、Ｒ，とＲ，は同一で も異なっていてもよ（、それぞれ炭素原子２−６個の直鎖または分岐鎖のアルキ ル基、もしくはシクロヘキシル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキル 基を表し、Ｘはメチル基で置換されていてもよい炭素原子４個までの炭化水素基 を表す１の化合物を開示している。式（Ａ）の化合物は、骨格筋を通る血流の増 加に有効であると同時に低毒性であると記載されている国際出願公開番号ＷＯ３ ９１０５１４５（優先日１９８７年１２月１１日、公開日１９８９年６月１５日 ）は、式（Ａ）の化合物がインターロイキン−１活性、腫瘍壊死因子または他の 白血球由来サイトカインの活性の阻害に有効であると開示している。

欧州特許第００（１５０１５−Ａ号は、Ｒ１とＲ５が共に８−ブチル基であり、 ＸかＣＲ２基である式（Ａ）の化合物、すなわち１．３−ジ−ｎ−ブチル−７− オキシプロビルキサンチン、が虚血性骨格筋の酸素圧と収縮性の増加に有効であ り、それゆえ末梢血管障害の治療に使用しつると開示している。

欧州特許第０２６７６７６号は、１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキシプ ロピル）キサンチンが、脳血管と神経細胞の変性疾患および／または末梢血管障 害および／または増殖性皮膚疾患の治療に宵月であると開示している。

欧州特許第００１８１３５−Ａ号は、式（Ｂ）：［式中、Ｒｃは低級アルキル基 でＲ６も低級アルキル基であるか；あるいはＯＲｃとＯＲ，部分が、それらが結 合している炭素原子と共に１，３−ジオキサシクロヘキサ−２，２−ジイル、１ ．３−ジオキサシクロベンター２，２−ジイルまたは１．３−ジオキサシクロへ ブタ−２，２〜ジイル基を形成するように、ＲｃがＲ６に結合し；そしてＲｏと Ｒ，は同一でも異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基である］の化合物 を開示している。ここで用語「低級」は１−４個の炭素原子を含むことを意味す る。

式ＣＢ）の化合物は間欠性数行のような血管障害の治療用途について記載されて いる。

欧州特許第００１８１３６−Ａ号は、式（Ｃ）；［式中、Ｚｌは硫黄でＹ’は酸 素または硫黄であり：Ｒよは炭素原子６個までのアルキル基であり。

Ｒ，は炭素原子６個までのアルキル基であり；そしてｎは１であるか：あるいは Ｚｌは酸素でＹｌは硫黄であり； Ｒ，とＲ２の一方は炭素原子６個までのアルキル基で、他方は炭素原子２−６個 のアルキル基であり；そして ｎは１または２である］の化合物を開示している。

式（Ｃ）の化合物は組織の酸素圧および／または収縮性を増加させることにより 虚血性骨格筋の代謝状態を改善するのに有効であり、従って間欠性数行のような 末梢血管障害の治療薬として使用しうると開示されている。

欧州特許第００４２７０６−Ａ号は、式ＣＤ）コ［式中、Ｒ５は炭素原子１−４ 個のアルキル基である］の化合物を開示している。

式（Ｄ）の化合物は虚血性骨格筋での酸素圧の増加に活性があり、間欠性跋行の ような末梢血管障害の治療に宵月であると記載されている。

今回、意外にも、式（Ａ）　、　（Ｂ）　、（Ｃ）　、　（Ｄ）の化合物と１． ３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキジプロピル）キサンチンは誘発された血液 好酸球増多症の良好な阻害剤であることが示され、それゆえ、これらは喘息のよ うな好酸球の数の増加に伴う疾病と、しんま疹、湿疹、鼻炎のようなアトピーに 伴うアレルギー疾患の治療および／または予防に宵月でありうることが見いださ れた。

従って、本発明は、有効かつ無毒性量の式（Ｉ）：の化合物を投与することから 成る、喘息のような好酸球の数の増加に伴う疾病とじんま疹、湿疹、鼻炎のよう なアトピーに伴うアレルギー疾患の治療および／または予防方法を提供する： 上記式中、 （ｉ）　Ｒ，は−Ｘ−Ｔ−ＣＨ，基であり、ここでＸはメチル基で置換されてい てもよい炭素原子４個までの炭化水素基であり、Ｔは−ＣＯ−または−Ｃ（ＯＨ ）−であり、Ｒ２とＲ１は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子１ −６個の直鎖または分岐鎖のアルキル基、もしくはシクロヘキシル、アルコキシ アルキルまたはヒドロキシアルキル基を表し、そしてＹ、！−Ｚはそれぞれ酸素 を表す； （ｉｉ）　Ｒ＋は一０ＨＩＣ（ＯＲ，Ｘ０Ｒａ）ＣＨ，基であり、ここでＲ４は 炭素原子１−４個のアルキル基でＲ５も炭素原子１−４個のアルキル基であるか 、またはＲ６がＲｓに結合し、これによりＯＲ４とＯＲｉ部分がそれらが結合し ている炭素原子と共に１．３−ジオキサシクロヘキサ−２，２−ジイル、１，３ −ジオキサシクロペンタ−２，２−ジイルまたは１．３−ジオキサシクロへブタ −２，２−ジイル基を形成し、Ｒ，とＲ１は、同一でも異なっていてもよく、そ れぞれ炭素原子２−６個のアルキル基であり、モしてＹ、：Ｚはそれぞれ酸素を 表す；（ｉｉｉ）　Ｒ＋は−ＣＨ，Ｃ０Ｃ）１．基であり、Ｒ２は炭素原子１− ６個のアルキル基であり、Ｒ８は炭素原子１−６個のアルキル基であり、２２は 硫黄でＹは酸素または硫黄である：（ｌｖ）　Ｒ＋は−（ＣＨ２）、　ＣＯＣＨ ３基であり、ここでｎは１または２であり、Ｒ２とＲ２Ｏ一方は炭素原子１−６ 個のアルキル基であり、他方は炭素原子２−６個のアルキル基であり、 Ｚは酸素でＹは硫黄である；あるいは （ｖ）　Ｒ，は−ＣＨ２ＣＯＣＩ（２基であり、Ｒ２は炭素原子１−４個のアル キル基であり、Ｒ１はＣＨ＊Ｃ０（ＣＨＪ　ｓ−基であり、そしてＹと２はそれ ぞれ酸素を表す。

さらに本発明は、喘息のような、好酸球の数の増加に伴う疾病と、じんま疹、湿 疹、鼻炎のようなアトピーに伴うアレルギー疾患の治療および／または予防のた めの医薬を製造するための式ＣＤの化合物の使用を提供する。

本発明はまた、式（【）の化合物とそのための製剤学的に許容しうる担体から成 る、喘息のような好酸球の数の増加に伴う疾病とじんま疹、湿疹、鼻炎のような アトピーに伴うアレルギー疾患の治療および／または予防のための医薬組成物を 提供する。

適当には、式ＣＤの化合物において、Ｒ１は−Ｘ−ＣＯ−ＣＨ２基（ここでＸは メチル基で置換されていてもよい炭素原子４個までの炭化水素基）であり、Ｒ１ とＲ１は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ炭素原子２−６個の直 鎖または分枝鎖のアルキル基、もしくはシクロヘキシル、アルコキシアルキルま たはヒドロキシアルキル基を表し、ＹとＺはそれぞれ酸素を表す。

好ましくは、Ｒ８はｎ−ブチルである。好ましくは、Ｒ３はｎ−ブチルである。

有利には、Ｒ４とＲ３はそれぞれｎ−ブチルを表す。好ましくは、Ｒ３はＣＨＩ ＣＯＣＨ，である。

式（Ｄの化合物には以下のものが含まれる：１．３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２ −オキソプロピル）キサンチン；１．３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−ヒドロキ シプロピル）キサンチン：１−ｎ−ブチル−３−エチル−７−（２−オキソプロ ピル）キサンチン；３−イソブチル−１−メチル−７−（２−オキソプロピル） キサンチン；１．３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル）−２−チオ キサンチン：または３−ｎ−ブチル−ニー（５−オキソヘキシル）−７−（２− オキソプロピノリキサンチン。

好ましくは、式（１）の化合物は１．３−ジ−ｎ−ブチル−７〜（２−オキソプ ロピル）キサンチンである。

式ＣＤの化合物は、英国特許第１４４１５６２号、欧州特許第０２６７６７６Ａ 号、欧州特許第００１８１３５Ａ号、欧州特許第００１８１３６Ａ号または欧州 特許００４２７０６Ａ号に記載された適切な手順により製造することができる。

好ましくは、医薬組成物は単位剤形であって、医学あるいは獣医学分野での使用 に適合する形態をしている。このような製剤は、都合よくは、本発明に従った手 書きの又は印刷された説明書を添付した包装形態であろう。単位容量は通常式（ １）　ノ化合物を０．０１−５００　ｍｇ　、好ましくは１−５００　ｍｇ、例 えばｌ−１００ｍｇまたハ２２−５０１１Ｉ含み、特に吸入投与では０．０！− １０ｍｇ、例えば０．０１−５　ｍｇまたは２−５　ｍｇ含む。

薬剤はいずれの適切な経路で投与するように処方してもよく、好適な経路は治療 を必要とする疾病により決まり、好ましくは、単位剤形あるいは患者が一回で自 分自身に投与できる剤形である。有利には、組成物は経口、直腸内、局所、腹腔 内、静脈内または筋肉内投与もしくは気道経由が適している。製剤は活性成分が 徐々に放出されるようにデザインすることができる。

例えば、組成物は錠剤、カプセル剤、火剤、バイアル、散剤、顆粒剤、ロゼンジ 剤、開時調製散剤あるいは、例えば溶液または懸濁液のような液剤、座薬の形態 にできる。気道投与および局所投与に特に適する組成物を以下に詳しく論する。

例えば、経口投与に適する組成物は、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル ビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドンといった結合剤；ラクト ース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン といった充填剤；ステアリン酸マグネシウムといった錠剤化滑沢剤：澱粉、ポリ ビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコレートまたは微結晶セルロースと いった崩壊剤：あるいはラウリル硫酸ナトリウムのような製剤学的に許容しつる 硬化剤のような慣用賦形剤を含むことができる。

固体組成物は混合、充填、打錠などの慣用方法により得られる。反復混合操作を 使用すると、多量の充填剤を使用する組成物の全体に活性成分を均一に分布させ ることができる。組成物が錠剤、散剤またはロゼンジ剤の形態の場合は、固体医 薬組成物の処方に適するいずれの担体も使用できる。例えば、ステアリン酸マグ ネシウム、澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、米粉、白亜などかある 。錠剤は通常の製剤実施においてよく知られた方法により、特に腸溶皮を用いて 、コーティングしてもよい。組成物は、所望により担体または他の賦形剤を用い て、例えば本化合物を含むゼラチンの、摂取可能なカプセルの形態であってもよ い。

液剤として経口投与に適する組成物は、例えば乳剤、シロップ剤、またはエリキ シル剤の剤形であるが、使用前に水またはた他の適当なビヒクルで開時調製する 乾燥製品として提供できる。このような液体組成物は、例えばソルビトール、シ ロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ シメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂といった懸 濁化剤：レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴムといった乳 化剤：アーモンド油、分留ヤシ油のような食用油、グリセリンのエステルのよう な油性エステル、またはプロピレングリコール、エチルアルコール、グリセリン 、水または生理食塩水といった水性あるいは非水性のビヒクル、ｐ−ヒドロキシ 安息香酸メチルまたはプロピル、ソルビン酸といった保存剤：および所望により 慣用の香味剤または着色剤のような従来の添加剤を含むことかできる。

薬剤は非経口経路により投与することもできる。常用される製剤手順に従って、 例えば直腸内投与のために座薬として、あるいは、例えば無菌の発熱物質を含ま ない水もしくは非経口的に許容しうる油または液体混合物のような製剤学的に許 容される液体の、水性または非水性溶液、懸濁液または乳濁液の注射剤の形とし て提供できるよう本組成物を処方することができ、これらは制菌剤、抗酸化剤ま たは他の保存剤、緩衝剤または溶液を血液と等張にするための溶質、増粘剤、懸 濁化剤または他の製剤学的に許容しつる添加剤を含むことができる。このような 形態はアンプルまたは使い捨て注射器のような一回投与形態で、あるいは適量を 取り出せる瓶の形態または注射製剤を調製するために使用できる固体形態もしく は濃縮液のような多数回投与形態で提供できる。

本組成物は気道への投与のために嗅薬またはエーロゾル剤、または噴霧器用の溶 液剤、あるいは吸入用の微細散剤として、単独であるいはラクトースのような不 活性担体と組み合わせて適切に提供することもできる。このような場合、活性化 合物の粒子は直径が、適切には５０ミクロン以下、例えば０．１−５０　ミクロ ン、好ましくは１０ミクロン以下、例えば１−１０ミクロン、１−５ミクロン、 または２〜５ミクロンである。適宜に、少量の他の抗喘息薬と気管支拡張薬、例 えばイソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリン、エフェ ドリンのような交感神経作用アミン、プレドニゾロンのようなコルチコステロイ ドおよびＡＣＴＨのような副腎刺激薬を含めることができる。

好ましくは、局所投与の場合は、組成物を噴霧剤またはエーロゾル剤として提供 する。

先に記載した疾病を治療するのに有効な量は、治療しようとする疾病の性質と重 症度、それに哺乳動物の体重のような一般要因に左右される。単位用量は通常１ 日１回あるいは１回以上、例えば１日２．３．４．５または６回、好ましくは１ 日２−４回投与する。それでＩＥＩの総用量が通常１．１０−”−５０ｍｇｌｋ ｇ　、適切には１、１０”−１０ｍｇｌｋｇまたは１．１０−”−５ｍｇｌｋｇ の範囲に入るようにし、特に吸入投与では１．１０−’−１ｍｇｌｋｇ、適切に はＬ　１０−”−１ｍｇｌｋｇとなるようにする。

以下の薬理データは本発明を説明するためのものであって、いかなる場合も制限 するものではない。

体重２００−２５０　ｇの雄Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄ ａｗｌｅｙラットを使用した。

により記載された方法の変法であった。

粒子サイズ４０−１２０　ミクロンのセファデックスＧ２００を等張食塩水に０ ．５　ｍｇ／ｍｌで懸濁し、４°Ｃで４８時間保存した。懸濁液の１ｍｌを、０ 日目と２日目と５日目にラットに静脈投与した。対照群は食塩水を与えた。薬物 は３．セファデックス投与時に最大活性を現すと期待される接触時間を用いて各 回セファデックスの前に与えた。

白血球総数および鑑別白血球数の定量のために、７日目にラットの尾静脈から血 液を採取した。

少なくとも６匹の動物からなる対照群を各回ごとに加えて、化合物の評価を行っ た。対照群はセファデックスと薬物を含まないビヒクルを受け取った。薬物処置 動物の結果を対照群と比較した。別法として、ある実験の対照群の平均が全ての 対照群の和の平均と統計的に差がなかった場合は、その実験の処置動物の結果を 全ての対照群の和の平均と比較した。

白血球総数および鑑別白血球数 ラットの尾静脈から採取した２０μｍの血液試料を１０ｍ１のイソトン（ｒｓｏ ｔｏｎ）　Ｉ［に添加し、３０分以内にザボニン（Ｚａｐｏｎｉｎ）　３滴を添 加して赤血球を溶解した。５分後にＣｏｕｌｔｅｒ　Ｃｏｕｎｔｅｒ　Ｍｏｄｅ ｌ、　ＤＮを使用して総細胞数を測定した。メイーグリュンバルト染色とギーム ザ染色を用いて顧微鏡スライド上の血液スミアを固定および染色することにより 鑑別白血球数を計測した。各スライドにつき最小４００個の細胞を数えた。

結果 ラットでのセフアブラス誘発好酸球増多症に対する各試験化合物の効果を表１に 示す。各試験化合物は、各セファデックスの注射の３０分前に経口で与えた（ｎ ＞６）。結果を対応する未処置の対照群の百分率として表す。

毒性 前記の実験において毒性を示す副作用は観察されなかった。

表１ 試験化合物　用量　対照に対する％として表しくｍｇ／ｋｇ　ｐ、　ｏ、　）　 た血液好酸球増加、平均上標準誤差 １．３−ジ−ｎ−ブチル−７−１，５０８８，９±８．４（２−オキソプロピル ）　６．２５　６３．９　±９．１キキサンチン　２５　５５．７　±７．５１ ．３−ジ−ｎ−ブチル−７−２５５９±８（２−ヒドロキシプロピル） キサンチン １−ｎ−ブチル−３−エチル−７−２５６２±１３（２−オキソプロピル） キサンチン ３−イソブチル−１−メチル−２５６１±１５７−（２−オキソプロピル） キサンチン １．３−ジ−ｎ−ブチル−７−２５６１±８（２−オキソプロピル）−２− チオキサンチン ３−ｎ−ブチル−１−（５−オキソ　２５７７　±９ヘキシル）−７−（２−オ キソ プロピル）キサンチン

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．好酸球の数の増加に伴う疾病とアトピーに伴うアレルギー疾患の治療および ／または予防方法であって、有効かつ無毒性量の式（Ｉ）：▲数式、化学式、表 等があります▼ 式中、 （ｉ）Ｒ１は−Ｘ−Ｔ−ＣＨ３基であり、ここでＸはメチル基で置換されていて もよい炭素原子４個までの炭化水素基であり、Ｔは−ＣＯ−または−Ｃ（ＯＨ） −であり、Ｒ２とＲ３は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子１− ６個の直鎖または分枝鎖のアルキル基、もしくはシクロヘキシル、アルコキシア ルキルまたはヒドロキシアルキル基を表し、そしてＹとＺはそれぞれ酸素を表す ； （ｉｉ）Ｒ１は−ＣＨ２Ｃ（ＯＲ４）（ＯＲ５）ＣＨ３基であり、ここでＲ４は 炭素原子１−４個のアルキル基でＲ５も炭素原子１−４個のアルキル基であるか 、またはＲ４がＲ５に結合し、これによりＯＲ４とＯＲ５部分がそれらが結合し ている炭素原子と共に１．３−ジオキサシクロヘキサ−２，２−ジイル、１，３ −ジオキサシクロペンタ−２，２−ジイルまたは１，３−ジオキサシクロヘブタ −２，２−ジイル基を形成し、Ｒ２とＲ２は、同一でも異なっていてもよく、そ れぞれ炭素原子２−６個のアルキル基であり、そしてＹとＺはそれぞれ酸素を表 す；（ｉｉｉ）Ｒ１は−ＣＨ２ＣＯＣＨ３基であり、Ｒ２は炭素原子１−６個の アルキル基であり、Ｒ３は炭素原子１−６個のアルキル基であり、Ｚは硫黄でＹ は酸素または硫黄である；（ｉｖ）Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎＣＯＣＨ３基であり、 ここでｎは１または２であり、Ｒ２とＲ３の一方は炭素原子１−６個のアルキル 基であり、他方は炭素原子２−６個のアルキル基であり、 Ｚは酸素でＹは硫黄である；あるいは （ｖ）Ｒ１は−ＣＨ２ＣＯＣＨ３基であり、Ｒ２は炭素原子１−４個のアルキル 基であり、Ｒ２はＣＨ２ＣＯ（ＣＨ２）４−基であり、そしてＹとＺはそれぞれ 酸素を表す； の化合物を、このような治療を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与 することから成る方法。
2. ２．式（Ｉ）の化合物は、 １，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル）キサンチン；１，３−ジ −ｎ−ブチル−７−（２−ヒドロキシプロピル）キサンチン；１−ｎ−ブチル− ３−エチル−７−（２−オキソプロピル）キサンチン；３−イソブチル−１−メ チル−７−（２−オキソプロピル）キサンチン；１，３−ジ−ｎ−ブチル−７− （２−オキソプロピル）−２−チオキサンチン；および３−ｎ−ブチル−１−（ ５−オキソヘキシル）−７−（２−オキソプロピル）キサンチン；より成る群か ら選ばれる、請求項１の方法。
3. ３．式（Ｉ）の化合物は１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル） キサンチンである、請求項１の方法。
4. ４．喘息の治療および／または予防のための、請求項１の方法。
5. ５．式（Ｉ）の化合物を単位剤形で投与する、請求項１の方法。
6. ６．単位剤形が０．０１−５００ｍｇの薬物を含む、請求項５の方法。
7. ７．式（Ｉ）の化合物を気道投与に適合させる、請求項１の方法。
8. ８．嗅薬、エーロゾル剤、噴霧剤あるいは吸入剤により投与する、請求項７の方 法
9. ９．吸入剤により投与する、請求項８の方法。
10. １０．粒子の直径は１−１０ミクロンである、請求項９の方法。