JPH0216285B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な免疫調節剤、なかんづく慢性関
節リウマチ治療剤に関する。

近年、免疫調節剤としてレバミゾール、Ｄ―ペ
ニシラミン、CCA〔Ｎ―（２―カルボキシフエニ
ル）―４―クロロアンスラニル酸二ナトリウム〕
など種々の化合物が開発されているが、生体に対
する毒性が強いなど、充分満足しうるものは少な
いのが現状である。

本発明者はこの様な事情に鑑み鋭意研究した結
果、下記式（）： で表わされるトリチアゾールペンタメチンシアニ
ン系化合物が毒性や副作用のない免疫調節剤、な
かんづく慢性関節リウマチ治療剤として有効なこ
とを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、前記式（）で表わされる
トリチアゾールペンタメチンシアニン系化合物を
有効成分として含有する慢性関節リウマチ治療剤
に関する。

式（）で表わされる化合物、すなわち４，
4′―ジメチル―３，3′―ジ―ｎ―ヘプチル―８―
［２―（４―メチル―３―ｎ―ヘプチルチアゾー
ル）］―２，2′―ジカルボシアニン・ジアイオダ
イドはプラトニンと称されている公知化合物であ
り、このものの薬理作用として抗菌作用、創傷治
癒促進作用、網内系造血臓器や内分泌腺賦活作
用、抗体産生増強作用などが知られている。

しかしながら、この化合物が毒性や副作用がほ
とんどなく、とくに経口投与で優れた免疫調節作
用を示し、なかんづく慢性関節リウマチ治療剤と
して有用であるということについては従来知られ
ておらず、本発明により初めて見出されたもので
ある。

すなわち、式（）で表わされる化合物は免疫
機能が何らかの原因で低下しているばあいには活
性化作用を、また免疫機能が亢進している時には
抑制作用を示し、正常のばあいはまつたく作用し
ないという典型的な免疫調節作用を有している。
一方従来の免疫調節剤の通弊である顆粒球減少な
どの細胞毒性や嘔吐、悪心、発熱、皮疹、筋無力
症などの副作用を有せずむしろ細胞の正常機能を
維持する作用を併せ持つているというより理想的
な免疫調節剤であるので、長期にわたる薬剤の連
続投与が可能になり、とくに自己免疫疾患である
慢性関節リウマチに対してきわめて有効であるこ
とが見出された。

さらに他の免疫調節剤のばあいの千分の１から
１万分の１という驚くべき微量の投与量で、しか
もとくに経口投与で優れた薬理効果を発揮するこ
とが明らかになり、前述のごとく毒性、副作用が
ほとんどないことと併せて、他の免疫調節剤に比
べて非常に使いやすい薬剤であることが見出され
た。一般に慢性関節リウマチのばあいは通院が困
難であるので、他の疾患のばあいよりも一層経口
投与が好ましい。

したがつて、前記化合物を有効成分とする本発
明の薬剤は慢性関節リウマチの治療剤としてきわ
めて大きく貢献するものである。

本発明の慢性関節リウマチ治療剤は成人投与量
（有効成分換算値、以下同様）として１回10〜
500μｇ程度のごく微量で充分にその効果を発揮
する。とくに50〜100μg／１〜２日の投与量が好
ましい。

本発明の慢性関節リウマチ治療剤は経口投与で
充分に活性を示し、たとえば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、液剤などとして使用できる。また
点鼻剤、座剤などとしても使用できる。本発明の
慢性関節リウマチ治療剤を製剤するにあたつては
とくに制限はなく、通常用いられるキヤリヤーを
用い常法にしたがつて行なえばよい。

つぎに本発明の慢性関節リウマチ治療剤を実施
例をあげて説明する。

実施例 １ 〔薬理試験〕 (1) アジユバント関節炎抑制作用 ７〜８週令のSD系ラツト（150g前後）を１
群５匹で用い、ミコバクテリウム・ブチリクム
（mycobacterium butyricum）を流動パラフイ
ンに12mg／mlの濃度で懸濁したものをラツト一
匹あたり0.05mlの割合で右後肢足蹠の皮内に注
射し、アジユバント関節炎（AA）を誘起し
た。アジユバント注射後30日目まで両後足容積
を水銀圧排法により測定し、AAの評価とし
た。

(a) 予防効果 プラトニンのAA予防効果を検討するため
に、アジユバント投与と同時に本剤の投与を
開始し、１日１回経口投与で30日目まで行な
つた。結果を第１図に示す。同様にしてプラ
トニンにかえてＤ―ペニシラミンおよびレバ
ミゾールを投与した結果を第２図に示す。

その結果、プラトニンは0.005μg〜
0.05μg／匹という低用量でAAを抑制する
が、Ｄ―ペニシラミンおよびレバミゾールで
は1.5mg／匹という高用量でもAAを抑制しな
いことがわかつた。

(b) 治療効果 プラトニンのAA治療効果を検討するため
に、アジユバント投与後14日目より本剤の投
与を開始し、１日１回経口投与で40日目まで
行なつた。比較薬剤としてハイドロコーチゾ
ンを用いて同様な実験を行なつた。結果を第
３図に示す。

その結果、プラトニンは0.005μg〜
0.05μg／匹という低用量でAAを抑制する
が、これ以上の用量のプラトニンでは抑制効
果は見られず、至適用量が存在することがわ
かつた。

(2) カラゲニン惹起炎症に対する作用 ７〜８週令のSD系ラツト（150g前後）を１
群５匹で用い、１％カラゲニン懸濁液を0.1ml
右後肢足蹠の皮内に注射し、以後６時間にわた
つて水銀圧排法により注射足の容積を測定し、
カラゲニン惹起炎症の評価とした。

プラトニンは、カラゲニン懸濁液注射の30分
前に経口投与した。結果を第４図に示す。その
結果、プラトニン0.005μg〜0.05μg／匹の用量
ではカラゲニン惹起抗炎症作用を認めることは
出来なかつた。したがつてプラトニンの薬理作
用は抗炎症作用よりも免疫調節作用によつて発
現しているものと考えられる。

(3) 体重変化 前記(1)(a)のアジユバント関節炎抑制作用の予
防効果の試験期間中において１日目、10日目、
20日目および30日目に各ラツトの体重を測定し
た。結果を第５図および第６図に示す。その結
果、Ｄ―ペニシラミンおよびレバミゾール投与
では対照に比べてラツトの体重変化に差が認め
られなかつたが、プラトニン0.05μg〜0.5μg／
匹投与では足部の腫脹の減少にもかかわらず、
対照に比べてラツトの体重変化に明らかな増加
が認められ、併せて全身的に著しい病状の改善
が見られた。

(4) 急性毒性 雄性ウイスター系ラツト（150g前後）を１
群８匹で用い、５％アラビアゴム液に懸濁させ
たプラトニンを腹腔内投与および胃ゾンデで経
口投与し、７日間観察して死亡数を調べ、フア
ン・デル・ヴアエルデン法によりLD₅₀値を求
めた。その結果、腹腔内投与のLD₅₀値は54
mg／Kgであり、経口投与のLD₅₀値は1.5g／Kg
であつた。前記のアジユバント関節炎抑制作用
において本剤が0.005μg〜0.05μg／匹で有効で
あることを考え合せるときわめて安全域の広い
化合物であることがわかる。

実施例 ２ 〔臨床例〕 (1) 症例 １ ３年前に発病し、右股関節に激痛のある、シオ
ゾール（登録商標）25mgを週二回注射しても病状
が変化しない、多発性関節リウマチの47才の患者
にプラトニン50μgを１日１回空腹時内服投与し
たところ、５日目より朝のこわばり、全身倦怠な
どが改善され、手首関節の炎症がとれ、疼痛はほ
とんどなくなつた。７日目の朝には起き上ること
ができ、階段の下りも楽になり、すばらしい効果
をもたらした。副作用は観察されなかつた。

(2) 症例 ２ ８年前に発病し、シオゾール（登録商標）、イ
ンドメタシン（登録商標）座薬を使用しても悪化
の傾向をたどり、薬による副作用で胃潰瘍、ジン
マシン、下痢などが生じ、毎日痛みが継続し、ペ
ツトか松葉杖の状態にある多発性関節リウマチの
57才の患者にプラトニン100μgを１日１回空腹時
内服投与したところ、３日目より全身倦怠感、朝
のこわばりが改善された。５日目より関節の炎症
が軽減してインドメタシン座薬が必要なくなり、
よくねむれるようになつた。７日目よりプラトニ
ンを週２回内服投与した。３週目より関節の腫脹
（水のたまり）が改善され、歩行可能になつた。
副作用は認められなかつた。

実施例 ３ プラトニンを有効成分として用い、つぎのごと
き各種剤型の慢性関節リウマチ治療剤を調製し
た。

(1) 錠剤 つぎの処方の錠剤を常法により調製した。

成 分 mg／錠 有効成分 0.05 乳 糖 79.95 コーンスターチ 62.50 シヨ糖脂肪酸エステル 7.50 合計150 胃溶性剤のばあいはTo―５の５重量％コー
テイングを施したのち糖衣を施した。腸溶性剤
のばあいはHP―55の10重量％コーテイングを
施したのち糖衣を施した。

(2) カプセル剤 つぎの処方のカプセル剤を常法により調製し
た。

成 分 mg／カプセル 有効成分 0.05 乳 糖 146.95 シヨ糖脂肪酸エステル 3.00 合計150 (3) 散剤 つぎの処方の散剤を常法により調製した。

成 分 mg 有効成分 0.05 乳 糖 499.95 合計500 (4) 座 剤 つぎの２種の処方の座剤を常法により調製し
た。

座剤Ａ 成 分 mg／剤 有効成分 0.05 PEG＃1000 1440 PEG＃4000 59.95 合計1500 座剤Ｂ 成 分 mg／剤 有効成分 0.05 ウイテプゾールＨ―15 1280 ウイテプゾールＥ―85 319.95 合計1600 (5) シロツプ つぎの処方のシロツプ（１回服用量：
50μg／５ml）を常法により調製した。

成 分 含有量／100ml 有効成分 １mg 砂 糖 60g グリセリン 10g クエン酸ナトリウム 0.1g 安息香酸ナトリウム 0.3g サツカリンナトリウム 0.1g 精 製 水 適量

【図面の簡単な説明】

第１図はラツトにおけるアジユバント関節炎に
対するプラトニンの予防効果を示すグラフ、第２
図はラツトにおけるアジユバント関節炎に対する
Ｄ―ペニシラミンおよびレバミゾールの予防効果
を示すグラフ、第３図はラツトにおけるアジユバ
ント関節炎に対するプラトニンの治療効果を示す
グラフ、第４図はラツトにおけるカラゲニン惹起
炎症に対するプラトニンの効果を示すグラフ、第
５図はプラトニンがアジユバント関節炎ラツトの
体重に及ぼす影響を示すグラフおよび第６図はＤ
―ペニシラミンおよびレバミゾールがアジユバン
ト関節炎ラツトの体重に及ぼす影響を示すグラフ
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： で表わされるトリチアゾールペンタメチンシアニ
   ン系化合物を有効成分として含有する慢性関節リ
   ウマチ治療剤。 ２ 投与形態が経口剤である特許請求の範囲第１
   項記載の慢性関節リウマチ治療剤。