JPS6147839B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は置換プリン化合物およびその医薬上受
容されうる塩並びにその製造方法に関するもので
ある。特に、本発明はアデニン、ブアニン、チオ
グアニンおよび２，６―ジアミノプリンのごとき
プリンの９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）
誘導体およびこれらの化合物の医薬として受容さ
れうる塩に関するものである。1971年に、シエー
フアー（Schaeffer）等はアデノシンデアミナー
ゼ酵素―基質相互反応の研究において数種のプリ
ン非環式ヌクレオチードの合成を報告した〔ジエ
イ・メソード・ケミ（J.Med.Chem.）14、367
（1971）〕。特に、９―（２―ヒドロキシエトキシ
メチル）アデニンを報告し、そのアデノシンデア
ミナーゼによる基質活性（Substrate activity）
を測定した。 本発明により、式（） で示される置換プリンが生体内および試験管内の
両実験で種々のウイルスに対するいろいろな抗ウ
イルス活性を有することが見出された。特に、本
発明による化合物はチトメガロウイルス
（cytomegalovirus）、アデノウイルス
（adenovirus）、特にアデノウイルス５、リノウイ
ルス（rhino virus）、メンゴウイルス（Mengo
virus）およびシンドビスウイルス（sindbis
virus）に対して活性である。本発明による化合
物は、たとえばうさぎにおけるヘルペス性角膜炎
およびマウスにおけるヘルペス性脳炎のごとき疾
病を発病させる哺乳動物におけるシンプレツクス
ゾースター（simplex zoster）およびバリセラ
（varicella）を包含するワクシニア（vaccinia）
およびヘルペスウイルス類（herpes viruses）に
対し特に活性である。 さらに、本発明の化合物は感染性単核症の治療
にも有効である。 本発明により（）式の化合物およびその医薬
として受容されうる塩が提供される。 前記（）式の化合物或はその塩、特にその医
薬として受容されうる塩において、(i)Ｘは酸素で
あり、この場合にR¹はヒドロキシ、チオ、アル
キルチオまたはアミノであり、R²はアミノであ
り、R³は水素であり、R⁴は水素であり、R⁵はヒ
ドロキシまたはヒドロキシメチルであり、そして
R⁶は水素であり；あるいは(ii)Ｘは硫黄であり、
この場合に、R¹はアミノであり、R²〜R⁴はそれ
ぞれ水素であり、R⁵は水素またはヒドロキシで
あり、そしてR⁶は水素である。 本明細書全体で使用されているアルキルなる語
は１〜12個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭
素原子を有するものを意味する。 本発明による化合物は全てプリン非環式ヌクレ
オチド、すなわち糖部分の環が1′炭素と2′炭素と
の間および3′炭素と4′炭素との間で開裂し、プリ
ン核の９―位に結合した鎖（これは種々に置換さ
れうる）を残しているプリンヌクレオチドである
ように描くことができる置換プリンである。治療
上の用途に特に都合の良い塩は乳酸、酢酸、リン
ゴ酸或はｐ―トルエンスルホン酸のごとき医薬と
して受容されうる有機酸の塩およびび塩酸或は硫
酸のごとき医薬として受容されうる鉱酸の塩であ
る。 本発明の前記式の化合物およびその酸付加塩
の製造方法は： (a) 式（）、 （式中Ｘ、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁶は前記
と同じ意味を有し、そしてＹは保護エステル基
またはアリールメチルオキシ基である）の化合
物の前記保護基Ｙをヒドロキシ基で置換する
か；または （式中Ｘ、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は前記と同
じ意味を有する）で示される化合物をその６―
クロル基をヒドロキシ、チオ、アルキルチオま
たはアミノ基に変換する反応剤と反応させる
か；または (c) 式（） （式中R¹およびR²は前記と同じ意味を有
し、そしてＱは水素またはアシル基である）の
化合物を式（） （式中Ｘ、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は前記と同
じ意味を有し、そしてＡはハロゲンまたはカル
ボキシレートエステル基である）の化合物と反
応させるか；または (d) R¹およびR²の一方または両方がトリアルキ
ルシリル保護基で保護されている（）式の化
合粉からトリアルキルシリル保護基を除去す
る；次に上記反応の生成物が塩基である場合に
は、任意に（）式の化合物をその酸付加塩に
変換し、或は生成物が（）式の化合物の塩で
ある場合には、任意にこの塩をその塩基或は別
の塩に変換することを特徴とするものである。 (a)方法の場合、９―エーテル鎖がアシロキシの
ような保護エステル或はベンゾイルオキシのよう
なアリールメトキシ基でありうる保護基Ｙにより
末端で保護されている。第１の場合に、このアシ
ル基はアセチルのような脂肪族基或はベンゾイル
のような芳香族基であることができ、両種のアシ
ル基は温和な塩基性加水分解により除去できき
る。一般に、脱保護基（deblocking）を生起させ
るには水性メチルアミンと温めるだけで十分であ
る。 ベンゾイルオキシのようなアリールメトキシ保
護基はたとえば水素およびラネーニツケル或は木
炭上パラジウムを用いて接触的に、或はたとえば
液状アンモニア中のナトリウムを用いて化学的に
のどちらかのやり方で水素添加分解させることに
より除去する。液状アンモニア中のナトリウムを
使用する場合、過剰のアンモニアを溶媒として役
立てることができる。接触水素添加分解の場合に
は、アルカノールが好適な溶媒であるが、多くの
不活性溶媒、たとえばハロゲン非含有およびサル
フアイド非含有或はメルカプト含有溶媒も、これ
らがアシル保護されている基質を溶解させるかぎ
り使用することができ、たとえばベンゼン、テト
ラヒドロフラン或はジオキサンのような溶媒を使
用できる。 (b)方法により（）式 の化合物の６―クロル基のヒドロキシ、チオ、ア
ルキルチオまたはアミノ基への変換は多くの異な
るやり方で達成することができる。たとえば、６
―クロル基は加水分解によりヒドロキシに；アミ
ノ分解によりアミノに；そして硫化によりチオ或
はアルキルチオに変換させることができる。この
ような方法は全て良く知られており、ウイレイ―
インターサイエンス（Willey―Interscience）発
行デー・ジエイ・ブラウン（D.J.Brown）による
「ヘテロサイクリツクコンパウンド―ヒユーズ
ド、ピリミジン、パートプリンズEd.
（Heterocyclic Compounds―Fused Pyrimidines
PartPurines Ed.）」に見出すことができる。 この代りに、この変換を酵素を用いることによ
り生起させることもできる。たとえばアデノシン
デアミナーゼは約37℃および初期PH約7.0で水性
懸濁液中において２，６―ジアミノ化合物をグア
ニン（R¹＝OH、R²＝NH₂）に変える。基R¹およ
びR²のプリカーサーを含有し、（）式の化合物
に変換しうるこれらの化合物はこれらの化合物の
合成の中間体と考えることができる。 (c)方法は所望の２―および６―置換を有するプ
リンをアシル―或はアルアルキル―保護した２―
ハロアルコキシエタノール、たとえば２―ベンゾ
イルオキシエトキシメチルクロリドとDMF或は
ヘキサメチルホスホルアミドのような強極性溶媒
中でトリエチルアミン或は炭酸カリウムのごとき
塩基の存在下に縮合させることにより行なうと好
ましい。この反応は室温で延長された時間（すな
わち妥当な収量をうるために数日間を要する場合
もある）実施することが好ましい。 別法として、熱縮合、すなわち融解反応を行な
い、直接生成物を得ることもできる。この融解反
応はまた９―アシルプリンとアルコキシメチルカ
ルボキシレート或はハロゲン化物とを触媒量の硫
酸のような強酸の存在下に、一般に100℃以上の
温度で加熱する。分解を最低にするために約200
℃以上に高くすべきでないことが好ましく、使用
する温度は反応剤の混合物が分解を受ける前に融
解、すなわち溶融するように選ぶべきである。こ
の代りにまたこの融解反応をジエステル、たとえ
ば２―アセテートを使用し実施することもでき
る。 (d)方法はイミダゾール環或はピリミジン環のど
ちらかを閉環させ、最終生成物を得る反応を包含
する。イミダゾール環の場合、この閉環は適当に
置換されているイミダゾール化合物とトリエチル
オルトホーメートのような１個の炭素を有する反
応剤とをたとえば温和な酸性条件下に、約25℃の
温度で数時間反応させることにより達成すること
ができる。適当な出発化合物には式（） の置換ピリミジンがある。使用できる別の反応剤
としてはジエトキシメチルアセテートがあり、こ
の場合には約100℃で約10〜15分間中性条件が好
ましい。 ピリミジン環の閉環は加えられる炭素反応剤が
一般にたとえばアミノにより置換されているもの
である以外イミダゾール環の場合と同様である。
保護され、置換されている炭素を先ず式（） の化合物の２―アミノ基に結合させ、次に脱保護
基を行ない、次いで環化させる。環化はいくつか
の場合に酸による処理により達成しうるが、でき
るだけ中性で閉環させるべきである。その他の場
合には、（）式の化合物を常識的な一炭素反応
剤の１つと温和な条件下に反応させることにより
閉環させることができる〔ジヤーナルオブオルガ
ニツクケミストリイ（J.Org.Chem.）81（1959）
P.6021、エイ・ヤマザキ等著参照）。この方法で
は２―位の置換基、すなわちR²を閉環の前に導
入することが重要である。６位の適当な置換基、
すなわちR¹はチオ、アミノ或はヒドロキシのご
とき基に限定される。 (e)方法において、置換基R¹およびR²を、たと
えばトリルメチルシリル基により保護することが
できる。このような化合物にはトリメチルシリル
化プリン(c)法におけるエステル或はジエステルと
の縮合生成物がある。この保護基は非常に不安定
であり、アルコール性媒質或は水性媒質を用いる
加水分解、可溶媒分解或はアルコール分解により
除去することができる。 別法として、プリンの塩化水銀塩をアルカリの
存在下に製造し、次に有機芳香族タイプの溶媒中
でハロエーテルと縮合させることもできる。しか
しながら、この場合には塩形成に先立ち、プリン
上の全ての反応性置換基を保護せねばならず、従
つてこの方法の最終工程は保護基の脱離である。 もう１つの方法として、(a)方法と(b)方法とを組
み合せ、プリン環離脱性基（たとえばハロゲン）
を液体アンモニアとの反応によるごとくして置換
すると同時に可溶媒分解的脱保護基を行なうこと
もできる。この場合には、核上の離脱性基を側鎖
の脱保護基と同時にアミノ基で置換させる（(a)方
法参照）。 本発明による（）式の化合物或はその医薬と
して受容されうる塩は医薬上受容されうる担体と
組合せて医薬組成物或は製剤にすることができ
る。特別の態様として、この医薬組成物は（）
式の化合物を含有する有効単位薬用量形である。 本明細書で用いられている「有効単位薬用量」
或は「有効単位投与」なる用語は生体内でウイル
ス有機体に対して有効であるに十分な予め定めら
れた抗ウイルス量を意味する。 医薬上受容されうる担体は薬剤として投与する
目的に有用な物質であり、固体、液体或はガス状
物質でありうる。また、これらは不活性で医薬上
許容されうるものであり且つ活性成分と適合しう
るものである。 これらの医薬組成物はこの製剤を生体内ビール
ス疾患の処置に用いるか或は生体外部のビールス
疾患の処理に用いるかにより、非経口的に或は経
口的に投与しても、或は座剤或はペツサリーとし
て使用しても或はまた軟膏、クリーム、エアゾ
ル、粉末として局所に適用しても、或はまた点眼
剤或は点鼻剤等のごとくして投与することもでき
る。 生体内部疾患に関しては、この組成物を哺乳動
物の体重１Kg当り遊離塩基として計算して約0.1
ないし250mg、好ましくは1.0ないし50mgの服用量
で経口或は非経口投与する。ヒトに対して用いる
場合は単位薬用量形で１日数回１ないし250mg／
単位投与の量で服用させる。 経口投与の場合、微細粉末或は顆粒は稀釈剤、
分散剤および（または）表面活性剤を含有でき、
また水或はシロツプ中に入れた液剤；乾燥状態或
は非水性溶液或は懸濁液（この場合は懸濁化剤を
含有しうる）の形でカプセル或はサーチエツトに
したもの；錠剤（この場合は結合剤および潤滑剤
を含有しうる）；或は水またはシロツプ中に入れ
た懸濁剤の形で投与しうる。所望により或は必要
に応じ、風味剤、保存剤、懸濁化剤、濃化剤或は
乳化剤を含有しうる。錠剤および顆粒が好まし
く、これらは被覆してもよい。 非経口投与の場合或は眼疾患用のごとき点滴剤
として投与する場合には、この化合物を約0.1な
いし10重量／容量％、好ましくは0.1ないし７重
量／容量％、最も好ましくは0.2重量／容量％の
濃度で水溶液として投与することができる。この
溶液は抗酸化剤、緩衝剤等を含有しうる。 これに対し、眼或はその他の外部組織、たとえ
ば口および皮膚の疾患には、この組成物を局所用
軟膏或はクリームとして患者の身体の疾患部に適
用することが好ましい。本発明による化合物を軟
膏（たとえば水溶性軟膏基剤を用いる）、或はク
リーム（たとえば水中油型クリーム基剤を用い
る）の形で約0.1ないし10重量／容量％、好まし
くは0.1ないし７重量／容量℃、最も好ましくは
１重量／容量％の濃度で投与することができる。 （）式の化合物の中で、９―（２―ヒドロキ
シエトキシメチル）グアニン（R¹＝OH、R²＝
NH₂）および２―アミノ―９―（２―ヒドロキシ
エトキシメチル）アデニンは特にそのヘルペスウ
イルスに対する高い抗ウイルス活性から好まし
い。更にまた、９―（３―ヒドロキシプロポキシ
メチル）グアニンおよび２―アミノ―６―メチル
チオ―９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）プ
リンもまたヘルペスウイルスおよびワクチニアに
対し高い活性を示す。 本発明はさらに（）式の置換プリン或はその
医薬として受容されうる塩の前述のごとき抗ウイ
ルス有効量投与することよりなる哺乳動物のウイ
ルス性疾患の処理方法に関する。投与は局所適用
或は経口或はまた非経口により行なうことが好ま
しい。 本発明を次の例を引用し例示する。 例 １ ６―クロル―９―（２―ベンゾイルオキシエト
キシメチル）プリン ベンゾニトリル（103ｇ）のエチレングリコー
ル（310⁺）溶液を３日間実質的に無水条件下に加
熱還流させる。反応混合物を冷却させ、氷と水と
の混合物（約300ml）に加える。生じる混合物エ
ーテル（３×300ml）で抽出し、集たエーテル抽
出液水（２×300ml）で、次に塩化ナトリウム飽
和溶液（300ml）で逆―洗浄する。エーテル溶液
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。エーテル
を蒸発させ、残留油を蒸を留し、エーテルグリコ
ールモノベンゾエート108ｇ（理論量の65％）を
得る。沸点132〜135℃／1.5mmHg。 エチレングリコールモノベンゾエート（166
ｇ）とパラホルムアルデヒド（30ｇ）とを乾燥ジ
クロルエタンに入れた冷（０℃）混合物３時間撹
拌しながら乾燥HCで飽和させる。ピンクがか
つた赤色の液体を塩化カルシウム上で乾燥させ、
回転蒸発機上30℃で揮発性成分除去し、１―ベン
ゾイルオキシ―２―クロルメトキシエタン（215
ｇ）を得る。この生成物の赤外線スペクトルはヒ
ドロキシル基が存在しないことを示唆した。 少しの修正を伴うが、実質的に前記シエフアー
等の方法に従い、１―ベンゾイルオキシ―２―ク
ロルメトキシエタン（4.4ｇ）を６―クロルプリ
ン（3.1ｇ）とトリエチルアミン（6.5ml）とをジ
メチルホルムアミド（50ml）中に入れた乾燥溶液
中に撹拌しながら加える。この反応は発熱性で、
直ちにトリエチルアミン塩酸塩が沈殿する。反応
混合物を室温で24時間撹拌し、過する。液を
回転蒸発機上70℃で蒸発させる。残存する濃厚な
アンバー色の油を少量のベンゼン中に溶解させ、
シリカゲルカラムを用いるカラムクロマトグラフ
イにより精製する。ベンゼン溶離により未確確認
物質の痕跡、量を除去する。エーテル溶離により
最初に少量のエチレングリコールモノベンゾエー
トを、次に６―クロル―９―（２―ベンゾイルオ
キシエトキシメチル）プリンを回収した。エーテ
ルから再結晶させた後、融点108.5〜111℃の白色
物質を得る。 例 ２ ９―〔２―ヒドロキシエトキシメチル）アデニ
ン（Ｉ；R¹＝NH₂、R²＝Ｈ） ６―クロル―９―（２―ベンゾイルオキシエト
キシメチル）プリン（50ｇ）およびアンモニア
（31ｇ）のメタノール（120ml）溶液をボンベ中で
18時間95℃に加熱する。反応混物をボンベから出
し、減圧下50℃で溶媒を蒸発させる。生成する固
形物を先ず水とすり混ぜ、次に乾燥させた後、ク
ロロホルムとすり混ぜる。固体の９―（２―ヒド
ロキシエトキシメチル）アデニンを保留し、一方
水性すりつぶし物をクロロホルムで数回抽出す
る。水性抽出物を強塩基性イオン交換樹脂で処理
し、次に減圧下に蒸発乾燥させる。残存する固形
物をすり混ぜ工程からの生成物と一緒に集め、イ
ソプロバノールから再結晶させ、融点199.5〜200
℃の白色の９―（２―ヒドロキシエトキシメチ
ル）アデニン22ｇ（理論量の70％）を得る。 例 ３ ２―クロル―９―（２―ヒドロキシエトキシメ
チル）アデニン 例１の方法に従い、２，６―ジクロル―プリン
を１―ベンゾイルオキシ―２―クロルメトキシエ
タンと縮合させ、融点121〜125℃の２，６―ジク
ロル―９―（２―ベンゾイルオキシエトキシメチ
ル）プリンを41％の収率で得る。 この生成物を例２の方法に従い処理し、６―ク
ロルおよびベンゾイルオキシ基の同時アンモニア
分解により２―クロル―９―（ヒドロキシエトキ
シメチル）アデニンを生成する。収率94％、イソ
プロパノールから再結晶後の融点188〜190℃。 例 ４ ２―アミノ―９―（２―ヒドロキシエトキシメ
チル）アデニン（Ｉ；R¹＝R²＝NH₂） ２―クロル―９―（２―ヒドロキシエトキシメ
チル）アデニン（0.83ｇ）を95％ヒドラジン（11
ml）に撹拌しながら加え、生成する溶液を窒素下
に１時間撹拌する。回転蒸発機で30℃の浴温度に
おいて蒸留し、次に酢酸エチルを用い共―蒸発さ
せることにより過剰のヒドラジンを除去する。残
留物をメタノールと十分にすり混ぜ、白色ないし
クリーム色の２―ヒドラジノ―９―（２―ヒドロ
キシエトキシメチル）アデニンを定量的収率
（0.8ｇ）で得る。融点220〜222℃。 このヒドラジン誘導体（0.85ｇ）の５％水性酢
酸（30ml）溶液を５〜８℃に冷却させ、硝酸ナト
リウム（0.3ｇ）の水（65ml）冷（０℃）溶液を
１部ずつ加える。反応混合物を氷浴中で１時間撹
拌し、次に過し、冷水で洗い、室温で乾燥さ
せ、２―アジド―９―（２―ヒドロキシエトキシ
メチル）アデニン（0.86ｇ）を得る。水から再結
晶させた後、融点191〜192℃の明るい紅紫色生成
物を得る。 エタノール（41ml）中に２―アシド―９―（２
―ヒドロキシエトキシメチル）アデニン（0.41
ｇ）および木炭上10％パラジウム（80mg）を入れ
た混合物を水素下に50psiで3.5時間振り混ぜる。
セライトパツドを通す過により触媒を除去し、
次にエタノールおよび水で十分に洗浄する。減圧
下に溶媒を蒸発除去し、純粋に近い（TLC上で
１点）２―アミノ―９―（２―ヒドロキシエトキ
シメチル）アデニンを定量的収率（0.37ｇ）で得
る。ｎ―プロパノールから再結晶後の融点183〜
184℃。 例 ５ ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）グアニ
ン（Ｉ；R¹＝OH、R²＝NH₂） ２―クロル―９―（２―ヒドロキシエトキシメ
チル）アデニ（0.5ｇ）の氷酢酸（10ml）溶液に
固形硝酸ナトリウム（0.97ｇ）を１時間にわたり
撹拌しながら室温で加える。反応混合物をさらに
4.5時間撹拌する。過により白色固形物を採取
し、冷酢酸で洗い、次に冷水と良くすり混ぜ、存
在する酢酸ナトリウムを除去する。この固形生成
物を保留しておく。集めた酢酸液および洗浄液
を減圧下に40℃の浴温度で蒸発させ、残残留する
油を冷水とすり混ぜる。生成する固形物質を先に
単離した固形物と一緒に合わせ、集めた固形物を
乾燥させ、次にエタノールから再結晶させ、融点
＞310℃の２―クロル―９―（２―ヒドロキシエ
トキシメチル）ヒポキサンチン（0.25ｇ）を得
る。元素分析およびNMRスペクトルはこの構造
と一致した。 無水アンモニアで飽和したメタノール（80ml）
および２―クロル―９―（２―ヒドロキシエトキ
シメチル）ピポキサンチン（0.375ｇ）の混合物
をボンベ中で５時間125℃に加熱する。このボン
ベを氷浴中で冷却させ、反応混合物を取り出す。
減圧下50℃で溶媒および過剰のアンモニアを除去
する。残留物を冷水とすり混ぜ、形成された塩化
アンモニウムを除去した後残存する固形物を乾燥
させ、次にメタノールから再結晶させ、純粋な９
―（２―ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
（0.24ｇ）を得る。融点256.5〜257℃。 例 ６ ９―（２―ヒドドロキシエトキシメチル）グア
ニン（Ｉ；R¹＝OH、R²＝NH₂） グアニン（2.0ｇ）、硫酸アンモニウム（1.5
ｇ）およびヘキサメチルジシラザン（126ｇ）の
混合物を窒素下に一夜加熱還流させる。減圧下蒸
留により過剰のヘキサメチルジシラザンを除去す
る。残存する油に乾燥ベンゼン（10ml）を加え、
過によりすべての残存する硫酸アンモニウムを
除去する。この溶液にトリエチルアミン（４ml）
および２―ベンゾイルオキシエトキシメチルクロ
リド（2.8ｇ）の乾燥ベンゼン（15ml）溶液を加
え、混合物を窒素下に一夜加熱還流させる。回転
蒸発機において減圧下に溶媒を蒸発させ、残留物
を95％エタノールに溶解する。この溶液を蒸気浴
上で0.5時間温め、シリル基の加水分解を行な
う。次に、エタノールを蒸発させ、残存する固形
物を水で十分に洗浄し、過し、次に乾燥させ
る。メタノールから、次に水から再結晶させ（残
存するグアニンは熱溶媒に不溶性であり；過に
より除去する）、融点222〜226℃の９―（２―ベ
ンゾイルオキシメチル）グアニン（0.58ｇ、理論
量の14％）を得る。トリ―（トリメチルシリル）
グアニンと60％過剰の２―ベンゾイルオキシエト
キシメチルクロリドとの縮合は32％の収率で９―
（２―ベンゾイルオキシエトキシメチル）グアニ
ンを生成させる。 アンモニアで飽和したメタノール（80ml）と９
―（ベンゾイルオキシメチル）グアニン（0.58
ｇ）とをボンベ中で80℃において16時間加熱す
る。反応混合物をボンベから取り出し、減圧下に
溶媒を蒸発させる。残留物をエーテルで十分に洗
い、次にメタノールから再結晶させ、融点256.5
〜257℃の９―（２―ヒドロキシエトキシメチ
ル）グアニン（0.31ｇ、理論量の75％）を得る。 例 ７ ２―アミノ―９―（２―ヒドロキシエトキシメ
チル）アデニン（Ｉ；R¹＝R²＝NH₂） ２―クロル―９―（２―ヒドロキシエトキシメ
チル）アデニン（4.4ｇ）および液状アンモニア
（40ml）の混合物をボンベ中で19時間120℃に加熱
する。反応混合物をボンベから取り出し、過剰の
アンモニアを減圧下に除去する。残留物をエーテ
ルと水とに分配させ、水性相をエーテルで２回以
上およびクロロホルムで１回洗浄する。次に、水
性溶液を過剰の強塩基性イオン交換樹脂で処理
し、塩化アンモニウムをアンモニアに変換し、減
圧下に蒸発乾燥させる。残留物を最少量のエタノ
ールに溶解し、フロリシル（Florisil，登録商品
名）（10ｇ）を加え、混合物を蒸発乾燥させる。
残留物をクロロホルム中のフロリシルの予め調製
したカラムに移し、５％メタノール／95％クロロ
ホルム（重量／重量）で溶離する。留分（30ml）
を集め、TLC（10％メタノール／90％クロロホ
ルムで展開させるシリカゲルプレート）により生
成物の存在を試験する。最初の40留分は原料物質
を含有していたが、生成物は含有せず、廃棄す
る。続く留分は所望の生成物を含有することが見
出され、これを集め、次に蒸発乾燥させる。残留
物をエタノールから再結晶させ（活性炭処理とと
もに）、次にｎ―プロパノールから再結晶させ、
融点183〜184℃の２―アミノ―９―（２―ヒドロ
キシエトキシメチル）アデニン（0.5ｇ、理論量
の12％）を得る。 フロリシルはカラムクロマトグラフイに広く用
いられている活性ケイ酸マグネシウムである。 例 ８ ２―アミノ―６―クロル―９―（２―ベンゾイ
ルオキシエトキシメチル）プリン 炭素カリウム（4.1ｇ）および２―アミノ―６
―クロルプリン（5.0ｇ）を乾燥ジメチルホルム
アミド（120ml）中に入れた懸濁液を20分間撹拌
する。２―ベンゾイルオキシエトキシメチル―ク
ロリド（6.3ｇ）を加え、生成するピンク色の懸
濁液を室温で６日間撹拌する。反応混合物を次に
激しく撹拌しながら氷と水（210ml）との混合物
中に注ぎ入れる。この水性混合物をクロロホルム
（３×200ml）で抽出し、得られたクロロホルム溶
液５％酢酸溶液で、次に水で２回洗浄する。クロ
ロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、減圧蒸発せる。残留物を最小量のクロロホル
ム中に再溶解し、生ずる溶液をクロロホルム中シ
リカゲル（200ｇ）含有カラムに適用する。この
カラムを２％メタノール／98％クロロホルムで溶
離し、溶離液を30mlずつ集める。２―アミノ―６
―クロル―９―（２―ベンゾイルオキシエトキシ
メチル）プリンを含有する留分（TLCにより測
定する）を集め、蒸発させ、残留物をベンゼンか
ら再結晶させ、２―アミノ―６―クロル―９―
（２―ベンゾイルオキシエトキシメチル）プリン
（2.0ｇ、融点130〜133.5℃）を得る。 例 ９ ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）チオグ
アニン（Ｉ；R¹＝SH、R²＝NH₂） ２―アミノ―６―クロル―９―（２―ベンゾイ
ルオキシエトキシメチル）プリン（1.27ｇ）の還
流するイソプロパノール溶液（40ml）にチオウレ
ア（0.28ｇ）を加える。反応混合物を1.5時間加
熱還流させ、次に冷却させる。過により９―
（２―ベンゾイルオキシエトキシメチル）チオグ
アニン（0.58ｇ、融点199〜202℃）を採取する。
これを水性アンモニア（約7N）40mlに加え、混
合物を蒸気浴上で10分間加熱し、次に室温で一夜
撹拌する。水およびアンモニアを減圧除去し、残
留物をアセトンとすり混ぜ、次にエーテルとすり
混ぜ、ベンズアミドを除去する。残留する固形物
を水から２回再結晶させ、黄色薄片状の９―（２
―ヒドロキシエトキシメチル）チオグアニン
（0.26ｇ、融点251〜254℃）を得る。 例 10 ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）グアニ
ン（Ｉ；Ｒ＝OH、R¹＝NH₂） ２―アミノ―９―（２―ヒドロキシエトキシメ
チル）アデニン（0.22ｇ）の水（30ml）溶液に、
アデノシンデアミナーゼの水性硫酸アンモニウム
懸濁液（0.44ml、酵素4.4mg含有）を加える。最
初に7.0のPHを有するこの混合物を18時間37℃に
加熱する。この時PHは8.5で、TLC（15％メタノ
ール―85％クロロホルムで展開したシリカゲルプ
レート）は原料物質とは別の単一の生成物を示唆
した。反応混合物を氷浴中で十分に冷却し、生成
する白色固形物を過により回収し、冷水で十分
に洗浄する。生成物を16時間100℃／0.1mmHgで
乾燥させ、９―（２―ヒドロキシエトキシメチ
ル）グアニン・1/4H₂O0.20ｇを得る。この構造
を融点、TLC，U.V，NMRおよび質量分光分析
により確認した。メタノールから再結晶後、無水
９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
を得る。 例 11 ２―アミノ―９―（２―ヒドロキシエトキシメ
チル）アデニン塩酸塩 ２―アミノ―９―（２―ヒドロキシエトキシメ
チル）アデニン（0.25ｇ）を熱エタノール（50
ml）に溶解し、この溶液を氷浴中で冷却させる。
冷溶液にPHを1.0にするに十分なHC―飽和エー
テルを加える。次に、乾燥エーテル（50ml）を加
え、混合物を十分に冷却させる。生成する肉色の
固形物を過により分離し、冷エタノールで洗浄
する。メタノールから再結晶させ、融点207〜211
℃の２―アミノ―９―（２―ヒドロキシエトキシ
メチル）アデニン塩酸塩（0.21ｇ、理論量の74
％）を得る。元素分析およびNMRはこの構造を
支持する。 例 12 ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）グアニ
ンの性質 ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）グアニ
ンが水或は0.1N水性塩酸のどちらかに約２％の
程度に溶解することをU.Vにより測定した。これ
は26℃および37℃で0.01N或は0.1N水性塩酸中で
安定であり、一週間後にも加水分解の微候は示さ
ない。しかしながら、26℃或は37℃で1N水性塩
酸中では一週間以内に徐々にグアニンに加水分解
する。 例 13 ２―アミノ―９―（２―ヒドロキシエトキシメ
チル）アデニンの製造 ２，６―ジクロル―９―（２―ベンゾイルオキ
シエトキシメチル）プリン10ｇ、ナトリウムアジ
ド3.5ｇおよび１：１（Ｖ／Ｖ）エタノール―水
54mlを110〜120℃で3.5時間撹拌しながら還流さ
せる。反応混合物のTLCは完全な反応を示す。
一夜冷却させると油が固化する。この固形物を
取し、エタノールおよび水で洗い、エタノールか
ら再結晶させる。定量的収率で得られた融点124
〜125℃の化合物は水性塩基中で不安定であり、
日光に対し感受性を有する。 ２，６―ジアジド―９―（２―ベンゾイルオキ
シエトキシメチル）プリン1.2ｇを１：１メタノ
ール―テトラヒドロフラン150ml中に溶解し、水
で湿潤させてある10％パラジウム―木炭33mgを含
有するパール（Paar）水素添加装置にこの溶液
を入れ、50psiの水素下に4.5時間振り混ぜる。触
媒を去し、水およびエタノールで良く洗浄す
る。TLCは完全反応を示した。溶液を蒸発乾燥
させ、２，６ジアミノ中間体を87％の収率で得
る。 この残留物を最少量の40％水性メチルアミン中
に溶解し、蒸気浴上で0.5時間加熱し、冷却さ
せ、次に等量のエーテルで３回抽出する。前記エ
ーテル抽出液を水で逆洗し、集めた水性相を蒸発
乾燥させる。残留物をエタノールから再結晶さ
せ、89％の収率で融点182〜183.5℃の化合物２―
アミノ―９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）
アデニンを得る。 例 14 ２，６―ジクロル―９―（２―アセチルオキシ
エトキシメチル）プリンの製造 ２，６―ジクロルプリン5.5ｇおよび２―オキ
サ―１，４―ブタンジオールジアセテート513ｇ
をフラスコに入れ、部分的に排出させ、次に138
℃に加熱する。初めは混合物は撹拌するには濃厚
すぎるか、撹拌すると次第に融解しはじめ20分後
に完全に融解する。この反応混合物をさらに10分
間加熱する（総加熱時間＝30分間）。混合物を次
に室温に冷却させ、パラトルエンスルホン酸150
mgを加え、減圧を再び使用し、撹拌しながら再び
加熱をつづける。20分加熱した後、激しい泡立ち
が見られる、室温に冷却させ、クロロホルムを加
え、この溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで１
回、次に水で１回抽出する。前記クロロホルム相
は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に蒸発さ
せる。残留する油をベンゼンに溶解し、ベンゼン
中シリカゲル200ｇのカラムに通す。ベンゼン溶
離によりアセテートを除除去する。エーテル溶離
により64％の収率で９―異性体を得る。ベンゼン
から再結晶させ、融点96〜99℃の光沢のある白色
薄片状物を得る。 例 15 ２，６―ジアミノール―９―（２―ベンゾイル
オキシエトキシメチル）プリン ２，６―ジアミノプリン１水和物（2.0ｇ）、硫
酸アンモニウム（1.32ｇ）およびヘキサメチルジ
シラザン（100ｇ）の混合物を窒素下に18時間加
熱還流させる。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留油
を最小量のベンゼンに溶解させる。このベンゼン
溶液に２―ベンゾイルオキシエトキシメチルクロ
リド（2.56ｇ）、トリエチルアミン（２ml）およ
びベンゼン（55ml）を加える。この反応混合物を
窒素下に18時間加熱還流させる。追加の２―ベン
ゾイルオキシエトキシメチルクロリド（2.56ｇ）
およびトリエチルアミン（２ml）を加え、さらに
６時間加熱還流をつづける。溶媒を減圧下に蒸発
させ、残留物を95％エタノール（40ml）中で30分
間蒸気浴中において熟成させる。溶媒を蒸発さ
せ、ガム状残留物をエタノールから、次にメタノ
ールから２回、最後に水から再結晶させ、融点
205℃の黄色固体として２，６―ジアミノ―９―
（２―ベンゾイルオキシエトキシメチル）プリン
を7.5％の収率で得る。 例 16 ２―アミノ―６―ベンジルオキシ―９―（２―
ヒドロキシエトキシメチル）プリン ナトリウムベンジレートのベンジルアルコール
溶液をナトリウム（2.58ｇ）およびベンジルアル
コール（28ml）から製造する。この溶液を120℃
に加熱し、２―アミノ―６―クロル―９―（２―
ベンゾイルオキシエトキシメチル）プリン（3.47
ｇ）を10分間にわたつて加える。反応混合物を
120〜130℃で撹拌しながら一夜加熱し、次に氷―
水混合物中に注ぎ入れる。生成する混合物をクロ
ロホルムで十分に抽出する。水性相を酢酸で中性
し、白色沈澱物を得る。これをメタノールから、
次に水から再結晶させ、分析的に純粋な２―アミ
ノ―６―ベンジルオキシ―９―（２―ヒドロキシ
エトキシメチル）プリを50％の収率で得る、融点
291〜292℃℃。 この化合物をたとえば水素、メタノール中パラ
ジウム／木炭により還元的に自由にし、９―（２
―ヒドロキシエトキシメチル）グアニンを引き離
すことができる。 例 17 ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）グアニ
ン 1Mメタノール性ナトリウムメチレート（7.5
ml）に溶解した２―メルカプトエタノール（0.75
ml）をメタノール（150ml）中の２―アミノ―６
―クロロ―９―（２―ベンゾイルオキシエトキシ
メチル）プリン（0.89ｇ）に加える。反応混合物
を窒素下に３時間加熱還流させる。溶媒を減圧下
に蒸発させ、残留物を水に溶解する。この水性溶
液を２時間蒸気浴上で加熱し、冷却させ、次に酢
酸でPH5.0に酸性化する。生成する白色固形物を
取し、氷冷水およびエーテルでよく洗浄し、次
にメタノールから再結晶させ、45％の収率で９―
（２―ヒドロキシエトキシメチル）グアニンを得
る。 例 18 ９―エチルチオメチルアデニン 硫化クロルメチルエチル（5.53ｇ）、６―クロ
ルプリン（7.73ｇ）およびトリエチルアミン
（5.57ｇ）をジメチルホルムアミド（50ml）中に
含有する反応混合物を室温で３日間放置する。
過し、液を蒸発させる。半―固体の残留物をク
ロロホルム（約80ml）に溶解し、クロロホルム中
フロリシル（活性ケイ酸マグネシウム）（360ｇ）
のカラム上に通し、クロロホルムで溶離する。最
初の溶離液（約500ml）は棄て、次の2.8を集
め、蒸発させる。この残留油にリグロイン（約50
ml）を加え、混合物を冷却させ、生成する灰色が
かつた白色結晶の６―クロル―９―エチルチオメ
チル―プリンを取し、リグロインで洗浄する；
収量3.3ｇ（融点78〜81℃）。エーテル―リグロイ
ンから再結晶後、融点81〜82.5℃の白色針状物を
得る。 ６―クロル―９―エチルチオメチルプリン
（1.5ｇ）および液状アンモニア（20ml）をボンベ
に入れ、60℃で一夜加熱する。アンモニアを蒸発
させ、得られた残留物を冷水で処理し、過し、
次に冷水で洗浄する。これにより９―エチルチオ
メチルアデニン（1.17ｇ）を融点140〜142℃の白
色固体として得る。エタノールから再結晶後、融
点142〜143℃の白色板状物を得る。 例 19 ９―（２―ヒドロキシエチルチオメチル）アデ
ニン ミルスアンドオーエン（Miles and Owen）の
方法〔ジヤーナルケミカルソサエテイ（J.Chem.
Soc.，）817（1952）〕により２―アセトキシエタ
ンチオールを製造する。２―メルカプトエタノー
ル（78.1ｇ）および酢酸中の硫酸の10％溶液（３
ml）の混合物に無水酢酸（102.1ｇ）を1.25時間
にわたり加える。この添加中外部冷却を使用し、
反応温度を約40℃以上に保持する。無水酢酸の添
加が完了した後、反応混合物を65℃で１時間加熱
し、次に室温で一夜放置する。反応混合物にエー
テル（500ml）を加え、生成する溶液を水（３×
100ml）およびブリン（１×100ml）で洗浄する。
エーテル溶液を無水硫酸ナトリウムおよび重炭酸
ナトリウム上で乾燥させる。この蒸留により、２
―アセトキシエタンチオール（77.5ｇ、沸点57〜
67℃／10mmHg）を得る。 ２―アセトキシエタンチオール（24.0ｇ）およ
びパラホルムアルデヒド（6.0ｇ）の混合物に外
部冷却しながら３時間緩和な速度で塩化水素を導
入する。塩化カルシウム（25ｇ）を加え、反応混
合物を塩―氷浴中で４時間放置する。塩化メチレ
ン（200ml）を加え、反応混合物を過し、溶媒
を厳しい水分の排除下に蒸発させる。残留油を蒸
留し、２―アセチルオキシエチルクロルメチルサ
ルフアイド（18.5ｇ、沸点82〜87℃／３mmHg）
を得る。 シエフアー等の方法〔ジヤーナル・メソード・
ケミ・（J.Med.Chem.）14，367，（1971）〕に従
い、２―アセトキシエチルクロルメチルサルフア
イド（3.37ｇ）を６―クロルプリン（3.09ｇ）、
トリエチルアミン（2.23ｇ）およびジメチルホル
ムアミド（20ml）の混合物に加える。反応混合物
を90時間室温で撹拌し、次に減圧下に溶媒を除去
する。残留油をクロロホルム（30ml）に溶解し、
クロロホルム中フロリシル（200ｇ）のカラムに
通す。クロロホルムによる溶離は溶離液2.1
（最初に集められた300mlは棄てた後）中に所望の
生成物をもたらす。溶媒を蒸発させ、残留油を得
る。エーテル―石油エーテルを加え、混合物を冷
却させ９―（２―アセトキシエチルチオメチル）
―６―クロルプリン（1.4ｇ、融点82〜87℃）を
得る。エーテルから再結晶させ、融点89〜91℃の
白色プリズム形生成物を得る。 ９―（２―アセトキシエチルチオメチル）―６
―クロルプリン（1.1ｇ）およびアンモニア（20
ml）をボンベ中に入れ、60℃で24時間加熱する。
ボンベから反応混合物を取り出し、アンモニアを
蒸発させる。残留物を冷水とすり混ぜ、過し、
追加の冷水で洗う。生成する粗製９―（２―ヒド
ロキシエチルチオメチル）アデニン（0.73ｇ）は
166〜169.5℃で融解する。エタノールから再結晶
させ、融点170〜172℃の白色板状物を得る。 例 20 ９―｛２―（３―カルボキシプロピオニルオキ
シ）エトキシメチル｝グアニン ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）グアニ
ン（0.25ｇ）、無水コハク酸（0.55ｇ）およびピ
リジン（50ml）の混合物を水蒸気浴上で無水条件
下に一夜加熱する。溶媒を減圧下に＞40℃で蒸発
させ、最後の痕跡量をトルエンと共沸させて除去
する。残留物をアセトンとすり混ぜ、生成物を
取する。メタノールから再結晶させ、44％の収率
で融点203〜207℃（半融190℃）の９―｛２―
（３―カルボキシプロピオニルオキシ）エトキシ
メチル｝グアニンを得る。 例 21 ９―エチルチオメチル―Ｎ―６―メチルアデニ
ン ６―クロル―９―エチルチオメチルプリン
（１，２ｇ）およびメチルアミン（20ml）をボン
ベに入れ、24時間60℃で加熱する。次に過剰のメ
チルアミンを室温で蒸発させる。残留物を氷水
（10ml）とすり混ぜ、過する。この黄褐色固形
物をエーテルから活性炭（ダルコ60）処理を用い
再結晶させ、融点111.5〜113℃の９―エチルチオ
メチル―Ｎ―６―メチルアデニン（0.64ｇ）を得
る。 例 22 ９―（２―アミノエトキシメチル）アデニン ジメチルホルムアミド（500ml）にナトリウム
水素化物（鉱油中60％分散液4.0ｇ）を入れ撹拌
し、氷浴冷却した懸濁液にアデニン（13.5ｇ）を
加える。１時間後、氷浴を取り除き、混合物を大
気温度でさらに３時間撹拌する。Ｎ―（２―クロ
ルメトキシエチル）フタルイミド（23.9ｇ）のジ
メチルホルムアミド（100ml）溶液を0.5時間にわ
たり滴加する。反応混合物を大気温度で18時間撹
拌し、次に氷水（２）上に撹拌しながら注ぎ入
れる。生成する固形物を２―メトキシエタノール
から、次にジメチルホルムアミドから再結晶さ
せ、融点256〜258℃の９―（２―フタルイミドエ
トキシメチル）アデニン（15.0ｇ）を得る。 ９―（２―フタルイミドエトキシメチル）アデ
ニン（3.38ｇ）、ヒドラジンヒドレート（85％水
性溶液の1.0ml）およびエタノール（150ml）の混
合物を２時間加熱還流させる。２―メトキシエタ
ノール（50ml）を加え、さらに２時間還流をつづ
ける。溶媒を減圧下に除去し、1N塩酸（50ml）
を加える。混合物を大気温度で30分間撹拌し、０
℃で一夜放置する。この溶液を過し、液を水
（100ml）で稀釈し、次に硝酸銀試験が陰性になる
まで過剰量の塩基性イオン交換樹脂〔レキシン
201（OH）（Rexyn）〕と撹拌する。過し、大部
分の水を減圧下に除去する。この水性溶液を冷却
させ、生成する固形物を取する。これをイソプ
ロパノールから再結晶させ、融点1770〜171℃の
９―（２―アミノエトキシメチル）アデニン
（1.0ｇ）を得る。 例 23 ２，６―ジアミノ―９―（２―アセトキシエト
キシメチル）プリン 例13の方法に従い、２，６―ジクロル―９―
（２―アセチルオキシエトキシメチル）プリンを
83％の収率で２，６―ジアジド―９―（２―アセ
チルオキシエトキシメチル）プリン、融点69〜70
℃（エタノール水から）に変換する。次にこの生
成物をメタノール中の木炭上10％パラジウム上で
50psiにおいて水素により接触還元し、融点158〜
159℃（エタノールから）の２，６―ジアミノ―
９―（２―アセトキシエトキシメチル）プリンを
88％の収率で得る。 例 24 ２―アミノ―６―メチルチオ―９―（２―ヒド
ロキシエトキシメチル）プリン ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）チオグ
アニン（0.7ｇ）、ヨウ化メチル（0.2ml）、ド―ヴ
エツクスHCO⁻ _３（Dowex）樹脂（1.7ｇ）および
メタノール（200ml）の混合物を室温で一夜撹拌
する。樹脂を去し、メタノールで洗い、次に集
めた液を蒸発させ、残留物をイソプロパノール
から、次にアセトンから再結晶させ、融点188〜
191℃の２―アミノ―６―メチルチオ―９―（２
―ヒドロキシエトキシメチル）プリンを38％の収
率で得る。 例 25 ９―（３―ヒドロキシプロポキシメチル）グア
ニン DMF（690ml）中の安香酸ナトリウム（96.32
ｇ）を80℃に加熱、１―クロル―３―ヒドロキシ
プロパン（63.06ｇ）を15分間にわたり加える。
温度は135℃に上昇する。反応混合物を135〜175
℃で３時間加熱する。塩化ナトリウム38ｇ（理論
量の97％）去する。液を＜40℃で減圧下に部
分的に蒸発させる。濃縮液を氷水中に注ぎ入
れ、エーテルでよく抽出する。集めたエーテル抽
出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、次に蒸発させる。残留する油を次にビグロツ
クスカラム（Vigreux）で蒸留し、沸点124〜132
℃／0.055mmHgの３―ベンゾイルオキシ―プロパ
ノール（85.2ｇ）を得る。 ３―ベンゾイルオキシ―１―プロパノール
（15.02ｇ）およびパラホルムアルデヒド（2.49
ｇ）のジクロルメタン（35ml）溶液中に無水塩化
水素を０℃で１時間泡立てて導入する。溶媒を＜
40℃で減圧下に蒸発させ、92％の収率で粗製３―
ベンゾイルオキシプロポキシメチルクロリドを得
る。これを精製することなく次に用いる。 例６におけるごとくし製造した（グアニン2.0
ｇから）トリメチルシリル化グアニンのトリエチ
ルアミン含有ベンゼン（25ml）溶液を加熱還流さ
せ、ベンゼン（15ml）に溶解した３―ベンゾイル
オキシプロポキシメチルクロリド（2.96ｇ）を３
時間にわたつて加える。反応混合物を窒素下に一
夜加熱還流させる。溶媒を減圧下に除去し、残留
油に95％エタノールおよびメタノールを加える。
混合物を水蒸気浴上で数分間加熱し、次に溶媒を
減圧下に蒸発させる。クロロホルム（200ml）を
加え、生成する固形物を取する。この固形物を
最少量のDMFに溶解し、過し（存在するグア
ニンの全てを除去する）、次に水を加え再沈澱さ
せる。メタノールから再結晶させ（活性炭処理を
共に行なう）、融点198〜201℃の淡黄色固体とし
て９―（３―ベンゾイルオキシプロポキシメチ
ル）グアニン（0.94ｇ）を得る。 ９―（３―ベンゾイルオキシプロポキシメチ
ル）グアニン（0.5ｇ）および45％水性メチルア
ミン（10ml）の混合物を室温で一夜撹拌する。過
剰のメチルアミンおよび水を＜30℃で減圧下に蒸
発させ、残留物をエタノールから再結晶させ、1/
２水和物として、融点223℃（再固化を伴う）の９
―（３―ヒドロキシプロポキシメチル）グアニン
（0.24ｇ）を得る。 例 26 水中油型クリーム基剤 ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）グアニ
ン 5.0ｇ ラノリン、無水 20.0ｇ ポリソルベート60 4.0ｇ ソルビタンモノパルミテート 2.0ｇ 軽液状パラフイン 4.0ｇ プロピレングリコール 5.0ｇ メチルヒドロキシベンゾエート 0.1ｇ 精製水 100.0ｇ にする量 例 27 水溶性軟膏基剤 ２―アミノ―９―（２―ヒドロキシエトキシメ
チル）アデニン 0.5ｇ グリセロール 15.0ｇ マクロゴール300（Macrogol） 20.0ｇ ポリエチレングリコール1500 64.5ｇ 例 28 錠 剤―（総重量359mg） ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）グアニ
ン 100mg 乳糖 200mg 澱粉 50mg ポリビニルピロリドン ５mg ステアリン酸マグネシウム ４mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中(i)Ｘは酸素であり、この場合にR¹はヒ
   ドロキシ、チオ、アルキルチオまたはアミノであ
   り、R²はアミノであり、R³は水素であり、R⁴は
   水素であり、R⁵はヒドロキシであり、そしてR⁶
   は水素である；あるいは(ii)Ｘは硫黄であり、この
   場合に、R¹はアミノであり、R²〜R⁴は水素であ
   り、R⁵はヒドロキシであり、そしてR⁶は水素で
   ある〕で示される置換プリン化合物またはその酸
   付加塩の製造方法であつて、式（） （式中、Ｘ、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁶は前記
   と同じ意味を有し、そしてＹは保護エステル基ま
   たはアリールメトキシ基である）で示される化合
   物を加水分解または水素添加分解することを特徴
   とする方法。 ２ 式（） 〔式中(i)Ｘは酸素であり、この場合にR¹はヒ
   ドロキシ、チオ、アルキルチオまたはアミノであ
   り、R²はアミノであり、R³は水素であり、R⁴は
   水素であり、R⁵はヒドロキシまたはヒドロキシ
   メチルであり、そしてR⁶は水素である；あるい
   は(ii)Ｘは硫黄であり、この場合に、R¹はアミノ
   であり、そしてR²〜R⁶はそれぞれ水素である〕
   で示される置換プリン化合物またはその酸付加塩
   の製造方法であつて、式（） （式中R¹およびR²は前記と同じ意味を有し、
   そしてＱは水素またはアシル基である）で示され
   る化合物を式（） （式中Ｘ、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は前記の意味
   を有し、そしてＡはハロゲンまたはカルボキシレ
   ートエステル基である）で示される化合物と反応
   させることを特徴とする方法。 ３ 式（） 〔式中(i)Ｘは酸素であり、この場合にR¹はヒ
   ドロキシ、チオ、アルキルチオまたはアミノであ
   り、R²はアミノであり、R³は水素であり、R⁴は
   水素であり、R⁵はヒドロキシまたはヒドロキシ
   メチルであり、そしてR⁶は水素である；あるい
   は(ii)Ｘは硫黄であり、この場合に、R¹はアミノ
   であり、そしてR²〜R⁶はそれぞれ水素である〕
   で示される置換プリン化合物またはその酸付加塩
   の製造方法であつて、R¹およびR²の一方或は両
   方がトリアルキルシリル保護基で保護されている
   （）式の化合物からトリアルキルシリル保護基
   を除去することを特徴とする方法。