JPH02169585A - ２‐〔４‐（２‐ピペリジノ‐エトキシ）‐ベンゾイル〕‐安息香酸の有枝鎖状アルキルエステルおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−　（４−（２−ピペリジノ−エトキシ）
−ベンゾイルツー安息香酸の有枝鎖状アルキルエステル
およびその薬学的に許容し得る塩、その製造方法ならび
に薬剤における鎮痙剤（ｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ　ａｇ
ｅｎｔ）としてのその使用に関するものである。

式（Ｉ）の２−（４−（２−ピペリジノ−エトキシ）−
ベンゾイルツー安息香酸のエステル（Ｒ，−低級アルキ
ル）は、抗けいれん剤であるとして、米国特許第２．６
８１．３４０号に記載されている。低級アルキル基とし
てのＲ１の意義は、非常に限定された定義である。該定
義において、Ｒ１は低級アルキル基を包含するけれども
、明細書には直鎖状のメチル、エチルおよびｎ−ブチル
エステルの製造のみが記載されており、そして、請求の
範囲には、特定の化合物として、選択された化合物とし
てメチルおよびエチルエステルのみがあげられているに
すぎない。

現在まで、式（Ｉ）の有枝鎖状エステルは、知られてい
ない。

ピトフエノン〔式（■）〕 は、上述した米国特許第２．６８１．３４０号に記載さ
れた一連の代表的化合物でありそして単独でまたはメタ
ミゾールと組み合わせてバラルガン（１のような抗けい
れん製剤に使用されている。ピトフエノンを静脈内的に
投与した場合、それは強力な抗けいれん活性を示す。し
かしながら、それを経口的に投与した場合は、活性はか
なり減少される。これは、相当する酸へのメチルエステ
ルの急速な代謝に帰因する。

経口的に活性な抗けいれん製剤を有することは、非常に
有利である。

本発明は、新規な２−　（４−（２−ピペリジノ−エト
キシ）−ベンゾイルツー安息香酸の有枝鎖状アルキルエ
ステルに関するものであって、この化合物は、驚くべき
ことには、ピトフエノンおよび米国特許第２．６８１．
３４０号に記載されている群の化合物よりより強力な鎮
痙剤であるばかりでなく、酵素による加水分解に対して
より安定であり、より長く作用しモして経腸的または非
経口的に補乳動物に投与した場合に代謝的に、より安定
である。これらの性質は、本発明の化合物を経口的に鎮
痙剤として投与することのできる薬剤として特に有用な
ものにするのに役立つ。

本発明は、一般式（Ｉ［［） （式中、Ｒ１およびＲ６は５、同一または異なっており
そしてＲ４およびＲ，はＣ１〜Ｃ，アルキルを示しそし
てＲ６は水素またはＣ１〜Ｃ，アルキルを示す）により
示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関す
るものである。

ＣＩ−Ｃ，アルキルの定義におけるＲいＲ６およびＲ，
は、それぞれ、メチル、エチル、ｎ−グロピル、イソプ
ロピル、ｎ−プチノペイソブチル、第２級ブチルおよび
第３級ブチルを示す。また、そのラセミ体および光学的
異性体のすべてが包含される。

好ましい意義は％Ｒ４およびＲ，につぃてはＣＨ。

およびＣＪｓでありモしてＲ６につぃてはＨおよびＣＨ
，である。

本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ，ｍ　Ｒ，ｗｍＣＨ
，およびＲ，−Ｈである式（ＩＩＩ）の化合物である。

更に、本発明は、一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法
に関するものである。このような化合物は、種々な方法
によって得ることができる。

例えば、式（ＩＶ） のカルボン酸（Ｒ−Ｈ）を、既知方法によってカルボキ
シル基において誘導化しくＥ、　　Ｈａｓｌａｍ　：Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈａｍｉｓｔｒｙ（Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯ
ｍｉｅ　Ｅｄ、）　、　Ｐ、１８３．　Ｐｌｅｎｕｍ　
Ｐｒｅ−ｓｓ、　　Ｌｏｎｄｏｎ（１９７３）およびＥ
、　　Ｈａｓｌａｍ　：　Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　
　１９８０．３６．２４０９およびその中に引用されて
いる文献〕そして得られた式（■）〔但し、Ｒは、式（
１ （式中、ＲいＲｓおよびＲ１は、式（Ｉ（［）における
ような意義を有す）によ、って示されるものである〕の
フェノール性エステルを塩基の存在下において、良好な
除去基を有する２−ピペリジノ−エチル誘導体またはそ
の相当する塩例えば２−ピペリジノ−エチルハライド例
えば２−ピペリジノ−エチルクロリドまたは２−ピペリ
ジノ−エチルクロリド塩酸塩で処理して式（ＩＩＩ）の
本発明の化合物を得ることができる。

このようにする代わりに、式（Ｖ１） の酸を、前述した既知の方法によって、縮合剤の存在下
において適当なアルコールで直接エステル化することが
できる。

適当な縮合剤は、例えば、濃Ｈ２ＳＯい　トリフルオロ
酢酸無水物および塩化チオニルである。

他の方法においては、式（Ｖｔ）の酸のカルボン酸塩を
、既知の方法（上記引用文献を参照されたい）によって
、適当なハロゲン化アルキルで処理して式（■）の化合
物を形成することができる。

これらの反応は、ある場合においては溶剤を使用しない
でそのまま、または、反応を妨害しない有機溶剤または
その混合物、例えば、ケトン例えばアセトンまたはブタ
ン−２−オン、Ｎ、Ｎ−ジ置換アミド例えばＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドまたはＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ハロゲン化炭化水素例えば四塩化炭素、クロロホル
ムまたは塩化メチレン、エーテル例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテルまたはメチル第３級ブチル
エーテル、芳香族炭化水素例えハヘンゼン、トルエンま
たはキシレン、エステル例えば酢酸エチルまたは酢酸ブ
チル、ジメチルスルホキシドまたはへキサメチル燐酸ト
リアミド中において遂行することができる。また、これ
らの溶剤と水との混合物も、また、使用することができ
る。相関移動触媒を使用する場合は、メチルトリオクチ
ルアンモニウムクロリド（例えば、アリクオ゛−ト　（
Ａ１１ｑｕａｔ）＠３３６）またはテトラブチルアンモ
ニウムプロミドのような触媒が適当である。

更に、適当な条件下において、反応剤アルコールを溶剤
として使用することができる。

反応は、−２０℃と使用される溶剤の瀦点との間の温度
で実施することができる。

化合物（■）（但しＲは式（Ｖ）である）を化合物（Ｉ
Ｉ［）に変換する場合は、反応時間を短縮するために塩
基を添加することができる。塩基としては、金属の水酸
化物例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウムまたは水酸化マグネシウム、金属の炭酸塩例
えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、重炭酸塩例え
ば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、アルコレー
ト例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキ
シド、まＩ；は、有機塩基例えばトリエチルアミン、Ｎ
、Ｎ−ジエチルアニリンまたはピロリジンのような第３
級アミンが考えられる。

式（Ｉｆｆ）の本発明の化合物は、遊離塩基として、ま
たは、有機または無機酸例えば塩酸、硫酸、酢酸、マロ
ン酸、マレイン酸、酒石酸またはクエン酸との薬学的に
許容し得る塩の形態で存在することができる。塩酸との
塩が好ましい。

本発明の化合物は、次の特殊な性質を示す。

（１）低エステラーゼ加水分解速度。

（２）インビトロおよびインビボにおける強力な且つ持
続性の抗けいれん作用。

（３）次の試験化合物を使用することによって以下に記
載した実験において証明されるような、哺乳動物に経口
投与した場合の増大された生物学的利用能。

試験化合物Ｉ： メチル−２−（４−（２−ピペリジノ−エトキシ）−ベ
ンゾイル〕ベンゾエート塩酸塩（ビトフエノン） 試験化合物■： イソプロビル−２−（４−（２−ピペリジノ−エトキシ
）−ベンゾイルツーベンゾエート塩酸塩 試験化合物■： ２−　（４−（２−ピペリジノ−エトキシ）−ベンゾイ
ルツー安息香酸 実験ｌ： 試験化合物に対する酵素的加水分解速度：ブタ肝臓エス
テラーゼ（０，５Ｕ−２μｇ）を、ｐＨ８，０の４０ｍ
Ｍ　トリス−ＨＣＱ緩衝液中で３７℃で５分子備培養す
る。反応を、２５０μＱの最終容量の試験化合物（最終
濃度、ｌ　ｍＭ）の添加によって開始する。酵素反応は
、１Ｍ酢酸６０μαの添加によって、異なった時間的間
隔で終了させる。溶液を０．４ＭＮａＯＨの添加によっ
てアルカリ性（ｐＨ１０，５）となしそしてこのアルカ
リ性溶液を、りロロホルム２．５＋＊ｆｆで急速に抽出
（３回）する。水性上澄液の一部を２回蒸溜した水でう
すめそして吸収を２９０ｎｍにおいて測定する。形成し
た試験化合物■の量（モル吸光度−１４，４００）を計
算する。結果は、第１表に示す通りである。

第　　１　　表 ｏ、ｏ　　　　　　　　ｏ、ｏｏ　　　　　　　ｏ、ｏ
。

Ｏ，５０，５００，０５ ２，０１，６２０，１０ ３，５２７８０，１０ 実験２： をタイロード溶液を含有する器官浴中に３７℃で引張り
そして０．５〜１．ｏｇの張力下に維持する。

溶液を、圧搾空気で連続的に通気する。初期の平衡期間
後に、測定可能な収縮に対して必要なアセチルコリンの
最大量以下の用量を、標準化する。張力の変化を、組織
に結合した等張力性歪ゲージを使用して監視しそして応
答を細長いチャートレコーダー上に記録する。

異なった濃度における試験化合物の抗けいれん活性度を
測定しそしてＩＣ，。値を投与量応答曲線から計算する
。結果は、第２表に示した通りである。

第２表 両性別の新らしく犠牲にしたモルモットから得られた小
腸（重量範囲２００〜４００９）を清浄化しそしてタイ
ロード溶液中で貯蔵する。回腸の片１　　　　　　−Ｃ
Ｈ，１，００＜１．５ＩＩ　　　　　　　−ＣＨ（ＣＨ
ｓ）ｔ　　　　　Ｏ，０１＞７．０実験３： 麻酔大における抗けいれん活性度 方法： 体重１０〜Ｌ５ｋｇの雄の雑種犬を、ベンドパルビトン
ナトリウム（３５ｒｎｇ／ｋｇ、静脈内注射）で麻酔に
かける。麻酔を維持するために１．ペンドパルビトン５
１１９／フ２ｇ／時）の緩慢な静脈注入を行う。自発的
な呼吸を容易にするために、気管内管を挿入する。それ
ぞれ、血圧を記録しそして薬剤を投与するために、大腿
動脈および静脈にカニユーレを挿入する。側腹切開後に
、十二指腸の末端の小腸の小部分を分離しそして食塩水
を充填したバルーンを挿入しそして切口を縫合する。次
に細いポリエチレンカニユーレｔ−Ｍ間膜動脈に挿入す
る。これは、バルーンを含有する腸の部位にカルバコー
ルまたはアセチルコリンを注入するために与えられるも
のである。次にスタタム（Ｓｔａｔｈａｍ）の圧カドラ
ンスジューサーを、環状および縦の筋収縮を記録するた
めに、バルーンカニユーレに結合する。すべてのパラメ
ーターを４チャンネルロ本光電製記録計上に記録する。

カルバコールまたはアセチルコリンの標準投与量（０，
５〜３μｇ）を投与した後に、腸収縮を記録する。

十二指腸内投与 試験化合物Ｉおよび■を、異なる投与量３、ｌＯおよび
２０ｍ９／ｋｇで、十二指腸内的に投与しモして鎮痙活
性を種々な時間的間隔において評価する。

抗けいれん活性度は、アゴニスト誘起収縮の減少％を計
算しそしてまた活性の開始および持続期間を記録するこ
とによって評価する。試験化合物は、蒸留水に溶解（１
％溶液）した。結果は、第３表にみられる通りである。

第３表 第４表 １０　　　　　８３　　　　６．５　　　　７８試験化
合物Ｉ　　　　１０　　　　　Ｎ、Ａ、　　　Ｎ、Ａ、
　　　　Ｎ、Ａ。

２０　　　　６３　　　２０　　　　　４ＯＮ、Ａ、　
　活性でない 静脈内投与 試験化合物工および■を、異なる投与量（１０゜３０、
１００．３００および１ｏｏｏμ９／に９）で、静脈内
的に投与しモして鎮痙活性を種々な時間的間隔で評価す
る。

抗けいれん活性度は、アゴニスト誘起収縮の減少％を評
価することによって評価する。ＩＤｓ。

値を、投与量応答曲線から計算する。結果は、第４表に
示す通りである。

試験化合物Ｉ　　　　　Ｏ，１４０ｔｏ−３０試験化合
物ＩＦ　　　　　Ｏ，０１０＞６０実＠４： 方法： 参照文献：　Ｊ、Ｍ、Ａ、　Ｚｗａｇｅｍａｋｅｒｓお
よびＶ、　Ｃ１ａａ−ｓｓｅｎ、　Ａｒｚｒ＋ｅｉｍ−
Ｆｏｒｓｃｈ／　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　３０（ｆｆ　）
Ｎｒ、９゜ｐ、１５１７（１９８０）。

木炭懸濁液（１匹の動物当り０．２ｍＱ、　５％アラビ
アゴム中木炭（１０％）の投与３０分前に、試験化合物
工および■を、１０〜ｌｏｏｍｇ／ｋｇの投与量範囲で
、１８時間絶食したマウス（雄または雌、体重１８〜２
５り）に摂食によって経口的に与える。

木炭の投与３０分後に、動物を殺しそして小腸内におけ
る木炭の推進の程度を測定する。木炭輸送に対する試験
化合物の阻害活性度を、腸の長さに比較した阻害％とし
て評価する。比較対照群に対しては、生理学的食塩液１
０＋ｍＱ／＆９を与える。結果は、第５表に示す通りで
ある。

第５表 試験化合物■ ３８．０±４．０　　２０ ４１、θ±３．０ ４６．０±５．０本 試験化合物Ｉ ２４．０±３．０ ３０．０±４．３ ＊ビトフエノンの６０ｍｙ／ｊ２ｙと比較して、Ｐ　−
＜０．０１（対になっていない七−検定） 実験５ニ ジノ−エトキシ）−ベンゾイル〕ベンゾエート塩酸塩〕
の効果 方法： 体！１５〜２０ｋｙの雄の犬（ＴＨＧ　Ｔｉｅｒｈａｎ
ｄｅｌｓｇｅ−ｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　Ｒｏｄｅｎｂａ
ｃｈ、　Ｈｏｅ　：　ＢＥＡＫ（ビーグル）〕を、すべ
ての実施において使用する。実験の少なくとも４週間前
に、犬に超小型化歪ゲージカドランスジューサー（Ｔｌ
−７３）（２Ｘ　４　ｍ＋＊）を具備させ、以下に述べ
る位置において湯上に縫合する。トランスジューサーの
ケーブルを、外部電気接続のためのプラグを有している
カニユーレ中に埋める。このステンレス鋼のカニユーレ
は、肋骨弓の下方近くにおいて腹壁中に挿入する。

それぞれのトランスジューサーは、測定ブリッジに接続
する。シグナルを、ＨＰ　９８３５Ａコンピユーターを
使用してオンライン貯蔵して、後ノデータの分析を可能
ならしめる。

Ｔ１：近位空腸 Ｔ２：遠位空腸 Ｔ３：回腸 実験の１８時間前に、食餌をとりあげそして水を自由に
与える。実験は、すべて０−８　：　００ａｍと０９　
：　００ａｍの間に開始する。

次の運動パラメーターを測定する。

フェーズＩ＋ｎ活性の指標としての１０分間隔における
濃度曲線下の積分値（ｍＮＸ１０分）薬剤作用の持続期
間（分） フェーズ■活性の測定値としての空腹期強収縮（ｉｎｔ
ｅｒｄｉｇｅｓＬｉｖｅ　ｍｉｇｒａｔｉｎｇ　ｃｏｍ
ｐｌｅｘ（ＩＭＣ）の期間（分） 処理： 試験化合物■を、食塩液に溶解して１ＩＩＩＱ／ｋｇ（
ｉ、ｖ、）または２ｍＱ／　ｋｇｃｉｏｇ−’）の容量
で０．２および０．５ｍｙ／　ｋｇ　（ｉ、ｖ、）また
は５　ｒｓＱ／　７２９　（ｉ、ｇ、）の投与量を投与
する。ｎ−３−６゜比較対照ｎ−２６゜ 参照物質：フスコパン、ビトフエノン ブスコバンは、食塩液に溶解して１ｍＱ／ｋｇの容量で
、０．３および１　［９／　ｋｙ　（ｉ　、ｖ−）の投
与量を投与する。ｎ＝４−６゜ビトフエノンは、食塩液
に溶解して、１ｔｒｒＱ／ｋＨの容量で１ｍｇ／ｋｇ（
ｉ、ｖ、）の投与量を投与する。ｎ−８゜統計学的方法
： ＋ＤＩ。値をグラフ的に測定する。

結果：第６〜８表、第１〜２図。

要約： ３種の化合物は、すべて、非麻酔犬における小腸の自発
的運動を阻害した（第６〜７表）。

力価の順序は次の通りであった。

試験化合物■〉ブスコパン〉ピトフェノン最大阻害から
測定した静脈内ＩＣ５ａ　（第７表）は、次の通りであ
った。

試験化合物ＩＩ：　　　　２２０μ９／に９ブスコバン
：６００μ９／　ｋｇ ビトフエノン：　　　　１０００μｇ／ｋｇ試験化合物
１１０．５１１９／に９の静脈内注射の阻害作用は、約
１時間持続した。これに対して、プスコバンは、１　＋
１９／　ｋｇ（ｉ、ｖ、）の投与量において、３０分の
作用の期間を有するにすぎない（第６表）。

試験化合物■を胃内的に投与（５ｒａｇ／　ｋｇ）　し
た場合、７エーズ■活性の顕著な阻害を監視することが
できた（第８表、第１，２図）。

第８表 比較対照 試験化合物■ １２１±７ ２９８±１８本 結果は、平均±ＳＤを示す。

＊　ｐ＜０．０５　ｖｓ、比較対照 実験６： 非麻酔大における大腸の運動に対する作用方法： 体重１５〜２０ｋｇの雄の犬（ＴＨＧ　Ｔｉｅｒｈａｎ
ｄｅｌｓｇｅ−ｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　Ｒｏｄｅｎｂａ
ｃｈ、　Ｈｏｅ　：　ＢＥＡＫ（ビーグル）〕を、すべ
ての実験において使用した。

実験の少なくとも４週間前に、犬に、超小を化ストレー
ンゲージカドランスジューサー（Ｔｌ〜Ｔ２）　（２Ｘ
　４　＋Ｒｍ）を具備させ、以下にのべる位置において
湯上に縫合する。トランスジューサーのケーブルを、外
部電気接続のためのプラグを有しているカニユーレ中に
埋める。このステンレス鋼のカニユーレは、肋骨弓の下
方近くにおいて腹壁中に挿入する。それぞれのトランス
ジューサーは、測定ブリッジに接続する。シグナルは、
ＨＰ　９８３５Ａコンピユーターを使用してオンライン
貯蔵して、データの後の分析を可能にする。

Ｔｌ二回盲弁（ＩＣＶ）から１０ｃｍ遠ざかった上行結
腸 Ｔ２：ＩＣＶから２５ｃ＋＊遠ざかった横行結腸実験の
１８時間前に、食餌を動物からとりあげそして水を自由
に与える。実験は、すべて、０８　：　ＯＯａｍと０９
　：　００ｇｍの間に開始した。

次のパラメーターを、測定する。

サイクルの期間（分） 結腸運動コンプレックス（ｃｏｌｏｎｉｃ　　ｍｏｔｏ
ｒｃｏｍｐｌｅｘ）　（ＣＭＣ）の期間（分）濃度の最
大の高さ（Ａ■：　ａｒｂｉｔｒａｒｙ　ｕｎｉｔｓ）
２つの記録部位（ＴＩ−Ｔ２）からのデータを、貯める
。

処理： 試験化合物■を、生理学的食塩液に溶解して２ｍＱ／ｋ
ｇの容量で、３　ｍｇ／　ｋｇ（ｉ、ｇ、）の投与量を
投与する。ｎ＝５゜比較対照ｎ−２３゜統計学的方法：
有意差を検出（ｐ　＜０．０５）するため、対になって
いない七−検定を使用した。

有意差のみを、＊によって示した。

結果：第９表、第３図。

第９表 非麻酔犬における大腸の結腸運動コンプレックス（ＣＭ
Ｃ）に対する効果 投与方法：胃内的投与 比較対照 試験化合物■ ブスコバン ２８１１２３９±１０　１０±３ ４４２８±１１　６±２ １４　１４　　１３６±４２零　１１±３６６３５±１
９　６±４ ４４３２±５　５±１ ５０±２５ ５０±２５ ４０±２３ ３５±１７ ３５±１０ ５．５±１．７ ５．６±１．７ ５．５±１．Ｏ ＮＤ ＮＤ ａ：実験の数 す二分析したサイクルの数 ＮＤ：測定しなかった。

要約： 試験化合物Ｉ＋　（４ｍｙ／ｈ９）（ｉ、ｇ、）は、非
麻酔犬における結腸運動（ＣＭＣ）を完全に約２時間阻
害した。ｌ　Ｘ１１９／　ｋｇ　（ｉ、ｇ、）では、声
効でなかった。ブスコパンは、３および１０ｔｓｇ／　
７２ｇ（ｉ、ｇ、）の投与量において、非麻酔犬の結腸
運動に対して効果はなかった。

本発明の化合物およびその塩は、価値ある鎮座性を有し
そして軽度のおよび急性のすべての型のけいれんの治療
に適している。本発明の化合物およびその塩は、また、
他の薬理学的に活性な物質、例えば抗炎症剤、鎮痛剤、
抗不安剤、ＣＮＳ抑制剤および鎮痙剤と組み合わせて使
用するのに薬理学的に許容し得るような他の治療剤と組
み合わせて使用することもできる。

本発明の化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、
経口的、非経口的（筋肉内的、静脈内的、皮下的）、直
腸的または場合によってはエーロゾルの形態で局処的に
投与することができる。

本発明の化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、
それ自体でまたは薬学的に適当な担体物質と一緒にまた
は混合して投与することができる。経口的投与において
は、活性化合物を担体と混合しそして普通の投与形態例
えば錠剤、押込嵌めカプセル、水性、アルコール性また
は油性懸濁液または溶液に変換することができる。

適当な担体物質は、例えば、炭素マグネシウム、乳糖、
とうもろこし澱粉およびステアリン酸マグネシウムであ
る。組成物は、乾燥または湿潤顆粒の形態で製造するこ
とができる。油性担体または溶剤は、植物油または動物
油、例えばヒマワリ油または鱈肝油でもよい。

活性化合物は、静脈的に投与することができる。この目
的に対しては、一般に、本発明の化合物およびその生理
学的に許容し得る塩（十分な溶解性を有する限り）を、
中間の溶解剤または緩衝剤としても作用し得る普通の補
助剤の１種に溶解する。

静脈内投与に対する溶剤は、例えば、水、生理学的塩化
ナトリウム溶液、稀アルコール例えばエタノール、プロ
パンジオールおよびグリセロール、更に、糖溶液例えば
グルコースおよびマンニトール溶液、または上述した溶
剤の２種またはそれより多くの溶剤の混合物である。

薬学的製剤は、好ましくは単位投与形態にある。

以下の実施例は、更に本発明を説明するために示すもの
である。しかしながら、以下の実施例は、本発明の範囲
を限定するものではない。

実施例　ｌ イソプロピル−２−（４−（２−ピペリジノ−エトキシ
）−ベンゾイルツーベンゾエート方法Ｉ： ２−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−安息香酸（６０
ｇ、０．２５モル）に、２−プロパツール（１０２０ｍ
１２）および濃ＨｚＳＯ＋（２５＋ｍｆ２）を加えそし
て反応混合物を２４時間還流する。次に、２−プロパツ
ールを真空下で溜去する。残留物を、酢酸エチル（１０
００ｔ１２）に溶解し、冷却しそして重炭酸ナトリウム
溶液（２Ｘ　５００＋Ｉ２）次いで水（７５０ｍ１１２
）で洗滌し、乾燥し次に濃縮して暗色の油としてイソプ
ロピルエステル７０ｇを得る。このものを、ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて白色の結晶を得る。融点
９５〜９７℃。

乾燥２−ブタノン（１０００＋＊Ｉ２）中の上記イソプ
ロピルエステル（２Ｂ、４ｇ、０．１モル）、２−ピペ
リジノエチルクロリド（２３，６９，０，１６モル）お
よび無水ＫｓＣ（ｈ　（５７９，０，３８モル）の混合
物を、６時間還流する。溶剤を真空下で溜去し、混合物
を水（８００＋１２）に注加しそして酢酸エチル（１，
１１２）で抽出する。酢酸エチル層を、１％ＫＯＨ水溶
液次いで水（２Ｘ５００ｍα）で洗滌し、無水Ｎａ、Ｓ
Ｏ２上で乾燥し次に濃縮・して暗色の粘稠油３６９を得
る。

フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７４：２
０：６のＣＨＣＨＬ−ＥｔＯＡｅ−ＣＬＯＨ）によって
、粘稠な油として標記化合物３３９（８３％）を得た。

このものを、約−６℃のｎ−ペンタンから結晶させて白
色の結晶を得た。融点３４〜３５°Ｃ０このようにする
代りに、水（９，５＋４）を含有する２−ブタノン（２
１５ｍ１２）中のイソプロピルエステル（２８，４９，
０，１モル）、２−ピペリジノエチルクロリド塩酸塩（
２５，９ｇ、０．１４モル）、無水に、Ｃｏｇ（３８°
、７ｇ、０．２８モル）の混合物を、３時間還流する。

前述したように後処理した後、標記化合物３４．５９　
（８７％の収率）を得た。

ＩＲそのままの液で：　３０００．２９５０．１７２０
．１６７０゜１６００ｃｍ−皿 ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＬ）　：δ７．９２−８．０２　（ｍ
、　ＩＨ）、　７．１９−７．７（ｍ、　５Ｈ）、　６
．７２−６．９２（ｍ、　２Ｈ）、　４．９６（ｈ、　
ＩＨ。

５．８Ｈｚ）、　４．１２（ｔ、　２Ｈ，６，５Ｈｚ）
、　２．７８（ｔ、　２Ｈ。

６．５Ｈｚ）、　２．４０−２．６０（ｍ、　４Ｈ）、
　１．４０−１．７５（ｍ、　６Ｈ）。

１．０６（ｄ、　６Ｈ，５，８Ｈｚ） 方法■ ２−　（４−（２−ピペリジノ−エトキシ）−ベンゾイ
ル〕−安息香酸（１４，８ｇ、０．０４モル）、乾燥２
−プロパツール（３００ＩＩＩＱ）および濃Ｈ！Ｓｏ。

１４．８１２の混合物を、９時間還流する。２−プロパ
ツールを真空溜去する。水性炭酸カリウムを、冷却した
反応混合物に加えそしてそれをエーテル（３Ｘ　２００
＋ｍＱ）で抽出する。エーテル層を、水で洗滌し、乾燥
し次に濃縮して油１０．８９を得る。

フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７４　：
　２０　：　６　）ＣＢ（ｊ２．−ＥｔＯＡｃ−ＣＨｓ
ＯＨ）ｉ：　Ｊニー）テ、粘稠な油どして標記化合物６
．７ｇ（４１％）を得た。

このものは、実施例１の方法Ｉの生成物とその物理的性
質が同一である。

方法■ ２−　（４−（２−ピペリジノ−エトキシ）−ベンゾイ
ルツー安息香酸（２３，４ｇ、０．０７モル）を、−５
°Ｃの２−プロパ／　−ル（４００＋ｍｆｆ）中に懸濁
スる。塩化チオニル（６７＋＊ｎ）を、温度を−５〜−
１０°Ｃの間に維持しながら、３０分にわたって滴下す
るように加える。透明な溶液を、４．５時間還流しそし
て冷却する。塩化チオニルおよび２−プロパツールを、
真空下で溜去する。反応混合物に、ＮａＨＣＯ，の飽和
溶液をＩ）Ｈが８に達するまで加えそして混合物をエー
テル（２５０＋＋ｆ２ｘ　３　）で抽出する。エーテル
層を、水（２００＋ＩＩ２×２）、食塩水（２００ｍｆ
ｆＸ　２　）で洗滌し、無水ＮａｚＳＯ，で乾燥し次に
濃縮して粗製油２１．４ｇを得る。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、ＣＨＣα３−ＥｔＯＡｃ−Ｍ
ｅＯＨ）によって、粘稠な油として標記化合物１２．１
９（４６％）を得た。このものは、実施例１の方法Ｉの
生成物とその物質的性質が同一である。

方法■ ２−　（４−（２−ピペリジノ−エトキシ）−ペンゾイ
ル〕−安息香酸（１，０５ｇ、０．００３モル）、ＨＭ
ＰＡ　２０ｔｓＱおよび水１．５＋Ｑ中のＮａＯＨ（０
，１８９，０，００４５モル）の溶液の混合物を、３０
分撹拌し次に２−ブロモプロパン（１，２２＋ａ１２．
０．０１２モル）を加える。反応混合物を、室温で２４
時間撹拌する。

次に、それを水（１５０＋＋＋１２）に添加し次に酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を、水で数回洗滌し、
無水Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し次に真空濃縮して粘稠な油１
．３９を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ＣＨＣｌ２　、−ＣＨ！　ＯＨ）によって、油と
して標記化合物帆７２ｇ（６２％）を得た。このものは
、実施例１の方法■の生成物とその物理的性質が同一で
ある。

方法■ ２−ブロモプロパン（０，６２９，５ミリモル）および
Ａ１１ｑｕａｔ　３３６　（０−２２ｆＦ、０．５４ミ
リモル）の混合物に、乾燥した粉末状の２−　（４−（
２−ピペリジノ−エトキシ）−ベンゾイル）−安息！酸
のカリウム塩（２，１５ｇ、　５．４ミリモル）を加え
る。フラスコに、ＣａＣ４，ガード管を具備させそして
１５分振盪する。次に、それを還流凝縮器を使用して濾
過し次に反応混合物を、６０°Ｃ（浴温度）で２５時間
加熱する。生成物を、２５％ＥｔＯＡＣ−石油エーテル
（２５１１１（２）とともにすりつぶしそして中性アル
ミナ（４０ｇ、グレードＩ）の床上で濾過し次いで２５
％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１５０ｍ１２）で溶離す
る。合したか液を、濃縮して、無色の粘稠な油として標
記化合物１．５９（７５％）を得た。

このものは、実施例１の方法１の生成物とその物理的性
質が同一である。

実施例　２ イングロビル−２−（４−（２−ピペリジノ−エトキシ
）−ベンゾイル〕−ベンゾエート塩酸塩イソプロピル−
２−（４−（２−ピペリジノー工１へキシ）−ベンゾイ
ル〕ベンゾエート５．５４９を、乾燥ＣＨ，ｃ（１，４
０ｍＱに溶解する。エーテル性ＨＣｌ２を、ｐＨが２と
３との間になるまで滴下するようにして加える。過剰の
ＨＣＱを、蒸気浴上で除去する。溶剤を真空溜去して粘
稠な褐色の残留物を得る。このものを、ＥｔＯＨ−Ｅｔ
２０から結晶化する。標記化合物の得られた白色の結晶
を枦遇しそして２％ＥｔＯＨ−Ｅｔ、Ｏで洗滌する。収
量＝３．３１９　（５８％）。

融点１１０〜１１２℃。

Ｃｌ４Ｈ３゜Ｃｌ２ＮＯ４に対する分析値：計算値：　
Ｃ６５，３７，Ｎ７．０９．　Ｎ３．１８．　ＣＱ　８
．０４実測値：　Ｃ６５，６２，Ｎ７．１３．　Ｎ３．
１６．　ＣＱ　８．３８

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は実験５の結果を、そして第３図は
実験６の結果を示すものである。 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外 名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一または異なりて、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルを示しそしてＲ＿４は、水素ま
   たはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを示す）の化合物およびそ
   の薬学的に許容し得る塩。 ２）Ｒ＿４およびＲ＿５が、同一または異なりて、ＣＨ
   ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５を示しそしてＲ＿６がＨまたは
   ＣＨ＿３を示す請求項１記載の式（III）の化合物およ
   びその薬学的に許容し得る塩。 ３）イソプロピル−２−〔４−（２−ピペリジノ−エト
   キシ）−ベンゾイル〕−ベンゾエートおよびその薬学的
   に許容し得る塩。 ４）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒは、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿４〜Ｒ＿６は、請求項１または２に示した
   意義を有す）により示されるものである〕の化合物を、
   良好な除去基を有する２−ピペリジノエチル誘導体で処
   理することからなる請求項１〜３記載の化合物の製造方
   法。 ５）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物を式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿４〜Ｒ＿６は、請求項１または２に示した
   意義を有す）のアルコールでエステル化することからな
   る請求項１〜３記載の化合物の製造方法。 ６）式（VI）の酸のカルボン酸塩をハロゲン化アルキル
   と反応させることからなる請求項１〜３記載の化合物の
   製造方法。 ７）請求項１〜３項記載の化合物の少なくとも１種の化
   合物を含有し、そして場合によってはその上に慣用の賦
   形剤および（または）補助剤を含有する薬学的製剤。 ８）経口投与用の請求項６記載の薬学的製剤。 ９）鎮痙活性を有する薬剤としての請求項１〜３記載の
   化合物の使用。 １０）請求項１〜３記載の化合物の少なくとも１種の化
   合物を投与することからなるけいれんの治療方法。 １１）請求項１〜３記載の化合物の少なくとも１種の化
   合物を、場合によっては慣用の賦形剤および（または）
   補助剤と一緒に、投与に適した形態に変換することから
   なる請求項７記載の薬学的製剤の製造方法。