JPH0217128A - ピロリドン系経皮吸収促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬物の皮膚を通しての１３過・吸収を促進する
経皮吸収促進剤に関する。

〔従来技術〕

医薬をより効率よ（目的部位に到達させ、副作用を抑え
る目的で、ドラッグデリバリ−システム（ＤＤＳ）につ
いての研究が活発に行われている。

この中で、近年、皮膚を薬物の適用部位とする、経皮吸
収システムが注目されている。このシステムの利点は、
■肝臓での初回通過効果を避は得る、■薬物の皮膚透過
速度がコントロールされ、持続的で一定な血中濃度を維
持できる、■投与が食物や嘔吐に影響されない、■投与
の調節が容易である、■目的部位の近傍に投与できる等
の点にある。

しかし、現状では■投与量が比較的少量の薬物に限られ
る、■使用できる薬物に制限がある、■角質層の劣化や
皮膚°７レルギー反応を促進する可能性がある、■即効
性が望めない等の短所がある。

そごでこれらの点を改善するために、経皮吸収促進剤の
併用が検討されている。

これまでに、ジメチルスルホキシド、ｌ−ドデシル−２
−ピロリド′ン、ｌ−ドデシルアザシクロへブタン−２
−オン、尿素等の使用が提案されている（嘉悦勲監修、
ドラッグデリバリ−システム２１３〜２３７頁、シーエ
ムシー）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながらこれらの促進剤は、その促進効果が必ずし
も満足すべきものではなく、また薬物の媒体のＩｌ類に
よって促進効果が激減する場合があり、より汎用性の高
い促進剤が望まれていた。

本発明者等は、上記の問題点を解決するために鋭意研究
した結果、特定の置換基を有するピロリドン誘導体がき
わめて優れた経皮吸収促進作用を示すことを見出し本発
明を完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち本発明は、−最大 で表わされるピロリドン誘導体よりなる薬物の経皮吸収
促進剤（式中、Ｒ１は低級アルキル基又は低級アルケニ
ル基、Ｒ″は炭素数６以上の炭化水素基である）に関す
るものである。

式中、Ｒ８で示される炭素数６以上の炭化水素基は、飽
和又は不飽和の分岐状又は直鎖状の炭化水素基であり、
例えばノルマル−（ｎ−）、イソ（ｉ−）、あるいは二
級（Ｓ−）のヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノ
ニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデ
シル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシ
ル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基
、エイコサニル基、オレイル基、ゲラニル基、ファルネ
シル基等を挙げることができる。これらのうち炭素数が
８以上のもの、特に１０以上のものが促進効果が大きい
点で好ましい。

本発明におけるピロリドン誘導体は、たとえば−触式 （式中、Ｒ１は前記と同一である）で示される１−アル
キル−２−ピロリドンに、塩基存在下、最大 ％式％（） （式中、Ｒ８は前記と同一であり、Ｘはハロゲン原子、
トシルオキシ基、メシルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基を表わす、）で示されるアルキル化
剤を反応させることにより容易に製造することができる
。

一般式（ｎ）で表わされるｌ−アルキル−２−ピロリド
ン誘導体としては、ｌ−メチル−２−ピロリドン、１−
エチル−２−ピロリドン、１−〇−プロピルー２−ピロ
リドン、１−１−プロピル２−ピロリドン、１−ｎ−ブ
チル−２−ピロリドン、１−ｓ−ブチル−２−ピロリド
ン、１ブチル−２−ピロリドン、１−ｎ−ペンチル−２
−ピロリドン、１−ｉ−ペンチル−２−ピロリドン、１
−ｎ−へキシル−２−ピロリドン、■−１−へキシル−
２−ピロリドン、１−ビニル−２ピロリドン、１−アリ
ル−２−ピロリドンなどを例示することができる。これ
らの化合物のいくつかは市鈑されており、またピロリド
ンのアルキル化等により容易に合成可能な化合物である
。

塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、Ｓ−ブチルリチウ
ム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリル
アミド、水素化カリウム、臭化フェニルマグネシウムな
どを挙げることができ、通常１〜アルキル−２−ピロリ
ドンに幻して当量ないし１．５当量用いる。

−ａ式（ＩＩＩ）で表わされるアルキル化剤としては、
対応する炭化水素（Ｒ１）のクロリド、プロミド、ヨー
シト、トシラート、メジラード、トリフラートなどを用
いることができるが、反応性の点で、プロミド以下のも
のが好ましく、通常塩基の量に準じた量を用いる。

反応は溶媒中で行なうことが好ましく、溶媒としては反
応に関与しないものであればいずれのものでもよく、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン等を例示することができる０反応温度
としては、−１００℃〜５０℃、好ましくは一８０℃〜
３０℃の範囲で行なうことができる。

本発明の経皮吸収促進側は、投与すべき薬物と共に、水
、アルコール等の溶剤に熔解したチンキ剤、あるいは軟
膏、クリーム基剤中に混合させた軟膏、クリーム剤、さ
らにはポリマーフィルム中あるいは粘着剤中に混入した
テープ製剤等の任意の形態で使用することができる。

本発明の吸収促進剤の含装置は、その使用形態により異
なるが、一般に０．１重量％〜５０重量％、好ましくは
１重量〜２０重量％であり、少ない場合には、吸収促進
効果が小さくなり、多い場合には、皮膚刺激性などの副
作用が著しくなると共にかえって薬物の放出が抑制され
る場合も生じる。

本発明において用いられる薬物は、人間用あるいは動物
用いずれの薬物であってもよく、例えば消炎鎮痛剤とし
ては、アセトアミノフヱノン、アスピリン、サリチル酸
メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、ｌ
−メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェナ
ム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、アルフロフ
ェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキ
セン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フェンブ
イ フェン、フルルビプロフェン、Ｖンドプロフェン、フェ
４アザツク、トルメチン、スブロフェン、ベンザダック
、ブフェキサマック、ピロキシカム、フェニルブタシン
、オキシフェンブタシン、クロフヱゾン、ペンタゾソン
、メピリゾールなど；ステロイド系消炎側としては、ヒ
ドロコーチシン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、ト
リアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド
、フルドロコーチシンアセテートなど；抗ヒスタミン荊
ないし抗アレルギー剤としてはクロルフェニラミン、グ
リチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、ペリアクチンな
ど；局所麻酔剤としてはベンシカイン、プロ力イン、ジ
ブカイン、リドカインなど；抗菌剤等としては、クロル
テトラサイクリンなどのテトラサイタリフ類、アンピシ
リンなどのペニシリン類、セファロチンなどのセファロ
スポリン類、カナマイシンなどのアミノグリコシド類、
エリスロマイシンなどのマクロライド類、クロラムフェ
ニコール、ヨード化合物、ニトロフラントイン、ナイス
クチン、アンピシリン、フラジオマイシン、スルホンア
ミド類、ビロールニドリン、クロトリマゾール、ニトロ
フラゾンなど；抗高血圧剤としてはクロニジン、α−メ
チルドーパ、レセルピン、シロソンゴビン、レシナミン
、シンナリジン、ヒドラジン、プラゾシンなど；降圧利
尿剤としてはテオフィリン、トリクロロメチアジド、フ
ロセミド、トリバミド、メチクロナアジド、ペンフルシ
ト、ハイドロサイアザイド、スピロノラクトン、メトラ
ゾンなど；強心剤としてはジギタリス、ユビデカレノン
、ドパミンなど；冠血管Ｖルーシナイトレート、エリス
ト−ステトラナイトレート、ペンタエリトールテトラナ
イトレート、ジビリダモール、ジラゼプ、トラピジル、
トリメタジジンなど；血管収縮剤としてはジヒドロエル
ゴタミン、ジヒドロエルゴトキシンなど；β−ブロッカ
ーないし抗不整脈治療側としてはビンドール、プロプラ
ノロールなど；カルシウム拮抗剤としてはジルチアゼム
、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、ベンジク
ラン、ジラゼプなど；抗てんかん剤としてはニトラゼバ
ム、メブロバメート、フェニトインなど；抗めまい則と
してはイソブレナリン、ベタヒスチン、スコポラミンな
ど；精神安定剤としてはジアゼパム、ロラゼバム、フル
ニトラゼバム、フルフェナジンなど；催眠鎮静剤として
はフェノバルビタール、アモバルビタール、シフロバル
ビタールなど；筋弛緩削としてはトリベリシン、バタロ
フエン、タントロシンナトリウム、ンクロペンザピリン
など；自律神経用剤としてはアトロビン、レボドパなど
；呼吸器官用剖としてはコデイン、エフェドリン、イソ
プロテレノール、デキストロメトルファン、オルシブレ
ナリン、イブラトロビウムブロミド、クロモグリク酸な
ど；ホルモン剤ないし抗ホルモン削としてはコルチコト
ロビン、オキシトシン、パップレシン、テストステロン
、プロゲステロン、エストラジオール、唾液腺ホルモン
、甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、カリクレイン、イン
シ、１リン、オキセンドロンなど；ビタミン類としては
ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、におよびそれらの誘導体
、カルシエフェロール類、メコバラミンなど；抗！ＩＴ
！ｈ剤としては５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およ
びその誘導体、アドリアマイシン、クレスチン、ビシバ
ニール、アンシタビン、シタラビンなど；酵素類として
はウロキナーゼなど；漢方薬ないし生薬エキスとしては
、甘草、アロエ、紫根など；抗潰瘍剤としてはアラント
イン、アルジオキサ、アルクロキサなど；その他プロス
タグランジン類、糖尿病治療側などを挙げることができ
る。

これらの薬物は必要に応じ、二種以上を併用することも
できる。

本発明の経皮吸収促進側を含存する薬物の製剤は、人体
の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、直腸、膣）に目的
に応して必要量を塗布し２適用する事ができる０例えば
、外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対する局所的治
療のためであれば、直接患部ないしその付近に、また体
内の器官等に対する全身的治療のためであれば、薬物吸
収されやすい部位（例：角質の発達していない部位）に
適用するのが好ましい、なお、化粧用として使用する場
合は、上記製剤をそのままあるいは上記薬物から選択し
たものないし公知の化粧成分を配合したものを、皮膚の
洗浄、バック、日焼けや肌荒れの対策、モイスチャーラ
イジングなどの目的で使用することができる。

以下本発明を参考例、製造例、実施例、比較例参考例１
〜３ トルエン中、水素化ナトリウム（１，４ｇ）と２ピロリ
ドン（５，０ｇ）を−晩沸点還流し反応させた。それぞ
れの溶液に表１に記載のヨーシトを表１に示した量ずつ
加え、再び、沸点還流した。不溶物をろ過後、濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、対
応するｌ−アルキル−２−ピロリドンを黄色油状物とし
て得た。

によりさらに詳細に説明する。

製 造 例 １〜６ ジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
ｉ液に一７８℃でｎ−ブチルリチウムの１５％ヘキサン
溶液を加え、同温度で３０分反応させた。この溶液に、
それぞれ表２に示した量の１−メチル−２−ピロリドン
、１−エチル−２−ピロリドン、ｌ−ビニル−２−ピロ
リドン（それぞれ市販品）、あるいは参考例１〜３で得
られたｌ−アルキル−２−ピロリドンのＴＨＦｔＷ液を
加え、同温度で反応させた。さらに、１．２当量のドデ
シルプロミドのＴ　ＨＦ溶液を加えて反応後、反応混合
物を常法にて処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。対応する３−ドデシル−１−アル
キルピロリドンを黄色油状物として得た。

実施例７〜８ ジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
溶液に一７８℃でｎ−ブチルリチウムの１５％ヘキサン
溶液を加え、同温度で３０分反応させた１、−の溶液に
、１．２７ｇの参考例１で得られた１−ｎ−プロピル−
２−ピロリドンのＴＨＦ溶液を加え、同温度で反応させ
た。さらに、１．２当量の表３記載の臭化物のＴＨＦ溶
液を加えて反応後、反応混合物を常法にて処理し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、対応
する３−アルキル−１−ｎ−プロピルとロリドンを黄色
油状物として得た。結果を表３に示す。

実施例１〜４ ニーチャンバー拡散セル（有効断面積０．９５ｃｊ）に
ウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部に抗炎症剤イン
ドメタシン（１％）、本発明の経皮吸収促進剤（２％）
のエチルアルコール溶液を２ｍＩ入れ、レセプタ一部に
リン酸緩衝液を２ｍｌ入れ、セル全体を３７℃の恒温槽
に浸漬した。Ｍチャンバーを撹拌下６時間後および、１
２時間後にレセを行なった。ｉ３過測定結果を表４に示
す、また経皮吸収促進剤を加えない場合を比較例１．経
皮吸収促進剤として７１．ｚｏｎｅ　（１−ドデシルア
ザソクロへブタン−２−オン）を加えた場合を比較例２
として示す。

実施例５〜９ 二−チャンバー拡散セル（有効断面積０．９５　ｃｉ）
にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部に抗腫瘍剤イ
ンドメタシン（１％）、本発明の経皮吸収促進剤（２％
）のエチルアルコール６０％水溶液のｆＪｉ１！を２ｍ
ｌ入れ、レセプタ一部にリン酸緩衝液を２ｍｌ入れ、セ
ル全体を３７℃の恒温槽に浸漬した９両チャンバーを撹
拌下６時間後および、１２時間後にレセプタ一部よりサ
ンプリングし、高速液体クロマトグラフィーにより、透
過したインドメタシ≦し量を行なった。ｉ３過測定結果
を表５に示す、また経皮吸収促進剤を加えない場合を比
較例３、経皮吸収Ｏｌａ剤としてＡｘｏｎｓ（ｌ−ドデ
シルアザンクロへブタ／−２−オン）を加えた場合を比
較例４として示す。

実施例１〇 ニーチャンバー拡散セル（を効断面積０．９５　ｃｄ）
にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部に抗腫瘍剤５
−フルオロウラシル（１％）、本発明の経皮吸収促進１
１１（２％）のエチルアルコール溶液を２ｍｌ入れ、レ
セプタ一部にリン酸緩衝液を２ｍｌ入れ、セル全体を３
７℃の恒温槽に浸漬した０両チャンバーを攪拌下６時間
後および、１２時間後にレセプタ一部よりサンプリング
し、高速液体クロマトグラフィーにより、透過した５−
フルオロウラシルの定量を行なった。透過測定結果を表
６に示す、また経皮吸収促進剤を加えない場合を比較例
５として示す。

実施例１に ニーチャンバー拡散セル（有効断面積０．９５ｃｄ）に
ウサギ腹部Ｉ４１１皮虜をはさみ、ドナ一部にβプロ７
カー塩酸プロプフノール（１％）、本発明の経皮吸収促
進剤（２％）のエチルアルコール６０％水溶液の溶液を
２ｍｌ入れ、レセプタ一部にリン酸緩衝液を２ｍｌ入れ
、セル全体を３７℃の恒温槽に浸漬した２両チャンバー
を攪拌下６時間後および、１２時間後にレセプタ一部よ
りサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーにより
、透過した塩酸プロプラノロールの定量を行なった。ｉ
３過測定結果を表７に示す、また経皮吸収促進剤を加え
ない場合を比較例６として示す。

５゜ 補正の内容 本願明細書筒１ ８頁第１行の 「実施例」略 「製造例」 に訂正する。

以 手 続 補 正 書 （自発） 平成元年 ７月ワ 目゛

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるピロリドン誘導体よりなる薬物の経皮吸収
   促進剤（式中、Ｒ＾１は低級アルキル基又は低級アルケ
   ニル基、Ｒ＾２は炭素数６以上の炭化水素基である。）
   。