JPH0796500B2 - ピロリドン系経皮吸収促進剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬物の皮膚を通しての透過・吸収を促進する経
皮吸収促進剤に関する。

〔従来技術〕 医薬をより効率よく目的部位に到達させ、副作用を抑え
る目的で、ドラッグデリバリーシステム（DDS）につい
ての研究が活発に行われている。この中で、近年、皮膚
を薬物の適用部位とする、経皮吸収システムが注目され
ている。このシステムの利点は、肝臓での初回通過効
果を避け得る、薬物の皮膚透過速度がコントロールさ
れ、持続的で一定な血中濃度を維持できる、投与が食
物や嘔吐に影響されない、投与の調節が容易である、
目的部位の近傍に投与できる等の点にある。しかし、
現状では投与量が比較的少量の薬物に限られる、使
用できる薬物に制限がある、角質量の劣化や皮膚アレ
ルギー反応を促進する可能性がある、即効性が望めな
い等の短所がある。そこでこれらの点を改善するため
に、経皮吸収促進剤の併用が検討されている。

これまでに、ジメチルスルホキシド、１−ドデシル−２
−ピロリドン、１−ドテシルアザシクロヘプタン−２−
オン、尿素等の使用が提案されている（嘉悦勲監修、ド
ラッグデリバリーシステム213〜237頁、シーエムシ
ー）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながらこれらの促進剤は、その促進効果が必ずし
も満足すべきものではなく、また薬物の媒体の種類によ
って促進効果が激減する場合があり、より汎用性の高い
促進剤が望まれていた。

本発明者等は、上記の問題点を解決するために鋭意研究
した結果、特定の置換基を有するピロリドン誘導体がき
わめて優れた経皮吸収促進作用を示すことを見出し本発
明を完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち本発明は、一般式 で表わされるピロリドン誘導体よりなる薬物の経皮吸収
促進剤（式中、R¹は低級アルキル基又は低級アルケニル
基、R²は炭素数６以上の炭化水素基である）に関するも
のである。

式中、R²で示される炭素数６以上の炭化水素基は、飽和
又は不飽和の分岐状又は直鎖状の炭化水素基であり、例
えばノルマル−（ｎ−）、イソ−（ｉ−）、あるいは二
級（ｓ−）のヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノ
ニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデ
シル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシ
ル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル
基、エイコサニル基、オレイル基、ゲラニル基、ファル
ネシル基等を挙げることができる。これらのうち炭素数
が８以上のもの、特に10以上のものが促進効果が大きい
点で好ましい。

本発明におけるピロリドン誘導体は、たとえば一般式 （式中、R¹は前記と同一である）で示される１−アルキ
ル−２−ピロリドンに、塩基存在下、一般式 R²X −−（III） （式中、R²は前記と同一であり、Ｘはハロゲン原子、ト
シルオキシ基、メシルオキシ基、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基を表わす。）で示されるアルキル化剤
を反応させることにより容易に製造することができる。

一般式（II）で表わされる１−アルキル−２−ピロリド
ン誘導体としては、１−メチル−２−ピロリドン、１−
エチル−２−ピロリドン、１−ｎ−プロピル−２−ピロ
リドン、１−ｉ−プロピル−２−ピロリドン、１−ｎ−
ブチル−２−ピロリドン、１−ｓ−ブチル−２−ピロリ
ドン、１−ｉ−ブチル−２−ピロリドン、１−ｎ−ペン
チル−２−ピロリドン、１−ｉ−ペンチル−２−ピロリ
ドン、１−ｎ−ヘキシル−２−ピロリドン、１−ｉ−ヘ
キシル−２−ピロリドン、１−ビニル−２−ピロリド
ン、１−アリル−２−ピロリドンなどを例示することが
できる。これらの化合物のいくつかは市販されており、
またピロリドンのアルキル化等により容易に合成可能な
化合物である。

塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウ
ム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリル
アミド、水素化カリウム、臭化フェニルマグネシウムな
どを挙げることができ、通常１−アルキル−２−ピロリ
ドンに対して当量ないし1.5当量用いる。

一般式（III）で表わされるアルキル化剤としては、対
応する炭化水素（R²）のクロリド、ブロミド、ヨージ
ド、トシラート、メシラート、トリフラートなどを用い
ることができるが、反応性の点で、ブロミド以下のもの
が好ましく、通常塩基の量に準じた量を用いる。

反応は溶媒中で行なうことが好ましく、溶媒としては反
応に関与しないものであればいずれのものでもよく、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン等を例示することができる。反応温度
としては、−100℃〜50℃、好ましくは−80℃〜30℃の
範囲で行なうことができる。

本発明の経皮吸収促進剤は、投与すべき薬物と共に、
水、アルコール等の溶剤に溶解したチンキ剤、あるいは
軟膏、クリーム基剤中に混合させた軟膏、クリーム剤、
さらにはポリマーフィルム中あるいは粘着剤中に混入し
たテープ製剤等の任意の形態で使用することができる。

本発明の吸収促進剤の含有量は、その使用形態により異
なるが、一般に0.1重量％〜50重量％、好ましくは１重
量〜20重量％であり、少ない場合には、吸収促進効果が
小さくなり、多い場合には、皮膚刺激性などの副作用が
著しくなると共にかえって薬物の放出が抑制される場合
も生じる。

本発明において用いられる薬物は、人間用あるいは動物
用いずれの薬物であってもよく、例えば消炎鎮痛剤とし
ては、アセトアミノフェノン、アスピリン、サリチル酸
メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、ｌ
−メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェナ
ム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、アルクロフ
ェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキ
セン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フェンプ
フェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、フェ
ンチアザック、トルメチン、スプロフェン、ペンザダッ
ク、ブフェキサマック、ピロキシカム、フェニルブタゾ
ン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ペンタゾシ
ン、メピリゾールなど；ステロイド系消炎剤としては、
ヒドロコーチゾン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、
トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニ
ド、フルドロコーチゾンアセテートなど；抗ヒスタミン
剤ないし抗アレルギー剤としてはクロルフェニラミン、
グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、ペリアクチン
など；局所麻酔剤としてはベンゾカイン、プロカイン、
ジブカイン、リドカインなど；抗菌剤等としては、クロ
ルテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類、アンピ
シリンなどのペニシリン類、セファロチンなどのセファ
ロスポリン類、カナマイシンなどのアミノグリコシド
類、エリスロマイシンなどのマクロライド類、クロラム
フェニコール、ヨード化合物、ニトロフラントイン、ナ
イスタチン、アンホテリシン、フラジオマイシン、スル
ホンアミド類、ピロールニトリン、クロトリマゾール、
ニトロフラゾンなど；抗高血圧剤としてはクロニジン、
α−メチルドーバ、レセルピン、シロシンゴピン、レシ
ナミン、シンナリジン、ヒドラジン、ブラゾシンなど；
降圧利尿剤としてはテオフィリン、トリクロロメチアジ
ド、フロセミド、トリパミド、メチクロチアジド、ペン
フルジド、ハイドロサイアザイド、スピロノラクトン、
メトラゾンなど；強心剤としてはジギタリス、ユビデカ
レノン、ドパミンなど；冠血管拡張剤としてはニトログ
リセリン、イソソルビトール−ジナイトレート、エリス
リト−ルテトラナイトレート、ペンタエリスリトールテ
トラナイトレート、ジピリダモール、ジラゼブ、トラピ
ジル、トリメタジジンなど；血管収縮剤としてはジヒド
ロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシンなど；β−ブ
ロッカーないし抗不整脈治療剤としてはピンドール、塩
酸プロプラノロールなど；カルシウム拮抗剤としてはジ
ルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミ
ル、ベンシクラン、ジラゼブなど；抗てんかん剤として
はニトラゼパム、メプロバメート、フェニトインなど；
抗めまい剤としてはイソプレナリン、ベタヒスチン、ス
コポラミンなど；精神安定剤としてはジアゼパム、ロラ
ゼパム、フルニトラゼパム、フルフェナジンなど；催眠
鎮静剤としてはフェノバルビタール、アモバルビター
ル、シクロバルビタールなど；筋弛緩剤としてはトリペ
リゾン、バクロフェン、タントロレンナトリウム、シク
ロベンザピリンなど；自律神経用剤としてはアトロピ
ン、レボドバなど；呼吸器官用剤としてはコデイン、エ
フェドリン、イソプロテレノール、デキストロメトルフ
ァン、オルシプレナリン、イプラトロピウムブロミド、
クロモグリク酸など；ホルモン剤ないし抗ホルモン剤と
してはコルチコトロピン、オキシトシン、バソプレシ
ン、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオー
ル、唾液腺ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、
カリクレイン、インシュリン、オキセンドロンなど；ビ
タミン剤としてはビタミンA,B,C,D,E,Kおよびそれらの
誘導体、カルシェフェロール類、メコバラミンなど；抗
腫瘍剤としては５−フルオロウラシル（５−FU）および
その誘導体、アドリアマイシン、クレスチン、ピシバニ
ール、アンシタビン、シタラビンなど；酵素類としては
ウロキナーゼなど；漢方薬ないし生薬エキスとしては、
甘草、アロエ、紫根など；抗潰瘍剤としてはアラントイ
ン、アルジオキサ、アルクロキサなど；その他プロスタ
グランジン類、糖尿病治療剤などを挙げることができ
る。

これらの薬物は必要に応じ、二種以上を併用することも
できる。

本発明の経皮吸収促進剤を含有する薬物の製剤は、人体
の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、直腸、膣）に目的
に応じて必要量を塗布し適用する事ができる。例えば、
外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対する局所的治療
のためであれば、直接患部ないしその付近に、また体内
の器官等に対する全身的治療のためであれば、薬物吸収
されやすい部位（例：角質の発達していない部位）に適
用するのが好ましい。なお、化粧用として使用する場合
は、上記製剤をそのままあるいは上記薬物から選択した
ものないし公知の化粧成分を配合したものを、皮膚の洗
浄、パック、日焼けや肌荒れの対策、モイスチャーライ
ジングなどの目的で使用することができる。

以下、本発明を参考例、製造例、実施例、比較例により
さらに詳細に説明する。

参考例 １〜３ トルエン中、水素化ナトリウム（1.4g）と２−ピロリド
ン（5.0g）を一晩沸点還流し反応させた。それぞれの溶
液に表１に記載のヨージドを表１に示した量ずつ加え、
再び、沸点還流した。不溶物をろ過後、濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、対応する
１−アルキル−２−ピロリドンを黄色油状物として得
た。

製造例 １〜６ ジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン（THF）溶
液に−78℃でｎ−ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液を
加え、同温度で30分反応させた。この溶液に、それぞれ
表２に示した量の１−メチル−２−ピロリドン、１−エ
チル−２−ピロリドン、１−ビニル−２−ピロリドン
（それぞれ市販品）、あるいは参考例１〜３で得られた
１−アルキル−２−ピロリドンのTHF溶液を加え、同温
度で反応させた。さらに、1.2当量のドデシルブロミド
のTHF溶液を加えて反応後、反応混合物を常法にて処理
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。対応する３−ドデシル−１−アルキルピロリドンを
黄色油状物として得た。

製造例 ７〜８ ジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン（THF）溶
液に−78℃でｎ−ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液を
加え、同温度で30分反応させた。この溶液に、1.27gの
参考例１で得られた１−ｎ−プロピル−２−ピロリドン
のTHF溶液を加え、同温度で反応させた。さらに、1.2当
量の表３記載の臭化物のTHF溶液を加えて反応後、反応
混合物を常法にて処理し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、対応する３−アルキル−１−
ｎ−プロピルピロリドンを黄色油状物として得た。結果
を表３に示す。

実施例 １〜４ 二−チャンバー拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウサ
ギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗炎症剤インドメ
タシン（１％）、本発明の経皮吸収促進剤（２％）のエ
チルアルコール溶液を2ml入れ、レセプター部にリン酸
緩衝液を2ml入れ、セル全体を37℃の恒温槽に浸漬し
た。両チャンバーを撹拌下６時間後および、12時間後に
レセプター部よりサンプリングし、高速流体クロマトグ
ラフィーにより、透過したインドメタシンの定量を行っ
た。透過測定結果を表４に示す。また経皮吸収促進剤を
加えない場合を比較例１、経皮吸収促進剤としてAzone
（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）を加え
た場合を比較例２として示す。

実施例 ５〜９ 二−チャンバー拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウサ
ギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗炎症剤インドメ
タシン（１％）、本発明の経皮吸収促進剤（２％）のエ
チルアルコール60％水溶液の溶液を2ml入れ、レセプタ
ー部にリン酸緩衝液を2ml入れ、セル全体を37℃の恒温
槽に浸漬した。両チャンバーを撹拌下６時間後および、
12時間後にレセプター部よりサンプリングし、高速液体
クロマトグラフィーにより、透過したインドメタシンの
定量を行なった。透過測定結果を表５に示す。また経皮
吸収促進剤を加えない場合を比較例３、経皮吸収促進剤
としてAzone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−
オン）を加えた場合を比較例４として示す。

実施例 10 二−チャンバー拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウサ
ギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗腫瘍剤５−フル
オロウラシル（１％）、本発明の皮吸収促進剤（２％）
のエチルアルコール溶液を2ml入れ、レセプター部にリ
ン酸緩衝液を2ml入れ、セル全体を37℃の恒温槽に浸漬
した。両チャンバーを撹拌下６時間後および12時間後に
レセプター部よりサンプリングし、高速液体クロマトグ
ラフィーにより、透過した５−フルオロウラシルの定量
を行なった。透過測定結果を表６に示す。また経皮吸収
促進剤を加えない場合を比較例５として示す。

実施例 11 二−チャンバー拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウサ
ギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部にβ−ブロッカー塩
酸プロプラノロール（１％）、本発明の経皮吸収促進剤
（２％）のエチルアルコール60％水溶液の溶液を2ml入
れ、レセプター部にリン酸緩衝液を2ml入れ、セル全体
を37℃の恒温槽に浸漬した。両チャンバーを撹拌下６時
間後および、12時間後にレセプター部よりサンプリング
し、高速流体クロマトグラフィーにより、透過した塩酸
プロプラノロールの定量を行なった。透過測定結果を表
７に示す。また経皮吸収促進剤を加えない場合を比較例
６として示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 で表わされるピロリドン誘導体よりなる薬物の経皮吸収
   促進剤（式中、R¹は低級アルキル基又は低級アルケニル
   基、R²は炭素数６以上の炭化水素基である。）。