JPH05202013A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 - Google Patents
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法Info
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- JPH05202013A JPH05202013A JP3697092A JP3697092A JPH05202013A JP H05202013 A JPH05202013 A JP H05202013A JP 3697092 A JP3697092 A JP 3697092A JP 3697092 A JP3697092 A JP 3697092A JP H05202013 A JPH05202013 A JP H05202013A
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 冠血管拡張作用を有し、虚血性心疾患の治療
薬として有用である塩酸ジルチアゼムの製造に有用な化
３で表される合成中間体化合物を簡便に工業的に有利に
製法する。 【構成】 左方の構造式で表される化合物（Ｒはメチル
基を表す。）をジオキサン中、固体の水酸化カリウム存
在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩と
１００℃２時間反応し、右方の構造式で表される５−
［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。
薬として有用である塩酸ジルチアゼムの製造に有用な化
３で表される合成中間体化合物を簡便に工業的に有利に
製法する。 【構成】 左方の構造式で表される化合物（Ｒはメチル
基を表す。）をジオキサン中、固体の水酸化カリウム存
在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩と
１００℃２時間反応し、右方の構造式で表される５−
［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、例えば冠血管拡張作用
を有し、虚血性心疾患の治療薬として有用である塩酸ジ
ルチアゼムの製造に有用な合成中間体化合物の工業的に
有利な製法に関する。
を有し、虚血性心疾患の治療薬として有用である塩酸ジ
ルチアゼムの製造に有用な合成中間体化合物の工業的に
有利な製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、化３で表される５−［２−（ジメ
チルアミノ）−エチル］−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンは、種々の製法が公知
であり、特に化４（式中Ｒは低級アルキル基を表す。）
で表されるフェニルチオプロピオン酸エステル誘導体を
出発物質として用いる方法として、 （１）フェニルチオプロピオン酸エステル誘導体を加熱
閉環し１，５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、ついでＮ
−アルキル化する方法。（例えば、特公昭４５−９３８
３号公報、特公昭−１６７４９号公報等） （２）フェニルチオプロピオン酸エステル誘導体をケン
化し酸とした後、加熱閉環し１，５−ベンゾチアゼピン
誘導体とし、ついでＮ−アルキル化する方法。（例え
ば、特公昭４６−８９８２号公報、特開昭６１−６５８
７５号公報等） （３）フェニルチオプロピオン酸エステル誘導体を、非
プロトン性極性溶媒中、水素化金属存在下、ジメチルア
ミノエチルクロリドと反応する方法。（例えば、特開昭
６０−７８９７３号公報等） 等が公知である。
チルアミノ）−エチル］−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンは、種々の製法が公知
であり、特に化４（式中Ｒは低級アルキル基を表す。）
で表されるフェニルチオプロピオン酸エステル誘導体を
出発物質として用いる方法として、 （１）フェニルチオプロピオン酸エステル誘導体を加熱
閉環し１，５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、ついでＮ
−アルキル化する方法。（例えば、特公昭４５−９３８
３号公報、特公昭−１６７４９号公報等） （２）フェニルチオプロピオン酸エステル誘導体をケン
化し酸とした後、加熱閉環し１，５−ベンゾチアゼピン
誘導体とし、ついでＮ−アルキル化する方法。（例え
ば、特公昭４６−８９８２号公報、特開昭６１−６５８
７５号公報等） （３）フェニルチオプロピオン酸エステル誘導体を、非
プロトン性極性溶媒中、水素化金属存在下、ジメチルア
ミノエチルクロリドと反応する方法。（例えば、特開昭
６０−７８９７３号公報等） 等が公知である。
【０００３】
【化３】
【０００４】
【化４】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記
（１），（２）の方法は多工程を要し方法も煩雑であ
り、工業的に満足すべきものではなかった。又、上記
（３）の方法は一工程の方法であるが工業的に使用しず
らい水素化金属を使用すること、一方の原料であるＮ，
Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリドは通常塩で提供され
るが、これをいったんフリー体に変換し反応に供しなけ
ればならないこと、並びに、収率も満足すべきものでな
いこと等欠点を有し、工業的に満足すべきものではなか
った。
（１），（２）の方法は多工程を要し方法も煩雑であ
り、工業的に満足すべきものではなかった。又、上記
（３）の方法は一工程の方法であるが工業的に使用しず
らい水素化金属を使用すること、一方の原料であるＮ，
Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリドは通常塩で提供され
るが、これをいったんフリー体に変換し反応に供しなけ
ればならないこと、並びに、収率も満足すべきものでな
いこと等欠点を有し、工業的に満足すべきものではなか
った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、かかる欠
点を克服すべく鋭意研究の結果、化４（式中、Ｒはメチ
ル基またはエチル基を表す。）で表されるフェニルチオ
プロピオン酸誘導体をジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル系溶媒中、固体のアルカリ金属水酸化物存
在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド又はそ
の酸付加塩と反応することにより、驚くべきことになん
ら前処理等を必要とすることなく、容易に化３で表され
る５−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンが
好収率で一挙に生成することを見いだし、本発明を完成
するに至った。すなわち本発明は、５−［２−（ジメチ
ルアミノ）−エチル］−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンの簡便な工業的に有利な
製法を提供するものである。
点を克服すべく鋭意研究の結果、化４（式中、Ｒはメチ
ル基またはエチル基を表す。）で表されるフェニルチオ
プロピオン酸誘導体をジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル系溶媒中、固体のアルカリ金属水酸化物存
在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド又はそ
の酸付加塩と反応することにより、驚くべきことになん
ら前処理等を必要とすることなく、容易に化３で表され
る５−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンが
好収率で一挙に生成することを見いだし、本発明を完成
するに至った。すなわち本発明は、５−［２−（ジメチ
ルアミノ）−エチル］−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンの簡便な工業的に有利な
製法を提供するものである。
【０００７】本発明の出発物質である上記化４で表され
るフェニルチオプロピオン酸誘導体は、製造容易な公知
化合物であり、例えば、２−アミノチオフェノールと３
−（４−メトキシフェニル）グリシド酸エステルとを加
熱反応することにより容易に製造され、光学活性体も公
知である。（例えば、特公昭４５−９３８３号公報、特
開平２−６４６８号公報、特開平２−１７１６８号公報
等）一方の出発物質であるＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルクロリドは、フリーでも塩酸塩、硫酸塩等の塩でもい
ずれも反応に供することができるが、塩のまま用いるの
が望ましく有利であり、フェニルチオプロピオン酸誘導
体に対し等モルから若干過剰モル、例えば１〜２倍モル
使用が望ましい。
るフェニルチオプロピオン酸誘導体は、製造容易な公知
化合物であり、例えば、２−アミノチオフェノールと３
−（４−メトキシフェニル）グリシド酸エステルとを加
熱反応することにより容易に製造され、光学活性体も公
知である。（例えば、特公昭４５−９３８３号公報、特
開平２−６４６８号公報、特開平２−１７１６８号公報
等）一方の出発物質であるＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルクロリドは、フリーでも塩酸塩、硫酸塩等の塩でもい
ずれも反応に供することができるが、塩のまま用いるの
が望ましく有利であり、フェニルチオプロピオン酸誘導
体に対し等モルから若干過剰モル、例えば１〜２倍モル
使用が望ましい。
【０００８】本発明は、エーテル系溶媒中固体のアルカ
リ金属水酸化物存在下実施される。使用されるエーテル
系溶媒としては特に環状エーテルが好ましく、例えばジ
オキサン、テトラヒドロフラン等を挙げることができ
る。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等が挙げられるが、水酸化カリウムが
好ましい。アルカリ金属水酸化物は、例えば反応に使用
するＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリドが塩酸塩の
場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩に
対し１〜５倍モル、望ましくは１．５〜３倍モル使用が
好ましい。反応は加熱下実施されるが、反応温度は好ま
しくは約５０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施され、反応時
間は反応条件により異なるが３０分〜数時間程度で十分
である。反応終了後の目的物の取得は常法により、例え
ば反応液を減圧下濃縮し、残渣を適当な有機溶媒、例え
ば酢酸エチル、トルエン、クロロフォルム等を用い抽出
し、濃縮後適当な溶媒、例えばイソプロパノール等より
結晶化することにより、あるいは塩酸により塩酸塩に変
換後エタノール等より結晶化することにより、容易に実
施される。また、参考例に示されるごとく、有機溶媒で
抽出後、濃縮するだけで次の反応に供することもでき
る。
リ金属水酸化物存在下実施される。使用されるエーテル
系溶媒としては特に環状エーテルが好ましく、例えばジ
オキサン、テトラヒドロフラン等を挙げることができ
る。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等が挙げられるが、水酸化カリウムが
好ましい。アルカリ金属水酸化物は、例えば反応に使用
するＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリドが塩酸塩の
場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩に
対し１〜５倍モル、望ましくは１．５〜３倍モル使用が
好ましい。反応は加熱下実施されるが、反応温度は好ま
しくは約５０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施され、反応時
間は反応条件により異なるが３０分〜数時間程度で十分
である。反応終了後の目的物の取得は常法により、例え
ば反応液を減圧下濃縮し、残渣を適当な有機溶媒、例え
ば酢酸エチル、トルエン、クロロフォルム等を用い抽出
し、濃縮後適当な溶媒、例えばイソプロパノール等より
結晶化することにより、あるいは塩酸により塩酸塩に変
換後エタノール等より結晶化することにより、容易に実
施される。また、参考例に示されるごとく、有機溶媒で
抽出後、濃縮するだけで次の反応に供することもでき
る。
【０００９】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
る。 実施例 １ ２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３
−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチル５ｇ
をジオキサン５０ｍｌに溶解し、これにジメチルアミノ
エチルクロリド塩酸塩２．６ｇ、水酸化カリウム２．７
ｇを加え、１００〜１０５℃２時間攪拌した。反応終了
後減圧下濃縮し、残渣に水、酢酸エチルを加え有機層を
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下濃縮し、残渣にエタノール−塩酸を加え溶解した
後、エーテルを加えて析出する結晶を濾取し、エタノー
ルより再結晶することにより５−［２−（ジメチルアミ
ノ）−エチル］−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩４．３ｇを得た。融点
２２５〜７℃ ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６ （ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝１０：１） 本化合物は、標準試料との混融試験および赤外線吸収ス
ペクトルの比較によりその構造を確認した。
る。 実施例 １ ２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）−３
−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチル５ｇ
をジオキサン５０ｍｌに溶解し、これにジメチルアミノ
エチルクロリド塩酸塩２．６ｇ、水酸化カリウム２．７
ｇを加え、１００〜１０５℃２時間攪拌した。反応終了
後減圧下濃縮し、残渣に水、酢酸エチルを加え有機層を
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下濃縮し、残渣にエタノール−塩酸を加え溶解した
後、エーテルを加えて析出する結晶を濾取し、エタノー
ルより再結晶することにより５−［２−（ジメチルアミ
ノ）−エチル］−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩４．３ｇを得た。融点
２２５〜７℃ ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６ （ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝１０：１） 本化合物は、標準試料との混融試験および赤外線吸収ス
ペクトルの比較によりその構造を確認した。
【００１０】実施例 ２ （２ｓ，３ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
オン酸メチル５ｇをジオキサン５０ｍｌに溶解し、これ
にジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩２．６ｇ、水酸
化カリウム２．７ｇを加え、１００〜１０５℃２時間攪
拌した。反応終了後減圧下濃縮し、残渣に水、酢酸エチ
ルを加え有機層を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後減圧下濃縮し、残渣をイソプロパノール
に溶解し、種を接種し冷却下一晩攪拌し、析出した結晶
を濾取することにより（＋）−（２ｓ，３ｓ）−５−
［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．７３
ｇを得た。更に母液を同様に処理することにより０．６
７ｇを回収した。融点 ８３〜７℃ 旋光度 ［α］D １６２．７° （Ｃ＝１、メタノー
ル） 本化合物は、標準試料との混融試験および赤外線吸収ス
ペクトルの比較によりその構造を確認した。
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
オン酸メチル５ｇをジオキサン５０ｍｌに溶解し、これ
にジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩２．６ｇ、水酸
化カリウム２．７ｇを加え、１００〜１０５℃２時間攪
拌した。反応終了後減圧下濃縮し、残渣に水、酢酸エチ
ルを加え有機層を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後減圧下濃縮し、残渣をイソプロパノール
に溶解し、種を接種し冷却下一晩攪拌し、析出した結晶
を濾取することにより（＋）−（２ｓ，３ｓ）−５−
［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．７３
ｇを得た。更に母液を同様に処理することにより０．６
７ｇを回収した。融点 ８３〜７℃ 旋光度 ［α］D １６２．７° （Ｃ＝１、メタノー
ル） 本化合物は、標準試料との混融試験および赤外線吸収ス
ペクトルの比較によりその構造を確認した。
【００１１】参考例 １ （２ｓ，３ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
オン酸メチル５ｇをジオキサン５０ｍｌに溶解し、これ
にジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩２．６ｇ、水酸
化カリウム２．７ｇを加え、１００〜１０５℃２時間攪
拌した。反応終了後減圧下濃縮し、残渣に水、酢酸エチ
ルを加え有機層を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後減圧下濃縮し、残渣に無水酢酸１５ｍｌ
を加え、ついで冷却攪拌下濃塩酸（３５％）１．５ｍｌ
を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応終了後減圧下濃
縮し、残渣をエタノールより結晶化することにより
（＋）−（２ｓ，３ｓ）−３−アセトキシ−５−［２−
（ジメチルアミノ）−エチル］−２−（４−メトキシフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩４．７ｇを得た。 融点 ２０６〜７℃ 本化合物は、標準試料との混融試験および赤外線吸収ス
ペクトルの比較によりその構造を確認した。
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
オン酸メチル５ｇをジオキサン５０ｍｌに溶解し、これ
にジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩２．６ｇ、水酸
化カリウム２．７ｇを加え、１００〜１０５℃２時間攪
拌した。反応終了後減圧下濃縮し、残渣に水、酢酸エチ
ルを加え有機層を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後減圧下濃縮し、残渣に無水酢酸１５ｍｌ
を加え、ついで冷却攪拌下濃塩酸（３５％）１．５ｍｌ
を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応終了後減圧下濃
縮し、残渣をエタノールより結晶化することにより
（＋）−（２ｓ，３ｓ）−３−アセトキシ−５−［２−
（ジメチルアミノ）−エチル］−２−（４−メトキシフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩４．７ｇを得た。 融点 ２０６〜７℃ 本化合物は、標準試料との混融試験および赤外線吸収ス
ペクトルの比較によりその構造を確認した。
【００１２】
【発明の効果】以上説明したように本発明の方法によれ
ば、２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸エステ
ルと、ジメチルアミノエチルクロリド又はその酸付加塩
とを、エーテル系溶媒中、アルカリ金属水酸化物を使用
することにより、前処理等必要とすることなく簡便に５
−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを製造
することができる。
ば、２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸エステ
ルと、ジメチルアミノエチルクロリド又はその酸付加塩
とを、エーテル系溶媒中、アルカリ金属水酸化物を使用
することにより、前処理等必要とすることなく簡便に５
−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを製造
することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 化１（式中、Ｒはメチル基またはエチル
基を表す。）で表されるフェニルチオプロピオン酸誘導
体を、エーテル系溶媒中、固体のアルカリ金属水酸化物
存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド又はそ
の酸付加塩と反応させることを特徴とする化２で表され
る５−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの
製法。 【化１】 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3697092A JPH05202013A (ja) | 1992-01-29 | 1992-01-29 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3697092A JPH05202013A (ja) | 1992-01-29 | 1992-01-29 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05202013A true JPH05202013A (ja) | 1993-08-10 |
Family
ID=12484602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3697092A Pending JPH05202013A (ja) | 1992-01-29 | 1992-01-29 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05202013A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5847122A (en) * | 1996-02-23 | 1998-12-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative |
| US5998637A (en) * | 1997-02-27 | 1999-12-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
-
1992
- 1992-01-29 JP JP3697092A patent/JPH05202013A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5847122A (en) * | 1996-02-23 | 1998-12-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative |
| US5998637A (en) * | 1997-02-27 | 1999-12-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| US6197953B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-03-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
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