JPH0217175A - β―ラクタムカルバペネム中間体の合成方法 - Google Patents
β―ラクタムカルバペネム中間体の合成方法Info
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- JPH0217175A JPH0217175A JP1126828A JP12682889A JPH0217175A JP H0217175 A JPH0217175 A JP H0217175A JP 1126828 A JP1126828 A JP 1126828A JP 12682889 A JP12682889 A JP 12682889A JP H0217175 A JPH0217175 A JP H0217175A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はカルバペネム合成に欠（ことのできない所望の
不均斉を有するβ−ラクタム中間体の製造方法に関する
。
不均斉を有するβ−ラクタム中間体の製造方法に関する
。
カルバペネム抗生物質、特にチェナマイシン及びイミベ
ネム（米国特許第３．９５０．３７７号及び同第４．１
９４．０４７号参照）は、広範囲スペクトルのグラム陰
性及びグラム陽性菌感染症の治療によく知られている。
ネム（米国特許第３．９５０．３７７号及び同第４．１
９４．０４７号参照）は、広範囲スペクトルのグラム陰
性及びグラム陽性菌感染症の治療によく知られている。
これらの種類の抗菌剤の合成方法は例えば特にメルクア
ンドカンパニーに登録された次の特許。
ンドカンパニーに登録された次の特許。
米国特許第４，５４３，２５７号、同第４．２３４．５
９６号、同第４．３６０．６８４号及び同第４．２３２
．０３０号を見ればわかるように当業界でよく知られて
いる。
９６号、同第４．３６０．６８４号及び同第４．２３２
．０３０号を見ればわかるように当業界でよく知られて
いる。
これらの生産をより速く、高価でな（より良くする方法
を開発するためにこの領域に於て引き続き探索が続けら
れている。この分野では出発アゼチジン中間体１１．３
（Ｓ） −４（Ｒ） −３−［１（Ｓ）−とドロキシ
エチル］−４−（アルコキシカルボニルメチル）−アゼ
チジン−２−オンの異なった合成方法に集中していた。
を開発するためにこの領域に於て引き続き探索が続けら
れている。この分野では出発アゼチジン中間体１１．３
（Ｓ） −４（Ｒ） −３−［１（Ｓ）−とドロキシ
エチル］−４−（アルコキシカルボニルメチル）−アゼ
チジン−２−オンの異なった合成方法に集中していた。
能率的で便利な且つ安価な経路の開発では以下の工程順
序に見られる通りβアミノｆｉ１１． ［２Ｓ−［２
Ｒ”、 口１＠）、 ３ｓ０］］−３−アミノ−２
−（１−とドロキシエチル）ゲルタン＃５−メチルエス
テル （ＣＡＳ登ｉｉ血７９８１４−４７−４ ）を適
当な閉１によりβラクタムＩＩに変換する個々の１態様
がある。
序に見られる通りβアミノｆｉ１１． ［２Ｓ−［２
Ｒ”、 口１＠）、 ３ｓ０］］−３−アミノ−２
−（１−とドロキシエチル）ゲルタン＃５−メチルエス
テル （ＣＡＳ登ｉｉ血７９８１４−４７−４ ）を適
当な閉１によりβラクタムＩＩに変換する個々の１態様
がある。
■から■への閉環即ち脱水環化は、ヨウ化２−クロロ−
１−メチルピリジニウムを利用するＣｈｅｗ。
１−メチルピリジニウムを利用するＣｈｅｗ。
レターズ、１４６５頁（１９８４年）の１１．ｌｌｕａ
ｎｇ等、ピリジンジスルフィド／トリフェニルホスフィ
ンを使用するＪＡＣ３，第１０３巻、２４０６頁（１９
８１年）のｕ、 ０ｈｎｏ等、ジシクロへキシルジイミ
ドを使用する丁ｅｔ、レターズ２７８３頁（１９８０年
）のり、Ｍｅｌｉｌｌｏ等及びＪＡＣ３，１０２巻、２
０６０頁（１９８０年１のＴ、 Ｋａｍｅｔａｎｉ等。
ｎｇ等、ピリジンジスルフィド／トリフェニルホスフィ
ンを使用するＪＡＣ３，第１０３巻、２４０６頁（１９
８１年）のｕ、 ０ｈｎｏ等、ジシクロへキシルジイミ
ドを使用する丁ｅｔ、レターズ２７８３頁（１９８０年
）のり、Ｍｅｌｉｌｌｏ等及びＪＡＣ３，１０２巻、２
０６０頁（１９８０年１のＴ、 Ｋａｍｅｔａｎｉ等。
アルキルニトリルの存在下で複素環式ジスルフィド、ト
リフェニルホスフィンを使用する欧州特許出願広告第０
０５１２３４号（１９８２年）のＭ、 ０ｈｎｏ等及び
アミドエステルにグリニヤール反応を使用するリービッ
ヒのＡｎｎ、Ｃｈｅｓ、 ２１９５頁（１９７５年）
のり、Ｂｉｏｋｏｆｅｒ等の先術技術操作を使用するこ
とにより行なうことができる。また初期の開示には酸化
剤として２，２′−ピリジルジスルフィドを使用するペ
プチド合成を記載するＴｅｔ、レターズ第２２巻、１９
０１−１９０４頁（１９７０年）のＭｕｋａｉｙａ■ａ
等も包含している。
リフェニルホスフィンを使用する欧州特許出願広告第０
０５１２３４号（１９８２年）のＭ、 ０ｈｎｏ等及び
アミドエステルにグリニヤール反応を使用するリービッ
ヒのＡｎｎ、Ｃｈｅｓ、 ２１９５頁（１９７５年）
のり、Ｂｉｏｋｏｆｅｒ等の先術技術操作を使用するこ
とにより行なうことができる。また初期の開示には酸化
剤として２，２′−ピリジルジスルフィドを使用するペ
プチド合成を記載するＴｅｔ、レターズ第２２巻、１９
０１−１９０４頁（１９７０年）のＭｕｋａｉｙａ■ａ
等も包含している。
しかしながらこれらの試薬は特にプラント規模で使用す
る場合、大変高価である。
る場合、大変高価である。
β−ラクタム閉環操作はＹＪａＬａｎａｂｅ等、 Ｃｈ
ｅ＠。
ｅ＠。
レターズ１９８１年４４３〜４４４頁に報告されており
相関移動剤として塩化メチレン／Ｈ，０、硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム、閉環剤として塩化メタンスルホ
ニル、重炭酸カリウムの２相液体−液体相移劫系を使用
している。しかしながらこの系は主として塩基性水相中
Ｉが不安定なために夏から１１への収量が不十分である
。
相関移動剤として塩化メチレン／Ｈ，０、硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム、閉環剤として塩化メタンスルホ
ニル、重炭酸カリウムの２相液体−液体相移劫系を使用
している。しかしながらこの系は主として塩基性水相中
Ｉが不安定なために夏から１１への収量が不十分である
。
所望されることは高収量の生成物■を得るために高価な
試薬及び水相系の使用を排除して大規模で能率的に実施
することができる■から■に閉環する改良方法である。
試薬及び水相系の使用を排除して大規模で能率的に実施
することができる■から■に閉環する改良方法である。
有機溶媒例えばアセトニトリル中で閉環剤として塩化メ
タンスルホニル及び重炭酸ナトリウムを使用して■から
■への閉環を行なうことによって化合物■を実質的に純
粋な形態で高収率で且つ大規模で得ることができること
を見い出した。
タンスルホニル及び重炭酸ナトリウムを使用して■から
■への閉環を行なうことによって化合物■を実質的に純
粋な形態で高収率で且つ大規模で得ることができること
を見い出した。
本発明によれば
ｌ）非妨害宥檄溶媒中０〜１００℃の温度に於てＯＲ’
を塩化メタンスルホニル及び重炭酸ナトリウムとを製造
するに十分な時間、接触させる工程を包含している方法
が提供される。
するに十分な時間、接触させる工程を包含している方法
が提供される。
（式中Ｒ及びＲ゛は以下で定義される。）本発明の方法
は、β−アミノ酸Ｉからβ−ラクタムエステルＩＩへの
生成を包含する。Ｒエステルラジカルには、Ｃ６〜Ｃ６
直鎖及び分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソブ〔１ビル、ｎ−ブチル、３ｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル。
は、β−アミノ酸Ｉからβ−ラクタムエステルＩＩへの
生成を包含する。Ｒエステルラジカルには、Ｃ６〜Ｃ６
直鎖及び分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソブ〔１ビル、ｎ−ブチル、３ｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル。
ペンチル、イソペンチＩル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル等、ベンジル及びフェニルを含み、これらのラジカル
は、反応条件下で閉環を妨害しない置換基、ハロ、ニト
ロ、Ｃ４〜Ｃ４アルコキシ等。
ル等、ベンジル及びフェニルを含み、これらのラジカル
は、反応条件下で閉環を妨害しない置換基、ハロ、ニト
ロ、Ｃ４〜Ｃ４アルコキシ等。
例えばクロロ、ブロモ、メトキシ等で置換することがで
きる。Ｒ基はメチルが好ましい。
きる。Ｒ基はメチルが好ましい。
Ｒ′には水素、トリオルガノシリル（“オルガラ”基は
、Ｃ，−Ｃ，直鎖又は分枝鎖アルキル。
、Ｃ，−Ｃ，直鎖又は分枝鎖アルキル。
ベンジル及びフェニルを含む）、Ｃ，−Ｃ，直鎖又は分
枝鎖アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ホルミ
ル及びＣ，−Ｃ，直鎖又は分枝鎖アシルを含み、これら
は反応条件下で不活性な置換基で置換されることができ
る。
枝鎖アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ホルミ
ル及びＣ，−Ｃ，直鎖又は分枝鎖アシルを含み、これら
は反応条件下で不活性な置換基で置換されることができ
る。
Ｃ１〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキルのアルキルはアルキ
ルスルホにも含まれており、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 ５ｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘ
キシル、イソヘキシル等を含む。
ルスルホにも含まれており、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 ５ｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘ
キシル、イソヘキシル等を含む。
上記Ｒ′基に存在することができる置換基は即ちＣ６〜
Ｃ４アルキルベンジルを含み、特にフェニル基に存在す
ることができる置換基はハロ、即ち、クロロ、フルオロ
、ブロモ、ニトロ、Ｃ６〜Ｃ４アルコキシ即ちメトキシ
、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、トリフル
オロメチル等を含む、好ましいＲ’ｆｆｉ換基は水素で
ある。
Ｃ４アルキルベンジルを含み、特にフェニル基に存在す
ることができる置換基はハロ、即ち、クロロ、フルオロ
、ブロモ、ニトロ、Ｃ６〜Ｃ４アルコキシ即ちメトキシ
、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、トリフル
オロメチル等を含む、好ましいＲ’ｆｆｉ換基は水素で
ある。
工程段階の溶媒としては、■が相対的に不溶性であり、
１１が相対的に可溶性であり閉環を逆に妨害しない有機
溶媒である。“相対的に不溶性”という言葉は化合物Ｉ
の十分量が溶液操作をすることができるように可溶性で
あるという意味である０代表的な種類には直鎖アルキル
、分枝鎖アルキル、シクロアルキルを含む環式又は非理
式Ｃ１〜Ｃ１０エーテル、例えばテトラヒドロフラン１
Ｔ肝）、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジオ
キサン、ジメトキシエタン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリ
ル例＾ばプロピオニトリル及びアセトニトリル及びＣ１
〜４直鎖又は分枝鎖アルコール、例えばプロパツール、
イソプロパツール等を含む、好ましい溶媒はアセトニト
リル、インプロパツール及びプロパツールである。
１１が相対的に可溶性であり閉環を逆に妨害しない有機
溶媒である。“相対的に不溶性”という言葉は化合物Ｉ
の十分量が溶液操作をすることができるように可溶性で
あるという意味である０代表的な種類には直鎖アルキル
、分枝鎖アルキル、シクロアルキルを含む環式又は非理
式Ｃ１〜Ｃ１０エーテル、例えばテトラヒドロフラン１
Ｔ肝）、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジオ
キサン、ジメトキシエタン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルニトリ
ル例＾ばプロピオニトリル及びアセトニトリル及びＣ１
〜４直鎖又は分枝鎖アルコール、例えばプロパツール、
イソプロパツール等を含む、好ましい溶媒はアセトニト
リル、インプロパツール及びプロパツールである。
出発物質■は当業界で既知である（米国特許部４、：１
６０．６１１４号構Ｊ￥ｉ２３参照、これを本ｒｉＪｍ
甫中に引用する）。
６０．６１１４号構Ｊ￥ｉ２３参照、これを本ｒｉＪｍ
甫中に引用する）。
１程に於ては化合物！を有機溶媒中の塩化メタンスルホ
ニル及び固形重炭酸ナトリウムの溶液と接触させて閉環
を行なう、■が溶媒に相対的不溶性であるため、−度に
全部を、分割して、バッチ方法あるいは連続方法で又は
スラリーとして添加することができる。一般にＩｆｆ当
たり溶媒１〜５０１１が使用されるが、これより多い量
を使用しても有効である。■を溶媒中のＮａＨＣＯｚの
懸濁液及び塩化メタンスルホニルの溶液に分割して添加
する場合か好ましい、使用される塩化メタンスルホニル
（ＭＳＣ） Ｉｔは一般にＮＳＣ： Ｉのモル比１〜３
：ｌにあり、鋪ＳＣ： Ｉのモル比１．０５： ｌが好
ましい。
ニル及び固形重炭酸ナトリウムの溶液と接触させて閉環
を行なう、■が溶媒に相対的不溶性であるため、−度に
全部を、分割して、バッチ方法あるいは連続方法で又は
スラリーとして添加することができる。一般にＩｆｆ当
たり溶媒１〜５０１１が使用されるが、これより多い量
を使用しても有効である。■を溶媒中のＮａＨＣＯｚの
懸濁液及び塩化メタンスルホニルの溶液に分割して添加
する場合か好ましい、使用される塩化メタンスルホニル
（ＭＳＣ） Ｉｔは一般にＮＳＣ： Ｉのモル比１〜３
：ｌにあり、鋪ＳＣ： Ｉのモル比１．０５： ｌが好
ましい。
重炭酸ナトリウムは２ ■に対するモル比が過剰である
ような２〜１２：ｌの優にあり５〜６：ｌのモル比が好
ましい、記載した川より多量も使用することができるが
必ずも必要ではない。
ような２〜１２：ｌの優にあり５〜６：ｌのモル比が好
ましい、記載した川より多量も使用することができるが
必ずも必要ではない。
工程は一般にｏ−ｔｏｏ℃、好ましくは２０〜６０”Ｃ
，特に好ましくは４５〜５０℃で行なわれ、閉穆を完全
に生じせしめる十分な時間例えば２〜２４時間撹拌させ
ておく、撹拌した後１反応混合液を例えば０〜５℃に冷
却し、濾過して無機塩を分離させる。
，特に好ましくは４５〜５０℃で行なわれ、閉穆を完全
に生じせしめる十分な時間例えば２〜２４時間撹拌させ
ておく、撹拌した後１反応混合液を例えば０〜５℃に冷
却し、濾過して無機塩を分離させる。
工程中の圧力は大気圧が好ましいが、わずかに低い（減
圧）及び高い圧力を使用しても有効である。
圧）及び高い圧力を使用しても有効である。
化合物１■は、例λばＩＩの結晶化が生じるまで溶媒を
蒸発させることにより集め、濾過洗浄及び乾燥する。こ
うして得られたＩＩの純度は約９８％である。 Ｉｆは
更に酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することによりＭ製
することができる。 ＩＩの収率は、一般に塩化メタン
スルホニル剤（５％過剰）及び重炭酸ナトリウム（６０
０％過剰）の好ましい範囲を使用した場合出発■で計算
した理論値の８９〜９７％の範囲にある。
蒸発させることにより集め、濾過洗浄及び乾燥する。こ
うして得られたＩＩの純度は約９８％である。 Ｉｆは
更に酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することによりＭ製
することができる。 ＩＩの収率は、一般に塩化メタン
スルホニル剤（５％過剰）及び重炭酸ナトリウム（６０
０％過剰）の好ましい範囲を使用した場合出発■で計算
した理論値の８９〜９７％の範囲にある。
米国特許部４．２９０．９４７号に見られるようにカル
バペネム抗生物質合成に１■を直接使用することができ
、この引例をこの目的に対して引用する。
バペネム抗生物質合成に１■を直接使用することができ
、この引例をこの目的に対して引用する。
以下の実施例は１本発明を具体的に説明するものであり
、本発明の範囲又は精神を限定するものとして解釈され
るべきではない。
、本発明の範囲又は精神を限定するものとして解釈され
るべきではない。
夫胤炭」
Ｃ１１，ＣＮ １５０ｍ１に懸濁し、５５℃に加温し、
１４１持した。固体１ （６，２５ｇ、３０．１ミリ
モル）を１〜２時間にわたって添加した。４時間後１反
応液を５℃に冷却し、無機塩を濾過し、高速液体クロマ
トグラフィで定量した場合収率９７％でアセトニトリル
溶液としてＩＩが残った。主な不純物は１■のメシレー
ト（ｍｅｓｙｌａｔｅｌであった。
１４１持した。固体１ （６，２５ｇ、３０．１ミリ
モル）を１〜２時間にわたって添加した。４時間後１反
応液を５℃に冷却し、無機塩を濾過し、高速液体クロマ
トグラフィで定量した場合収率９７％でアセトニトリル
溶液としてＩＩが残った。主な不純物は１■のメシレー
ト（ｍｅｓｙｌａｔｅｌであった。
Ｈ
ＮａｌｌＣＯｓ （１５，４ｇ、 １８３ミリモル）
をＣＩｌ、ＳＯ，ＣＩ （３，６ｇ、 ３０．９ミリモ
ル）を含むアセトニトリル（ｌ１９４ｇ）中Ｎａ＋ｌＣ
Ｏ，ＩＵｓＰＩ２００にｇの激しく撹拌した懸濁液を４
３℃に加熱した。ｉ！！化メツメタンスルホニル７．５
にｇ）を添加し、４７℃に加熱を続けた。この！！！１
１液にアセトニトリル（６３５ｆｉ）中１ （７７，５
にｇ）のスラリーを２時間にわたって連続して加えた後
アセトニトリル（２０７Ｑ）ですすいだ、得られた！！
濁液を塩化メタンスルホニル全てが消費されるまで（Ｈ
ＰＬＣ分析）、４７〜４９℃で２．５時間激しく撹拌し
た。
をＣＩｌ、ＳＯ，ＣＩ （３，６ｇ、 ３０．９ミリモ
ル）を含むアセトニトリル（ｌ１９４ｇ）中Ｎａ＋ｌＣ
Ｏ，ＩＵｓＰＩ２００にｇの激しく撹拌した懸濁液を４
３℃に加熱した。ｉ！！化メツメタンスルホニル７．５
にｇ）を添加し、４７℃に加熱を続けた。この！！！１
１液にアセトニトリル（６３５ｆｉ）中１ （７７，５
にｇ）のスラリーを２時間にわたって連続して加えた後
アセトニトリル（２０７Ｑ）ですすいだ、得られた！！
濁液を塩化メタンスルホニル全てが消費されるまで（Ｈ
ＰＬＣ分析）、４７〜４９℃で２．５時間激しく撹拌し
た。
反応容器を３℃に冷却し、内容物をフレームプレスによ
り濾過し２反応固形分を除去した。固形分を冷却（３℃
）アセトニトリルですすぎ、濾液を合わせた（３１６０
ｊ２） 、 １１／アセトニトリル濾液のＨＰＬＣ分析
的検定は、アセトニトリル３１６Ｏｆｆ中ｎ６６．６Ｋ
ｇを生成し、 ＩＩの収率９４．１％であった。
り濾過し２反応固形分を除去した。固形分を冷却（３℃
）アセトニトリルですすぎ、濾液を合わせた（３１６０
ｊ２） 、 １１／アセトニトリル濾液のＨＰＬＣ分析
的検定は、アセトニトリル３１６Ｏｆｆ中ｎ６６．６Ｋ
ｇを生成し、 ＩＩの収率９４．１％であった。
実Ｊｌ旦
乾燥イソプロピルアルコール（２５■ｌ）中Ｎａ１ｌＣ
Ｏ−（２，５ｇ、 ３０ミリモル）の攪拌懸濁液に塩化
メタンスルホニル（０，６００ｇ、５．２５ミリモル）
を添加した。懸濁液を４５℃に加熱した。Ｉ （１，
０３ｇ、５．０ミリモル）を１時間にわたって４回に分
けて添加した。この懸濁液を塩化メタンスルホニルが残
らなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、５．５時間撹拌した
６反応液を２℃に冷却し、濾過した。固形分を冷却ＩＰ
＾で洗浄し、濾液を合わせた。イソプロパツールｆｌＰ
Ａｌ溶液の１１ＰＬｃ分析的検定は、ＩＩｏ、６９４ｇ
を生成した（収率７４％）。
Ｏ−（２，５ｇ、 ３０ミリモル）の攪拌懸濁液に塩化
メタンスルホニル（０，６００ｇ、５．２５ミリモル）
を添加した。懸濁液を４５℃に加熱した。Ｉ （１，
０３ｇ、５．０ミリモル）を１時間にわたって４回に分
けて添加した。この懸濁液を塩化メタンスルホニルが残
らなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、５．５時間撹拌した
６反応液を２℃に冷却し、濾過した。固形分を冷却ＩＰ
＾で洗浄し、濾液を合わせた。イソプロパツールｆｌＰ
Ａｌ溶液の１１ＰＬｃ分析的検定は、ＩＩｏ、６９４ｇ
を生成した（収率７４％）。
比較刊
以下は低収率を示すＩから１■への添加に適用したワタ
ナベの操作の詳細である。
ナベの操作の詳細である。
液−−−１多す反応
Ｎ２雰囲気下撹拌しながら１１．０１．５ ｍｌｌ中ア
ミ醋酸１ （０，２０ｇ、１．Ｏミリモル） 、 ＫＩ
ＩＣＤ。
ミ醋酸１ （０，２０ｇ、１．Ｏミリモル） 、 ＫＩ
ＩＣＤ。
（０，４０ｇ、４．０ミリ千ル）を含むｌＯ曙ｌフラス
コに塩化メタンスルホニル（０，２３ｇ。
コに塩化メタンスルホニル（０，２３ｇ。
２．０ミリモル）の塩化メチレン（５，０ｍ１） ＠液
を添加した。２相系を室温で激しく攪拌した。
を添加した。２相系を室温で激しく攪拌した。
１５時間に於ける有機相のＴＬＣ（シリカゲル／ＥｔＯ
Ａｃｌは数個のスポットを含み、１つがβ−ラクタムに
対応する（コスポット）、１８時間後可溶性有機物質を
分離し、所望のβ−ラクタムＩＩが収率３２％で含有し
ていた。水相は加水分解された出発■ （β−アミノニ
酸）が含有していた。
Ａｃｌは数個のスポットを含み、１つがβ−ラクタムに
対応する（コスポット）、１８時間後可溶性有機物質を
分離し、所望のβ−ラクタムＩＩが収率３２％で含有し
ていた。水相は加水分解された出発■ （β−アミノニ
酸）が含有していた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、有機溶媒中、０〜１００℃の温度に於て▲数式、化
学式、表等があります▼ I を塩化メタンスルホニル及び重炭酸ナトリウムと ▲数式、化学式、表等があります▼II を製造するに十分な時間、接触させる工程を包含してい
る合成方法。 （式中Ｒは反応条件下で妨害しない置換基で置換される
ことかできるＣ＿１〜Ｃ＿６直鎖及び分枝鎖アルキル又
はフェニルであり、Ｒ′は水素、トリオルガノシリル（
“オルガノ”基は、Ｃ＿１〜Ｃ＿６直鎖又は分枝鎖アル
キル、ベンジル及びフェニルを含む）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、ホルミル及びＣ＿１〜Ｃ＿６直鎖又は分枝鎖アシル
を含み、これらは反応条件下で不活性な置換基で置換さ
れることができる）。 ２、構造 I の該ＲがＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖ア
ルキルである請求項１記載の方法。 ３、構造 I の該Ｒがメチルである請求項２記載の方法
。 ４、該Ｒ′が水素である請求項１記載の方法。 ５、温度が２０〜６０℃で行なわれる請求項１記載の方
法。 ６、反応工程の該溶媒が環式又は非環式Ｃ＿２〜Ｃ＿１
＿０直鎖アルキル、分枝鎖アルキル又はシクロアルキル
エーテル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルニトリル又はＣ＿１
〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルコールから選択され、それ
に対し I が相対的に不溶性であり、閉環を逆に妨害し
ない有機溶媒である請求項１記載の方法。 ７、該溶媒がアセトニトリル、イソプロパノール又はプ
ロパノールである請求項６記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19755288A | 1988-05-23 | 1988-05-23 | |
| US197,552 | 1988-05-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0217175A true JPH0217175A (ja) | 1990-01-22 |
| JPH0643389B2 JPH0643389B2 (ja) | 1994-06-08 |
Family
ID=22729877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1126828A Expired - Lifetime JPH0643389B2 (ja) | 1988-05-23 | 1989-05-22 | β―ラクタムカルバペネム中間体の合成方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0343716A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0643389B2 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5777670A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Microbial Chem Res Found | Preparation of 2-azetidinone derivative |
| US4473502A (en) * | 1981-04-08 | 1984-09-25 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-[1 (SR)-hydroxyethyl]-2-oxo-4-azetidineacetic acid |
-
1989
- 1989-05-17 EP EP89201238A patent/EP0343716A1/en not_active Withdrawn
- 1989-05-22 JP JP1126828A patent/JPH0643389B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0643389B2 (ja) | 1994-06-08 |
| EP0343716A1 (en) | 1989-11-29 |
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