JPH05201981A - ２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類の製造方法 - Google Patents

２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類の製造方法

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JPH05201981A
JPH05201981A JP19682992A JP19682992A JPH05201981A JP H05201981 A JPH05201981 A JP H05201981A JP 19682992 A JP19682992 A JP 19682992A JP 19682992 A JP19682992 A JP 19682992A JP H05201981 A JPH05201981 A JP H05201981A
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喜雄 五十嵐
Makoto Shimoyamada
誠 下山田
Daiki Takashima
大樹 高島
Tetsuya Suzuki
哲也 鈴木
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ICHIKAWA GOSEI KAGAKU KK
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロゲノピリ
ジン類の効率的な製造方法の提供。 【構成】 ２−アシルアミノピリジン類（Ｉ）を原料と
し、中間体として２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリ
ジン類（II）を形成し、２−アミノ−３−ニトロ−５−
ハロゲノピリジン類（Ｖ）を製造する。２−アシルアミ
ノピリジン類から２−アシルアミノ−５−ブロモピリジ
ン類を形成する際に２−アシルアミノピリジニウム・Ｈ
Ｂｒ3 塩類を経てもよい。 〔式中Ｒ１はＨもしくは４位および６位の少くとも一方
に結合した低級アルキル基；Ｒ２はアルキル基または
（置換）フェニル基；Ｘはハロゲン原子である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は工業的に有用な２−アミ
ノピリジン誘導体とその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】２−アミノピリジン誘導体は医薬、農
薬、生理活性物質合成の出発原料として有用である。特
に２−アミノ−３−ニトロピリジン類はニトロ基を還元
し、２，３−ジアミノピリジン類とした後、カルボン酸
で処理すればイミダゾピリジン類が得られるし、亜硝酸
で処理すればピリドトリアゾール類が得られる。これら
の化合物は生理活性を示すことが知られている。
【０００３】しかしながら、２−アミノ−３−ニトロピ
リジン類を得ようとして２−アミノピリジン類のニトロ
化を行った場合、所望の３−ニトロ体の収率は低く、５
−ニトロ体が大量に副生する。これを避けるために、２
−アミノピリジン類の５位を塩素や臭素でブロックし、
この後、ニトロ化を行って２−アミノ−３−ニトロ−５
−ハロゲノピリジン類(V) を製造し、閉環反応の前ある
いは後にハロゲン原子を除去する方法が好ましく、Ｈ．
グラボイズ（Graboyes) 等（J.Am.Chem.Soc.,79,6421(1
957)）やＪ．Ｂ．チーグラー（Ziegler ）（J.Am.Chem.
Soc., 71,1891(1949) ）はこの方法を用いている。
【０００４】しかしながら、２−アミノピリジン類をハ
ロゲン化し、２−アミノ−５−ハロゲノピリジン類(VI)
を製造しようとした場合でも、これまで公知となってい
る方法では多くの問題点があった。
【０００５】例えば、Ｂ．Ａ．フォックス（Fox ）等
（Org.Synth.,Col.Vol.5,346）は、２−アミノピリジン
の臭素化による２−アミノ−５−ブロモピリジン(VId)
の合成を報告しているが、２−アミノ−３，５−ジブロ
モピリジンの副生のために収率は62％と低く、石油エー
テル洗浄を行う等の精製操作が必要である。また、前述
のグラボイズ等はケイス（Case）の方法（J.Am.Chem.SO
c.,68,2574(1946)）を用い、２−アミノ−４−メチルピ
リジンをエタノール中で臭素化している。この方法にお
いてもジブロム体が生成するため、粗生成物をリグロイ
ンで洗浄した後にシクロヘキサンで再結晶している。こ
の方法は精製が煩雑で工業的に好ましいものではない。
また、Ａ．Ｄ．ダン（Dunn）等（J.Prakt.Chem.,331,36
9(1989) ）は２−アミノ−４−メチルピリジンを濃臭化
水素酸中で過酸化水素と反応させることにより、２−ア
ミノ−４−メチル−５−ブロモピリジン(VIa) を得てい
るが、収率は40％と低く、ジブロム体が23％も副生して
おり、２−アミノ−６−メチルピリジンの臭素化におい
ても、異性体やジブロム体の副生がみられる。
【０００６】一方、２−アミノピリジン類の塩素化につ
いても公知の方法では多くの問題があった。例えば、
Ｔ．バトコウスキ（Batkowski ）（Rocz.Chem.,42,2079
(1968)）は２−アミノピリジンをエタノール中で塩素と
反応させて２−アミノ−５−クロロピリジンを得ている
が収率は64％と満足できるものではない。また、Ｊ．
Ｐ．イングリッシュ（English ）等（J.Am.Chem.Soc.,
68,453(1946)）は20％硫酸中で２−アミノピリジンを塩
素と反応させているが、収率は54％と低く、副生する２
−アミノ−３，５−ジクロロピリジンを四塩化炭素洗浄
で除いており、操作が煩雑である。さらに、Ｃ．コット
レル（Cotrel）等（ドイツ特許出願公報 DE2141634(197
2) ）は種々の２−アミノピコリン類を濃塩酸中過酸化
水素で処理して対応する５−クロロ体を合成している
が、ｎ−ヘキサンによる再結晶が必要であり収率も低
い。Ｔ．Ｊ．クレス（Kress ）等（J.Org.Chem.,41,93
(1976) およびドイツ特許出願公報DE 2520726(1975)）
は、２−アミノピコリン類の塩素化を72％硫酸中で行
い、比較的良好な収率で対応する５−クロロ体を得てい
る。しかしながら、この方法には低い反応温度（−33
℃）が必要であるという欠点があった。
【０００７】以上のように、２−アミノ−５−ハロゲノ
ピリジン類(VI)の満足できる製造方法は知られておら
ず、さらに、これらの化合物の製造が困難なため、ニト
ロ誘導体である２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロゲノ
ピリジン類(VI)も工業的に安価に製造することが困難で
あった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は２−アミノ−
３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類(V) の効率的な製
造方法を提供することを課題とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式(I)
【００１０】
【化２７】
【００１１】（ただし、式中、Ｒ1 は水素原子もしくは
４位および６位の少なくとも一方に結合した低級アルキ
ル基であり、Ｒ2 はアルキル基もしくは非置換または置
換のフェニル基である）で表される２−アシルアミノピ
リジン類を原料とし、中間体として新規な化合物である
一般式(II)
【００１２】
【化２８】
【００１３】（ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一
般式(I) 中と同様に定義され、Ｘはハロゲン原子であ
る）で表される２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリジ
ン類を形成することを特徴とする一般式(V)
【００１４】
【化２９】
【００１５】（ただし、式中、Ｒ1 およびＸは前記一般
式(II)中と同様に定義される）で表される２−アミノ−
３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類の製造方法を提供
するものである。
【００１６】２−アミノピリジン類は、アミノ基の寄与
によって極めて活性であり、容易にハロゲンのような親
電子試剤の攻撃を受ける。このため活性部位である３位
と５位に置換が生じ、選択的に５位に置換基を導入する
ことが困難である。アミノ基の寄与を少なくするために
は、これをアシル化することが考えられる。これまでに
も主にアニリン類の臭素化等において、アミノ基をアセ
チル化した後に臭素化すると好ましい結果を与えること
が知られていた。例えば、Ｊ．Ｒ．ジョンソン（Johnso
n ）等（Org.Synth.,Col.Vol.1.111(1941)）は、ｐ−ト
ルイジンのアミノ基をアセチル化した後、臭素化を行
い、この後で加水分解することにより２−ブロモ−４−
メチルアニリンを合成している。
【００１７】本発明者等は、一般式(I’) （ただし、式
中、Ｒ1 は前記一般式(I) 中と同様に定義される）で表
される２−アミノピリジン類にこの方法が適用可能かを
検討した。２−アミノピリジン類は無水酢酸のような酸
無水物や酸ハライドによってアシル化されて２−アシル
アミノピリジン類(I) を定量的に与えた。例えば、無水
酢酸によるアセチル化の例はセイデ（Seide ）等（Che
m.Ber.,57,792(1924)）やＧ．ラング（Lang）（ドイツ
特許出願公報 DE 2331009 (1974)）によって示されてい
る。
【００１８】
【化３０】
【００１９】本発明者等は最初に２−アシルアミノピリ
ジン類(I) と臭素の反応を検討したところ、一般式(II)
（ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) と同
様に定義され、Ｘはハロゲン原子である）で表される２
−アシルアミノ−５−ブロモピリジン類(II)と一般式(I
II) （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I)
中と同様に定義される）で表される２−アシルアミノピ
リジニウム・ＨＢｒ3 塩類(III) が得られた。
【００２０】これらは新規な化合物である。これまで２
−アシルアミノピリジン類(I) と分子状臭素の反応によ
る２−アシルアミノ−５−ブロモピリジン類(II)や２−
アシルアミノピリジニウム・ＨＢｒ3 塩類(III) の合成
は知られていない。
【００２１】
【化３１】
【００２２】これまでにもピリジンを臭化水素で処理し
た後、臭素を加えることによりピリジニウム・ＨＢｒ3
塩が得られることは知られていた（L.F.Fieser,"Reagen
tsfor Organic Synthesis",Vol1,967(1967) ）。しかし
ながら、２−アシルアミノピリジン類(I) が同様の塩を
生成することは知られていなかった。
【００２３】２−アシルアミノピリジニウム・ＨＢｒ3
塩類(III) はガス状の臭化水素あるいは濃臭化水素酸と
２−アシルアミノピリジン類(I) を反応させて、一般式
(IV)（ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I)
と同様に定義される）で表される２−アシルアミノピリ
ジン・ＨＢｒ塩類(IV)を生成させ、これを単離するか連
続して臭素を加えることによって製造できる。
【００２４】
【化３２】
【００２５】
【化３３】
【００２６】
【化３４】
【００２７】本発明者等は、２−アシルアミノピリジニ
ウム・ＨＢｒ3 塩類(III) に関する検討を行ったとこ
ろ、この化合物は水、アルコ−ルのようなプロトン性極
性溶媒中で徐々に分解して２−アシルアミノ−５−ブロ
モピリジン類(II)を生成することを見いだした。
【００２８】２−アシルアミノピリジン類(I) は、ｎ−
ヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−ヘプタンのような鎖状炭
化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロ
ロベンゼン、ニトロベンゼンのような芳香族化合物中で
臭素と反応させることによって、２−アシルアミノ−５
−ブロモピリジン類(II)と２−アシルアミノピリジニウ
ム・ＨＢｒ3 塩類(III) を与える。使用する溶媒種や
量、温度によってこれらは固液分離できる。２−アシル
アミノ−５−ブロモピリジン類(II)はこれらの溶媒に対
する溶解度が大であるが２−アシルアミノピリジニウム
・ＨＢｒ3 塩類(III) はその溶解度が小さいからであ
る。また、前述のような溶媒中に２−アシルアミノピリ
ジン類(I) を溶解あるいは懸濁させた後、臭化水素ガス
を吹き込むか、濃臭化水素酸を滴下し、臭素を滴下する
と２−アシルアミノピリジニウム・ＨＢｒ3 塩類(III)
が生成する。
【００２９】２−アシルアミノピリジン類と臭素との反
応で得られた２−アシルアミノ−５−ブロモピリジン類
(II)と２−アシルアミノピリジニウム・ＨＢｒ3 塩類(I
II)の混合物、あるいは２−アシルアミノピリジニウム
・ＨＢｒ3 塩類(III) は水やアルコ−ルのようなプロト
ン性極性溶媒中で撹拌すると徐々に２−アシルアミノ−
５−ブロモピリジン類(II)に転化する。反応温度は室温
〜60℃が好ましい。反応温度が低いと反応の進行が遅
く、また高いとアミドの加水分解等の副反応が進行す
る。反応終了後は目的物がスラリー状の場合は固液分離
し水洗すればよいし、目的物がオイル状の場合はそのま
ま分液するか溶媒抽出した後に常法で精製すればよい。
未反応の２−アシルアミノピリジニウム・ＨＢｒ3 塩類
(III) は反応終了後に中和を行えば２−アシルアミノピ
リジン類(I) となるから必要に応じて回収できる。
【００３０】２−アシルアミノピリジン類(I) と臭素の
反応は水やアルコール等のプロトン性極性溶媒中で行う
ことも可能である。この場合、２−アシルアミノピリジ
ニウム・ＨＢｒ3 塩類(III) は同時に２−アシルアミノ
−５−ブロモピリジン類(II)に転化していく。しかしな
がら、水中で２−アシルアミノピリジニウム・ＨＢｒ3
塩類(III) を生成させると、分散性が悪く、粒径の大き
な硬い結晶となり、反応が遅くなる傾向がある。水−非
極性溶媒混合系での臭素化の場合、生成する２−アシル
アミノ−５−ブロモピリジン類(II)は非極性溶媒に溶解
するから、洗浄、濃縮等の操作によって取り出せばよ
い。
【００３１】本発明者等は、さらに研究を進めた結果、
２−アシルアミノピリジン類(I) の臭素化を塩基性緩衝
溶液中で行うと、２−アシルアミノピリジニウム・ＨＢ
ｒ3 塩(III) を生成することなく、核ブロム化が優先的
に進行し、所望の２−アシルアミノ−５−ブロモピリジ
ン類(III) が得られることを見いだした。
【００３２】塩基性緩衝剤としてはＮａ2 ＨＰＯ4 （リ
ン酸水素二ナトリウム）やＣＨ3 ＣＯ2 Ｎａ（酢酸ナト
リウム）等の使用が可能である。いずれの場合も、良好
な収率で２−アシルアミノ−５−ブロモピリジン類(II)
が得られる。また、緩衝作用によりｐＨ変動が小さいた
め、塩基性緩衝剤に水酸化ナトリウム等の強塩基を添加
して合成することも可能である。反応は水溶媒で行って
もよいし、水−非極性溶媒の二層系で行ってもよい。ま
た、酢酸やアルコールのようなプロトン性極性溶媒中で
行ってもよい。水溶媒の場合は本発明の製造方法を用い
るとジブロム体である２−アシルアミノ−３，５−ジブ
ロムピリジン類の生成は認められず、良好な収率で種々
の２−アシルアミノ−５−ブロムピリジン類(II)の製造
が可能であり、選択性も極めて良好である。
【００３３】これまで、２−アシルアミノ−５−ブロモ
ピリジン類(II)の合成として、２−アセトアミド−４，
６−ジメチルピリジン(Ic)の光照射、過酸化ベンゾイル
存在下、Ｎ−ブロモコハク酸イミドによる、２−アセト
アミド−４，６−ジメチル−５−ブロモピリジン(IIc)
の例がマリエラ（R.P.Mariella）等によって（J.Am.Che
m.Soc.,74,1916(1952)）、また、２−アセトアミドピリ
ジン(Id)と臭素水による、２−アセトアミド−５−ブロ
モピリジン(IId) の例がプラセク（Placek）等によって
（Chem.Ber.,61,1815(1928) ）報告されているが、いず
れも工業的な方法ではない。
【００３４】本発明者等は、前述の塩基性緩衝剤の存在
下におけるハロゲン化を塩素を用いて行ったところ、臭
素化と同様に好収率、高選択的に所望の２−アシルアミ
ノ−５−クロロピリジン類(II)が得られた。これまで、
２−アシルアミノ−５−クロロピリジン類(II)の合成と
して、２−アセトアミド−４，６−ジメチルピリジンの
Ｎ−クロロコハク酸イミドによる例がＷ．Ａ．ボルホッ
ファー（Bolhofer）等によって報告されている（J.Med.
Chem.,26,538(1983)）だけであり、本発明の方法は新規
である。また、上記以外の２−アシルアミノ−５−ハロ
ゲノピリジン類(II)は新規な化合物である。
【００３５】本発明の塩基性緩衝剤の存在下における２
−アシルアミノピリジン類(II)のハロゲン化は、種々の
溶媒系で行うことができる。例えば、水、アルコ−ル、
酢酸等のプロトン性極性溶媒やジメチルホルムアミドの
ような非プロトン性極性溶媒および水−非極性溶媒の不
均一溶媒系が用いられる。反応温度は０℃から60℃の範
囲が好ましく、０℃〜20℃が好適である。水、アルコー
ル等の単一溶媒系で塩素化を行った場合には反応後にpH
を酸性に調整するか加熱することが好ましい。
【００３６】以上のように、従来の製造方法と比較し
て、本発明の２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン
類(II)の製造方法は工業的に優れた方法である。
【００３７】本発明者等は、さらに検討を行い、これら
の方法で得られた２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリ
ジン類(II)を酸性あるいは塩基性の条件下に加水分解す
ることにより、一般式(VI)（ただし、式中、Ｒ1 および
Ｘは前記一般式(II)と同様に定義される）で表される２
−アミノ−５−ハロゲノピリジン(VI)が良好な収率で得
られることを見いだした。
【００３８】
【化３５】
【００３９】前述の論文でマリエラ等は２−アセトアミ
ド−４，６−ジメチル−５−ブロモピリジン(IIc) の塩
基性加水分解による２−アミノ−４，６−ジメチル−５
−ブロモピリジン(VIc) の合成を報告している。また、
Ｗ．Ｔ．コールドウェル（Caldwell）等は、２−アセト
アミド−５−ブロモピリジン(IId) の酸性加水分解を報
告している（J.Am.Chem.Soc.,66,1479(1944)）。しかし
ながら、一般式(II)で表される２−アシルアミノ−５−
ハロゲノピリジン類(II)の加水分解による一般式(VI)で
表される２−アミノ−５−ハロゲノピリジン(VI)の合成
はこれまで知られていなかった。
【００４０】加水分解に使用する酸としては塩酸、硫
酸、臭化水素酸等が挙げられる。副反応や経済性を考慮
すると塩酸が好ましい。この場合、反応混合物は２−ア
ミノ−５−ハロゲノピリジン類(VI)の塩酸塩等になって
いるため、塩基で中和することにより結晶として析出さ
せ、固液分離する。また、加水分解に使用する塩基とし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等が挙げられる。この場合、反応混合
物は遊離の塩基となっているため、そのまま固液分離す
るか、溶媒抽出後濃縮すればよい。この方法は、一般式
(VI)で表される２−アミノ−５−ハロゲノピリジン類(V
I)の新規な合成ルートである。
【００４１】本発明者等は、２−アシルアミノ−５−ハ
ロゲノピリジン類(II)を硫酸−硝酸中で処理すると加水
分解とニトロ化が同時に生じ、一般式(V) （式中、Ｒ1
およびＸは前記一般式(II)と同様に定義される）で表さ
れる２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類
(V) が生成することを見いだした。
【００４２】
【化３６】
【００４３】前出のフォックス等やグラボイズ等は２−
アミノ−５−ブロモピリジン類(VI)の混酸ニトロ化によ
って２−アミノ−３−ニトロ−５−ブロモピリジン類
(V) を得ている。これまで２−アシルアミノ−５−ハロ
ゲノピリジン類(II)のニトロ化反応については知られて
おらず、一段で所望の、２−アミノ−３−ニトロ−５−
ハロゲノピリジン類(V) が得られるという事実は、今回
初めて発見されたものである。本ニトロ化反応は室温か
ら60℃の温度範囲で行うことが好ましい。この温度範囲
よりも低温の場合には反応速度が低下し、この温度範囲
よりも高い場合には系に発生する硝酸ガスが揮散し、収
率が低下する。この際、硝酸を追加すると副生物が増加
するので好ましくない。より好ましい反応温度は室温か
ら40℃である。濃硝酸は、２−アシルアミノ−５−ハロ
ゲノピリジン類(II)に対して、0.5〜1.2 当量モルの範
囲で使用できるが、好ましい使用量は0.8 〜1.0 当量モ
ルである。硝酸の使用量がこれより少ないと目的物であ
る２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類
(V) の収量が低下し、多いと副生物の生成量が増加する
からである。濃硫酸の使用量は原料の２−アシルアミノ
−５−ハロゲノピリジン類(II)に対して、10〜20当量モ
ルとすることが好ましい。これより濃硫酸の使用量が少
ないと、反応が十分に進行しないし、これより多いと不
経済である。
【００４４】反応は、反応液をサンプリングし、中和後
に溶媒抽出して、抽出層をガスクロマトグラフィーで分
析することにより追跡できる。反応終了後は、内容物を
冷水あるいは氷水中に分散し、水酸化ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等の塩基
の水溶液で中和後に析出結晶を固液分離する。
【００４５】本法を用いれば、前駆物質である２−アシ
ルアミノ−５−ハロゲノピリジン(II)を加水分解して２
−アミノ−５−ハロゲノピリジン類(VI)とし、さらにこ
れを公知の方法でニトロ化するという２段階プロセスを
採る必要がなく、簡便かつ安価に２−アミノ−３−ニト
ロ−５−ハロゲノピリジン類(V) が製造できる。
【００４６】本発明の方法で製造される２−アシルアミ
ノ−５−ハロゲノピリジン類(II)は、ニトロ化のみなら
ずピリジン核の３位に他の親電子反応を行わせることも
可能であり、また、５位のハロゲン原子を他の官能基に
変換することも可能であり、置換ピリジン類の合成原料
としてきわめて利用価値の高い物質である。また、本発
明の方法で製造される２−アミノ−３−ニトロ−５−ハ
ロゲノピリジン類(V)は、還元による２，３−ジアミノ
ピリジン類の製造だけでなく、２位のアミノ基を他の置
換基に変換後に還元することにより、２−置換−３−ア
ミノピリジン類の製造にも有効に用いられる。
【００４７】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。
【００４８】なお、本実施例における機器分析の条件は
以下の通りである。 ガスクロマトグラフィー カラム ：シリコーンＯＶ−17，１m ×３mmφガラス
カラム 担体はクロモソルブＷ−ＡＷ ＤＭＣＳ60〜80メッシュ カラム温度：100 ℃〜260 ℃ 10℃／min の昇温法 検出器および検出器温度 ：ＦＩＤ，270 ℃ キャリヤーガスおよび流量：Ｎ2 ，30ml／min 1 Ｈ−ＮＭＲ 内部標準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ） 溶媒 ：重ＤＭＳＯ（ｄ6 −ジメチルスルホキシ
ド） ＦＴ−ＩＲ ＫＢr 錠剤法 実施例１ ２−アセトアミド−４−メチルピリジン(Ia)の臭素化に
よる２−アセトアミド−４−メチル−５−ブロモピリジ
ン(IIa) および２−アセトアミド−４−メチルピリジニ
ウムハイドロブロマイドパーブロマイド(IIIa)の合成 100ml ３ツ口フラスコに(Ia)5.0g（0.033mol) を仕込
み、ジクロロメタン15mlを加えて溶解させた。次いで臭
素5.34g （0.33mol)を滴下した。オレンジ色のスラリー
が生成した。室温で一夜撹拌の後、スラリーを減圧濾過
し、ケーキを乾燥したところ、5.5g（収率88％）の(III
a)を得た。減圧濾過後の母液を５％水酸化ナトリウム水
溶液でpH9 〜10とした後、有機層を分離し、溶媒を留去
したところ、微褐色結晶の(II)を3.14g （収率83.1％）
得た。得られた(IIa) および(IIIa)の分析結果は以下の
通りであった。
【００４９】(IIa) の分析結果 1) 融点 146.5 〜149.5 ℃ 2) 元素分析 Ｃ8 Ｈ9 Ｎ2 ＯＢr としての計算値Ｃ：41.95 ％ Ｈ：
3.96％ 分析値Ｃ：40.87 ％ Ｈ：3.91％ 3) ＦＴ−ＩＲ（cm-1） ：3190.6，1693.7，1664.7，
1603.0，1562.5，1523.9，1271.2 4) 1Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ：2.09（３Ｈ，Ｓ，ＣＯＣＨ
3 ） 2.35（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3 ） 8.08（１Ｈ，Ｓ，aromatic） 8.34（１Ｈ，Ｓ，aromatic） 10.55 （１Ｈ，Ｓ，ＮＨ） 5) ＧＣ：98.2％ (IIIa)の分析結果 1) 元素分析 Ｃ8 Ｈ11Ｎ2 ＯＢr 3 としての計算値Ｃ：24.58 ％
Ｈ：2.84％ 分析値Ｃ：24.21 ％ Ｈ：2.76％ 2) ＦＴ−ＩＲ（cm-1） ：3094.1，2783.5，1689.8，
1645.4，1614.6，1577.9，1244.2，1005.0，817.9 3) 1Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ：2.27（３Ｈ，Ｓ，ＣＯＣＨ
3 ） 2.54（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3 ） 7.38〜7.46（２Ｈ，ｍ，aromatic） 8.24〜8.35（１Ｈ，ｍ，aromatic） 9.85〜9.90（１Ｈ，ｂr ，ＨＢr 3 ） 12.04 （１Ｈ，Ｓ，ＮＨ） 実施例２ ２−アセトアミド−４−メチルピリジン（Ia) の臭素化
による２−アセトアミド−４−メチル−５−ブロモピリ
ジン(IIa) と２−アセトアミド−４−メチルピリジニウ
ムハイドロブロマイドパーブロマイド(IIIa)混合物の合
成と水中処理 300ml ３ツ口フラスコに(Ia)を51.0g （0.34mol)を仕込
み、四塩化炭素100mlを加えて分散させた。湯浴で内容
物を加温して60℃で完溶させた後、臭素54.4g(0.34mol)
を同温度で40分を要して滴下した。同温度で１時間反応
させた後、３℃まで冷却し、析出した結晶を減圧濾過
し、ケーキを四塩化炭素40mlで洗浄した。これを乾燥し
て微褐色結晶の(IIa) と(IIIa)の混合物97.1g を得た。
これは理論収量の92.1％に相当する。
【００５０】次に、２リットルの３ツ口フラスコに水97
0ml を仕込み、室温で撹拌しながら先に得られた(IIa)
と(IIIa)の混合物97.1g を加えた。湯浴で加温し、38℃
で２時間反応させた後、室温で一夜、さらに45℃の湯浴
で２時間反応させた。オレンジ色のスラリーは徐々に黄
色へ変化した。室温まで冷却し、５％Ｎa ＯＨ水溶液で
pHを4.96とし、減圧濾過した。ケーキを水40mlで洗浄後
乾燥し、淡褐色粉末の(IIa) を62.4g 得た。その収率は
使用した(Ia)基準で80.1％である。
【００５１】最終的に得られた(IIa) の分析結果 1) 融点 148 〜149 ℃ 2) ＧＣ 99.2％ 実施例３ 実施例２と同様の操作を(Ia)25.0g （0.167mol) 、ベン
ゼン100ml 、臭素26.67g(0.167mol)を使用して行ない、
(IIa) と(IIIa)の混合物47.8g を得た。これに対して水
470ml 中で40℃で５時間の処理を行ない、(IIa) を26.6
g （収率69.7％）得た。そのＧＣ純度は98.5％であっ
た。
【００５２】実施例４ 水溶媒での２−アセトアミド−４−メチルピリジン(Ia)
の臭素化（ピリジニウム錯体(IIIa)を分離しない連続
法） １リットル３ツ口フラスコに(Ia)を25.0g(0.167mol) 仕
込み、水500ml を加えて溶解した。臭素26.67g(0.167mo
l)を16〜20℃で20分を要して滴下した。黄橙色のスラリ
ーが析出し、一部粒形の異なる結晶（（IIIa) と思われ
る）がフラスコ底部および器壁に存在した。内容物を室
温下で一夜撹拌し、さらに40℃で４時間撹拌した。23℃
まで冷却後、５％水酸化ナトリウム水溶液でpHを６と
し、減圧濾過後、ケーキを40mlの水で洗浄し、乾燥した
ところ、淡褐色の(IIa) が30.7g（収率80.4％、ＧＣ純
度97.6％）得られた。
【００５３】実施例５ ２−アセトアミド−４−メチルピリジン(Ia)の臭化水素
酸と臭素の反応による２−アセトアミド−４−メチルピ
リジニウムハイドロブロマイドパーブロマイド(IIIa)の
合成 500ml ３ツ口フラスコに(Ia)22.5g(0.15mol)を仕込み、
四塩化炭素120ml を加えて分散させた。20℃〜24℃で48
％臭化水素酸38.8g(0.23mol)を滴下した。白色の結晶が
析出し、分散した。次いで、臭素24g(0.15mol)を24℃で
10分間を要して滴下した。オレンジ色のスラリーに変化
した。臭素の赤色はなくなった。約３時間室温で撹拌を
続け、スラリーを減圧濾過後、四塩化炭素20mlで洗浄し
た後、乾燥するとオレンジ色の(IIIa)を58.56g（収率9
9.8％）得た。この結晶25g を酢酸から再結晶すると黄
橙色粉末の(IIIa)を21g （再結晶収率84％）得た。
【００５４】(IIIa)の分析結果（再結晶） 1) 元素分析 Ｃ8 Ｈ11Ｎ2 ＯＢr 3 としての計算値Ｃ：24.58 ％
Ｈ：2.84％ 分析値Ｃ：24.39 ％ Ｈ：2.81％ 実施例６ ２−アセトアミド−４−メチルピリジン(Ia)の臭化水素
ガスと臭素の反応による２−アセトアミド−４−メチル
ピリジニウムハイドロブロマイドパーブロマイド(IIIa)
の合成 500ml ３ツ口フラスコに(Ia)を22.5g(0.15mol)仕込み、
ベンゼン50mlを加えて分散した。約60℃に加温して(Ia)
を溶解させた後、臭化水素ガスを通じ、内容物の重量増
加がなくなるまで続けた。白色の２−アセトアミド−４
−メチルピリジニウムハイドロブロマイド(IVa) のスラ
リーが生成した。次に内容物を冷却し、室温で臭素24g
(0.15mol)を滴下した。白色スラリーはオレンジ色のス
ラリーへと変化した。室温で１時間撹拌した後、減圧濾
過し、ベンゼン20mlで洗浄し、乾燥すると黄橙色粉末の
(IIIa)を定量的に得た。
【００５５】実施例７ ２−アセトアミド−４−メチルピリジニウムハイドロブ
ロマイドパーブロマイド(IIIa)の水中処理による２−ア
セトアミド−４−メチル−５−ブロモピリジン(IIa) の
合成 実施例６で得られた(IIIa)を10g(0.025ml)、水100ml を
300ml ３ツ口フラスコに仕込み、40℃で６時間撹拌し
た。５％水酸化ナトリウムでpHを５に調整し、スラリー
を減圧濾過し、水30mlで洗浄後、乾燥して淡褐色結晶の
(IIa) を4.33g（収率75.6％）得た。これをメタノール
から再結晶し、(IIa) の精製品を3.59g得た。融点148.5
〜149.5 ℃。
【００５６】実施例８ リン酸水素二ナトリウム（Ｎa 2 ＨＰＯ4 ）水溶液中で
の２−アセトアミド−４−メチルピリジン(Ia)の臭素化
による２−アセトアミド−４−メチル−５−ブロムピリ
ジン(IIa) の一段合成 1000ml３ツ口フラスコに水382ml を仕込み、Ｎa 2 ＨＰ
Ｏ4 59.3g （0.42mol)を水119ml に溶解した液を加え
た。この時のpHは9.09であった。ここに２−アセトアミ
ド−４−メチルピリジン(Ia)25g （0.167mol）を加えて
分散させた。（(Ia)単独の飽和水溶液のpHは7.59であ
る。）次いで、18〜19℃で撹拌しつつ、臭素26.7g （0.
167mol）を25分を要して滴下した。この時、実施例４で
認められた赤茶色の(IIIa)の生成は認められなかった。
内容物を室温で一夜撹拌した後、減圧濾過し、ケーキを
水洗、乾燥して微褐色の目的物(IIa) を33.2g （収率8
7.0％）得た。この結晶は融点154 〜156 ℃であり、Ｇ
Ｃ純度は95％であった。
【００５７】減圧濾過後の母液のpHは７であった。この
母液に５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを10〜11
とした後、ジクロロメタンで抽出し、この抽出層を濃縮
すると未反応の(Ia)の含量が83％である結晶を4.1g（回
収率13.0％）回収した。
【００５８】物質収支からも認められる通り、副反応は
生じておらず、簡便な操作により良好な収率で、目的と
する(IIa) が得られた。
【００５９】実施例９ 酢酸ナトリウム（ＣＨ3 ＣＯ2 Ｎa ）水溶液中での２−
アセトアミド−４−メチルピリジン(Ia)の臭素化による
２−アセトアミド−４−メチル−５−ブロモピリジン(I
Ia) の一段合成 300ml ３ツ口フラスコに水155ml を仕込み、ＣＨ3 ＣＯ
2 Ｎa12.3g（0.15mol）を水25mlに溶解した液を加え
た。この時のpHは8.8 であった。ここに２−アセトアミ
ド−４−メチルピリジン(Ia)9.0g（0.06mol ）を加えて
分散させ、19〜24℃で臭素9.6g（0.06mol ）を12分を要
して滴下した。室温で一夜撹拌した後、減圧濾過し、ケ
ーキを水洗、乾燥して微褐色結晶の目的物(IIa) を11.7
g （収率85.3％）得た。この結晶はＧＣ純度で93％であ
り、融点は155 〜157 ℃であった。
【００６０】実施例10 ２−アセトアミド−４−メチル−５−ブロモピリジン(I
Ia) の硫酸中硝酸処理による２−アミノ−３−ニトロ−
４−メチル−５−ブロモピリジン(Va)の合成 100ml ３ツ口フラスコに濃硫酸32mlを仕込み、氷水で冷
却し、７〜13℃で(IIa) (9.16g〜0.04mol)を加えた。31
℃に加温し、濃硝酸2.6ml を１時間を要して加え、さら
に31〜32℃で２時間反応させた。氷水100ml 中に内容物
を分散し、次いで、濃アンモニア水でpHを５に調整し、
析出した黄色結晶を減圧濾過後、水50mlで洗浄し、乾燥
したところ、ＧＣ純度96.3％の(Va)を8.08g （収率87.1
％）得た。この結晶を水−メタノールから再結晶する
と、6.0g（再結晶収率74％）の精製品を得た。
【００６１】(Va)の分析結果（再結晶） 1) 融点 170 〜172.5 ℃（文献値＊168 〜169
℃） 2) ＧＣ 99.3％ 3) ＦＴ−ＩＲ（cm-1） ：3479.9，3287.0，1633.9，
1581.8，1512.3，1321.4，1223.0，870.0 ，779.3 ＊ H.Graboyes et al，J.Am.Chem.Soc,79,6421(1957). 実施例11 濃硫酸を20wt％減量しての２−アミノ−３−ニトロ−４
−メチル−５−ブロモピリジン(Va)の合成 500ml ３ツ口フラスコに濃硫酸128ml を仕込み、６〜17
℃で２−アセトアミド−４−メチル−５−ブロモピリジ
ン(IIa)45.8g(0.2mol)を加えた。濃硝酸13mlを25〜26℃
で加え、27〜33℃で４時間反応させた後、室温で一夜撹
拌した。氷水500ml を入れたビーカー中に暗褐色の反応
液を注加し、10％水酸化ナトリウム水溶液でpHを１に調
整した。析出した黄色スラリーを減圧濾過し、水洗後、
乾燥すると28.8g の(Va)（収率62.1％、ＧＣ純度100
％）を得た。
【００６２】さらに濾過後の母液をpH５として析出した
結晶を減圧濾過、水洗、乾燥して4.4gの粗製の(Va)を得
た。
【００６３】実施例12 ２−アセトアミド−４−メチル−５−ブロモピリジン(I
Ia) の酸性加水分解による２−アミノ−４−メチル−５
−ブロモピリジン(VIa) の合成 100ml 三角フラスコに１Ｎ塩酸50mlを仕込み、マグネチ
ックスターラーで撹拌しながら(IIa) を2.29g(0.01mol)
加えた。ホットプレートで加熱し、100 ℃で２時間反応
させた後、室温まで冷却し、25％水酸化ナトリウムでpH
を10とした後、析出した結晶を減圧濾過後、水洗し乾燥
すると白色結晶の(VIa) を1.87g （収率100 ％）得た。
これをメタノールから再結晶すると0.49g の精製品を得
た。
【００６４】(VIa) の分析結果（再結晶） 1) 融点 149.5 〜151 ℃（文献値＊147 〜147.
5 ℃） 2) ＧＣ 100 ％ 3) ＦＴ−ＩＲ（cm-1） ：3435.5，3306.3，3163.5，
1649.3，1597.2，1541.3，1475.7，1439.0，1032.0，85
4.5,696.4 ＊ H.Graboyes et al，J.Am.Chem.Soc,79,6421(1957). 実施例13 ２−アセトアミドピリジニウム・ＨＢｒ3 錯体類(III)
の合成 実施例５と同様に、２−アセトアミドピリジン類(I) の
臭化水素酸と臭素の反応による２−アセトアミドピリジ
ニウム・ＨＢｒ3 錯体類(III) を合成した。結果を表１
に示した。
【００６５】
【表１】
【００６６】実施例14 2-アセトアミド-6-メチルピリジニウム・HBr3 錯体(IIIb)の水中処理によ
る２−アセトアミド−５−ブロモ−６−メチルピリジン
(IIb) の合成 実施例13で得られた(IIIb)を実施例７と同様に水中で処
理して、目的物である(IIb) を収率74％で得た。
【００６７】1) 融点 155.5 〜157 ℃ 2) 元素分析 Ｃ8 Ｈ9 Ｎ2 ＯＢｒとしての計算値Ｃ：41.95 ％ Ｈ：
3.96％ 分析値Ｃ：41.89 ％ Ｈ：3.96％ 3) ＦＴ−ＩＲ（cm-1） ：3239，1669，1539，1435，
1383，1300，1127，1028，831 ，802 4) 1Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ： 2.10 （３Ｈ，ｓ，ＣＯＣ
Ｈ3 ） 2.50 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ） 7.87 （２Ｈ，ｓ，aromatic） 10.57 （１Ｈ，ｓ，ＮＨ） 実施例15 リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2 ＨＰＯ4 ）水溶液中で
２−アセトアミドピリジン類(I) の臭素化による２−ア
セトアミド−５−ブロモピリジン類(II)の一段合成 実施例８と同様の方法で２−アセトアミドピリジン類
(I) を臭素化して、２−アセトアミド−５−ブロモピリ
ジン類(II)を合成した。結果を表２に示した。
【００６８】
【表２】
【００６９】実施例１６ ２−アセトアミド−５−ブロモピリジン類（ＩＩ）の酸
性加水分解による２−アミノ−５−ブロモピリジン類(V
I)の合成 実施例12と同様の方法で、実施例15で得られた２−アセ
トアミド−５−ブロモピリジン類(II)を酸性条件下で加
水分解して、２−アミノ−５−ブロモピリジン類(VI)を
得た。結果を表３に示した。
【００７０】
【表３】
【００７１】実施例１７ ２−アセトアミド−５−ブロモピリジン類（ＩＩ）の硫
酸中硝酸処理による２−アミノ−３−ニトロ−５−ブロ
モピリジン類(V) の合成 実施例10と同様の方法で、実施例15で得られた２−アセ
トアミド−５−ブロモピリジン類(II)を硫酸中硝酸で処
理して、２−アミノ−３−ニトロ−５−ブロモピリジン
類(V) を合成した。結果を表４に示した。
【００７２】
【表４】
【００７３】実施例18 2-アセトアミド-4,6-ジメチルピリジニウム・HBr3 錯体(IIIc)の水中処理
による２−アセトアミド−５−ブロモ−４，６−ジメチ
ルピリジン(IIc)の合成 実施例13で得られた(IIIc)を実施例７あるいは実施例14
と同様に水中で処理し、目的物である(IIc) を収率75％
で得た。物性は実施例15の表２に示した(IIc)の結果と
一致した。
【００７４】実施例19 ２−プロピオンアミド−５−ブロモピリジン(IIe) の合
成 ２−プロピオンアミドピリジン(IIe) を0.2mol含む水溶
液47.5ｇにリン酸水素二ナトリウム71ｇ(0.5mol)を水45
0 ｇに溶解した液を加えた。この溶液に撹拌しながら、
臭素49.2ｇ(0.31mol) を酢酸50ｇに溶解した液を10〜15
℃で４時間を要して加えた。室温で１時間、60℃で１時
間撹拌した後に冷却し、析出結晶を濾別した。結晶を水
洗、乾燥すると、暗白色結晶の２−プロピオンアミド−
５−ブロモピリジン(IIe) を38.8ｇ（収率84.7％）得
た。その分析結果は以下の通りであった。
【００７５】1) 融点 ： 137 〜138 ℃ 2) ＦＴ−ＩＲ（cm-1）： 3246(NH), 1674(C=O) 3) 1 Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ： 1.34 （３Ｈ， t, J=7.9Hz,
ＣＨ3 ） 2.54 （２Ｈ， q, J=7.4Hz,ＣＨ2 ） 7.88 （２Ｈ，dd, J=8.9Hz and 2.5Hz, aromatic) 8.25 （１Ｈ， s, br, ＮＨ） 8.29 （１Ｈ， s, aromatic) 8.39 （１Ｈ， sd, J=2.5Hz, aromatic) 実施例20 ２−ブタンアミド−５−ブロモピリジン(IIf) の合成 ２−ブタンアミドピリジン(If)を0.2mol含む水溶液53.6
ｇにリン酸二水素ナトリウム71ｇ(0.5mol)を水490 ｇに
溶解した液を加えた。この溶液に撹拌しながら、臭素5
4.2ｇ(0.34mol) を酢酸54ｇに溶解した液を10〜17℃で
５時間を要して加えた。室温で１時間、60℃で１時間撹
拌した後に冷却し、析出結晶を濾別した。結晶を水洗、
乾燥すると、淡褐色結晶の２−ブタンアミド−５−ブロ
モピリジン(IIf) を43.7ｇ（収率89.8％）得た。その分
析結果は以下の通りであった。
【００７６】1) 融点 ： 111 〜112 ℃ 2) ＦＴ−ＩＲ（cm-1）： 3279(NH), 1699(C=O) 3) 1 Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ： 1.11 （３Ｈ， t, J=
7.4Hz,ＣＨ3 ） 1.80 〜1.94（２Ｈ， m, ＣＨ2 ） 2.49 （２Ｈ， t, J=7.4,ＣＨ2 ） 7.92 (１Ｈ，dd, J=8.9Hz and 2.5Hz, aromatic) 8.29 （１Ｈ， s, br, ＮＨ） 8.32 （１Ｈ， s, aromatic） 8.40 （１Ｈ，sd, J=2.5Hz, aromatic ） 実施例21 ２−アシルアミノ−４−メチル−５−ブロモピリジン類
(IIg-i) の合成 ２−アシルアミノ−４−メチルピリジン(Ig-i)0.2molを
水530 ｇに溶解し、リン酸水素二ナトリウム71ｇ(0.5mo
l)を加えた。撹拌しながら、臭素35.2ｇ(0.22mol) を酢
酸35ｇに溶解した液を７〜15℃で２時間を要して加え
た。室温で１時間、６０℃で１時間、撹拌した後、冷却
し、析出結晶(IIg-h) を濾別した。水洗、乾燥して目的
とする２−アシルアミノ−４−メチル−５−ブロモピリ
ジン類(IIg-h) を得た。結晶の析出しなかった場合(II
i) はジクロロメタンで抽出し、２％水酸化ナトリウム
で洗浄した後にエバポレ−トした。結果を表５に示し
た。
【００７７】
【表５】
【００７８】実施例22 ２−アセトアミド−５−クロロピリジン(IIj) の合成 ２−アセトアミドピリジン(Id) 13.6 ｇ(0.1mol)を水30
0ml に溶解し、リン酸水素二ナトリウム35.5ｇ(0.25mo
l) を加えた。さらに、ジクロロメタン100ml を加え、
ここに撹拌しながら、０℃で塩素８ｇ(0.11mol) を30分
を要して通じ、同温度で２時間、撹拌した。室温に戻し
た後に分液し、水層をさらにジクロロメタン100ml で抽
出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後にジクロロメタンを留去して微褐色結晶の
２−アセトアミド−５−クロロピリジン(IIj) を16.0ｇ
（収率94.0％）得た。その分析結果は以下の通りであっ
た。
【００７９】1) 融点 ： 171 〜172 ℃ 2) ＦＴ−ＩＲ（cm-1）： 3239(NH), 1665(C=O) 3) 1 Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ： 2.31 （３Ｈ， s, ＣＯＣＨ
3 ） 7.76(１Ｈ， dd, J=8.9Hz and 2.5Hz, aromatic) 8.18 （１Ｈ， s, br，ＮＨ） 8.29 （１Ｈ， d, J=8.4Hz, aromatic) 8.31 （１Ｈ， sd, J=2.5Hz, aromatic) 実施例23 ２−アセトアミド−４−メチル−５−クロロピリジン(I
Ik) の合成 ２−アセトアミド−４−メチルピリジン(Ia) 15.0 ｇ
(0.1mol)を水300ml に溶解し、リン酸水素二ナトリウム
35.5ｇ(0.25mol) を加えた。ジクロロメタン100ml を加
え、撹拌しながら０℃で１時間を要して塩素8.0 ｇ(0.1
1mol) を通じた。同温度で２時間撹拌した後、分液し
た。水層をジクロロメタン100ml で抽出した後に分液
し、抽出層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去して、淡黄色結晶の
２−アセトアミド−４−メチル−５−クロロピリジン(I
Ik) を18.0ｇ（収率97.3％）得た。その分析結果は以下
の通りであった。
【００８０】1) 融点 ： 151 〜152 ℃ 2) ＦＴ−ＩＲ（cm-1）： 3260(NH), 1669(C=O) 3) 1 Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ： 2.27 （３Ｈ，s,ＣＯＣ
Ｈ3 ） 2.50 （３Ｈ，s,ＣＨ3 ） 8.20 （１Ｈ，s, br,ＮＨ） 8.23 （１Ｈ，s, aromatic ） 8.25 （１Ｈ，s, aromatic ） 実施例24 ２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン類(IIe-k) の
酸性加水分解による２−アミノ−５−ハロゲノピリジン
類(V) の合成 実施例12と同様の方法で、実施例19〜23で得られた２−
アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン類(IIe-k) を酸性
条件で加水分解して、２−アミノ−５−ハロゲノピリジ
ン類(V) を得た。結果を表６に示した。
【００８１】
【表６】
【００８２】実施例25 ２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン類(IIe-k) の
硫酸中硝酸処理による２−アミノ−３−ニトロ−５−ハ
ロゲノピリジン類(V) の合成 実施例10と同様の方法で、実施例19〜23で得られた２−
アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン類(IIe-k）を硫酸
中硝酸で処理して、２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロ
ゲノピリジン類(V) を合成した。結果を表７に示した。
【００８３】
【表７】
【００８４】
【発明の効果】実施例より明らかなように、本発明によ
れば、２−アシルアミノピリジン類を原料とし、新規な
化合物である２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン
類を中間体として形成することにより、極めて効率的に
２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類を製
造することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１０月２９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１０】 （ただし、式中、Ｒ1 は水素原子もしくは４位および６
位の少なくとも一方に結合した低級アルキル基であり、
Ｒ2 はアルキル基もしくは非置換あるいは置換のフェニ
ル基である）で表される２−アシルアミノピリジン類と
臭素を反応させて一般式(II)
【化１１】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) 中と
同様に定義され、Ｘは臭素原子である）で表される２−
アシルアミノ−５−ブロモピリジン類と一般式(III)
【化１２】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) と同
様に定義される）で表される２−アシルアミノピリジニ
ウム・ＨＢｒ3 塩類との混合物を形成することからなる
一般式(II)で表される２−アシルアミノ−５−ブロモピ
リジン類の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は工業的に有用な２−アミ
ノピリジン誘導体とその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】２−アミノピリジン誘導体は医薬、農
薬、生理活性物質合成の出発原料として有用である。特
に２−アミノ−３−ニトロピリジン類はニトロ基を還元
し、２，３−ジアミノピリジン類とした後、カルボン酸
で処理すればイミダゾピリジン類が得られるし、亜硝酸
で処理すればピリドトリアゾール類が得られる。これら
の化合物は生理活性を示すことが知られている。
【０００３】しかしながら、２−アミノ−３−ニトロピ
リジン類を得ようとして２−アミノピリジン類のニトロ
化を行った場合、所望の３−ニトロ体の収率は低く、５
−ニトロ体が大量に副生する。これを避けるために、２
−アミノピリジン類の５位を塩素や臭素でブロックし、
この後、ニトロ化を行って２−アミノ−３−ニトロ−５
−ハロゲノピリジン類(V) を製造し、閉環反応の前ある
いは後にハロゲン原子を除去する方法が好ましく、Ｈ．
グラボイズ（Graboyes) 等（J.Am.Chem.Soc.,79,6421(1
957)）やＪ．Ｂ．チーグラー（Ziegler ）（J.Am.Chem.
Soc., 71,1891(1949) ）はこの方法を用いている。
【０００４】しかしながら、２−アミノピリジン類をハ
ロゲン化し、２−アミノ−５−ハロゲノピリジン類(VI)
を製造しようとした場合でも、これまで公知となってい
る方法では多くの問題点があった。
【０００５】例えば、Ｂ．Ａ．フォックス（Fox ）等
（Org.Synth.,Col.Vol.5,346）は、２−アミノピリジン
の臭素化による２−アミノ−５−ブロモピリジン(VId)
の合成を報告しているが、２−アミノ−３，５−ジブロ
モピリジンの副生のために収率は62％と低く、石油エー
テル洗浄を行う等の精製操作が必要である。また、前述
のグラボイズ等はケイス（Case）の方法（J.Am.Chem.SO
c.,68,2574(1946)）を用い、２−アミノ−４−メチルピ
リジンをエタノール中で臭素化している。この方法にお
いてもジブロム体が生成するため、粗生成物をリグロイ
ンで洗浄した後にシクロヘキサンで再結晶している。こ
の方法は精製が煩雑で工業的に好ましいものではない。
また、Ａ．Ｄ．ダン（Dunn）等（J.Prakt.Chem.,331,36
9(1989) ）は２−アミノ−４−メチルピリジンを濃臭化
水素酸中で過酸化水素と反応させることにより、２−ア
ミノ−４−メチル−５−ブロモピリジン(VIa) を得てい
るが、収率は40％と低く、ジブロム体が23％も副生して
おり、２−アミノ−６−メチルピリジンの臭素化におい
ても、異性体やジブロム体の副生がみられる。
【０００６】一方、２−アミノピリジン類の塩素化につ
いても公知の方法では多くの問題があった。例えば、
Ｔ．バトコウスキ（Batkowski ）（Rocz.Chem.,42,2079
(1968)）は２−アミノピリジンをエタノール中で塩素と
反応させて２−アミノ−５−クロロピリジンを得ている
が収率は64％と満足できるものではない。また、Ｊ．
Ｐ．イングリッシュ（English ）等（J.Am.Chem.Soc.,
68,453(1946)）は20％硫酸中で２−アミノピリジンを塩
素と反応させているが、収率は54％と低く、副生する２
−アミノ−３，５−ジクロロピリジンを四塩化炭素洗浄
で除いており、操作が煩雑である。さらに、Ｃ．コット
レル（Cotrel）等（ドイツ特許出願公報 DE2141634(197
2) ）は種々の２−アミノピコリン類を濃塩酸中過酸化
水素で処理して対応する５−クロロ体を合成している
が、ｎ−ヘキサンによる再結晶が必要であり収率も低
い。Ｔ．Ｊ．クレス（Kress ）等（J.Org.Chem.,41,93
(1976) およびドイツ特許出願公報DE 2520726(1975)）
は、２−アミノピコリン類の塩素化を72％硫酸中で行
い、比較的良好な収率で対応する５−クロロ体を得てい
る。しかしながら、この方法には低い反応温度（−33
℃）が必要であるという欠点があった。
【０００７】以上のように、２−アミノ−５−ハロゲノ
ピリジン類(VI)の満足できる製造方法は知られておら
ず、さらに、これらの化合物の製造が困難なため、ニト
ロ誘導体である２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロゲノ
ピリジン類(VI)も工業的に安価に製造することが困難で
あった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は２−アミノ−
３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類(V) の効率的な製
造方法を提供することを課題とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式(I)
【００１０】
【化２７】
【００１１】（ただし、式中、Ｒ1 は水素原子もしくは
４位および６位の少なくとも一方に結合した低級アルキ
ル基であり、Ｒ2 はアルキル基もしくは非置換または置
換のフェニル基である）で表される２−アシルアミノピ
リジン類を原料とし、中間体として新規な化合物である
一般式(II)
【００１２】
【化２８】
【００１３】（ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一
般式(I) 中と同様に定義され、Ｘはハロゲン原子であ
る）で表される２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリジ
ン類を形成することを特徴とする一般式(V)
【００１４】
【化２９】
【００１５】（ただし、式中、Ｒ1 およびＸは前記一般
式(II)中と同様に定義される）で表される２−アミノ−
３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類の製造方法を提供
するものである。
【００１６】２−アミノピリジン類は、アミノ基の寄与
によって極めて活性であり、容易にハロゲンのような親
電子試剤の攻撃を受ける。このため活性部位である３位
と５位に置換が生じ、選択的に５位に置換基を導入する
ことが困難である。アミノ基の寄与を少なくするために
は、これをアシル化することが考えられる。これまでに
も主にアニリン類の臭素化等において、アミノ基をアセ
チル化した後に臭素化すると好ましい結果を与えること
が知られていた。例えば、Ｊ．Ｒ．ジョンソン（Johnso
n ）等（Org.Synth.,Col.Vol.1.111(1941)）は、ｐ−ト
ルイジンのアミノ基をアセチル化した後、臭素化を行
い、この後で加水分解することにより２−ブロモ−４−
メチルアニリンを合成している。
【００１７】本発明者等は、一般式(I’) （ただし、式
中、Ｒ1 は前記一般式(I) 中と同様に定義される）で表
される２−アミノピリジン類にこの方法が適用可能かを
検討した。２−アミノピリジン類は無水酢酸のような酸
無水物や酸ハライドによってアシル化されて２−アシル
アミノピリジン類(I) を定量的に与えた。例えば、無水
酢酸によるアセチル化の例はセイデ（Seide ）等（Che
m.Ber.,57,792(1924)）やＧ．ラング（Lang）（ドイツ
特許出願公報 DE 2331009 (1974)）によって示されてい
る。
【００１８】
【化３０】
【００１９】本発明者等は最初に２−アシルアミノピリ
ジン類(I) と臭素の反応を検討したところ、一般式(II)
（ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) と同
様に定義され、Ｘはハロゲン原子である）で表される２
−アシルアミノ−５−ブロモピリジン類(II)と一般式(I
II) （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I)
中と同様に定義される）で表される２−アシルアミノピ
リジニウム・ＨＢｒ3 塩類(III) が得られた。
【００２０】これらは新規な化合物である。これまで２
−アシルアミノピリジン類(I) と分子状臭素の反応によ
る２−アシルアミノ−５−ブロモピリジン類(II)や２−
アシルアミノピリジニウム・ＨＢｒ3 塩類(III) の合成
は知られていない。
【００２１】
【化３１】
【００２２】これまでにもピリジンを臭化水素で処理し
た後、臭素を加えることによりピリジニウム・ＨＢｒ3
塩が得られることは知られていた（L.F.Fieser,"Reagen
tsfor Organic Synthesis",Vol1,967(1967) ）。しかし
ながら、２−アシルアミノピリジン類(I) が同様の塩を
生成することは知られていなかった。
【００２３】２−アシルアミノピリジニウム・ＨＢｒ3
塩類(III) はガス状の臭化水素あるいは濃臭化水素酸と
２−アシルアミノピリジン類(I) を反応させて、一般式
(IV)（ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I)
と同様に定義される）で表される２−アシルアミノピリ
ジン・ＨＢｒ塩類(IV)を生成させ、これを単離するか連
続して臭素を加えることによって製造できる。
【００２４】
【化３２】
【００２５】
【化３３】
【００２６】
【化３４】
【００２７】本発明者等は、２−アシルアミノピリジニ
ウム・ＨＢｒ3 塩類(III) に関する検討を行ったとこ
ろ、この化合物は水、アルコ−ルのようなプロトン性極
性溶媒中で徐々に分解して２−アシルアミノ−５−ブロ
モピリジン類(II)を生成することを見いだした。
【００２８】２−アシルアミノピリジン類(I) は、ｎ−
ヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−ヘプタンのような鎖状炭
化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロ
ロベンゼン、ニトロベンゼンのような芳香族化合物中で
臭素と反応させることによって、２−アシルアミノ−５
−ブロモピリジン類(II)と２−アシルアミノピリジニウ
ム・ＨＢｒ3 塩類(III) を与える。使用する溶媒種や
量、温度によってこれらは固液分離できる。２−アシル
アミノ−５−ブロモピリジン類(II)はこれらの溶媒に対
する溶解度が大であるが２−アシルアミノピリジニウム
・ＨＢｒ3 塩類(III) はその溶解度が小さいからであ
る。また、前述のような溶媒中に２−アシルアミノピリ
ジン類(I) を溶解あるいは懸濁させた後、臭化水素ガス
を吹き込むか、濃臭化水素酸を滴下し、臭素を滴下する
と２−アシルアミノピリジニウム・ＨＢｒ3 塩類(III)
が生成する。
【００２９】２−アシルアミノピリジン類と臭素との反
応で得られた２−アシルアミノ−５−ブロモピリジン類
(II)と２−アシルアミノピリジニウム・ＨＢｒ3 塩類(I
II)の混合物、あるいは２−アシルアミノピリジニウム
・ＨＢｒ3 塩類(III) は水やアルコ−ルのようなプロト
ン性極性溶媒中で撹拌すると徐々に２−アシルアミノ−
５−ブロモピリジン類(II)に転化する。反応温度は室温
〜60℃が好ましい。反応温度が低いと反応の進行が遅
く、また高いとアミドの加水分解等の副反応が進行す
る。反応終了後は目的物がスラリー状の場合は固液分離
し水洗すればよいし、目的物がオイル状の場合はそのま
ま分液するか溶媒抽出した後に常法で精製すればよい。
未反応の２−アシルアミノピリジニウム・ＨＢｒ3 塩類
(III) は反応終了後に中和を行えば２−アシルアミノピ
リジン類(I) となるから必要に応じて回収できる。
【００３０】２−アシルアミノピリジン類(I) と臭素の
反応は水やアルコール等のプロトン性極性溶媒中で行う
ことも可能である。この場合、２−アシルアミノピリジ
ニウム・ＨＢｒ3 塩類(III) は同時に２−アシルアミノ
−５−ブロモピリジン類(II)に転化していく。しかしな
がら、水中で２−アシルアミノピリジニウム・ＨＢｒ3
塩類(III) を生成させると、分散性が悪く、粒径の大き
な硬い結晶となり、反応が遅くなる傾向がある。水−非
極性溶媒混合系での臭素化の場合、生成する２−アシル
アミノ−５−ブロモピリジン類(II)は非極性溶媒に溶解
するから、洗浄、濃縮等の操作によって取り出せばよ
い。
【００３１】本発明者等は、さらに研究を進めた結果、
２−アシルアミノピリジン類(I) の臭素化を塩基性緩衝
溶液中で行うと、２−アシルアミノピリジニウム・ＨＢ
ｒ3 塩(III) を生成することなく、核ブロム化が優先的
に進行し、所望の２−アシルアミノ−５−ブロモピリジ
ン類(III) が得られることを見いだした。
【００３２】塩基性緩衝剤としてはＮａ2 ＨＰＯ4 （リ
ン酸水素二ナトリウム）やＣＨ3 ＣＯ2 Ｎａ（酢酸ナト
リウム）等の使用が可能である。いずれの場合も、良好
な収率で２−アシルアミノ−５−ブロモピリジン類(II)
が得られる。また、緩衝作用によりｐＨ変動が小さいた
め、塩基性緩衝剤に水酸化ナトリウム等の強塩基を添加
して合成することも可能である。反応は水溶媒で行って
もよいし、水−非極性溶媒の二層系で行ってもよい。ま
た、酢酸やアルコールのようなプロトン性極性溶媒中で
行ってもよい。水溶媒の場合は本発明の製造方法を用い
るとジブロム体である２−アシルアミノ−３，５−ジブ
ロムピリジン類の生成は認められず、良好な収率で種々
の２−アシルアミノ−５−ブロムピリジン類(II)の製造
が可能であり、選択性も極めて良好である。
【００３３】これまで、２−アシルアミノ−５−ブロモ
ピリジン類(II)の合成として、２−アセトアミド−４，
６−ジメチルピリジン(Ic)の光照射、過酸化ベンゾイル
存在下、Ｎ−ブロモコハク酸イミドによる、２−アセト
アミド−４，６−ジメチル−５−ブロモピリジン(IIc)
の例がマリエラ（R.P.Mariella）等によって（J.Am.Che
m.Soc.,74,1916(1952)）、また、２−アセトアミドピリ
ジン(Id)と臭素水による、２−アセトアミド−５−ブロ
モピリジン(IId) の例がプラセク（Placek）等によって
（Chem.Ber.,61,1815(1928) ）報告されているが、いず
れも工業的な方法ではない。
【００３４】本発明者等は、前述の塩基性緩衝剤の存在
下におけるハロゲン化を塩素を用いて行ったところ、臭
素化と同様に好収率、高選択的に所望の２−アシルアミ
ノ−５−クロロピリジン類(II)が得られた。これまで、
２−アシルアミノ−５−クロロピリジン類(II)の合成と
して、２−アセトアミド−４，６−ジメチルピリジンの
Ｎ−クロロコハク酸イミドによる例がＷ．Ａ．ボルホッ
ファー（Bolhofer）等によって報告されている（J.Med.
Chem.,26,538(1983)）だけであり、本発明の方法は新規
である。また、上記以外の２−アシルアミノ−５−ハロ
ゲノピリジン類(II)は新規な化合物である。
【００３５】本発明の塩基性緩衝剤の存在下における２
−アシルアミノピリジン類(II)のハロゲン化は、種々の
溶媒系で行うことができる。例えば、水、アルコ−ル、
酢酸等のプロトン性極性溶媒やジメチルホルムアミドの
ような非プロトン性極性溶媒および水−非極性溶媒の不
均一溶媒系が用いられる。反応温度は０℃から60℃の範
囲が好ましく、０℃〜20℃が好適である。水、アルコー
ル等の単一溶媒系で塩素化を行った場合には反応後にpH
を酸性に調整するか加熱することが好ましい。
【００３６】以上のように、従来の製造方法と比較し
て、本発明の２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン
類(II)の製造方法は工業的に優れた方法である。
【００３７】本発明者等は、さらに検討を行い、これら
の方法で得られた２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリ
ジン類(II)を酸性あるいは塩基性の条件下に加水分解す
ることにより、一般式(VI)（ただし、式中、Ｒ1 および
Ｘは前記一般式(II)と同様に定義される）で表される２
−アミノ−５−ハロゲノピリジン(VI)が良好な収率で得
られることを見いだした。
【００３８】
【化３５】
【００３９】前述の論文でマリエラ等は２−アセトアミ
ド−４，６−ジメチル−５−ブロモピリジン(IIc) の塩
基性加水分解による２−アミノ−４，６−ジメチル−５
−ブロモピリジン(VIc) の合成を報告している。また、
Ｗ．Ｔ．コールドウェル（Caldwell）等は、２−アセト
アミド−５−ブロモピリジン(IId) の酸性加水分解を報
告している（J.Am.Chem.Soc.,66,1479(1944)）。しかし
ながら、一般式(II)で表される２−アシルアミノ−５−
ハロゲノピリジン類(II)の加水分解による一般式(VI)で
表される２−アミノ−５−ハロゲノピリジン(VI)の合成
はこれまで知られていなかった。
【００４０】加水分解に使用する酸としては塩酸、硫
酸、臭化水素酸等が挙げられる。副反応や経済性を考慮
すると塩酸が好ましい。この場合、反応混合物は２−ア
ミノ−５−ハロゲノピリジン類(VI)の塩酸塩等になって
いるため、塩基で中和することにより結晶として析出さ
せ、固液分離する。また、加水分解に使用する塩基とし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等が挙げられる。この場合、反応混合
物は遊離の塩基となっているため、そのまま固液分離す
るか、溶媒抽出後濃縮すればよい。この方法は、一般式
(VI)で表される２−アミノ−５−ハロゲノピリジン類(V
I)の新規な合成ルートである。
【００４１】本発明者等は、２−アシルアミノ−５−ハ
ロゲノピリジン類(II)を硫酸−硝酸中で処理すると加水
分解とニトロ化が同時に生じ、一般式(V) （式中、Ｒ1
およびＸは前記一般式(II)と同様に定義される）で表さ
れる２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類
(V) が生成することを見いだした。
【００４２】
【化３６】
【００４３】前出のフォックス等やグラボイズ等は２−
アミノ−５−ブロモピリジン類(VI)の混酸ニトロ化によ
って２−アミノ−３−ニトロ−５−ブロモピリジン類
(V) を得ている。これまで２−アシルアミノ−５−ハロ
ゲノピリジン類(II)のニトロ化反応については知られて
おらず、一段で所望の、２−アミノ−３−ニトロ−５−
ハロゲノピリジン類(V) が得られるという事実は、今回
初めて発見されたものである。本ニトロ化反応は室温か
ら60℃の温度範囲で行うことが好ましい。この温度範囲
よりも低温の場合には反応速度が低下し、この温度範囲
よりも高い場合には系に発生する硝酸ガスが揮散し、収
率が低下する。この際、硝酸を追加すると副生物が増加
するので好ましくない。より好ましい反応温度は室温か
ら40℃である。濃硝酸は、２−アシルアミノ−５−ハロ
ゲノピリジン類(II)に対して、0.5〜1.2 当量モルの範
囲で使用できるが、好ましい使用量は0.8 〜1.0 当量モ
ルである。硝酸の使用量がこれより少ないと目的物であ
る２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類
(V) の収量が低下し、多いと副生物の生成量が増加する
からである。濃硫酸の使用量は原料の２−アシルアミノ
−５−ハロゲノピリジン類(II)に対して、10〜20当量モ
ルとすることが好ましい。これより濃硫酸の使用量が少
ないと、反応が十分に進行しないし、これより多いと不
経済である。
【００４４】反応は、反応液をサンプリングし、中和後
に溶媒抽出して、抽出層をガスクロマトグラフィーで分
析することにより追跡できる。反応終了後は、内容物を
冷水あるいは氷水中に分散し、水酸化ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等の塩基
の水溶液で中和後に析出結晶を固液分離する。
【００４５】本法を用いれば、前駆物質である２−アシ
ルアミノ−５−ハロゲノピリジン(II)を加水分解して２
−アミノ−５−ハロゲノピリジン類(VI)とし、さらにこ
れを公知の方法でニトロ化するという２段階プロセスを
採る必要がなく、簡便かつ安価に２−アミノ−３−ニト
ロ−５−ハロゲノピリジン類(V) が製造できる。
【００４６】本発明の方法で製造される２−アシルアミ
ノ−５−ハロゲノピリジン類(II)は、ニトロ化のみなら
ずピリジン核の３位に他の親電子反応を行わせることも
可能であり、また、５位のハロゲン原子を他の官能基に
変換することも可能であり、置換ピリジン類の合成原料
としてきわめて利用価値の高い物質である。また、本発
明の方法で製造される２−アミノ−３−ニトロ−５−ハ
ロゲノピリジン類(V)は、還元による２，３−ジアミノ
ピリジン類の製造だけでなく、２位のアミノ基を他の置
換基に変換後に還元することにより、２−置換−３−ア
ミノピリジン類の製造にも有効に用いられる。
【００４７】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。
【００４８】なお、本実施例における機器分析の条件は
以下の通りである。 ガスクロマトグラフィー カラム ：シリコーンＯＶ−17，１m ×３mmφガラス
カラム 担体はクロモソルブＷ−ＡＷ ＤＭＣＳ60〜80メッシュ カラム温度：100 ℃〜260 ℃ 10℃／min の昇温法 検出器および検出器温度 ：ＦＩＤ，270 ℃ キャリヤーガスおよび流量：Ｎ2 ，30ml／min 1 Ｈ−ＮＭＲ 内部標準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ） 溶媒 ：重ＤＭＳＯ（ｄ6 −ジメチルスルホキシ
ド） ＦＴ−ＩＲ ＫＢr 錠剤法 実施例１ ２−アセトアミド−４−メチルピリジン(Ia)の臭素化に
よる２−アセトアミド−４−メチル−５−ブロモピリジ
ン(IIa) および２−アセトアミド−４−メチルピリジニ
ウムハイドロブロマイドパーブロマイド(IIIa)の合成 100ml ３ツ口フラスコに(Ia)5.0g（0.033mol) を仕込
み、ジクロロメタン15mlを加えて溶解させた。次いで臭
素5.34g （0.33mol)を滴下した。オレンジ色のスラリー
が生成した。室温で一夜撹拌の後、スラリーを減圧濾過
し、ケーキを乾燥したところ、5.5g（収率88％）の(III
a)を得た。減圧濾過後の母液を５％水酸化ナトリウム水
溶液でpH9 〜10とした後、有機層を分離し、溶媒を留去
したところ、微褐色結晶の(II)を3.14g （収率83.1％）
得た。得られた(IIa) および(IIIa)の分析結果は以下の
通りであった。
【００４９】(IIa) の分析結果 1) 融点 146.5 〜149.5 ℃ 2) 元素分析 Ｃ8 Ｈ9 Ｎ2 ＯＢr としての計算値Ｃ：41.95 ％ Ｈ：
3.96％ 分析値Ｃ：40.87 ％ Ｈ：3.91％ 3) ＦＴ−ＩＲ（cm-1） ：3190.6，1693.7，1664.7，
1603.0，1562.5，1523.9，1271.2 4) 1Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ：2.09（３Ｈ，Ｓ，ＣＯＣＨ
3 ） 2.35（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3 ） 8.08（１Ｈ，Ｓ，aromatic） 8.34（１Ｈ，Ｓ，aromatic） 10.55 （１Ｈ，Ｓ，ＮＨ） 5) ＧＣ：98.2％ (IIIa)の分析結果 1) 元素分析 Ｃ8 Ｈ11Ｎ2 ＯＢr 3 としての計算値Ｃ：24.58 ％
Ｈ：2.84％ 分析値Ｃ：24.21 ％ Ｈ：2.76％ 2) ＦＴ−ＩＲ（cm-1） ：3094.1，2783.5，1689.8，
1645.4，1614.6，1577.9，1244.2，1005.0，817.9 3) 1Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ：2.27（３Ｈ，Ｓ，ＣＯＣＨ
3 ） 2.54（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3 ） 7.38〜7.46（２Ｈ，ｍ，aromatic） 8.24〜8.35（１Ｈ，ｍ，aromatic） 9.85〜9.90（１Ｈ，ｂr ，ＨＢr 3 ） 12.04 （１Ｈ，Ｓ，ＮＨ） 実施例２ ２−アセトアミド−４−メチルピリジン（Ia) の臭素化
による２−アセトアミド−４−メチル−５−ブロモピリ
ジン(IIa) と２−アセトアミド−４−メチルピリジニウ
ムハイドロブロマイドパーブロマイド(IIIa)混合物の合
成と水中処理 300ml ３ツ口フラスコに(Ia)を51.0g （0.34mol)を仕込
み、四塩化炭素100mlを加えて分散させた。湯浴で内容
物を加温して60℃で完溶させた後、臭素54.4g(0.34mol)
を同温度で40分を要して滴下した。同温度で１時間反応
させた後、３℃まで冷却し、析出した結晶を減圧濾過
し、ケーキを四塩化炭素40mlで洗浄した。これを乾燥し
て微褐色結晶の(IIa) と(IIIa)の混合物97.1g を得た。
これは理論収量の92.1％に相当する。
【００５０】次に、２リットルの３ツ口フラスコに水97
0ml を仕込み、室温で撹拌しながら先に得られた(IIa)
と(IIIa)の混合物97.1g を加えた。湯浴で加温し、38℃
で２時間反応させた後、室温で一夜、さらに45℃の湯浴
で２時間反応させた。オレンジ色のスラリーは徐々に黄
色へ変化した。室温まで冷却し、５％Ｎa ＯＨ水溶液で
pHを4.96とし、減圧濾過した。ケーキを水40mlで洗浄後
乾燥し、淡褐色粉末の(IIa) を62.4g 得た。その収率は
使用した(Ia)基準で80.1％である。
【００５１】最終的に得られた(IIa) の分析結果 1) 融点 148 〜149 ℃ 2) ＧＣ 99.2％ 実施例３ 実施例２と同様の操作を(Ia)25.0g （0.167mol) 、ベン
ゼン100ml 、臭素26.67g(0.167mol)を使用して行ない、
(IIa) と(IIIa)の混合物47.8g を得た。これに対して水
470ml 中で40℃で５時間の処理を行ない、(IIa) を26.6
g （収率69.7％）得た。そのＧＣ純度は98.5％であっ
た。
【００５２】実施例４ 水溶媒での２−アセトアミド−４−メチルピリジン(Ia)
の臭素化（ピリジニウム錯体(IIIa)を分離しない連続
法） １リットル３ツ口フラスコに(Ia)を25.0g(0.167mol) 仕
込み、水500ml を加えて溶解した。臭素26.67g(0.167mo
l)を16〜20℃で20分を要して滴下した。黄橙色のスラリ
ーが析出し、一部粒形の異なる結晶（（IIIa) と思われ
る）がフラスコ底部および器壁に存在した。内容物を室
温下で一夜撹拌し、さらに40℃で４時間撹拌した。23℃
まで冷却後、５％水酸化ナトリウム水溶液でpHを６と
し、減圧濾過後、ケーキを40mlの水で洗浄し、乾燥した
ところ、淡褐色の(IIa) が30.7g（収率80.4％、ＧＣ純
度97.6％）得られた。
【００５３】実施例５ ２−アセトアミド−４−メチルピリジン(Ia)の臭化水素
酸と臭素の反応による２−アセトアミド−４−メチルピ
リジニウムハイドロブロマイドパーブロマイド(IIIa)の
合成 500ml ３ツ口フラスコに(Ia)22.5g(0.15mol)を仕込み、
四塩化炭素120ml を加えて分散させた。20℃〜24℃で48
％臭化水素酸38.8g(0.23mol)を滴下した。白色の結晶が
析出し、分散した。次いで、臭素24g(0.15mol)を24℃で
10分間を要して滴下した。オレンジ色のスラリーに変化
した。臭素の赤色はなくなった。約３時間室温で撹拌を
続け、スラリーを減圧濾過後、四塩化炭素20mlで洗浄し
た後、乾燥するとオレンジ色の(IIIa)を58.56g（収率9
9.8％）得た。この結晶25g を酢酸から再結晶すると黄
橙色粉末の(IIIa)を21g （再結晶収率84％）得た。
【００５４】(IIIa)の分析結果（再結晶） 1) 元素分析 Ｃ8 Ｈ11Ｎ2 ＯＢr 3 としての計算値Ｃ：24.58 ％
Ｈ：2.84％ 分析値Ｃ：24.39 ％ Ｈ：2.81％ 実施例６ ２−アセトアミド−４−メチルピリジン(Ia)の臭化水素
ガスと臭素の反応による２−アセトアミド−４−メチル
ピリジニウムハイドロブロマイドパーブロマイド(IIIa)
の合成 500ml ３ツ口フラスコに(Ia)を22.5g(0.15mol)仕込み、
ベンゼン50mlを加えて分散した。約60℃に加温して(Ia)
を溶解させた後、臭化水素ガスを通じ、内容物の重量増
加がなくなるまで続けた。白色の２−アセトアミド−４
−メチルピリジニウムハイドロブロマイド(IVa) のスラ
リーが生成した。次に内容物を冷却し、室温で臭素24g
(0.15mol)を滴下した。白色スラリーはオレンジ色のス
ラリーへと変化した。室温で１時間撹拌した後、減圧濾
過し、ベンゼン20mlで洗浄し、乾燥すると黄橙色粉末の
(IIIa)を定量的に得た。
【００５５】実施例７ ２−アセトアミド−４−メチルピリジニウムハイドロブ
ロマイドパーブロマイド(IIIa)の水中処理による２−ア
セトアミド−４−メチル−５−ブロモピリジン(IIa) の
合成 実施例６で得られた(IIIa)を10g(0.025ml)、水100ml を
300ml ３ツ口フラスコに仕込み、40℃で６時間撹拌し
た。５％水酸化ナトリウムでpHを５に調整し、スラリー
を減圧濾過し、水30mlで洗浄後、乾燥して淡褐色結晶の
(IIa) を4.33g（収率75.6％）得た。これをメタノール
から再結晶し、(IIa) の精製品を3.59g得た。融点148.5
〜149.5 ℃。
【００５６】実施例８ リン酸水素二ナトリウム（Ｎa 2 ＨＰＯ4 ）水溶液中で
の２−アセトアミド−４−メチルピリジン(Ia)の臭素化
による２−アセトアミド−４−メチル−５−ブロムピリ
ジン(IIa) の一段合成 1000ml３ツ口フラスコに水382ml を仕込み、Ｎa 2 ＨＰ
Ｏ4 59.3g （0.42mol)を水119ml に溶解した液を加え
た。この時のpHは9.09であった。ここに２−アセトアミ
ド−４−メチルピリジン(Ia)25g （0.167mol）を加えて
分散させた。（(Ia)単独の飽和水溶液のpHは7.59であ
る。）次いで、18〜19℃で撹拌しつつ、臭素26.7g （0.
167mol）を25分を要して滴下した。この時、実施例４で
認められた赤茶色の(IIIa)の生成は認められなかった。
内容物を室温で一夜撹拌した後、減圧濾過し、ケーキを
水洗、乾燥して微褐色の目的物(IIa) を33.2g （収率8
7.0％）得た。この結晶は融点154 〜156 ℃であり、Ｇ
Ｃ純度は95％であった。
【００５７】減圧濾過後の母液のpHは７であった。この
母液に５％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを10〜11
とした後、ジクロロメタンで抽出し、この抽出層を濃縮
すると未反応の(Ia)の含量が83％である結晶を4.1g（回
収率13.0％）回収した。
【００５８】物質収支からも認められる通り、副反応は
生じておらず、簡便な操作により良好な収率で、目的と
する(IIa) が得られた。
【００５９】実施例９ 酢酸ナトリウム（ＣＨＣＯＮa ）水溶液中での２−アセ
トアミド−４−メチルピリジン(Ia)の臭素化による２−
アセトアミド−４−メチル−５−ブロモピリジン(IIa)
の一段合成 300ml ３ツ口フラスコに水155ml を仕込み、ＣＨＣＯＮ
a12.3g（0.15mol ）を水25mlに溶解した液を加えた。こ
の時のpHは8.8 であった。ここに２−アセトアミド−４
−メチルピリジン(Ia)9.0g（0.06mol ）を加えて分散さ
せ、19〜24℃で臭素9.6g（0.06mol ）を12分を要して滴
下した。室温で一夜撹拌した後、減圧濾過し、ケーキを
水洗、乾燥して微褐色結晶の目的物(IIa) を11.7g （収
率85.3％）得た。この結晶はＧＣ純度で93％であり、融
点は155 〜157 ℃であった。
【００６０】実施例10 ２−アセトアミド−４−メチル−５−ブロモピリジン(I
Ia) の硫酸中硝酸処理による２−アミノ−３−ニトロ−
４−メチル−５−ブロモピリジン(Va)の合成 100ml ３ツ口フラスコに濃硫酸32mlを仕込み、氷水で冷
却し、７〜13℃で(IIa) (9.16g〜0.04mol)を加えた。31
℃に加温し、濃硝酸2.6ml を１時間を要して加え、さら
に31〜32℃で２時間反応させた。氷水100ml 中に内容物
を分散し、次いで、濃アンモニア水でpHを５に調整し、
析出した黄色結晶を減圧濾過後、水50mlで洗浄し、乾燥
したところ、ＧＣ純度96.3％の(Va)を8.08g （収率87.1
％）得た。この結晶を水−メタノールから再結晶する
と、6.0g（再結晶収率74％）の精製品を得た。
【００６１】(Va)の分析結果（再結晶） 1) 融点 170 〜172.5 ℃（文献値＊168 〜169
℃） 2) ＧＣ 99.3％ 3) ＦＴ−ＩＲ（cm） ：3479.9，3287.0，1633.9，15
81.8，1512.3，1321.4，1223.0，870.0 ，779.3 ＊ H.Graboyes et al，J.Am.Chem.Soc,79,6421(1957). 実施例11 濃硫酸を20wt％減量しての２−アミノ−３−ニトロ−４
−メチル−５−ブロモピリジン(Va)の合成 500ml ３ツ口フラスコに濃硫酸128ml を仕込み、６〜17
℃で２−アセトアミド−４−メチル−５−ブロモピリジ
ン(IIa)45.8g(0.2mol)を加えた。濃硝酸13mlを25〜26℃
で加え、27〜33℃で４時間反応させた後、室温で一夜撹
拌した。氷水500ml を入れたビーカー中に暗褐色の反応
液を注加し、10％水酸化ナトリウム水溶液でpHを１に調
整した。析出した黄色スラリーを減圧濾過し、水洗後、
乾燥すると28.8g の(Va)（収率62.1％、ＧＣ純度100
％）を得た。
【００６２】さらに濾過後の母液をpH５として析出した
結晶を減圧濾過、水洗、乾燥して4.4gの粗製の(Va)を得
た。
【００６３】実施例12 ２−アセトアミド−４−メチル−５−ブロモピリジン(I
Ia) の酸性加水分解による２−アミノ−４−メチル−５
−ブロモピリジン(VIa) の合成 100ml 三角フラスコに１Ｎ塩酸50mlを仕込み、マグネチ
ックスターラーで撹拌しながら(IIa) を2.29g(0.01mol)
加えた。ホットプレートで加熱し、100 ℃で２時間反応
させた後、室温まで冷却し、25％水酸化ナトリウムでpH
を10とした後、析出した結晶を減圧濾過後、水洗し乾燥
すると白色結晶の(VIa) を1.87g （収率100 ％）得た。
これをメタノールから再結晶すると0.49g の精製品を得
た。
【００６４】(VIa) の分析結果（再結晶） 1) 融点 149.5 〜151 ℃（文献値＊147 〜147.
5 ℃） 2) ＧＣ 100 ％ 3) ＦＴ−ＩＲ（cm） ：3435.5，3306.3，3163.5，16
49.3，1597.2，1541.3，1475.7，1439.0，1032.0，854.
5,696.4 ＊ H.Graboyes et al，J.Am.Chem.Soc,79,6421(1957). 実施例13 ２−アセトアミドピリジニウム・ＨＢｒ錯体類(III) の
合成 実施例５と同様に、２−アセトアミドピリジン類(I) の
臭化水素酸と臭素の反応による２−アセトアミドピリジ
ニウム・ＨＢｒ錯体類(III) を合成した。結果を表１に
示した。
【００６５】
【表１】
【００６６】実施例１４ ２−アセトアミド−６−メチルピリジニウム・ＨＢｒ錯
体（ＩＩＩｂ）の水中処理による２−アセトアミド−５
−ブロモ−６−メチルピリジン(IIb) の合成 実施例13で得られた(IIIb)を実施例７と同様に水中で処
理して、目的物である(IIb) を収率74％で得た。
【００６７】1) 融点 155.5 〜157 ℃ 2) 元素分析 ＣＨＮＯＢｒとしての計算値Ｃ：41.95 ％ Ｈ：3.96％ 分析値Ｃ：41.89 ％ Ｈ：3.96％ 3) ＦＴ−ＩＲ（cm） ：3239，1669，1539，1435，13
83，1300，1127，1028，831 ，802 4) Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ： 2.10 （３Ｈ，ｓ，ＣＯＣ
Ｈ） 2.50 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ） 7.87 （２Ｈ，ｓ，aromatic） 10.57 （１Ｈ，ｓ，ＮＨ） 実施例15 リン酸水素二ナトリウム（ＮａＨＰＯ）水溶液中で２−
アセトアミドピリジン類(I) の臭素化による２−アセト
アミド−５−ブロモピリジン類(II)の一段合成 実施例８と同様の方法で２−アセトアミドピリジン類
(I) を臭素化して、２−アセトアミド−５−ブロモピリ
ジン類(II)を合成した。結果を表２に示した。
【００６８】
【表２】
【００６９】実施例１６ ２−アセトアミド−５−ブロモピリジン類（ＩＩ）の酸
性加水分解による２−アミノ−５−ブロモピリジン類(V
I)の合成 実施例12と同様の方法で、実施例15で得られた２−アセ
トアミド−５−ブロモピリジン類(II)を酸性条件下で加
水分解して、２−アミノ−５−ブロモピリジン類(VI)を
得た。結果を表３に示した。
【００７０】
【表３】
【００７１】実施例１７ ２−アセトアミド−５−ブロモピリジン類（ＩＩ）の硫
酸中硝酸処理による２−アミノ−３−ニトロ−５−ブロ
モピリジン類(V) の合成 実施例10と同様の方法で、実施例15で得られた２−アセ
トアミド−５−ブロモピリジン類(II)を硫酸中硝酸で処
理して、２−アミノ−３−ニトロ−５−ブロモピリジン
類(V) を合成した。結果を表４に示した。
【００７２】
【表４】
【００７３】実施例１８ ２−アセトアミド−４，６−ジメチルピリジニウム・Ｈ
Ｂｒ錯体（ＩＩＩｃ）の水中処理による２−アセトアミ
ド−５−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン(IIc) の合
成 実施例13で得られた(IIIc)を実施例７あるいは実施例14
と同様に水中で処理し、目的物である(IIc) を収率75％
で得た。物性は実施例15の表２に示した(IIc)の結果と
一致した。
【００７４】実施例19 ２−プロピオンアミド−５−ブロモピリジン(IIe) の合
成 ２−プロピオンアミドピリジン(IIe) を0.2mol含む水溶
液47.5ｇにリン酸水素二ナトリウム71ｇ(0.5mol)を水45
0 ｇに溶解した液を加えた。この溶液に撹拌しながら、
臭素49.2ｇ(0.31mol) を酢酸50ｇに溶解した液を10〜15
℃で４時間を要して加えた。室温で１時間、60℃で１時
間撹拌した後に冷却し、析出結晶を濾別した。結晶を水
洗、乾燥すると、暗白色結晶の２−プロピオンアミド−
５−ブロモピリジン(IIe) を38.8ｇ（収率84.7％）得
た。その分析結果は以下の通りであった。
【００７５】1) 融点 ： 137 〜138 ℃ 2) ＦＴ−ＩＲ（cm）： 3246(NH), 1674(C=O) 3) Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ： 1.34 （３Ｈ， t, J=7.9Hz,Ｃ
Ｈ） 2.54 （２Ｈ， q, J=7.4Hz,ＣＨ） 7.88 （２Ｈ，dd, J=8.9Hz and 2.5Hz, aromatic) 8.25 （１Ｈ， s, br, ＮＨ） 8.29 （１Ｈ， s, aromatic) 8.39 （１Ｈ， sd, J=2.5Hz, aromatic) 実施例20 ２−ブタンアミド−５−ブロモピリジン(IIf) の合成 ２−ブタンアミドピリジン(If)を0.2mol含む水溶液53.6
ｇにリン酸二水素ナトリウム71ｇ(0.5mol)を水490 ｇに
溶解した液を加えた。この溶液に撹拌しながら、臭素5
4.2ｇ(0.34mol) を酢酸54ｇに溶解した液を10〜17℃で
５時間を要して加えた。室温で１時間、60℃で１時間撹
拌した後に冷却し、析出結晶を濾別した。結晶を水洗、
乾燥すると、淡褐色結晶の２−ブタンアミド−５−ブロ
モピリジン(IIf) を43.7ｇ（収率89.8％）得た。その分
析結果は以下の通りであった。
【００７６】1) 融点 ： 111 〜112 ℃ 2) ＦＴ−ＩＲ（cm）： 3279(NH), 1699(C=O) 3) Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ： 1.11 （３Ｈ， t, J=7.
4Hz,ＣＨ） 1.80 〜1.94（２Ｈ， m, ＣＨ） 2.49 （２Ｈ， t, J=7.4,ＣＨ） 7.92 (１Ｈ，dd, J=8.9Hz and 2.5Hz, aromatic) 8.29 （１Ｈ， s, br, ＮＨ） 8.32 （１Ｈ， s, aromatic） 8.40 （１Ｈ，sd, J=2.5Hz, aromatic ） 実施例21 ２−アシルアミノ−４−メチル−５−ブロモピリジン類
(IIg-i) の合成 ２−アシルアミノ−４−メチルピリジン(Ig-i)0.2molを
水530 ｇに溶解し、リン酸水素二ナトリウム71ｇ(0.5mo
l)を加えた。撹拌しながら、臭素35.2ｇ(0.22mol) を酢
酸35ｇに溶解した液を７〜15℃で２時間を要して加え
た。室温で１時間、６０℃で１時間、撹拌した後、冷却
し、析出結晶(IIg-h) を濾別した。水洗、乾燥して目的
とする２−アシルアミノ−４−メチル−５−ブロモピリ
ジン類(IIg-h) を得た。結晶の析出しなかった場合(II
i) はジクロロメタンで抽出し、２％水酸化ナトリウム
で洗浄した後にエバポレ−トした。結果を表５に示し
た。
【００７７】
【表５】
【００７８】実施例22 ２−アセトアミド−５−クロロピリジン(IIj) の合成 ２−アセトアミドピリジン(Id) 13.6 ｇ(0.1mol)を水30
0ml に溶解し、リン酸水素二ナトリウム35.5ｇ(0.25mo
l) を加えた。さらに、ジクロロメタン100ml を加え、
ここに撹拌しながら、０℃で塩素８ｇ(0.11mol) を30分
を要して通じ、同温度で２時間、撹拌した。室温に戻し
た後に分液し、水層をさらにジクロロメタン100ml で抽
出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後にジクロロメタンを留去して微褐色結晶の
２−アセトアミド−５−クロロピリジン(IIj) を16.0ｇ
（収率94.0％）得た。その分析結果は以下の通りであっ
た。
【００７９】1) 融点 ： 171 〜172 ℃ 2) ＦＴ−ＩＲ（cm）： 3239(NH), 1665(C=O) 3) Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ： 2.31 （３Ｈ， s, ＣＯＣＨ） 7.76(１Ｈ， dd, J=8.9Hz and 2.5Hz, aromatic) 8.18 （１Ｈ， s, br，ＮＨ） 8.29 （１Ｈ， d, J=8.4Hz, aromatic) 8.31 （１Ｈ， sd, J=2.5Hz, aromatic) 実施例23 ２−アセトアミド−４−メチル−５−クロロピリジン(I
Ik) の合成 ２−アセトアミド−４−メチルピリジン(Ia) 15.0 ｇ
(0.1mol)を水300ml に溶解し、リン酸水素二ナトリウム
35.5ｇ(0.25mol) を加えた。ジクロロメタン100ml を加
え、撹拌しながら０℃で１時間を要して塩素8.0 ｇ(0.1
1mol) を通じた。同温度で２時間撹拌した後、分液し
た。水層をジクロロメタン100ml で抽出した後に分液
し、抽出層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去して、淡黄色結晶の
２−アセトアミド−４−メチル−５−クロロピリジン(I
Ik) を18.0ｇ（収率97.3％）得た。その分析結果は以下
の通りであった。
【００８０】1) 融点 ： 151 〜152 ℃ 2) ＦＴ−ＩＲ（cm）： 3260(NH), 1669(C=O) 3) Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ： 2.27 （３Ｈ，s,ＣＯＣＨ） 2.50 （３Ｈ，s,ＣＨ） 8.20 （１Ｈ，s, br,ＮＨ） 8.23 （１Ｈ，s, aromatic ） 8.25 （１Ｈ，s, aromatic ） 実施例24 ２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン類(IIe-k) の
酸性加水分解による２−アミノ−５−ハロゲノピリジン
類(V) の合成 実施例12と同様の方法で、実施例19〜23で得られた２−
アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン類(IIe-k) を酸性
条件で加水分解して、２−アミノ−５−ハロゲノピリジ
ン類(V) を得た。結果を表６に示した。
【００８１】
【表６】
【００８２】実施例25 ２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン類(IIe-k) の
硫酸中硝酸処理による２−アミノ−３−ニトロ−５−ハ
ロゲノピリジン類(V) の合成 実施例10と同様の方法で、実施例19〜23で得られた２−
アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン類(IIe-k）を硫酸
中硝酸で処理して、２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロ
ゲノピリジン類(V) を合成した。結果を表７に示した。
【００８３】
【表７】
【００８４】実施例26 ２−アセトアミド−４−メチル−５−クロロピリジン
（IIk ）の合成 ２−アセトアミド−４−メチルピリジン（Ia）15.0ｇ
（0.1 mol ）を水３００ｍｌに溶解し、リン酸水素二ナ
トリウム３５．５ｇ（0.25mol ）を加え、かき混ぜなが
ら１時間を要して、０℃で塩素8.0 ｇ（0.11mol ）を通
じた。淡黄色のオイル分が分離した。少量サンプリング
し、重クロロホルムで抽出した後、抽出層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、以下
の結果を得た。
【００８５】 δ（ppm ，ＴＭＳ）＝ 2.25（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ） 2.42（３Ｈ，ｓ，ＣＨ） 7.12（Ｈ，ｄｄ，Ｐｙ（５）−Ｈ，Ｊ＝0.99Hz，4.94H
z） 7.31（Ｈ，ｓｄ，Ｐｙ（３）−Ｈ，Ｊ＝0.99Hz） 8.38（Ｈ，ｓ，Ｐｙ（６）−Ｈ） この結果から、中間体として２−アセトアミド−Ｎ−ク
ロロ−４−メチルピリジンが生成しているものと推定で
きた。
【００８６】反応液を酢酸エチル100ml で抽出した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、加熱還流させた。約２時
間かき混ぜた後に冷却し、酢酸エチル層を分離し、飽和
食塩水100ml で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に
溶媒を留去すると、オレンジ色結晶の２−アセトアミド
−４−メチル−５−クロロピリジン（IIk ）13.8ｇを得
た。
【００８７】実施例27 ２−アセトアミド−４−メチル−５−クロロピリジン
（IIk ）の合成 実施例26と同様に、２−アセトアミド−４−メチルピリ
ジン（Ia）をリン酸水素二ナトリウム中で塩素化した。
反応液を酢酸エチル100ml で抽出した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。抽出層に濃硫酸0.5 ｇを加え、加熱
還流した。30分後に冷却し、実施例26と同様に処理する
と、淡褐色結晶の２−アセトアミド−４−メチル−５−
クロロピリジン（IIk ）13.6ｇを得た。
【００８８】実施例28 ２−アセトアミド−４−メチル−５−クロロピリジン
（IIk ）の合成 ２−アセトアミド−４−メチルピリジン（Ia）15.0ｇ
（0.1mol）を水300ml に溶解し、酢酸ナトリウム12.3ｇ
（0.15mol ）を加えた。０℃で１時間を要して塩素8.0
ｇ（0.11mol ）を通じた。
【００８９】反応液を酢酸エチル100ml で抽出し、酢酸
2.0 ｇを加えて1.5 時間還流した。実施例26と同様に処
理すると、オレンジ色結晶の２−アセトアミド−４−メ
チル−５−クロロピリジン（IIk ）17.1ｇを得た。
【００９０】実施例29 ２−アセトアミド−５−クロロピリジン（IIj ）の合成 実施例22と同様に、２−アセトアミドピリジン（Id）に
塩素を通じた後、ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。室温で３日間かき混ぜた後に溶
媒を留去すると、淡黄色結晶の２−アセトアミド−５−
クロロピリジン（IIj ）15.3ｇ（収率90％）を得た。
【００９１】
【発明の効果】実施例より明らかなように、本発明によ
れば、２−アシルアミノピリジン類を原料とし、新規な
化合物である２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン
類を中間体として形成することにより、極めて効率的に
２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類を製
造することができる。
フロントページの続き (72)発明者 鈴木 哲也 福島県いわき市泉町下川字大剣１−133 市川合成化学株式会社内

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 （ただし、式中、Ｒ1 は水素原子もしくは４位および６
    位の少なくとも一方に結合した低級アルキル基であり、
    Ｒ2 はアルキル基、もしくは置換あるいは非置換のフェ
    ニル基である）で表される２−アシルアミノピリジン類
    をハロゲン化して、一般式(II) 【化２】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) 中と
    同様に定義され、Ｘはハロゲン原子である）で表される
    ２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン類を形成し、
    次いで、これを同時にニトロ化および脱アシル化するこ
    とからなる一般式(V) 【化３】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＸは前記一般式(I) 中と同
    様に定義される）で表される２−アミノ−３−ニトロ−
    ５−ハロゲノピリジン類の製造方法。
  2. 【請求項２】 一般式(I) 【化４】 （ただし、式中、Ｒ1 は水素原子もしくは４位および６
    位の少なくとも一方に結合した低級アルキル基であり、
    Ｒ2 はアルキル基、もしくは置換あるいは非置換のフェ
    ニル基である）で表される２−アシルアミノピリジン類
    をハロゲン化して、一般式(II) 【化５】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) 中と
    同様に定義され、Ｘはハロゲン原子である）で表される
    ２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン類を形成し、
    これを加水分解して一般式(VI) 【化６】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＸは前記一般式(II)中と同
    様に定義される）で表される２−アミノ−５−ハロゲノ
    ピリジン類を形成し、次いで、これをニトロ化すること
    からなる一般式（Ｖ） 【化７】 （ただし、式中、Ｒ１ およびＸは前記一般式(II)中と
    同様に定義される）で表される２−アミノ−３−ニトロ
    −５−ハロゲノピリジン類の製造方法。
  3. 【請求項３】 一般式(I) 【化８】 （ただし、式中、Ｒ1 は水素原子もしくは４位および６
    位の少なくとも一方に結合した低級アルキル基であり、
    Ｒ2 はアルキル基もしくは非置換あるいは置換のフェニ
    ル基である）で表される２−アシルアミノピリジン類を
    塩基性緩衝液の存在下においてハロゲン化することから
    なる一般式（II） 【化９】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) と同
    様に定義され、Ｘはハロゲン原子である）で表される２
    −アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン類の製造方法。
  4. 【請求項４】 一般式(I) 【化１０】 （ただし、式中、Ｒ1 は水素原子もしくは４位および６
    位の少なくとも一方に結合した低級アルキル基であり、
    Ｒ2 はアルキル基もしくは非置換あるいは置換のフェニ
    ル基である）で表される２−アシルアミノピリジン類と
    臭素を反応させて一般式(II) 【化１１】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) 中と
    同様に定義され、Ｘは臭素原子である）で表される２−
    アシルアミノ−５−ブロモピリジン類と一般式(III) 【化１２】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) と同
    様に定義される）で表される２−アシルアミノピリジニ
    ウム・ＨＢｒ3 塩類との混合物を形成することからなる
    一般式(II)で表される２−アシルアミノ−５−ブロモピ
    リジン類の製造方法。
  5. 【請求項５】 一般式(III) 【化１３】 （ただし、式中、Ｒ1 は水素原子もしくは４位および６
    位の少なくとも一方に結合した低級アルキル基であり、
    Ｒ2 はアルキル基もしくは非置換あるいは置換のフェニ
    ル基である）で表される２−アシルアミノピリジニウム
    ・ＨＢｒ3 塩類をプロトン性極性溶媒中で処理すること
    からなる一般式(II) 【化１４】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(III) 中
    と同様に定義され、Ｘは臭素原子である）で表される２
    −アシルアミノ−５−ブロモピリジン類の製造方法。
  6. 【請求項６】 一般式(I) 【化１５】 （ただし、式中、Ｒ1 は水素原子もしくは４位および６
    位の少なくとも一方に結合した低級アルキル基であり、
    Ｒ2 はアルキル基もしくは非置換あるいは置換のフェニ
    ル基である）で表される２−アシルアミノピリジン類を
    臭化水素と反応させて一般式（ＩＶ） 【化１６】 （ただし、式中、Ｒ１ およびＲ2 は前記一般式(I) と
    同様に定義される）で表される２−アシルアミノピリジ
    ニウム・ＨＢｒ塩を形成し、次いで、これを臭素と反応
    させて一般式(III) 【化１７】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) と同
    様に定義される）で表される２−アシルアミノピリジニ
    ウム・ＨＢｒ3 塩類を形成し、ついで、これをプロトン
    性極性溶媒で処理することからなる一般式(II) 【化１８】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) と同
    様に定義され、Ｘは臭素原子である）で表される２−ア
    シルアミノ−５−ブロモピリジン類の製造方法。
  7. 【請求項７】 一般式(I) 【化１９】 （ただし、式中、Ｒ1 は水素原子もしくは４位もしくは
    ６位の少なくとも一方に結合した低級アルキル基であ
    り、Ｒ2 はアルキル基もしくは非置換あるいは置換のフ
    ェニル基である）で表される２−アシルアミノピリジン
    類を臭化水素と反応させて一般式(IV) 【化２０】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) 中と
    同様に定義される）で表される２−アシルアミノピリジ
    ニウム・ＨＢｒ塩を形成し、次いで、これを臭素と反応
    させることからなる一般式(III) 【化２１】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) 中と
    同様に定義される）で表される２−アシルアミノピリジ
    ニウム・ＨＢｒ3 塩類の製造方法。
  8. 【請求項８】 一般式(I) 【化２２】 （ただし、式中、Ｒ1 は水素原子もしくは４位および６
    位の少なくとも一方に結合した低級アルキル基であり、
    Ｒ2 はアルキル基もしくは非置換あるいは置換のフェニ
    ル基である）で表される２−アシルアミノピリジン類を
    臭素と反応させて、一般式（ＩＩ） 【化２３】 （ただし、式中、Ｒ１ およびＲ2 は前記一般式(I) 中
    と同様に定義され、Ｘは臭素原子である）で表される２
    −アシルアミノ−５−ブロモピリジン類と一般式(III) 【化２４】 （ただし、式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般式(I) 中と
    同様に定義される）で表される２−アシルアミノピリジ
    ニウム・ＨＢｒ3 塩類との混合物を形成することからな
    る一般式(III) で表される２−アシルアミノピリジニウ
    ム・ＨＢｒ3 塩類の製造方法。
  9. 【請求項９】 一般式(II) 【化２５】 （ただし、式中、Ｒ1 は水素原子もしくは４位あるいは
    ６位の少なくとも一方に結合した低級アルキル基であ
    り、Ｒ2 はアルキル基もしくは非置換あるいは置換のフ
    ェニル基であり、Ｘはハロゲン原子であるが、ＸがＢｒ
    の時にＲ1 は４位あるいは６位に結合した低級アルキル
    基であり、ＸがＣｌの時にＲ1 は水素原子もしくは４位
    あるいは６位に結合した低級アルキル基である）で表さ
    れる２−アシルアミノ−５−ハロゲノピリジン類。
  10. 【請求項１０】 一般式(III) 【化２６】 （ただし、式中、Ｒ1 は水素原子もしくは４位および６
    位の少なくとも一方に結合した低級アルキル基であり、
    Ｒ2 はアルキル基もしくは非置換あるいは置換のフェニ
    ル基である）で表される２−アシルアミノピリジニウム
    ・ＨＢｒ3 塩類。
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