JPH02172987A - メチル―β―ラクタムの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 Ｒｌ、　Ｒ４は同一あるいは異なって、水素原子、Ｕ で表される２−オキソ−１，３−ジオキサン誘導〔式中
、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表し、ＲＩ　＃　Ｒ４
は同一あるいは異なって、水素原子、アリール基もしく
はＣＩ”＝　Ｃ＊の低級アルキル基を表すか、またはＲ
１とＲ１あるいはＲ３とＲ４が各々−緒になってアルキ
レン饋を形成する。１で表されるα−ハロプロピオン酸
誘導体で処理することを特徴とする一般式 〔式中、Ｒｌ、、、　Ｒ４は同一あるいは異なって、水
素原子、アリール基もしくはＣ８〜Ｃ１の低級アルキル
基を表すか、またはＲ１とＲ８あるいはＲｓとＲ４が各
々−緒になってアルキレン鎖を形成する。Ｒｓは、水素
原子もしくは水酸基の保ｍ基を表す、〕で表されるメチ
ル−β−ラクタムの製造方法に関する。

本発明の製造方法によって合成される式（ＩＩＩ）で表
されるメチル−β−ラクタムは優れた抗菌活性と広い抗
菌スペクトルを有し、生物学的にも化学的にも安定であ
ることから大変注目を集めている１β−メチルカルバペ
ネムの鍵合成中間体である一般式 Ｃ式中、Ｒ６は水酸基の保ｆｌ！基を表す、〕の合成原
料として使用できるものであるＣＤ、Ｈ，５ｈ１１＞ら
、Ｈａｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　２１２９（１９８４）
およびＹ、Ｉｔｏら、↑＠ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔｏ、２８．６６２５（１９Ｂ？）、　）　。

〔従来の技術〕

従来、光学活性４−アセトキシ−β−ラクタム誘導体を
亜鉛末存在下、前記−成就（ｎ）で表されるα−ハロプ
ロピオン酸誘導体で処理して一般式（ｆｆｌ）で表され
るメチル−β−ラクタムを製造する方法は試みられてい
る（Ｙ、Ｉｔｏら、↑＠ｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ　　Ｌｅｔ
ｔ、４Ｂ＋　　６６２５（１９Ｂ？）、　　）しかしな
がら、原料の４−アセトキシ−β−ラクタム誘導体の４
位アセトキシ基をアルコキシカルボニルオキシ基、即ち
カルボナートに置換したものを使って上記反応剤で処理
して、−ｍ式（ＩＩＩ）で表されるメチル−β−ラクタ
ムを製造する試みは行われていなかった。また、３位側
鎖上の水酸基と４位の水ｗＩ基をカルボナートで開環し
た式（１）の化合物についてはこれまで一般式＜ＩＩＩ
）で表されるメチル−β−ラクタムの合成原料として用
いる試みは全（行なわれていなかった。

（発明が解決しようとする問題点〕 本発明者は、鋭意検討した結果、安価な乳酸などのα−
オキシ酸から誘導されたアルデヒド誘導体と醗酵法など
により安価に製造されている、（Ｒ）−３−ヒドロキシ
酪酸とを出発原料として用いて得られる式（１）で表さ
れる２−オキソ−１，３−ジオキサンｇ導体から一般式
（１）で表されるメチル−β−ラクタムを製造する新し
い製造方法を開発し、本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明に用いられる式（１）で表される２−オキソ−１
，３−ジオキサン誘導体は下記の反応工程に従い製造で
きる。

入ノ 〔式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ−は
水素原子、置換もしくは無置換の直鎖もしくは分岐状ア
ルキル基またはアリール基を表し、Ｒ９は水酸基の保護
基を表す、〕 〔第１工程〕 本工程は一般式（Ｖ）で表される（Ｒ）−３−ヒドロキ
シ酪酸エステルを塩基で処理して加水分解して、式（Ｖ
ｌ）で表される（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸を製造する
工程である０本反応で用いられる（Ｒ）−３−ヒドロキ
シ酪酸エステルとしては、工業的にも入手可能な（Ｒ）
−３−ヒドロキシ酪酸メチル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ
酪酸エチル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸プロピル、（
Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ポリマーなどが挙げられる。

また、塩基としては通常、エステルを加水分解して、対
応するカルボン酸を合成するのに用いられる塩基が使用
できるが、好適には、水酸化ナトリウムが用いられる０
反応は溶媒中で行われ、溶媒としては、メタノール、エ
タノール、プロパツール、ブタノールなどのアルコール
系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの
エーテル系溶媒および水などが単独あるいは混合物とじ
て用いられる０反応は一２０℃〜１００℃で円滑に進行
する（下記参考例１を参照）。

〔第２工程〕 本工程は（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（Ｖｌ）と一般式
（■）で表されるアルデヒド誘導体とを触媒存在下反応
させ、生成する水を除去して一般式（■）で表される６
−メチル−１，３−ジオキサン−４−オン誘導体を製造
する工程である。

本工程において得られる一般式（■）中の２位および６
位に結合する置換基は一般式（■）に示した如く、シス
配置のものが主成績体として高立体選択的に得られる（
Ｄ、５ｅｅｂａｃｈ、’　Ｍｏｄｅｒｎ　Ｓｙｎｔｈｅ
ｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ　Ｖｏｌ、４　”　ｓｄ　ｂｙ　
Ｒ，５ｃｈｅｆｆｏｒｔ＋　Ｓｐｒｌｎｇｅｒ−Ｖｅｒ
ｌｍｇ、　Ｂｅｒｌｌｎ、ｐ、２０５（１９８６）参照
）０本反応に用いられるアルデヒド誘導体としては、Ｌ
−ブトキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロピラニルオ
キシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシメトキシ、
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシなどのアルコキシ基を
α位に有するアセトアルデヒド、プロパナーノ＆タナー
ル、ペンタナール、３−フェニルプロパナール、４−フ
ェニルブタナールなどのα−アルコキシアルカナールが
挙げられるが、好適には２−ベンジルオキシブロバナー
ルが用いられる（参考例２．３および４を参照）０本反
応に用いられる触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸
、硫酸、塩酸、ホウ酸、リン酸などの酸あるいはこれら
のピリジン塩などが挙げられるが、好適にはｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジン塩（ＰＰＴＳ）が用いられる０本
工程を行うための脱水法としては、溶媒との共沸蒸留に
よる方法が主に用いられる。溶媒としては、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンな
どの変化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素系溶媒などが例示できる０反応は０〜１００℃
で円滑に進行する〈参考例５を参照）。

〔第３工程〕 本工程は一般式（■）で表される６−メチル−１，３−
ジオキサン−４−オン誘導体を還元剤で処理して一般式
（ＩＫ）で表される６−メチル−１，３−ジオキサン−
４−オール誘導体を製造するものである。なお、本反応
で生成する一般式（ＥＸ）中の４位水酸基の立体配置は
（Ｒ）一体と（Ｓ）一体の混ざりであるが、これらは分
離せずに次の第４工程の原料として用いられる０本工程
で用いる還元剤としては通常、ラクトンを還元して対応
するラクトールを合成する際に用いられるいかなる還元
剤も使用できるが、好適には水素化ジイソブチルアルミ
ニウム（ＤＩＢＡＬ）あるいは水素化ビス（メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｌｄ＠）が
１当量から２当量用いられる０本反応は溶媒中で行われ
、溶媒としては、通常、還元反応に関与しないものであ
れば如何なる溶媒も使用できるが、好適にはジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒ある
いはベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶
媒が用いられる０反応は一８０℃〜２０℃で円滑に進行
する（参考例６を参照）。

〔第４工程〕 本工程は一般式（ＩＸ）で表される６−メチル−１，３
−ジオキサン−４−オール誘導体を脱水して、一般式（
Ｘ）で表される６−メチル−２Ｈ。

６Ｈ−１，３−ジオキシン誘導体を製造するものである
。脱水法としては、水酸基をアシル化後、塩化水素、臭
化水素などのハロゲン化物で処理する方法などにより塩
素あるいは臭素などのハロゲン原子に置換した後、塩基
処理により脱ハロゲン化水素反応をしてオレフィンに誘
導する方法、あるいは、塩基存在下、脱水剤で処理して
直接オレフィンに誘導する方法があるが、好適には後者
の方法が用いられる。後者の方法で用いられる脱水剤と
しては塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−
）ルエンスルホニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五
塩化リン、臭化チオニル、臭化メタンスルホニル、臭化
ｐ−トルエンスルホニル、オキシ臭化リン、三臭化リン
、五臭化リンなどが１〜１．５当量用いられる。塩基と
しては、通常、脱離反応を促進する塩基が用いられ、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ピリジ
ン、ルチジン、コリジン、１．５−ジアザビシクロ（４
，３，０）ノン−５−エン、１．４−ジアザビシクロ（
２，２，２）オクタン、１．８−ジアザビシクロ（５，
４，０）　−７−ウンデセンなどが例示でき、好適には
トリエチルアミンが用いられる。塩基は脱水剤に対して
１〜５当量用いられる０本反応は溶媒中で行われる。溶
媒としてはピリジン、コリジン、ルチジンなどの塩基性
溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミドなどの極性溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンな
どの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジブチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル系溶媒が例示できる０反応は一１０℃〜１００℃の間
で円滑に進行する（参考例７を参照）。

Ｃ第５工程〕 本工程は、−ｍ式（Ｘ）で表される６−メチル−２Ｈ，
６Ｈ−１，３−ジオキシン誘導体とクロロスルホニルイ
ソシアネー）（Ｃ３Ｉ）との反応および続く還元的後処
理により、−成就（ＸＩ）で表される４−アミド−１，
３−ジオキサン誘導体を製造する工程である。

本付加反応は橿めて高立体選択的に進行し、−成就（Ｘ
Ｉ）に示した立体化学のもののみを与える。ＣＳｔは基
質に対して１〜２当量用いられるが好適には１．１当量
用いられろ１本反応は溶媒中で行われる。溶媒としては
、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒
、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックト
リアミドなどの極性溶媒が用いられる。

反応は一７０℃〜５０℃で円滑に進行する。また反応後
の還元的後処理で用いる還元剤としては、水素化アルミ
ニウム、リチウム、水素化ビス（メトキシエトシキ）ア
ルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化金属化合物、
チオフェノール、メチルメルカプタン、エチルメルカプ
タン、プロピルメルカプタン、ジメチルスルフィド、ジ
エチルスルフィドなどの有機硫黄化合物、亜硫酸ナトリ
ウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸
水素カリウムなどの亜硫酸塩、チオ硫酸リチウム、チオ
硫酸ナトリウムなどのチオ硫酸塩およびラネーニッケル
などが挙げられる（参考例８を参照）。

〔第６エ程〕 本工程は一触式（ＸＩ）で表される４−アミド−１．３
−ジオキサン誘導体の２位側鎖上の水酸基の保護基Ｒ１
を脱保護し、−成就（Ｘｌｌ）で表される遊離の水ａｌ
！基を有する４−アミド−１，３−ジオキサン誘導体を
製造するものである。脱保護は、通常水酸基の保ｆｌｌ
ｌｉの脱保護法として用いられている方法に従い、容易
に行うことができる（″　Ｐｒｏｔｅｃｔｌｖｅ　　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈ
ｅｓｌｓ　　”Ｊｏｈｎ−１１１１ｅｙ　＆　５ｏｎａ
、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ＋　１９８１参照）（参考例９を
参照）。

〔第７エ程〕 本工程は、−成就（ＸＩＩ）で表される遊離の水酸基を
有する４−アミド−１，３−ジオキサン誘導体の２位側
鎖上の水酸基を酸化して一触式（Ｘ　ＩＩＩ）で表され
る２−アシル−１，３−ジオキサン誘導体を製造するも
のである。酸化剤としては、２級アルコールを対応する
ケトンに酸化しうる酸化剤が用いられる０例えば、二酸
化クロム、ピリジニウム、クロロクロメート、ピリジニ
ウムジクロメートなどのクロム酸類、ジメチルスルホキ
シド誘導体および三塩化ルテニウムを反応系内で過ロウ
素酸類で酸化して生じるルテニウム化合物などが挙げら
れ、好適にはルテニウム化合物が用いられる０本反応は
溶媒中で行われることが好ましく、溶媒としては、ピリ
ジン、コリジン、ルチジンなどの塩基性溶媒、ジメチル
スルホキシド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶
媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの
ハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキ
サンなどの炭化水素系溶媒、アセトン、２−ブタノン、
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸アミルなどのケトンあろ
いはエステル系溶媒、ｔ−ブタノール、水などのプロト
ン性溶媒およびこれらの混合溶媒が例示できる０反応は
一２０℃〜１００℃で円滑に進行する（参考例１０を参
照）。

〔第８工程〕 本工程は、−成就（Ｘ　ｌ１１）で表される２−アシル
−１，３−ジオキサン誘導体を過酸で処理することによ
り式（１）で表される２−オキソ−１，３−ジオキサン
誘導体を製造する工程である。

本反応に用いられる過酸としては、ｍ−クロロ遇安息香
酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、遇ギ酸、遇フタル酸
などの通常Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｌｌｌ１ｇｅｒ反応に用い
られる過酸化物が用いられる。過酸は基質の１〜５当量
用いられ、好適には４当量用いられ溶媒としては、ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．
２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭
化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸アシルな
どのエステル系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサホス水リンクト
リアミドなどの極性溶媒および酢酸、フロピオン酸、酪
酸などのカルボン酸が用いられる０反応は一り０℃〜５
Ｇ’Ｃで円滑に進行する（参考例１１を参照）。

以上の製造工程によって、合成された式（１）で表され
る２−オキソ−１，３−ジオキサン誘導体は本発明の下
記製造工程により、−成就（ＩＩＩ）で表されるメチル
−β−ラクタム（Ｉｉａ）および（Ｉｌｌｂ）に誘導で
きる。

（式中、Ｘ、Ｒ’−Ｒ’、およびＲ６は前記と同じ意味
を表す、〕 本工程は、式（１）で表される２−オキソ−１，３−ジ
オキサン誘導体を亜鉛末存在下、−ａ式（ＩＩ）で表さ
れるα−ハロプロピオン酸誘導体を反応させ、一般式（
Ｔｌ［ａ）で表されるメチル−β−ラクタムを製造する
ものである。一般式（ｎ）におけるＸは塩素、臭素、ヨ
ウ素などを挙げることができ、ＲＩ　＃　Ｒ４は同一で
も異なっていても良（、水素原子、アリール基もしくは
０１〜Ｃｓの低級アルキル基を表すか、またはＲ１とＲ
８あるいはＲｓとＲ４が各々−緒になってアルキレン饋
を形成する。低級アルキル基としては、例えばメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピルｉ％ｎ−ブ
チル基、イソブチル基などの炭素数１〜５個のアルキル
基及びベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−
ジメトキシベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ジフェ
ニノしメチル基などの置換もしくは無置換のフェニル基
で置換された炭素数１〜５の低級アルキル基を挙げるこ
とができる。アリール基としては、フェニル基、ｐ−メ
トキシフェニル基、２．４−ジメトキシフェニル基、ｐ
−クロロフェニル基などの置換もしくは無置換のフェニ
ル基を挙げることができる。

また、Ｒ１とＲ１あるいはＲ３とＲ４が一緒になってア
ルキレン鎖を示す場合には、該アルキレン鎖は環状骨格
の炭素原子と結合して、例えばシクロ成するものを挙げ
ることができる。

反応は不活性溶媒中で行われ、その溶媒としてはジエチ
ルエーテル、ジブチルニーチル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンなどのエーテル
系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサ
ンなどの炭化水素系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホス
ホリックトリアミドなどの極性非プロトン性溶媒などを
挙げることができ、好適にはテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン
およびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドを挙げることが
できる。

亜鉛末および一般式（ＩＩ）で表されるα−ハロプロピ
オン酸誘導体は式（Ｈで表される２−オキソ−１，３−
ジオキサン誘導体に対して反応が充分に進行するだけの
量が必要であり、大過剰量用いることができるが、通常
亜鉛末は式（１）の２−オキソ−１，３−ジオキサン誘
導体に対して２〜５当量を用いて行うことができ、又、
一般式（ｎ）のα−ハロプロピオン酸誘導体は式（りの
β−ラクタム誘導体に対して、通常１〜３当量用いて行
うことができる。

反応は冷却または加熱することにより反応を抑制または
促進させることができ、反応温度としては、−５０℃〜
１５０℃の範囲で行うことが可能であり、好ましい反応
温度は０℃〜１００℃の範囲である（実施例１および２
を参照）。

なお、本工程では、一般式（ｍａ）で表されるメチル−
β−ラクタムのほかに４位側鎖上のメチル基の立体配位
が異なるα−配置であるメチル−β−ラクタムが生成す
る。しかしながら、一般式（ＩＩ）中のＲｌ−Ｒ４の置
換基および反応条件を種々選択することにより前記一般
式（！１ｌａ）で表されるβ−ラクタム誘導体を優先し
て得ることができる。

本反応で得られる一般式（ｆｌｌａ）で表されるメチル
−β−ラクタム誘導体の３位側鎖上の遊離の水酸基は通
常の水酸基を保護する方法に従い種々の保護基を導入し
て保護しく′″Ｐｒｏｔｅｃｔｌｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｌ
ａ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｔｈｅｓｌａ　＋＋、　Ｊｏ
ｈｎ−１１１１１ｙ　＆　ＳｏｎｓｔＮｅｗ　Ｙｏｒｋ
、１９８１．実施例１および２を参照）、一般式（Ｉｆ
　ｂ）で表されるメチル−β−ラクタム誘導体に誘導す
ることができる。

以上の製造工程によって合成された一般式（ｍｂ）で表
されるメチル−β−ラクタムは、下記に示した公知の方
法に従い、式（ｒＶ）で表される１β−メチルカルバペ
ネムの鍵合成中間体へと誘導できる　（Ｙ、Ｉｔｏら、
Ｔｓｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ｔ、ｅｔｔ、＋２８＋　６６
２５（１９８７）参照）。

υ 〔式中、Ｒ１−Ｒ４およびＲ１は前記と同じ意味を表す
、〕 以下に実施例および参考例により本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない
。

なお、略号の意味は次の通りである。

ＡＣ： Ａｒ　： Ｂｎ　： Ｍ・　： Ｐｈ　ニ アセチル基 アリール基 ベンジル基 メチル基 フェニル基 参考例！ （Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ酪酸メチル２０．２ｇ
　（１７１ｍｍｏ　１）に水冷下ＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液１８０ｍ１を加え、同温度で６日間放置した後、
ＩＮ塩酸１８０ｍ１を加え、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣にエタノールを加え、不溶物を濾過した後、溶
媒を減圧留去して得られる残渣を減圧蒸留して（Ｒ）−
（−）−３−ヒドロキシ酪酸１５．５ｇ（収率８７％）
を無色油状物として得た。

ｂｐ　　１３０℃（１−１ｇ） 〔α）”　　−２４，１°　（Ｃ”−４，６６、Ｈｉｄ
）文献値（α）Ｉ　　−２５，２°（Ｃ−５、Ｈ＊　Ｏ
）Ｄ、５ａｅｂａｃｈ、　　”Ｍｏｄｅｒｎ　　５ｙｔ
ｈｅｔｌｃ　　Ｍｅｔｈｏｄｓ　　Ｖｏｌ、４”ａｄ　
ｂｙ　Ｒ，５ｃｈｅＲｏｒｄ、Ｓｐｒｉｎｇ−Ｖｅｒｌ
ａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ。

ｐ、２０５（１９８６）、） ＩＲ（ｎｅａｔ）２８００〜３４００ｂｒ。

１７１０、　１４００．　１０６０．　９４２゜８４５
３−’ Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤｓ）ｔｓｏ）　　δ−１，３３（３
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　ＣＨｓ）　。

２．２６　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６，４Ｈ２，Ｃ１ｔり。

３．２〜３．５　（２Ｈ，ｂ　ｒ、　　ｏ　ｔ　ｈ　ｅ
　ｒｐｒｏｔｏｎｓ）、３．９７　　（ＬＨ，ｄＱ。

Ｊ−６，２及び６．４Ｈｚ、ＣＨＯＨ）。

Ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ　　　１０５　　（Ｍ＋１）”、　
　８９（Ｍ−ＣＨｓ）”、　　７１．６Ｇ。

参考例２ （Ｓ）−乳酸エチル１０．２ｇ　（８６，０ｍｍｏ　１
）にピロリジン７．８０ｍ１（９３，４ｍｍｏ　りを水
冷下加えた後、室温で３日間攪拌した。過剰のとロリジ
ンと生成したエタノールを減圧留去した後、残渣を蒸留
して（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−テトラメチレン−２−ヒドロキシ
プロピオン酸アミド１１．８ｇ（収率９５％）を無色油
状物として得た。

ｂｐ　　１０８℃ｙ（１ｇｗＨｇ） （＆）”　　−４９，２＠　（Ｃ４，７８，ＣＨＣｌ５
）Ｉ　Ｒ（ｎ　ｅ　ａ　ｔ）　３４５０．　３０００．
　２９００゜１６３７．１４４０．１３８７．１３４５
゜１１３３．１０４１０４Ｏ’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ−１，３３（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨｓ）、１．９０　（４Ｈ，ｍ。

Ｎ　ＣＨｍ史シＸ２）、３．４５　（４Ｈ。

ｍ、ＮＣＨｇＣＨｔＸ２）、３．７３　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−１，３Ｈｚ、ＯＨ）、４．２９　（ＩＨ。

ｄｑ、Ｊ＝７．３及び６．６Ｈｚ、ＣＨＣＯ）。

Ｍａｓｓ　　ｍ／ｓ　　１４３　（Ｍ”）、１２８（Ｍ
−ＣＩ（ｓ）”　　、９Ｂ　（Ｍ−ＣＨｓＣＨＯＨ）”
元素分析値　Ｃ？　Ｈｌｓ　Ｎ　Ｏ＊・０．２５Ｈ言０
として針車値　Ｃｉ　５６．９３．　Ｈｉ　９．２１　
　Ｎ　Ｓ　９．４９％実測値　Ｃ；　５７，００．Ｈ，
９，２２ＮＳ　９．５３％参考例３ 水素化ナトリウム２．００　ｇ　（８３，３ｍｍｏ　１
）のテトラヒドロフラン５０ｍ１とジメチルホルムアミ
ド２５ｍ１の懸濁液に、水冷下（Ｓ）−Ｎ。

Ｎ−テトラメチレン−２−ヒドロキシプロピオン酸アミ
ド９．９８　ｇ　（６７，７ｍｍｏ　１）のテトラヒド
ロフラン溶液１５ｍ１をゆっくり加えた。同温度で４．
５時間激しく撹拌した後、塩化ベンジル８．８０ｍ１　
　（７６，５ｍｍｏ　ｌ）を加えた。同温度で１晩攪拌
した後、水５０ｍ１を加えて反応を停止し、酢酸エチル
約５０ｍ１を加えて分液した。

有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られる結晶性残渣をヘキサ
ン−エーテルの混合溶媒より再結晶して（Ｓ）゛−Ｎ、
Ｎ−テトラメチレンー２−ベンジルオキシプロピオン酸
アミド１４．１ｇ’（収率８７％）を無色結晶として得
た。なお分析用サンプルは、ジプチルエーテルより再結
晶して得た。

融点　４２〜４２．５℃ （α）”　　−６６，９°　（Ｃ−１，７２，ＣＨＣｌ
５）ＩＲ（ＫＢｒ）３０５０．３０００．２８９０゜１
６３０．１４３０．１３５０．１１２０゜７３Ｑａａ−
’ ＨＮＭＲ（Ｃ’ＤＣＩｓ）δ讃１゜４２　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨｓ）、１．８５　（４Ｈ。

ｍ　＋　Ｎ　ＣＨ＊　（はＩｔＸ２）、３．５０　（４
Ｈ。

ｍ、Ｎ工ＪｊＣＨ諺Ｘ２）、４．２０　（ＩＨ。

ｑ、　　Ｊ−６，８Ｈｚ、　　ＣＨＣＯ）、　　４．４
１゜４．６２　（２Ｈ，ｄＸ２．Ｊ−それぞれ１１．７
Ｈｚ、ＣＨｍ　　Ｐｈ）、　　７．３２（５Ｈ，ｓ、　
　Ｐｈ）。

Ｍａｓｓ　　ｍ／６　　２３４　　（Ｍ＋１）◆１２７
、　９８゜ 元素分析値　Ｃ＋　ａ　Ｈ＋　ｑ　Ｎ　Ｏｘとして計算
値　Ｃ：　７２．０？、Ｈｉ　８．２１　　Ｎｉ　６．
００％Ｃ，７２，０６，Ｈ：　８．３２　　Ｎ；　５．
９０％参考例４ （Ｓ）−Ｎ、Ｎ−テトラメチレン−２−ベンジルオキシ
プロピオン酸アミド３．０９　ｇ　（１３，２ｍｍｏｌ
）をテトラヒドロフラン４９ｍ１に溶かし水冷下水素化
ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのト
ルエン溶液（１，０７ｍｏｆ／Ｊ）９．８０ｍ１　　（
１０，５ｍｍｏ　Ｉ）を３回に分けて、３時間かけて滴
下した。同温度で４時間攪拌した後、氷冷したＩＮ塩酸
３５ｍ１に反応液を加えて反応を停止し、ジクロロメタ
ンを加えて、有機物を抽出した。有機層を、１％塩酸、
飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で
順次洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られる残渣をクーゲルロールで蒸留して（
Ｓ）−２−ベンジルオキシブロバナール１．８５ｇ（収
率８５％）を無色油状物として得た。

ｂｐ　　１００℃、　　（１ｍＨｇ） （α）”　　−６６，８°　（ｎｅａｔ、Ｊ−１）（文
献値：　（α）”、”　　−６５，８５”　（ｎｅａ　
ｔ）。

Ｐ、Ｇ、ＭＪｕｔｓ、ａｎｄ　Ｓ、Ｓ、Ｂｌｇｅｌｏｗ
、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｓ、。

旦、　３４８９　（１９８３）） ＩＲ（ｎｅａｔ）３４７０．３０５０．３０００゜２９
５０．２９００．１７４０．１４５８１３７Ｂ、　　１
１００．　７００ｃｍ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ畠）δ
−１，３２（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨｓ）、３．８８　　（ＩＨ。

ｄｑ、Ｊ−１，８及び７．０Ｈｚ、ＣＨＯＢｎ）。

４．６２　　（２Ｈ，ａ、ＣＨｍＰ　ｈ）、７．３５（
５Ｈ，ｓ、Ｐｈ）、９．６６　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１，８Ｈｚ、　　ＣＨＯ）。

Ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ　　　１８１（Ｍ＋ＨｔＯ）”１３
５　　（Ｍ−Ｃｏ）′″ （Ｒ）−ヒＦｏ−１−シａ１Ｍ３．５２　ｇ　　（３３
，８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−ベンジルオキシブロバナ
ール３．６１　ｇ　（２２，０ｍｍｏ　ｌ）をジクロロ
メタン１００ｍ１に溶かし、ピリジニウムｐ　−１ルエ
ンスルホネー）　０．８２９　ｇ　（３，３０ｍｍｏ　
ｌ）を加え、Ｄａａｎ−３ｔａｒｃｋ装置で生成する水
を留去しながら、４８時間加熱還流した１反応液を室温
に戻した後、水を加えて反応を停止し、ジクロロメタン
を加えて分液した。を機層を飽和重曹水、飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ｔｌ媒を減圧留
去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル；ヘキサン：酢酸エチル−１５：１−２＋１）で
精製して、（２Ｒ，６Ｒ）−２−（１−（Ｓ）−ベンジ
ルオキシエチル〕−６−メチル−１，３−ジオキサン−
４−オン３．７５ｇ（収率６８％）を無色結晶として得
た。なお分析用サンプルは、イソプロピルエーテルより
再結晶して得た。

融点　７４．５〜７５．０℃ （α）”　　−５１，４°　（Ｃ−１゜２１．ＣＩ（Ｃ
１り）ＩＲ（ＫＢｒ）３０００，２８８０．１７５０゜
１７３０．１３４０．１２５８．１１１０゜９８０、　
６９０ｃｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｊ）δ　＋　　１．２４　　（３
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ、　　ＣＨｓ　　Ｃ）ＩＯＢｎ）。

１．３５　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，２Ｈ２，ＣＨｓＣＨ
ＣＨＩ）、　　２．４１　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−１
０，７及び１７．８Ｈｚ、Ｃ，−Ｈａ　ｘ）。

２゜６９　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，３及び１７．８Ｈ
ｚ、Ｃｓ−１（ｅｑ）、　　３．６８　　（ＩＨ。

ｄｑ、Ｊ＝３．８及び６゜５Ｈ２，ＣＨＯＢｎ）。

４．０４　（ＩＩＬ　　ｄｄｑ、Ｊ−４，３及び６．２
及び１０．７Ｈｚ、Ｃ１−１０，４，６７（２Ｈ，ｓ、
　旦ＪｊＰｈ）、、５．２９　　（Ｉ　Ｈ。

（１，Ｊ　−３，８１４ｚ、　　Ｃｔ−Ｈ）、　　７．
２３〜７．３８　　（５Ｈ，ｍ、　　ａ　ｒｏｎａ　　
ｔ　　ｉ　ｃｐｒｏｔｏｎｓ）。

Ｍａａｓ　　　ｍ／＠　　２５１　　（Ｍａｌ）″　、
１６３゜１４４　　（Ｍ−ＯＣＨ雪Ｐｈ）’、　　　１
３５゜９１゜ 元素分析値　ＣＩａ　Ｈ＋　ｓ　Ｏａとして計算値　ｃ
　；　６７．１Ｂ、Ｈ；　７．２５％分析値　Ｃ，６７
，１５，Ｈｉ　７．１７％参考例６ （２Ｒ，６Ｒ）−２−（１−（Ｓ）−ベンジルオキシエ
チルツー６−メチル−１，３−ジオキサン−４−オン２
．２１　ｇ　（８，８１ｍｍｏ　１）をエーテル５０ｍ
１に溶かし、−６０℃で水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（ＩＭのｎ−ヘキサン溶液）１０．５ｍｌ　　（１０
，５ｍｍｏ　ｌ）を加え、同温度で３０分撹拌した。水
冷上反応液をロッシェル塩水溶液（１０ｇ／４０ｍ１）
とエーテル４０ｍ１の混合液に加え、２層が透明になる
まで撹拌し、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキ
サン：エーテル−４：１→３：１）で精製して、（２Ｒ
，ＳＲ）　−２−（１−（Ｓ）−ベンジルオキシエチル
ツー６−メチル−１，３−ジオキサン−４−オール２．
１４ｇ（収率９６％）を無色油伏物として得た０本品は
Ｈ−ＮＭＲデータより４位水Ｈａの立体化学は（Ｒ）一
体と（Ｓ）一体の混合物であり、その生成比は、例えば
ｃ＊−Ｈの積分比から（Ｒ）（６４，５７）：　　（Ｓ
）（６３，５２）−１＋　１．１３であることが明らか
となったが、これらは分離することなく混合物のまま次
の参考例７の原料として用いた。

ＩＲ（ｎｅａｔ）３３００〜３５００ｂｒ。

２９８Ｇ、２９５０．２８９Ｇ、１４４５゜１３７０．
１１００．７００ロー１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）δ：１．２０　（３ＨｘＯ，
５３，ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ。

ＣＨＣＨＯＢｎ（Ａ））１．２１（３ＨｘＯ，５（。

ｄ、　　Ｊ−６，３Ｈｚ、　　Ｃ１−ＣＨ５（＾））１
．２２　　（３ＨＸ０．４７．　　ｄ、　　Ｊ−６，５
Ｈｚ。

ＣＨｓＣＨＯＢ　ｎ（Ｂ））　１．２６　（３ＨＸ　Ｏ
，４７゜ｄ、　　Ｊ＝６．２Ｈｚ、Ｃａ−ＣＩ（ｓ（Ｂ
））１．３４　（ＩＨｘＯ，４７，ｄｄｄ、　Ｊ＝９．
６゜１１．３及び１２−８Ｈｚ　＊　　Ｃｓ−Ｈａ　ｘ
　（Ｂ）Ｌｌ、６３　　（ＩＨｘＯ１５３，ｄｄｄ、　
　Ｊ−１，２゜３．０及び１３．３Ｈｚ、Ｃ５−Ｈｅｑ
（＾））。

１．７０　　（ＩＨｘＯ，５３，ｄｄｄａ、Ｊ−２，０
゜３．４．１１．３及び１３．３Ｈｚ、Ｃ，−Ｈａｘ（
Ａ））、１．８１　　（ＩＨ，ｘＯ，４７゜ｄｄｄ、Ｊ
−２，３，２，４及び１２．８Ｈｚ。

Ｃ５−Ｈａｑ（Ｂ））、２．８９　　（ＩＨＸｏ、５３
゜ｄｄ、Ｊ−２，０及び２．３Ｈｚ、０Ｈ（Ａ））。

３．２４　　（ＩＨ，Ｘｏ、４７．　　ｄ、　　Ｊ−６
，７Ｈｚ、０）１（Ｂ））、３．５２　　（１１（Ｘｏ
、５３゜ｄｑ、Ｊ−４，７及び６．４Ｈｚ、Ｃ且ＯＢ　
ｎ　（Ａ））。

３．６０　　（ＩＨｘＯ，４７，ｄｑ、Ｊ−４゜７及び
６．４Ｈ２，ＣＨＯＢｎ（Ｂ））、３．７３（ＩＨＸＯ
，４？、ｄｄｑ、Ｊ−２，３，６，２及び１１．３Ｈｚ
、Ｃａ−Ｈ（Ｂ））１４．２２　　（Ｉ　ＨＸ　Ｏ，５
３゜ｄｄｑ、Ｊ−３，０，６，２及び１１．３Ｈｚ。

Ｃｈ　　　Ｈ（＾））、４．５７　　（ＩＨｘＯ，４’
７．　　　ｄ。

Ｊ−４，６Ｈｚ、Ｃｍ−Ｈ（Ｂ））、４．６６（２ＨＸ
０．５３．　　ｓ、ＣＨ書Ｐｈ（Ａ））。

４．６７　　（２）ｌｘ　Ｏ，４７，ｓ、ＣＨＡＰ　ｈ
（Ｂ））。

４．９１　　（ＩＨＸｏ、４７．ｄｄｄ、　　Ｊ−２，
４゜６．７及び９．６Ｈｚ、Ｃｍ−Ｈ（Ｂ））、５．１
４（ＩＨＸｏ、５３．　　ｄ、　　Ｊ＝４．７Ｈｚ。

Ｃ霊−）１（Ａ））、５．４２　　（ＩＨＸｏ、５３゜
ｄｄｄ、Ｊ−１，２，２，３及び３．４Ｈｚ　＋Ｃａ−
Ｈ（Ａ））、７．３〜７．４　（５Ｈ，ｍ。

ａｒｏｍａｔｉｃ　　　ｐｒｏｌｏｎｇ）。

但し、（＾）を記したプロトンは、４Ｓ一体、（Ｂ）を
記したプロトンは４Ｒ一体のシグナルであることを示す
。

Ｍａｓｓ ｍ／ｅ １９５、　１４６．　１３５゜ １０７．９１゜ 参考例７ （２Ｒ，６Ｒ）　−２−（１−（Ｓ）−ベンジルオキシ
エチル）−６−メチル−１，３−ジオキサン−４−オー
ル７．６３　ｇ　（３０，２ｍｍｏ　ｌ）をジクロロメ
タン１００ｍ１に熔かし、水冷下、トリエチルアミン１
２．６ｍ　ｌ　　（９０，４ｍｍ′ｏ　１　）と塩化チ
オニル２．６ｍｌ　　（３５，３ｍｍｏ　１）を加え４
０℃で２時間攪拌した９反応液を室温に戻した後、エー
テルで希釈し水を加えて反応を停止した。有機層を分増
し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン−ヘキサ
ン：エーテル５０：１）で精製して、（２Ｒ，５Ｒ）−
２−（１−（Ｓ）−ベンジルオキシエチル）−６−メチ
ル−２Ｈ，６Ｈ−１，３−ジオキシン４．’３３ｇ（収
率７０％４）を黄色油状物として得た。

〔α）”　　−５１，９°　（Ｃ−１，２２，ＣＨＣｌ
５）ＩＲ（ｎａｅｔ）２９９０．２Ｂ７０．１６４０゜
１４５０．１３１２．１２２Ｇ、７３０゜６９５ｃｍ−
’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．２３　（３Ｈ，ｄ
。

Ｊ　＝　６　、４　Ｈｚ　、　ＣＨｓ　ＣＨＯＢ　ｎ　
）　。

１．２６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，４Ｈ２，ＣＨｓＣＨＣ
Ｈ富）、３．６２　（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ−４，４及び６．
４Ｈｚ、Ｃ旦０Ｂｎ）、４．５２（１１（、ｄｑ、Ｊ−
１，３及び６．４Ｈ２゜Ｃｂ−Ｈ）、４．６７　（２Ｈ
，ｓ、ＣＨｍＰｈ）。

４．７８　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，３及び６．４Ｈｚ
、　　Ｃ５−Ｈ）、　　４．９３　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１，５及び６．４Ｈｚ、Ｃａ−Ｈ）。

７．３２　　（５Ｈ，ｓ、　　ａ　ｒ　ｏｍａ　　ｔ　
　ｌ　ｃｐｒｏｔｏｎｓ）。

Ｍａｓｓ　　　ｍ／ｅ　　　２３４　　（Ｍ”）、　　
１４３（Ｍ−ＣＩ（＊Ｐｈ）”　　、　　１３５．　９
　１゜（２Ｒ，６Ｒ）−２−（１−（Ｓ）−ベンジルオ
キシエチル〕−６−メチル−２Ｈ，−６Ｈ−１，３−ジ
オキシン２．８０　ｇ　（１２，０ｍｍ　ｏ　１　）を
トルエフ３０ｍ１に溶かＬ、−６０℃でクロロスルホニ
ルイソシアネー）　１．１５ｍ１　　（１３，２ｍｍｏ
　１）を加え、同温度で３時間撹拌した後、反応液を−
７０℃に冷却し、トルエン６０ｍ１と２Ｍの水素化ビス
（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエ
ン溶液７．２ｍｌを加え、徐々に昇温し、−５０℃で１
時間攪拌した０反応液を氷冷したロッシェル塩水溶液（
６０ｇ／２００ｍ１）とトルエン１００ｍ１の混合液に
移し、同温度で３０分撹拌した。不溶物を濾過し、有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾熾した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エ
チル−５：１→１：ｌ）で精製して、（Ｉｓ、３Ｒ，Ｓ
Ｒ，６Ｒ）−８−アザ−３−（１−（Ｓ）−ベンジルオ
キシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキサビシクロ
（４，２，０）オクタン−７−オン１．８５ｇ（収率５
６％）を無色結晶として得た。なお分析用サンプルは酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶液から再結晶して得た
。

融点　１０３．０〜１０３．５℃ 〔α〕富・　−３０，９°　（Ｃ−１，１５，ＣＨＣｌ
＊）ＩＲ（ＫＢｒ）　　３２００．　１７６０．　１７
１５゜１３８０、　１１５８．　１１１８．　９８０゜
＄９５ａｉ−’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１）δ：　　１．２１　　（３Ｈ，
ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨｓＣＨＯＢｎ）。

１．４３　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．３Ｈｚ。

Ｃ且＊ＣＨ）　、２．９２　（ＩＨ，ｄｄｄ。

Ｊ−４，２，４，６及び６．３Ｈ３ＣＨＣ−０）。

３．５６　（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝４．２及び６．５Ｈｚ、
　　ＣＨＯＢｎ）、　　４．２２　　（ＩＨ。

ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、Ｃ且ＣＨ，）。

４．６５　　（２Ｈ，ｓ、　　ＣＨｓＰｈ）、　　４．
８６（１１（、ｄ、　Ｊ−４，２Ｈｚ、　Ｃ旦ＣＨＯＢ
ｎ）。

５．４３　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝４．６Ｈｚ。

二基ＮＨ）、６．１５　　（ＩＨ，ｂｒ、ＮＨ）。

７．２６〜７．３６　　（５Ｈ，ｍ。

ａｒｏｍａｔｌｃ　　　ｐｒｏｔｏｎｓ）。

Ｍａｓｓ　　　ｍ／＠　　２７Ｂ　　（Ｍ＋１）”、　
　２３２２０４、　１７１　　（Ｍ−ＯＣＨｔＰｈ）”
元素分析値　Ｃ＋ｓＨ＊＊ＮＯａとして針算値Ｃ；６４
．９？　　Ｈ＋６．９１　　Ｎ：５．０５％。

分析値Ｃ；６４．９５　　Ｉｓ６．９９　　Ｎ：４．９
９％。

参考例９ （ＩＳ、、３Ｒ，ＳＲ，５Ｒ）−８−アザ−５−メチル
−２，４−ジオキサビシクロ（４，２，０）オクタン−
７−オン１．３２ｇ　（４，７５ｍｍｏ　１）をエタノ
ール７　ｍ　ｌに溶かし、２０％水酸化パラジウム−カ
ーボン９０■を加えて水素雰囲気下、１晩攪拌した。不
溶物を濾過した後、溶媒を減圧留去して（ｉｓ、３Ｒ，
ＳＲ，６Ｒ）−８−アザ−３−（１−（Ｓ）−ヒドロキ
シエチルゴー５−メチル−２，４−ジオキサビシクロ（
４，２，０）オクｐンー’ｒ−オン０．８８７ｇ（定量
的収率）を無色結晶として得た。なお分析用サンプルは
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合液から再結晶して得た
。

融点　９１．５〜９２．０℃ （＆）％”　　＋１７．８°（Ｃ−１，０８，ＣＨＣｌ
５）ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０．３３５Ｇ、３３００゜１
？５８．１３８０．１１０５．９９５゜７００１３−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：１．２２　（３ｔ（、ｄ
。

Ｊ＝６．６Ｈｚ、　Ｃ且＊ＣＨＯＨ）。

１．４３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ。

ＣＨｓＣＨ）、２．０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，６Ｈｚ
、ＯＨ）、２．９２　（ＩＨ，ｄｄｄ。

Ｊ−４，２，４，６及び６．４Ｈｚ、ＣＩ（Ｃ−〇）。

３．７〜３．９　（Ｉ　Ｈ，ｍ、ＣＨＯＨ）、４．２４
（１１（、ｑｕｌｎｔ、Ｊ−６，４Ｈｚ。

ＣＨｓ　Ｃ旦）　、　４．７２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−４
，６Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＨ）、５．４５　　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、ＣＨＮＨ）、６．１６〜６．２８
　　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｒ、ＮＨ）Ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ　　
　１８８　　（Ｍ＋１）”＋　　１４２（Ｍ　　ＣＨｓ
ＣＨＯＨ）”　、　　１２６．９８゜元素分析値　Ｃｓ
　Ｈｌｓ　Ｎ　Ｏａとして計算値Ｃ＋５１．３３　　Ｈ
；７．００　　Ｎ；７．４８％。

分析値Ｃ；５１．２０　　Ｈ；７．１２　　Ｎ；７．４
３％。

（Ｉｓ、３Ｒ，ＳＲ，６Ｒ）−８−アザ−３−（１−（
Ｓ）−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−２，４−ジオ
キサビシクロ〔４゜２．０〕オクタン−７−オン８８．
７ｇ　（４，７４ｍｍｏ　１）を四塩化炭素１０ｍ１．
アセトニトリル１０ｍ１．水１５ｍ１の混合液に溶かし
、過ヨウ素酸二水和物１．６６　ｇ　（７，２８ｍｍｏ
　１）と塩化ルテニウム（ｍ）水和物１９．７ａｆ　（
０，０８７ｍｍｏ　１）を加えて１時間撹拌した０反応
液にジクロロメタンを加え、有機物を抽出しさらに水層
をクロロホルム−エタノール３：１の混合溶媒で抽出し
、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ジクロロメタン：アセトン−１：０〜
９：１）で精製して（Ｉｓ、　　３Ｒ，５Ｒ。

６Ｒ）−８−アザ−３−アセチル−５−メチル−２，４
−ジオキサビシクロ（４，２，Ｏ）オクタン−７−オン
７７６■（収率８８％）を無色結晶として得た。なお分
析用サンプルは、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶液か
ら再結晶して得た。

融点　８６．５〜８７．０℃ （α）”　　＋１６．９’　（Ｃ＝１．１４．ＣＨＣｌ
５）ＩＲ（ＫＢｒ）３２００．３０００．１７５０゜１
７３５．１１４０．７４０ｃｍ−’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ！　１．４８　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ−６，４Ｈｚ、ＣＨＣＨ）、２．２６（３Ｈ，ｓ、Ｃ
ＨｓＣ＝Ｏ）、３．００（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−４，２及
び４．４及び６．４Ｈｚ、ＣＨＣ＝Ｏ）、４．３２　（
ＩＨ。

ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨＣＨｓ’）。

５．０６　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ旦Ｃ０ＣＨｓ）。

５．４８　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−４，４Ｈｚ、　ＣＨＮ
）。

６．３〜６．６　　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｒ、　　ＮＨ）。

Ｍａｓｓ　　　ｍ／ａ　　　１８６　　（Ｍ＋１）”（
Ｍ−ＣＨｓＣ−０）’　　。　９８，６９゜元素分析４
１　　Ｃ＃　Ｈ＋　ｒ　Ｎ　Ｏ４トシテ計賞値Ｃ１５１
，８９Ｎｉ５．９９　　Ｎｉ７．５６％。

分析イ直Ｃ：５１．６５　　　Ｈ；５．９８　　　Ｎ；
７．４０　％。

（１３，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−アザ−３−７セチル
ー５−メチル−２１４−ジオキサビシクロ（４，２，０
）オクタン−７−オン３２．４■（０，１７５ｍｍｏ　
１）を酢酸エチル０．５ａｆに溶かし、ｍ−クロロ遇安
息香酸１５０．７ｍ　（０，７０ｍｍｏｌ）を加え１０
分間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィ−（シリカゲル；ジクロロメタン：
アセトン−１：０〜９：１）で精製して（１３，ＳＲ，
６Ｒ）　−８−アザ−５−メチル−２，４−ジオキサビ
シクロ（４，２，０）オクタン−３，７−ジオン８．６
■（収″４１３１％）を無色結晶として得た。なお分析
用サンプルは１，２−ジクロロエタンから再結晶して得
た。

融点　１２７〜１２７．５℃ （α〕諺’−１４０，２’　（Ｃ＝１．０２．Ａｃ０Ｅ
ｔ）。

ｔＲ（ＫＢｒ）３２４Ｇ、３２００．１７７５゜１７’
４０．１４００．１２００．１０８０゜１０００．６０
９ｃｓ−’ ）（−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．５５　（３１（
、ｄ。

Ｊ　＝　７．１）１　ｘ、　Ｃ）Ｉｓ）　、　　３．５
０　（ｌ　Ｈ。

ｄｄｄ、　　Ｊ−１，７，２，３及び４．４Ｈｚ、ＣＨ
Ｃ＝０）、４．９２　（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ−１，７及び？
　、ＩＨ！　、　ＣＨｓ旦二基、５．８０　＜ＩＨ。

ｄ、Ｊ−４，４Ｈｚ、ＣＨＮ）、６．７〜７．０（ＬＨ
，ｂｒ、ＮＨ）。

Ｍａｓｓ　　　ｍ／ａ　　　１５８　　（Ｎ＋１）’　
　、　　１１３（Ｍ−Ｃｏｗ）’″　、　　９８．　６
９゜元素分析値　Ｃｈ　Ｈｖ　Ｎ　Ｏａとして計算［Ｃ
ｓ４５．８Ｔ　　Ｈ，４，４９Ｎ＋８．９１％。

分析値Ｃ；４５．７９　　Ｈ；４．３６　　ＮＳ８．９
０％。

（Ｉｓ、　　５Ｒ，６Ｒ） ＝８−アザ−５−メチル− ２，４−ジオキサビシクロ（４，２，０）／オクタンー
３．７−ジオン１１．２ｗ　（０，０？　１ｍｍｏ　ｌ
）と亜鉛末２８．７ｍ　（０，４４ｍｍｏ　ｌ）にＴ）
ｔＦＯ，３ｍｌを加え、加熱還流下３−（２−ブロモプ
ロピオニル）−４，４−ジブチル−５，５−ペンタメチ
レン−２−オキサゾリドン７１ｍ　（０，１８ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ　（０，３８ｍ１）溶液を滴下した。２分後
、室温に冷却し、リン酸緩衝液とジクロロメタンを加え
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル；ヘキサン；酢酸エチル−７−３→１：１）で精
製して、（３Ｓ。

４Ｒ）−３−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−
（１−（Ｒ）−（４，４−ジブチル−５，５−ペンタメ
チレン−２−オキサゾリドン−３−カルボニル）エチル
ゴー２−アゼチジノンおよび（３Ｓ。

４Ｒ）−３−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−
（１−（Ｓ）−（４，４−ジブチル−５，５−ペンタメ
チレン−２−オキサゾリドン−３−カルボニル）エチル
ゴー２−アゼチジノンの３．３ｊｌの混合１１！＋２１
．８ｗ　（収率７０％）を得た。このものをさらに精製
することなく、ジメチルホルムアミド溶液とし、イミダ
ゾール２６ｍ　（０，３８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル
ジメチルクロロシラン５５弯（０，３６ｍｍｏ　１）を
加えて４時間撹拌シタ、反応液に水および酢酸エチルを
加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減
圧留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル；ヘキサン；酢酸エチル−９：１）で精製し
て（３３；　４Ｒ）−３−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４＝（１−（Ｒ）−（４
，４−ジブチル−５，５−ペンタメチレン−２−オキサ
ゾリドン−３−カルボニル）エチルゴー２−アゼチジノ
ンおよび（３３，４Ｒ）−３−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−４−（１−（Ｓ）−
（４，４−ジブチル−５，５−ペンタメチレン−２−オ
キサゾリドン−３−カルボニル）エチルツー２−アゼチ
ジノンの混合物２１．３■（収率９９％）を無色結晶と
して得た０本品のＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩり）測定を行っ
たところ、４位側鎖上の不斉炭素の立体配置が（Ｓ）一
体のＣｓ　−Ｈのピークが６２．８１　ｐｐｍに、また
（Ｒ）一体の０３−Ｈのピークがδ３．４１ｐｐｓ＋に
観測された。これらのピーク積分比より、本孔は４位側
鎖のメチル基の立体配置が（Ｒ）のものと（Ｓ）のもの
の約３．５：ｌのジアステレオマー混合物であることが
判明した。

ＩＲ（ＫＢｒ）１７８０．１７６８．１７１４ｃｍ−’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）δ＋　０．１０　（６Ｈ，ｓ
。

（ＣＨｓ）茸Ｓｌ）、０．８〜２．２（４３）１゜ｍ、
その他のプロトン）、２．８１　　（ＩＨＸＯ，２２，
ｄ、Ｊ＝５．２１（ｘ、　　（Ｓ）−Ｃ雪−Ｈ）　、　
３．４１　（ＩＨｘｏ、７８．　ｄｄ、　Ｊ　−２，０
，４，１Ｈｚ、　　（Ｒ）−Ｃｓ−Ｈ）。

３．７−４．３　　（３Ｈ，ｍ、　　ＣＨＯ，ＣＨＮ。

ＣＨＣＯ）、　　５．８９　　（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨ）。

（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ）−８−アザ−５−メチル−２，４
−ジオキサビシクロ（４，２，０）オクタン−３，７−
ジオン１２．１ｍ　（０，０７７ｍｍｏ　りと亜鉛末３
　ｉ、ｏｗ　（０，４７ｍｍｏ　１）にＴＨＦ（０，３
ｍ１）溶液を滴下した。２分後、室温に冷却し、リン酸
緩衝液と酢酸エチルを加え分液した。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：ヘキサン：酢酸エチル−７：３−１８９）で精製し
て（３３，４Ｒ）−３−（１−（Ｒン−ヒドロキシエチ
ル）−４−（１−（Ｒ）−（４，４−ジメチル−２−オ
キサゾリドン−３−カルボニル）エチルツー２−アゼチ
ジノン及び（３Ｓ。

４Ｒ）−３−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−
（１−（Ｓ）−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリド
ン−３−カルボニル）エチル）−２−アゼチジノンの混
合物１３．９＊（収率６４％）を得た。

このものを、さらに精製することなく、ジメチルホルム
アミド溶液とし、イミダゾール３６■（０，５３ｍｍｏ
　１）　、及びｔ−ブチルジメチルクロロシラン８０■
（０，５３ｍｍｏ　りを加えて１晩攪拌した０反応液に
水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル
−９：１→２：１）で精製して（３Ｓ、４Ｒ）−３−（
１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−４−（１−（Ｒ）−（４，４−ジメチル−２−オキサ
ゾリドン−３−カルボニル）エチルツー２−アゼチジノ
ン及び（３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（１−（Ｓ）−（
４，４−ジメチル−２−オキサゾリドン−３−カルボニ
ル）エチル）−２−アゼチジノンの混合物１４．０ｍ（
収率７２％）を得た。

本孔のＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）を測定したところ、４
位側鎖上の不斉炭素の立体配置が（Ｓ）−体のＣｓ　−
Ｈのピークが６２．８０ｐｐｍに、また（Ｒ）一体のＣ
ｓＨのピークが６３．ＯＯｐｐｍに観測された。これら
のピークの積分比より、本孔は４位側鎖のメチル基の立
体配置が（Ｒ）のものと（Ｓ）のものとの２種類のジア
ステレオマーの約２：１の混合物であることが判明した
。

夏Ｒ（ＫＢｒ）１７６２．１７１３３−’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣＩｓ）δ：　０．０？　（６Ｈ，ｓ。

（ＣＨｓ）ｍｓ　ｌ）　、０．８７　（９Ｈ，ｓ。

（ＣＨｓ）ａｃ）、　　１．１〜１．３　　（６Ｈ，ｍ
。

ＣＨＣＨＣＯ）、１．５５　（２Ｍ、ａ。

ＣＨｘ＞　、２．８０　（ＩＨｘＯ，３３，ｍ。

（Ｓ）−Ｃｓ−Ｈ）、３．００　（ＩＨｘｏ、６７゜ｍ
、　　（Ｒ）−Ｃ！　Ｈ）、３．７〜４．３（３Ｈ，ｍ
、その他のプロトン）、５．９１（１’Ｈ，ｂｓ、ＮＨ
）。

手 続 ？＋Ｉｉ 正 書 （自発） 平成元年１２月 特許庁長官　吉　１）文　股　殴 １、事件の表示 昭和６３年特許願第３２５９４１号 ２、発明の名称 メチル−β−ラクタムの製造方法 ３、補正をする者

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表される２−オキソ−１，３−ジオキサン誘導体を亜
   鉛末存在下、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｒ＾１〜
   Ｒ＾４は同一あるいは異なって、水素原子、アリール基
   もしくはＣ＿１〜Ｃ＿５の低級アルキル基を表すか、ま
   たはＲ＾１とＲ＾２あるいはＲ＾３とＲ＾４は各々一緒
   になってアルキレン鎖を形成する。〕で表されるα−ハ
   ロプロピオン酸誘導体で処理することを特徴とする一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾４は同一あるいは異なって、水素
   原子、アリール基もしくはＣ＿１〜Ｃ＿５の低級アルキ
   ル基を表すか、またはＲ＾１とＲ＾２あるいはＲ＾３と
   Ｒ＾４は各々一緒になってアルキレン鎖を形成する。Ｒ
   ＾５は、水素原子もしくは水酸基の保護基を表す。〕で
   表されるメチル−β−ラクタムの製造方法。