JPH02178256A - α―ケト酸・アミノ酸塩化合物およびその製造方法 - Google Patents
α―ケト酸・アミノ酸塩化合物およびその製造方法Info
- Publication number
- JPH02178256A JPH02178256A JP88330688A JP33068888A JPH02178256A JP H02178256 A JPH02178256 A JP H02178256A JP 88330688 A JP88330688 A JP 88330688A JP 33068888 A JP33068888 A JP 33068888A JP H02178256 A JPH02178256 A JP H02178256A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- amino acid
- keto
- alpha
- crystals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
- C07C59/19—Pyruvic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規α−ケト酸のアミノ酸塩およびその製造
方法に関する。
方法に関する。
α−ケト酸のアミノ酸塩は、尿毒症などを特徴とする腎
臓障害、および過アンモニア血症などを特徴とする肝ｇ
＋＊害をもつ患者の治療に有効であ早 り、また、その結晶ついては無水もしくはごく少量の水
を含むものが確認されている（特公昭５８３８４２１
、同６０−２４０９４号公報）。
臓障害、および過アンモニア血症などを特徴とする肝ｇ
＋＊害をもつ患者の治療に有効であ早 り、また、その結晶ついては無水もしくはごく少量の水
を含むものが確認されている（特公昭５８３８４２１
、同６０−２４０９４号公報）。
しかし、α−ケト酸のアミノ酸塩は水に対する溶解度が
非常に高い（５０〜７０ｗｔ％）。従って、治療に供す
る際に、患者に余分な水を与えずに済む利点があるが、
晶析が困難であ涌り、製造の際に大きな障害となる。
非常に高い（５０〜７０ｗｔ％）。従って、治療に供す
る際に、患者に余分な水を与えずに済む利点があるが、
晶析が困難であ涌り、製造の際に大きな障害となる。
従来、α−ケト酸のアミノ酸塩結晶の取り上げでは凍結
乾燥、溶剤晶析等が知られているが、同温が高温では分
解し易いことや工業スケールでの生産等を考慮すると溶
剤晶析が実用的である。しかるに溶剤晶析を行なった際
の脱溶剤はきわめて難しいものであり、特にα−ケト酸
のアミノ酸塩は腎臓障害、肝臓障害の患者の治ＩＭ薬と
して用いられることから残留溶剤については厳しい規格
が要求され、乾燥には非常に時間を要す。また、α−ケ
ト酸のアミノ酸塩は熱に弱く着色しやすいことからごく
低温での、真空下の乾燥が要求されるが、そのような条
件下でも種類によっては溶状の低下をきたす。
乾燥、溶剤晶析等が知られているが、同温が高温では分
解し易いことや工業スケールでの生産等を考慮すると溶
剤晶析が実用的である。しかるに溶剤晶析を行なった際
の脱溶剤はきわめて難しいものであり、特にα−ケト酸
のアミノ酸塩は腎臓障害、肝臓障害の患者の治ＩＭ薬と
して用いられることから残留溶剤については厳しい規格
が要求され、乾燥には非常に時間を要す。また、α−ケ
ト酸のアミノ酸塩は熱に弱く着色しやすいことからごく
低温での、真空下の乾燥が要求されるが、そのような条
件下でも種類によっては溶状の低下をきたす。
腎臓や肝臓障害などに有効なα−ケト酸のアミノ酸塩を
、高温による分解や変質がなく、少ない工程で短時間に
製造することができる方法の開発が望まれている。
、高温による分解や変質がなく、少ない工程で短時間に
製造することができる方法の開発が望まれている。
本発明者らは、前記の課題を達成すべく、鋭意検討した
結果、例えば溶剤晶析で得られるα−ケト酸・アミノ酸
のアルコールまたはケトン付加化合物がその目的を達成
すること、例えばその結晶は請求項（１１に記載のよう
に、次式 （式中、Ａはアミノ酸、Ｎはα−ケト酸、Ｓは低級アル
コールまたはアセトンを、それぞれ表し、ｔｌ・・ ＸはＯ０１〜３を変わる） で示され、溶剤を結晶中に含む溶剤和物であることを見
出した。
結果、例えば溶剤晶析で得られるα−ケト酸・アミノ酸
のアルコールまたはケトン付加化合物がその目的を達成
すること、例えばその結晶は請求項（１１に記載のよう
に、次式 （式中、Ａはアミノ酸、Ｎはα−ケト酸、Ｓは低級アル
コールまたはアセトンを、それぞれ表し、ｔｌ・・ ＸはＯ０１〜３を変わる） で示され、溶剤を結晶中に含む溶剤和物であることを見
出した。
このα−ケト酸のアミノ酸塩の溶剤相化合物の結晶を、
請求項（４）に記載の方法に従って、絶対湿度０．００
３〜１７．０ｋｇ−１（ｚｏ ／ ｋｇ−乾燥空気の条
件下で結晶転移させることにより、脱溶剤されたα−ケ
ト酸・アミノ酸塩化合物を製造することができる。
請求項（４）に記載の方法に従って、絶対湿度０．００
３〜１７．０ｋｇ−１（ｚｏ ／ ｋｇ−乾燥空気の条
件下で結晶転移させることにより、脱溶剤されたα−ケ
ト酸・アミノ酸塩化合物を製造することができる。
α−ケト酸・アミノ酸塩化合物の晶析に際し、溶剤濃度
を低くすれば、溶剤和物ではない結晶を取り上げること
も可能である。しかしながら、α−ケト酸のアミノ酸塩
は水に対して非常に高い溶解度を有し、これはかなりの
溶剤濃度になるまで低下しない。このため、低溶剤濃度
における晶析では収率が著しく低下する。この点、本発
明方法によれば、高溶剤濃度における晶析も可能となり
収率をあげることが可能となる。
を低くすれば、溶剤和物ではない結晶を取り上げること
も可能である。しかしながら、α−ケト酸のアミノ酸塩
は水に対して非常に高い溶解度を有し、これはかなりの
溶剤濃度になるまで低下しない。このため、低溶剤濃度
における晶析では収率が著しく低下する。この点、本発
明方法によれば、高溶剤濃度における晶析も可能となり
収率をあげることが可能となる。
本発明の対象とするα−ケト酸のアミノ酸塩化合物はと
くに限定されないが、α−ケト酸としては例えば、α−
ケトイソカプロン酸、α−ケトイソバレリアン酸、α−
ケト−β−メチルバレリアン酸、ピルビン酸、フェニル
ビルビン酸等であり、アミノ酸としては例えばヒスチジ
ン、リジン、オルニチン、アルギニン等、α−ケト酸と
塩を作り得る塩基性若しくは中性アミノ酸である。溶剤
としては低級アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツール、イソプロパツール、等やアセト
ン等、水と混和可能なものである。
くに限定されないが、α−ケト酸としては例えば、α−
ケトイソカプロン酸、α−ケトイソバレリアン酸、α−
ケト−β−メチルバレリアン酸、ピルビン酸、フェニル
ビルビン酸等であり、アミノ酸としては例えばヒスチジ
ン、リジン、オルニチン、アルギニン等、α−ケト酸と
塩を作り得る塩基性若しくは中性アミノ酸である。溶剤
としては低級アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツール、イソプロパツール、等やアセト
ン等、水と混和可能なものである。
α−ケト酸・アミノ酸塩の溶剤和物の晶析は、常法に従
ってα−ケト酸・アミノ酸塩の水溶液を前記溶剤または
溶剤と水との混合溶液に添加し、放冷することにより行
うごとができる。
ってα−ケト酸・アミノ酸塩の水溶液を前記溶剤または
溶剤と水との混合溶液に添加し、放冷することにより行
うごとができる。
すなわち、アミノ酸の懸濁液または水溶液にα−ケト酸
を添加してα−ケト酸・アミノ酸塩化合物の水溶液を調
製し、必要であれは活性炭、活性アルミナ、ベントナイ
ト等の吸着剤を加えて脱色し、濾液を濃縮する。この濃
縮液を溶剤または水との混合液に添加して冷却により晶
析させる。
を添加してα−ケト酸・アミノ酸塩化合物の水溶液を調
製し、必要であれは活性炭、活性アルミナ、ベントナイ
ト等の吸着剤を加えて脱色し、濾液を濃縮する。この濃
縮液を溶剤または水との混合液に添加して冷却により晶
析させる。
α−ケト酸・アミノ酸塩化合物の水溶液の濃度は、化合
物の種類によって異なるが、通常５０〜７５％の範囲が
適当である。また、溶剤の濃度は、晶析収率を高める為
に、高濃度にするのが好ましい。
物の種類によって異なるが、通常５０〜７５％の範囲が
適当である。また、溶剤の濃度は、晶析収率を高める為
に、高濃度にするのが好ましい。
このようにして晶析されるα−ケト酸のアミノ酸化合物
の溶媒和物は、Ｘ線回折による検討の結果、脱溶剤前後
での結晶形は明らかに異なり、結晶中に含まれる溶剤は
単なる付着ではなく溶剤和物として結晶格子内に取り込
まれていることが確認された。脱溶剤のためには結晶格
子の転移が必要であり、更に結晶転移後の残留溶剤除去
も非常に困難なことがわかった。また、リジン・α−ケ
ト−β−メチルバレリアン酸（Ｌｙｓ −ＫＭＶ ）
等の結晶転移の見られないものでも従来の単なる真空乾
燥では残留溶剤除去には長時間を要する。
の溶媒和物は、Ｘ線回折による検討の結果、脱溶剤前後
での結晶形は明らかに異なり、結晶中に含まれる溶剤は
単なる付着ではなく溶剤和物として結晶格子内に取り込
まれていることが確認された。脱溶剤のためには結晶格
子の転移が必要であり、更に結晶転移後の残留溶剤除去
も非常に困難なことがわかった。また、リジン・α−ケ
ト−β−メチルバレリアン酸（Ｌｙｓ −ＫＭＶ ）
等の結晶転移の見られないものでも従来の単なる真空乾
燥では残留溶剤除去には長時間を要する。
本発明によれば常温、常圧の比較的温和な条件下で、適
度な湿度のもとに結晶をおくだけで脱溶剤を短時間に行
うことができる。湿度としては０．００３〜１７．０に
＋ｒ ８２０ ／ ｋｇ−ｄｒｙａｉｒであればよく
圧力は問わない。温度も結晶転移にはそれほど影響を及
ぼさないが、α−ケト酸のアミノ酸塩が熱に弱く着色し
やすいことから６０’Ｃ以下であることが望ましい。
度な湿度のもとに結晶をおくだけで脱溶剤を短時間に行
うことができる。湿度としては０．００３〜１７．０に
＋ｒ ８２０ ／ ｋｇ−ｄｒｙａｉｒであればよく
圧力は問わない。温度も結晶転移にはそれほど影響を及
ぼさないが、α−ケト酸のアミノ酸塩が熱に弱く着色し
やすいことから６０’Ｃ以下であることが望ましい。
以下、本発明を例にあげて詳細に説明する。
実施例１
０．１モルのヒスチジン（約１５．５ ｇ ）を懸濁す
るのに十分な水（約３０ｍ／）を加え、これにα−ケト
イソカプロン酸１０ｇを添加し、スラリー状態から完全
な溶液状態にした。
るのに十分な水（約３０ｍ／）を加え、これにα−ケト
イソカプロン酸１０ｇを添加し、スラリー状態から完全
な溶液状態にした。
この溶液にさらにα−ケトイソカプロン酸３ｇを添加し
、ｐＨを４．０に調整した。これに、活性炭をＩｇを加
えて撹拌、脱色操作後、濾過し、濾液を濃縮して約４７
ｇとした。これをエタノール１７０１Ｉｊ！（エタノー
ル／水＝９．２ （ｖ／ｖ ） ）に添加し、２５℃で
一夜放置の後、結晶を分離し、１０ ｔｏｒｒ、 ４
０℃で一日乾燥してα−ケトイソカプロン酸ヒスチジン
塩の約０．９工タノール和物結晶３１ｇを得た（エタノ
ール含量１３％、晶析率９４％）。
、ｐＨを４．０に調整した。これに、活性炭をＩｇを加
えて撹拌、脱色操作後、濾過し、濾液を濃縮して約４７
ｇとした。これをエタノール１７０１Ｉｊ！（エタノー
ル／水＝９．２ （ｖ／ｖ ） ）に添加し、２５℃で
一夜放置の後、結晶を分離し、１０ ｔｏｒｒ、 ４
０℃で一日乾燥してα−ケトイソカプロン酸ヒスチジン
塩の約０．９工タノール和物結晶３１ｇを得た（エタノ
ール含量１３％、晶析率９４％）。
この結晶を常圧下、４０℃、相対湿度８０％（絶対湿度
０．０３ｋｇ ＨｚＯ／ ｋｇ−乾燥空気）の雰囲気
に放置し、約４時間でエタノール含１１３２０ ｐｐｍ
の結晶を得た。
０．０３ｋｇ ＨｚＯ／ ｋｇ−乾燥空気）の雰囲気
に放置し、約４時間でエタノール含１１３２０ ｐｐｍ
の結晶を得た。
Ｘ線回折の結果を第１図ないし第３図に示した。
脱エタノール前後での結晶のＸ線回折パターンは明らか
に異なっており、エタノールは単なる付着ではなく、結
晶格子に取り込まれていることが分かった。
に異なっており、エタノールは単なる付着ではなく、結
晶格子に取り込まれていることが分かった。
また、結晶転移は約２．５時間で終了した。この時には
０．２％の残留エタノールがあるが、これも最終的には
除くことができた。
０．２％の残留エタノールがあるが、これも最終的には
除くことができた。
更に、上記結晶の脱エタノールを温度および相対湿度を
変えて行った結果を表１に示した。
変えて行った結果を表１に示した。
比較例１
に添加（エタノール／水＝１．１９ （ｖ／ν〕）２５
℃で一夜放置の後、結晶を分離、１０ ｔｏｒｒ、４０
℃で一日乾燥してα−ケトイソカプロン酸ヒスチジン塩
の無エタノール和物結晶１５．１ ｇを得た。第４図に
Ｘ線回折結果を示す。この時の晶析率は５３％であった
。
℃で一夜放置の後、結晶を分離、１０ ｔｏｒｒ、４０
℃で一日乾燥してα−ケトイソカプロン酸ヒスチジン塩
の無エタノール和物結晶１５．１ ｇを得た。第４図に
Ｘ線回折結果を示す。この時の晶析率は５３％であった
。
実施例２
０．１モルのし一オルニチン（約１３．２ ｇ ）を６
０１１１βの水に溶解し、これに約１１．６ ｇのα−
ケトイソバレリアン酸を添加ＰＨ５，９に調製した。約
１ｇの活性炭を添加、脱色を行った後、濾液を約４１ｇ
まで濃縮し、濃縮液を約１４０ｍ１のエタノールに添加
、５℃で一夜放置して結晶を分離した。
０１１１βの水に溶解し、これに約１１．６ ｇのα−
ケトイソバレリアン酸を添加ＰＨ５，９に調製した。約
１ｇの活性炭を添加、脱色を行った後、濾液を約４１ｇ
まで濃縮し、濃縮液を約１４０ｍ１のエタノールに添加
、５℃で一夜放置して結晶を分離した。
こうして得られたエタノール和物結晶を４０℃、３５
ｔｏｒｒで４時間乾燥し付着エタノールを除い後、常圧
下４０℃、相対湿度６０％の条件下に放置した。調湿条
件下へ放置後２時間で、残留エタノールは４５０ｐｐｍ
となった。
ｔｏｒｒで４時間乾燥し付着エタノールを除い後、常圧
下４０℃、相対湿度６０％の条件下に放置した。調湿条
件下へ放置後２時間で、残留エタノールは４５０ｐｐｍ
となった。
比較例２
実施例２と同様の方法で調製したα−ケトイソバレリア
ン酸のし一オルニチン塩を４０℃、３５ｔｏｒｒの条件
下で真空乾燥を行った。残留ＥｔＯＨは１２時間経過後
３．９％であった。
ン酸のし一オルニチン塩を４０℃、３５ｔｏｒｒの条件
下で真空乾燥を行った。残留ＥｔＯＨは１２時間経過後
３．９％であった。
実施例３
０、１モルのＬ−オルニチン（約１３．２ｇ）を６０ｍ
１の水に溶解し、これに約１１．６ ｇのα−ケトイソ
バレリアン酸を添加、ｐＨ５，９に調整した。約１ｇの
活性炭を添加、脱色を行った後、濾液を約４１ｇまで濃
縮し、濃縮液を約１２０ｍｊ！のアセトンに添加、５℃
で一夜放置して結晶を分離した。こうして得られたアセ
トン和物結晶を４０℃、３◆ｔｏｒｒで１時間乾燥し付
着アセトンを除いた後、常圧下４０℃、相対湿度６０％
の条件下に放置した。
１の水に溶解し、これに約１１．６ ｇのα−ケトイソ
バレリアン酸を添加、ｐＨ５，９に調整した。約１ｇの
活性炭を添加、脱色を行った後、濾液を約４１ｇまで濃
縮し、濃縮液を約１２０ｍｊ！のアセトンに添加、５℃
で一夜放置して結晶を分離した。こうして得られたアセ
トン和物結晶を４０℃、３◆ｔｏｒｒで１時間乾燥し付
着アセトンを除いた後、常圧下４０℃、相対湿度６０％
の条件下に放置した。
調湿条件下へ放置後２時間で、水分を与えた結晶の残留
アセトンは９０ｐｐｍとなった。Ｘ線回折の結果を第５
図及び第６図に示す。
アセトンは９０ｐｐｍとなった。Ｘ線回折の結果を第５
図及び第６図に示す。
比較例３
実施例３と同様の方法で調製したα−ケトイソバレリア
ン酸のし一オルチニン塩を４０℃、３５ｔｏｒｒの条件
下で真空乾燥を行った。残留アセトンは５時間経過後０
．５％であった。
ン酸のし一オルチニン塩を４０℃、３５ｔｏｒｒの条件
下で真空乾燥を行った。残留アセトンは５時間経過後０
．５％であった。
実施例４
０、１モルのＬ−オルニチン（約１３．２ ｇ ）を６
０１１１１の水に溶解し、これに約１３ｇのα−ケトイ
ソカプロン酸を添加、ｐＨ５，７に調整した。約１ｇの
活性炭を添加、脱色を行った後、濾液を約４３ｇまで濃
縮した。濃縮液を約１５０ｍｊ！のエタノールに添加、
５℃で一夜放置して結晶を分離した。
０１１１１の水に溶解し、これに約１３ｇのα−ケトイ
ソカプロン酸を添加、ｐＨ５，７に調整した。約１ｇの
活性炭を添加、脱色を行った後、濾液を約４３ｇまで濃
縮した。濃縮液を約１５０ｍｊ！のエタノールに添加、
５℃で一夜放置して結晶を分離した。
こうして得られたエタノール和物結晶を４０℃、３５
ｔｏｒｒで４時間乾燥し付着エタノールを除いた後、常
圧下４０℃、相対湿度７０％の条件下に放置した。調湿
条件下へ放置後２時間で、結晶の残留エタノールは２６
ｐｐｍとなった。
ｔｏｒｒで４時間乾燥し付着エタノールを除いた後、常
圧下４０℃、相対湿度７０％の条件下に放置した。調湿
条件下へ放置後２時間で、結晶の残留エタノールは２６
ｐｐｍとなった。
比較例４
実施例４と同様の方法で調製したα−ケトイソカプロン
酸のし一オルチニン塩を４０℃、３５ｔｏｒｒで真空乾
燥を行った。残留エタノールは１２時間経過後１．１％
であった。
酸のし一オルチニン塩を４０℃、３５ｔｏｒｒで真空乾
燥を行った。残留エタノールは１２時間経過後１．１％
であった。
実施例５
０．１モルのし一オルニチン（約１３．２ ｇ ）を６
０ｍ１の水に溶解し、これに約１３ｇのα−ケトイソカ
プロン酸を添加、ｐＨ５，７に調整した。約１ｇの活性
炭を添加、脱色を行った後、濾液を約４３ｇまで濃縮し
た。濃縮液を約１５０ｍｊ？のイソプロパツールに添加
、５℃で一夜放置して結晶を分離した。こうして得られ
たイソプロパツール和物結晶を４０℃、３５ ｔｏｒｒ
で４時間乾燥し付着エタノールを除いた後、常圧下４０
℃、相対湿度７０％の条件下に放置した。調湿条件下へ
放置後２時間で、結晶の残留イソプロパツールは１１０
ｐｐｍとなった。Ｘ線回折の結果を第７図および第８図
に示した。
０ｍ１の水に溶解し、これに約１３ｇのα−ケトイソカ
プロン酸を添加、ｐＨ５，７に調整した。約１ｇの活性
炭を添加、脱色を行った後、濾液を約４３ｇまで濃縮し
た。濃縮液を約１５０ｍｊ？のイソプロパツールに添加
、５℃で一夜放置して結晶を分離した。こうして得られ
たイソプロパツール和物結晶を４０℃、３５ ｔｏｒｒ
で４時間乾燥し付着エタノールを除いた後、常圧下４０
℃、相対湿度７０％の条件下に放置した。調湿条件下へ
放置後２時間で、結晶の残留イソプロパツールは１１０
ｐｐｍとなった。Ｘ線回折の結果を第７図および第８図
に示した。
比較例５
実施例５と同様の方法で調製したα−ケトイソカプロン
酸のＬ−オルニチン塩を４０℃、３５ｔｏｒｒで真空乾
燥を行った。残留イソブロバノールは１８時間経過後２
．０％であった。
酸のＬ−オルニチン塩を４０℃、３５ｔｏｒｒで真空乾
燥を行った。残留イソブロバノールは１８時間経過後２
．０％であった。
実施例６
０．１モルのし一リジン（約１４．６ ｇ ）を６Ｏｎ
＋ｊ！の水に溶解し、これに約１３ｇのα−ケト−β−
メチルバレリアン酸を添加、ＰＨ６，０に調整した。
＋ｊ！の水に溶解し、これに約１３ｇのα−ケト−β−
メチルバレリアン酸を添加、ＰＨ６，０に調整した。
約１ｇの活性炭を添加、脱色を行った後、濾液を約４６
ｇまで濃縮した。濃縮液を３５０ｍｆのエタノールに添
加、５℃で一夜放置して結晶を分離した。こうして得ら
れたエタノール和物結晶を３０℃、３５ ｔｏｒｒで４
時間乾燥し付着エタノールを除いた後、常圧下４０℃、
相対湿度６０％の条件下に放置した。１１湿条件下へ放
置後３時間で、水分を与えた結晶の残留エタノールは２
５０ｐｐｍとなったが、真空乾燥を行った方は同じＥ
ｔｏ）Ｉ含量となるまで８時間を要した。
ｇまで濃縮した。濃縮液を３５０ｍｆのエタノールに添
加、５℃で一夜放置して結晶を分離した。こうして得ら
れたエタノール和物結晶を３０℃、３５ ｔｏｒｒで４
時間乾燥し付着エタノールを除いた後、常圧下４０℃、
相対湿度６０％の条件下に放置した。１１湿条件下へ放
置後３時間で、水分を与えた結晶の残留エタノールは２
５０ｐｐｍとなったが、真空乾燥を行った方は同じＥ
ｔｏ）Ｉ含量となるまで８時間を要した。
比較例６
実施例６と同様の方法で調製したα−ケト−β−メチル
バレリアン酸を４０℃、３５ ｔｏｒｒの条件下で真空
乾燥を行った。残留エタノールが実施例５と同程度にな
るまで８時間を要した。
バレリアン酸を４０℃、３５ ｔｏｒｒの条件下で真空
乾燥を行った。残留エタノールが実施例５と同程度にな
るまで８時間を要した。
以上説明したように、本発明によれば、α−ケト酸・ア
ミノ酸塩化合物の結晶を、−旦溶剤和物の結晶として晶
析し、これを簡単な工程で脱溶剤することにより、分解
や変質を伴うこと無く、高収率で製造することができ、
コストの大巾な低減が期待される。
ミノ酸塩化合物の結晶を、−旦溶剤和物の結晶として晶
析し、これを簡単な工程で脱溶剤することにより、分解
や変質を伴うこと無く、高収率で製造することができ、
コストの大巾な低減が期待される。
第１図は、本発明の第１実施例により得られたＨｉｓ
・ＫＩＣＥｔ（１１（和物結晶のＸ線回折パターン、
第２図は、同上の旧Ｓ ・ＫＩＣＥｔＯＨ和物結晶の脱
！ｌ！ｔＯＨ操作１時間経過後のＸ線回折パターン、第
３図は、同上の旧５−ＫＩｃ結晶脱Ｂｔ０１１終了時Ｘ
線回折パターン、 第４図は比較例１により得られた旧５−ＫＩｃ無Ｅ ｔ
ＯＨ和物結晶Ｘ線回折パターン、第５図および第６図は
、それぞれ実施例３で得られたＯｒｎ −ＫＩＶ無溶
媒和物結晶とアセトン和物結晶のＸｖＡ回折パターン、 第７図および第８図は、それぞれ実施例５で得られたＯ
ｒｎ −ＫＩＶ無溶媒和物結晶とイソプロピルアルコ
ール和物結晶のＸ４１回折パターンである。 （Ｈｉｓ ：ヒスチジン、Ｏｒｎ ：オルニチン、
ＫＩＣ：α−ケトイソカプロン酸、ＫＩＶ ：α−ケ
トイソバレリアン酸である。）
・ＫＩＣＥｔ（１１（和物結晶のＸ線回折パターン、
第２図は、同上の旧Ｓ ・ＫＩＣＥｔＯＨ和物結晶の脱
！ｌ！ｔＯＨ操作１時間経過後のＸ線回折パターン、第
３図は、同上の旧５−ＫＩｃ結晶脱Ｂｔ０１１終了時Ｘ
線回折パターン、 第４図は比較例１により得られた旧５−ＫＩｃ無Ｅ ｔ
ＯＨ和物結晶Ｘ線回折パターン、第５図および第６図は
、それぞれ実施例３で得られたＯｒｎ −ＫＩＶ無溶
媒和物結晶とアセトン和物結晶のＸｖＡ回折パターン、 第７図および第８図は、それぞれ実施例５で得られたＯ
ｒｎ −ＫＩＶ無溶媒和物結晶とイソプロピルアルコ
ール和物結晶のＸ４１回折パターンである。 （Ｈｉｓ ：ヒスチジン、Ｏｒｎ ：オルニチン、
ＫＩＣ：α−ケトイソカプロン酸、ＫＩＶ ：α−ケ
トイソバレリアン酸である。）
Claims (5)
- （１）次式 ＡＮ・ｘＳ で表わされる化合物。 但し、式中、Ａはアミノ酸、Ｎはα−ケト酸、Ｓは低級
アルコールまたはアセトンを、それぞれ表し、ｘは０．
１〜３を表わす。 - （２）アミノ酸がヒスチジン、オルニチン、リジンおよ
びアルギニンよりなる群から選ばれるアミノ酸である請
求項（１）記載の化合物。 - （３）α−ケト酸がα−ケト−イソカプロン酸、α−ケ
トイソバレリアン酸、α−ケト−β−メチルバレリアン
酸、ピルビン酸およびフェニルビルビン酸よりなる群か
ら選ばれたα−ケト酸である請求項（１）記載の化合物
。 - （４）次式 ＡＮ・ｘＳ で示される化合物の結晶を、絶対湿度０．００３〜１７
．０ｋｇ−Ｈ＿２Ｏ／ｋｇ−乾燥空気の条件下で結晶転
移させることを特徴とするα−ケト酸・アミノ酸塩化合
物の製造方法。 但し、式中、Ａはアミノ酸、Ｎはα−ケト酸、Ｓは低級
アルコールまたはアセトンを、それぞれ表し、ｘは０．
１〜３を表わす。 - （５）α−ケト酸・アミノ酸のアルコールまたはケトン
付加化合物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63330688A JP2522034B2 (ja) | 1988-12-27 | 1988-12-27 | α−ケト酸・アミノ酸塩化合物及びその製造方法 |
| US07/450,089 US5194625A (en) | 1988-12-27 | 1989-12-13 | Process for production of alpha-keto acid/amino acid salt compounds |
| EP89123826A EP0376215B1 (en) | 1988-12-27 | 1989-12-22 | alpha-Keto acid/amino acid salt compounds and a process for their production |
| DE68922839T DE68922839T2 (de) | 1988-12-27 | 1989-12-22 | Alpha-Ketosäure/Aminosäure-Salz-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63330688A JP2522034B2 (ja) | 1988-12-27 | 1988-12-27 | α−ケト酸・アミノ酸塩化合物及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02178256A true JPH02178256A (ja) | 1990-07-11 |
| JP2522034B2 JP2522034B2 (ja) | 1996-08-07 |
Family
ID=18235466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63330688A Expired - Lifetime JP2522034B2 (ja) | 1988-12-27 | 1988-12-27 | α−ケト酸・アミノ酸塩化合物及びその製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5194625A (ja) |
| EP (1) | EP0376215B1 (ja) |
| JP (1) | JP2522034B2 (ja) |
| DE (1) | DE68922839T2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020100624A (ja) * | 2009-04-03 | 2020-07-02 | オセラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｌ−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
| US11266620B2 (en) | 2009-06-08 | 2022-03-08 | Ucl Business Ltd | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3807086B2 (ja) * | 1998-03-23 | 2006-08-09 | 味の素株式会社 | 粒度分布制御晶析法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1432756A (fr) * | 1965-02-11 | 1966-03-25 | D Opochimiotherapie Lab | Pyruvates d'amino-acides et leur procédé de préparation |
| FR2222370A1 (en) * | 1973-03-23 | 1974-10-18 | Made Labor Sa | 5-Hydroxytryptophan-alpha-ketoglutarates prepn. - pharmaceuticals with high activity, tolerance, and aqs. solubility |
| US4320146A (en) * | 1978-03-17 | 1982-03-16 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids |
| US4228099A (en) * | 1978-03-17 | 1980-10-14 | The Johns Hopkins University | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
| US4296127A (en) * | 1979-04-18 | 1981-10-20 | The Johns Hopkins University | Mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs thereof |
| US4352814A (en) * | 1979-04-18 | 1982-10-05 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs |
| US4622413A (en) * | 1984-08-31 | 1986-11-11 | Ppg Industries, Inc. | Method for preparing amino acid ester hydrohalides |
-
1988
- 1988-12-27 JP JP63330688A patent/JP2522034B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-13 US US07/450,089 patent/US5194625A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-22 EP EP89123826A patent/EP0376215B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-22 DE DE68922839T patent/DE68922839T2/de not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020100624A (ja) * | 2009-04-03 | 2020-07-02 | オセラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｌ−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
| US12516015B2 (en) | 2009-04-03 | 2026-01-06 | Amalive Limited | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
| US11266620B2 (en) | 2009-06-08 | 2022-03-08 | Ucl Business Ltd | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0376215A3 (en) | 1991-03-27 |
| DE68922839T2 (de) | 1996-02-22 |
| EP0376215A2 (en) | 1990-07-04 |
| JP2522034B2 (ja) | 1996-08-07 |
| EP0376215B1 (en) | 1995-05-24 |
| US5194625A (en) | 1993-03-16 |
| DE68922839D1 (de) | 1995-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0007116B1 (en) | Method for resolving racemic 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalene acetic acid into its enantiomers and resolving medium | |
| HU200176B (en) | Process for producing anhydrous delta-form of 2-square brackets open 4-(2-furoyl-2-piperazin)-1-yl square brackets closed-4-amino-6,7-dimethoxy-quinazoline-hydrochloride | |
| JP4573154B2 (ja) | セフジニルの新規な結晶形 | |
| JPH02167286A (ja) | クラバラン酸の塩、その製法及び用途 | |
| EP0001024A1 (fr) | Forme cristalline du sel de sodium d'un dérivé oximiné de l'acide 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques la renfermant | |
| LU86540A1 (fr) | Sels de cephalosporine et compositions injectables | |
| SU668608A3 (ru) | Способ получени -кристаллической формы натриевой соли 7-( -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| JPH02178256A (ja) | α―ケト酸・アミノ酸塩化合物およびその製造方法 | |
| EP0470086B1 (en) | Process for the purification of hemin, a novel hemin derivative and a process for its preparation | |
| JPS6379888A (ja) | ペニシリン誘導体の安定型水和物 | |
| JPH0574583B2 (ja) | ||
| JPH0352455B2 (ja) | ||
| JP2007008918A (ja) | パロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法 | |
| JPH0157115B2 (ja) | ||
| JP2001002689A (ja) | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩およびその製造方法 | |
| JPH0812693A (ja) | アスコルビン酸誘導体の製造法 | |
| JPH0798802B2 (ja) | 光学活性インドリン―２―カルボン酸の製造法 | |
| JPS6352620B2 (ja) | ||
| JPS6366821B2 (ja) | ||
| JP2001300293A (ja) | 無機無水物または有機無水物の製造法 | |
| JPH0474165A (ja) | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造方法 | |
| JPH021429A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造方法 | |
| JPS6333393A (ja) | ジンセノサイド−Ｒｇ↓１の精製法 | |
| JPS6372691A (ja) | 経口投与用セフアロスポリン水和物結晶 | |
| JPS601164A (ja) | 光学活性トリプトフアン塩結晶とその製法 |