JPH07509472A - ラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ラクタム誘導体 本発明は、６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［ （５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコーＩＨ−ピリド［４， ３−ｂコインドール−１−オンの新規な塩、この塩の溶媒和物、これを含有する 医薬組成物、および医薬でのその使用に関する。

式（Ｉ）。

によって表すことができる６−フルオロ−２，３，４゜５−テトラヒドロ−５− メチル−２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］　−Ｌ Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］コインドール１−オン、およびその生理学的に許容可 能な塩および溶媒和物は、公開された欧州特許出願第０３５３９８３号明細書に 記載されている。

式（１）の化合物は５　ＨＴ　３レセプターにおける５−ヒドロキシトリプタミ ン（５−ＨＴ）の強力で選択的な拮抗薬であり、嘔吐（すなわち、吐き気および 吐き戻し）、過敏腸管症候群、および消化不良のような胃腸機能不全などの治療 に有用である。公開された欧州特許出願第０３５３９８３号明細書に具体的に開 示されている式（＋）の化合物の生理学的に許容可能な塩は、マレイン酸塩、安 息香酸塩および塩酸塩である。

本出願人らは、式（１）の化合物の新規な塩および溶媒和物、特にこの塩の水和 物、更に詳細にはその二水和物が、意外なことにその溶解度および安定性のため に医薬組成物の製造に有利であることを見出した。

従って、本発明は、第一の態様では６−フルオロ−２゜３．４．５−テトラヒド ロ−５−メチル−２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル ］−１Ｈ−ピリドＣ４，３−ｂｌインドール−１−オンメタンスルホン酸塩およ びその生理学的に許容可能な溶媒和物を提供する。

式（＋）の化合物のメタンスルホン酸塩の好ましい溶媒和物は、水和物であり、 特に二水和物である。

本発明の好ましい化合物は、６−フルオロ−２，３゜４．５−テトラヒドロ−５ −メチル−２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコーＩ Ｈ−ピリド［４，３−ｂＦインドール−１−オンメタンスルホン酸二水和物であ る。

式（１）の化合物による５ＨＴ３レセプターにおける５−Ｅ（Ｔの強力で選択的 な拮抗作用は、それがラットのエンドルハイナル（ｅｎｔａ＋ｈｉｎａｌ）皮質 のホモジネート中で３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１− ［１−（メチル−ｔ３）　ＩＨ−インドール−３−イル］−１−プロパノンの結 合を抑制する能力を有することによって明らかにされている（Ｇ、Ｋ１１ｐａｌ ＋ｉｃｋ　ら、ｊｌａｉ＋ｅ、　１９８７．　３３０．　７４６に記載の一般的 手順による）。

６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチ ル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂコイ ンドール−１−オンメタンスルホン酸塩または生理学的に許容可能な溶媒和物は 、５−ＨＴ　３拮抗薬としての活性を有するため、５−ＨＴ　３レセプターにお ける５−ＨＴの拮抗作用によって改善される症状、例えば嘔吐（すなわち、吐き 気および吐き戻し）、特に癌の化学療法および放射線療法に伴う嘔吐および術後 に見られる嘔吐；痴呆、特に退行性痴呆（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック 病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフエルトーヤコブ 病など）、および血管性痴呆（多発脳梗塞性痴呆など）並びに頭蓋内腔を占める 損傷、外傷、感染症および関連症状（ＨＩＶ感染など）、代謝、毒素、無酸素症 およびビタミン欠乏に関連する痴呆、のような認識異常；および加齢に伴う軽度 の認識障害、特に年齢に起因する記憶障害；精神分裂病および跪病のような精神 障害；恐慌性障害、広場恐怖症、社会恐怖症、単純性恐怖症、強迫障害、後外傷 性ストレス障害、混合性不安およびｔ病、および汎発性不安障害のような不安障 害；過敏性腸管症候群；背部うっ血；消化不良、消化器潰瘍、逆流性食道炎およ び膨満と共に起こるような胃腸機能不全の症状；片頭痛；肥満症、および病的飢 餓（ｂｕｌｉｍ目）のような症状；疼痛；薬物依存性および物質乱用；並びに禦 病の治療に有用である。

本発明のもう一つの態様として、治療、特にヒトの薬剤に用いられる６−フルオ ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−ＩＨ− イミダゾール−４−イル）メチルコーＩＨ−ピリド［４，３−ｂ］コインドール １−オンメタンスルホン酸塩またはその生理学的に許容可能な溶媒和物も提供さ れる。治療での使用は、６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メ チル−２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコーＩＨ− ピリド［４，３−ｂコインドール−１−オンメタンスルホン酸塩またはその生理 学的に許容可能な溶媒和物の活性な治療物質としての使用を包含するが、必ずし もこれに限定されないことが理解されるであろう。

治療という用語は、予防並びに現れた症状の緩和を包含するものであることが理 解されるであろう。

本発明のもう一つの態様では、５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗作 用によって改善される症状を患っているヒトまたは動物患者の治療に用いられる 医薬を製造するための、６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メ チル−２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ− ピリド［４゜３−ｂ］インドール−１−オンメタンスルホン酸塩またはその生理 学的に許容可能な溶媒和物の使用が提供される。

本発明のもう一つの態様によれば、５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの拮 抗作用によって改善される症状を患っているヒトまたは動物の患者の治療法であ って、６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５ −メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３− ｂ］インドール−１−オンメタンスルホン酸塩またはその生理学的に許容可能な 溶媒和物の有効量を前記患者に投与することから成る方法が提供される。

式（１）の化合物無水メタンスルホン酸塩は、その溶媒和物の製造の中間体とし ても用いられる。

本発明の化合物を治療に使用する目的で化合物をそのまま投与することができる が、医薬組成物のような配合物として提供されるのか好ましい。

従って、本発明のもう一つの態様では、６−フルオロ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メ チル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オンメタンスルホン酸塩 または生理学的に許容可能な溶媒和物、例えば二水和物のような水和物を活性成 分としてヒト用医薬または獣医薬に用いるために生理学的に許容可能なキャリヤ ーと共に含み、任意の好都合な経路で投与するように処方された医薬組成物が提 供される。

このような組成物は、通常の方法で、１種類以上の生理学的に許容可能なキャリ ヤーおよび／または賦形剤を用いて処方することができる。

従って、本発明による化合物またはその生理学的に許容可能な溶媒和物は、経口 、経頬、非経口、経皮または直腸投与用に、または（口または鼻を通って）吸入 または通気による投与に好適な形態に処方することができる。

経口投与には、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、予備ゼラチン化したト ウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシルプロピルメチルセル ロース）、充填剤（例えば、人ｖｉｃｅｌ　Ｐｆｌ１０２、ラクトース、微品質 セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネ シウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉またはグリコ ール酸澱粉ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）の ような薬学上許容可能な賦形剤を用いて通常の手段によって製造した錠剤または カプセルの形態を取ることができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によっ てコーティングすることができる。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロ ップまたは懸濁液のような形態を取ることができ、または使用前に水または他の 適当なビヒクルで構成する乾燥生成物として提供することもできる。このような 液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または 水素化した食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水 性ビヒクル（例えば、アーモンド浦、油状エステル、エチルアルコールまたは分 留した植物油）、および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたは プロピル、またはソルビン酸）のような薬学上許容可能な添加剤を用いて通常の 方法によって製造することができる。これらの製剤は、緩衝剤塩、香味料、着色 料および甘味料を適宜含むこともできる。

経口投与用の製剤を適当に処方して、活性化合物を制御放出するようにすること ができる。

経口投与用の錠剤を適当に処方して、例えば凍結乾燥した錠剤として処方するこ とによって、活性化合物を極めて速やかに放出させることができる。

経頬投与には、組成物は通常の方法で処方した錠剤またはトローチの形態を取る ことができる。

本発明の化合物またはその生理学的に許容可能な溶媒和物を処方して、ポーラス 注射または連続輸液によって非経口投与することができる。注射用処方物は、ア ンプル、バイアル、シリンジでの単位投与形態で、または防腐剤を加えた複数回 投与容器で提供することができる。

組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョンとしての 形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散助剤のような処方剤 を含むことができる。或いは、活性成分は粉末状であって、使用前に適当なビヒ クル、例えば無菌で発熱物質を含まない水で構成するようにすることができる。

注射用に好ましい組成物は、溶液、特に水溶液である。

このような溶液は、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ− ヒドロキシ安息香酸プロピル）、緩衝剤または等張性調整剤（例えば、デキスト ロース、塩化ナトリウムまたはマンニトール）のような他の賦形剤を追加的に含 むこともできる。

本発明による溶液は、無菌であり、粒状物を含まず、かつ防腐剤を含まないもの が好ましい。無菌処方物は、例えば無菌製造またはバルク生成物の殺菌により、 当該技術分野で周知の方法によって製造することができる。

注射に適した本発明のメタンスルホン酸塩二水和物の水溶液は、ｐＨが２〜７の 範囲にある。最も好ましくは、本発明のメタンスルホン酸塩二水和物の水溶液の ｐＨは３〜５であり、例えば３．９〜４．１である。式（１）の化合物のメタン スルホン酸塩二水和物の水溶液のｐＨを所望な範囲内に調整することは、酸およ び／または塩基を添加することによって好都合に行われる。好適な酸としては、 塩酸のような無機酸が挙げられ、好適な塩基としては、アルカリ金属水酸化物、 例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基が挙げられる。

経皮投与するには、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションと して、または経皮パッチとして処方することができる。このような組成物は、例 えば水性または油性の塩基を用いて、適当な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定剤 、分散助剤、懸濁剤および／または着色料を加えて処方することができる。

本発明の化合物またはその生理学的に許容可能な溶媒和物は、例えばカカオ脂ま たは他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含む座薬または保持浣腸のような 直腸組成物に処方することもできる。

前記の処方物の外に、本発明の化合物またはその生理学的に許容可能な溶媒和物 は、デボ製剤（ｄｅｐｏｔ　ｐ＋ｅｐａ−＋ａｔｉｏｎ＋）として処方すること もできる。このような長時間作用する処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉 内）または筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば本発明の 化合物またはその生理学的に許容可能な溶媒和物は、適当なポリマー性または疎 水性材料（例えば、許容可能な油状生成物のエマルジョンとして）またはイオン 交換樹脂を用いて、または貧溶性誘導体として処方することができる。

吸入による投与には、本発明による化合物またはその生理学的に許容可能な溶媒 和物を加圧したパックまたは噴霧器から、ジクロロジフルオロメタン、トリクロ ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適 なガスなどの好適な噴射剤を用いて、エアゾールスプレーの形態で好都合に送り 出される。加圧エアゾールの場合には、投与単位は一定量を送り出すようにした 弁を設ることによって決定することができる。

本発明の化合物またはその生理学的に許容可能な溶媒和物とラクトースまたは澱 粉のような好適な粉末との粉末混合物を含む、吸入装置または通気装置で用いら れるゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジを処方することができる。

鼻内投与には、本発明の化合物またはその生理学的に許容可能な溶媒和物は、適 当な計量装置または単位投与装置により投与するための溶液として、或いは適当 な送出装置を用いて投与するため適当なキャリヤーとの粉末混合物として処方す ることができる。

本発明の化合物またはその生理学的に許容可能な溶媒和物は、他の治療剤と組合 わせて投与することもできる。

例えば、胃の書面、消化器機能障害および嘔吐（すなわち、吐き気および吐き戻 し）の症状の治療では、本発明の化合物またはその生理学的に許容可能な塩を、 ヒスタミンＨ２−レセプター拮抗薬（例えば、ラニチジン、スホチジン、シメチ ジン、）７モチジン、ニザチジンまたはロキサチジン）またはＨ＋Ｋ”ＡＴＰア ーゼ阻害剤のような分泌防止剤と組合わせて投与することができる。

嘔吐（すなわち、吐き気および吐き戻し）の治療では、本発明の化合物またはそ の生理学的に許容可能な溶媒和物をデキサメタシンまたはピロキシカムのような シクロ−オキシゲナーゼ阻害剤と組合わせて投与することもできる。

ヒト（体重が約７０　ｋ　ｇ）に投与するための本発明の化合物の提案投与量は 、遊離塩基の重量として表した単位投与量適たり活性成分０．００１〜１００ｍ ｇであり、好ましくは０．０１〜５０ｍｇであり、更に好ましくは０．１〜２０ ｍｇであり、これは例えば１日当たり１〜４回投与することができる。患者の年 齢および状態、および治療を行う状態の性質によっては、投与量を日常的に変化 させる必要があり、最終的には主治医の判断に任されることが理解されるであろ う。投与量は、投与経路によっても変わる。

本発明の化合物およびその生理学的に許容可能な溶媒和物は、以下に記載される 一般的方法によって製造することかできる。

一つの一般化された方法（Ａ）によれば、本発明の化合物またはその溶媒和物は 、６−フルオロ−２，３，４゜５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メ チル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］ インドール−１−オンまたはその溶媒和物をメタンスルホン酸と反応させること によって製造することができる。反応は、アルコール（例えば、工業用メチル化 酒精（ＩＭＳ）またはエタノール）、または水性アルコール（例えば、水性プロ パン−１−オール）のような溶媒の存在下にて、高温（例えば、還流温度）で行 うことができる。

本発明の化合物を無水形態で所望する場合には、方法（Ａ）の一つの態様によれ ば、ＩＭＳ中で遊離塩基とメタンスルホン酸を還流温度で混合することによって 製造するのが好ましい。本発明の化合物の遊離塩基は、出発材料として使用する 前にメタノールから再結晶するのが好ましい。

本発明の化合物が水和形態、特に二水和物であることが所望な場合には、方法（ Ａ）のもう一つの態様によれば、水性プロパン−１−７ｒ−ル中で遊離塩基とメ タンスルホン酸とを好ましくは２０°Ｃ〜９０℃の範囲の温度で混合することに よって製造するのが好ましい。最も好ましくは、反応を４０°Ｃ〜８０°Ｃ１例 えば６０°〜７０℃の間の温度で行う。

もう一つの一般化された方法（８）によれば、本発明の化合物の溶媒和物は、無 水形態の本発明の化合物またはその溶媒和物を適当な溶媒と、必要ならば高温で 反応させることによって製造することができる。

例えば、本発明の化合物の水和物、特に二水和物は、本発明の化合物またはその 溶媒和物を、必要ならば高温で、水と反応させることによって製造することがで きる。

方法（Ａ）および（Ｂ）は、本発明の他の態様も形成する。

下記の実施例によって本発明を更に説明するが、これらの実施例は、本発明を制 限するものではない。

イル）メチル］−ＬＨ−ピリド［４，３−ｂコインドール−１−オン ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチ ル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］−ＬＨ−ピリド［４，３−ｂコイ ンドール−１−オンを、還流温度でメタノール（３０ｍ　ｌ）に溶解させた。溶 液を透明に保持しながら、水（１５ｍ　ｌ）を６０°の熱溶液に加えた。溶液を ０°で１時間冷却して、固形生成物を濾別し、メタノール：水（２・１．１５ｍ １）で室温で洗浄した。固形生成物を６０°で真空乾燥して、恒量とし、白色固 形状の標題化合物の第二多形形態（ｐｏｌｙｍｏ＋ｐｈｉｃ　ｌｏｏｍ）　（３ 、７ｇ　）を得た。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　Ｍｕｌｌ）：　３２０８ｃｍ−’、１６３３ｃｍ−１実測水 分析値二　０．５％（重量／重量）実施例１− ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチ ル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］コ インドール１−オンメタンスルホン酸塩 ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチ ル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコーＩＨ−ピリド［４，３−ｂ］コ インドール１−オン（２２４，９ｇ）をＩＭＳ（１１１２５ｍｌ）に懸濁させ、 還流温度に加熱した。メタンスルホン酸（６９，２ｇ）をＩＭＳ（６７５ｍｌ） に溶解したものを、撹拌しながら１５分間かけて加えた。

次いで、混合物を３時間冷却した後、種結晶を加え、周囲温度で一晩放置した後 、撹拌しながら４℃まで５時間冷却した。混合物を濾過し、固形生成物を冷ＩＭ Ｓ　（２Ｘ４５０ｍｌ）で洗浄した後、４０〜７６℃の間で真空乾燥し、結晶性 固形生成物として標題化合物（２２６ｇ）を得た。

実測水分析値：　０．８％（重量／重量’）＝０．２０モルＨ２０実測分析値： 　Ｃ，５２，５；Ｈ，５，２；Ｎ、１３．　５；Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４ｏ−ＣＨ４ ０３Ｓに対する計算値：Ｃ，５２，９，Ｈ，５，２；Ｎ、１３．　７％６−フル オロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−ＩＨ −イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌインドール −１−オンメタンスルホン酸塩（３３，０ｇ）に、水（１１２ｍｌ）を加え、混 合物を４５℃に加熱して、透明な黄色溶液を得た。この溶液を周囲温度にした後 、１０℃まで冷却し、混合物を濾過し、固形生成物を水（２０ｍｌ、１０℃）で 洗浄した。固形生成物を４８℃で１６時間真空乾燥したところ、標題化合物（２ ０，３ｇ）を得た。

実測水分析値、８．２％（重量／重量）＝２．０２モルＨ２０実測分析値　Ｃ， ４８，８；Ｈ，５，７，Ｎ、１２．　６；Ｓ、７．　２Ｃ，Ｈ，ＦＮＯ・ＣＨＯ Ｓ・２Ｈ２０に対する計算値：１．１，４４３ Ｃ，４８，６；Ｈ，５，’７；ｆｌｌＪ、１２．　６；Ｓ、７．　２％実施例３ 水（０，２９リツトル）とメタンスルホン酸（０，２３リツトル）を、６−フル オロ−２，３，４゜５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−ＩＨ −イミダゾール−４−イル）メチル］　−１Ｈ−ピリ）’［４，３−ｂコイ：／ ）”−ルー１−オン（１，０４ｋｇ）をプロパン−１−オール（７，４リツトル ）に懸濁したものに加えた。混合物を約６５℃まで加熱して、濾過し、フィルタ ーをプロパン−１−オールで洗浄した。−緒に集めた濾液と洗浄液とを約１５℃ まで冷却し、生成する懸濁液にジイソプロピルエーテル（７，９リツトル）を加 えた。混合物を５℃まで冷却し、固形生成物を濾別して、ジイソプロピルエーテ ル：プロパン−１−オール（３：　１．２Ｘ１．８リツトル）およびジイソプロ ピルエーテル（２×２リツトル）で洗浄し、最後に約３５℃で真空乾燥して、標 題化合物（１，３９ｋ　ｇ）を得た。

この材料の分析値および水分析値は、実施例２の生成物について得られたものと 一致した。

実施例４ １１１ｇ／ｍ１ 式（１）の化合物、 メタンスルホン酸塩三水和物　１．４２ｍｇデキストロース−水和物、Ｕ　Ｓ　 Ｐ　５５．００ｍｇ塩酸、ＮＦ　ｐＨ４に調整 水酸化ナトリウム、ＮＦ　ｐＨ４に調整注射用水、ＵＳＰ　適量　１ｍ１ 式（１）の化合物のメタンスルホン酸塩二水和物を水に溶解し、溶液を約８５％ の容積とした。デキストロース−水和物、ＵＳＰを加えて、溶液のｐＨを塩酸お よび水酸化ナトリウムを用いて４．０に調整した。溶液を水で最終容積とし、ｐ Ｈを再測定し、必要ならば調整して、式（１）の化合物１　ｍ　ｇ　／　ｍ　１ を得た。

この溶液は、例えばアンプル、バイアルまたはシリンジに充填して密封すること によって、注射用に包装することができる。このアンプル、バイアルまたはシリ ンジは、例えば無菌的に充填しおよび／または最終的に１２１℃でオートクレー ブ処理を行うことによって殺菌することができる。

式（１）の化合物のメタンスルホン酸塩二水和物０．１４２ｍｇおよび１４．２ ３ｍｇを含む別の無菌処方を同様な方法で製造して、式（１）の化合物をそれぞ れ０．１ｍｇ／ｍｌおよび１０ｍｇ／ｍｌ提供するように直接圧縮または湿式造 粒のような通常の方法によって、錠剤を製造することができる。

これら錠剤を、標準的な手法を用いて、０ｐｘｄｒ７　ＷｈＮｅ、　ＹＳ−１− ７０２７型のような適当なフィルム形成材料でフィルムコーティングすることが できる。また、これら錠剤を糖衣錠とすることもできる。

ｉｔｊ！ｆｉｌ　ｍｇ／！ 式（１）の化合物、メタンスルホン酸塩二水和物　０．７１ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　０．７５ｍｇＡｖｉｃｅｆ　ＰＨ１０２適量　１５ ０．００ｍｇ式（１）の化合物のメタンスルホン酸塩二水和物を３０メツシユの 篩で整粒し、Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨＩ０２およびステアリン酸マグネシウムと混合 した。生成する混合物を、直径が９／３２’のパンチを備えた適当な打錠機を用 いて圧縮して錠剤とする。

例えば、式（１）の化合物のメタンスルホン酸塩二水和物を０．１４２．２．８ ５または１１．３８ｍｇ／錠含む他の強度の錠剤を同様な方法で製造して、式（ １）の化合物０．１．２または８ｍｇ／錠を提供するようにする処方は実施例５ に記載されるものを用いることができる。式（１）の化合物のメタンスルホン酸 塩二水和物を適当な体積の造粒溶液（精製水または１０％ＰＶＰ　Ｋ２９／３２ 水溶液）に溶解した。乾燥させた後、顆粒を例えば２０メツシユの篩で整粒し、 ステアリン酸マグネシウムと混合した。次いで、顆粒を実施例５に記載されるよ うに圧縮する。

実施例５に記載される他の強度の錠剤は、同様の方法で調製することができる。

式（１）の化合物、メタンスルホン酸塩二水和物　１４．２３ｍｇ Ｗｉ＋ｅｐ＋ｏｉ　Ｗ３２、硬質脂肪　適量　２０００ｍｇ高速ミキサー中で、 約３６°Ｃで溶融したＷｉｌｅｐ＋ｏｌ　Ｗ３２の一部に超微粉薬剤を約１５分 間混合する。ホモゲナイズしたスラリーを、溶融したＷｉｔｅｐ＋ｏｌ　Ｗ３２ の残りの部分に加え、約３６°Ｃで混合して十分に分散させる。鋳型に２０００ ｍｇの処方物を入れ、式（１）の化合物１０ｍｇ／座薬を提供する。

式（１）の化合物、メタンスルホン酸塩二水和物　１４．２３ｍｇポリエチレン グリコール　９２．８９ｍｇプロピレングリコール　適量　２００ｍｇ必要らば 加熱を行いながら、ポリエチレングリコールとプロピレングリコールとを混合す る。撹拌を行って均質にする。超微粉化した式（１）の化合物のメタンスルホン 酸塩二水和物を、混合物に加える。混合して均質にする。適当なゼラチンマスに 充填し、式（＋）の化合物１０ｍｇ／カプセルを提供する処方物２００ｍｇを含 む軟質ゼラチンカプセルを得る。

ｍｇ／ｍ１ 式（１）の化合物、メタンスルホン酸塩二水和物　２．８５ｍｇ スクロース　２００ｍｇ メチルパラベン　１．２ｍｇ プロピルパラベン　０．１５ｍｇ 香味料　１．５ｍｇ クエン酸　０．１ｍｇ パラベンを、約９０℃に加熱しておいた少量の水に溶解させる。パラベン溶液を 、多量の残りの水に撹拌しながら加える。他の成分を加えて、溶解させる。処方 物を最終容積として、混合して均質にする。処方物を、単位投与量カップまたは 複数回投与用の瓶のような容器に充填して、２　ｍ　ｇ　／　５　ｍ　ｉを提供 するようにする。

式（１）の化合物、メタンスルホン酸塩　（式（１）の化二水和物　合物の）５ ％ シリコーン油　９０％ コロイド状二酸化ケイ素　５％ シリコーン油と薬剤を混合し、コロイド状二酸化ケイ素を加えて粘度を増加させ る。次いで、この材料を、ポリエステルリリースライナー、シリコーンまたはア クリル酸ポリマーからなる皮膚接触接着剤、ポリオレフィン（例えば、ポリエチ レンまたはポリビニルアセテート）またはポリウレタンであるコントロール膜、 およびポリエステル複合ラミネートの不透過性裏地膜からなるポリマー性ラミネ ートに入れてヒートシールする。

実施例１１ 式（１）の化合物、メタンスルホン酸塩　１４．２３ｍｇ二水和物 マンニトール　５０．００ωｇ クエン酸緩衝液　０．７５ｍｇ 注射用水　適量　１ｍｌ 各成分を少量の注射用水に溶解させる。処方物を最終容積とし、混合して均質に する。処方物を無菌フィルターで濾過し、ガラスバイアルに充填する。バイアル を凍結乾燥して、密封する。使用前に適当な溶媒で再構成する。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ、　ＩＤＫ、ＥＳ、ＰＲ，ＧＢ 、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、Ｃ Ｆ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ、　ＩＣＡ、 　ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、ＮＯ，ＮＺ、　ＰＬ、　ＰＴ、　 ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ。

ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ １７２）発明者　口パーツ、トニー　ゴートンイギリス国ハートフォードシャー 、ウェアー、パーク、ロード、　（番地なし）、グラクツ、グループ、リサーチ 、リミテッド内ニア２）発明者　ホワイトセル、レナード　グラハムアメリカ合 衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムー ア、ドライブ、　（番地なし）、グラクツ、インコーポレーテッド内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５− メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ ］インドール−１−オンメタンスルホン酸塩、およびその溶媒和物。
2. ２．水和物の形態の６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル −２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリ ド［４，３−ｂ〕インドール−１−オンメタンスルホン酸塩。
3. ３．６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５− メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ ］インドール−１−オンメタンスルホン酸塩二水和物。
4. ４．請求の範囲第１項〜第３項のいずれか一項に記載の６−フルオロ−２，３， ４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール −４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オンメタ ンスルホン酸塩またはその溶媒和物を、少なくとも１種類の生理学的に許容可能 なキャリヤーまたは賦形剤と共に含んでなる、医薬組成物。
5. ５．経口または非経口投与に適する形態の、請求の範囲第４項に記載の医薬組成 物。
6. ６．６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５− メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ ］インドール−１−オンメタンスルホン酸塩またはその溶媒和物の製造法であっ て、 （Ａ）６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５ −メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３− ｂ］インドール−１−オンメタンスルホン酸塩インドール−１−オンまたはその 溶媒和物とメタンスルホン酸とを反応させ、または （Ｂ）６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５ −メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３− ｂ］インドール−１−オンメタンスルホン酸塩の溶媒和物を製造するために、６ −フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル −１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］イン ドール−１−オンメタンスルホン酸塩またはその溶媒和物と適当な溶媒とを反応 させることを特徴とする方法。
7. ７．治療に使用するための、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか一項に記載の ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチ ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］イ ンドール−１−オンメタンスルホン酸塩またはその溶媒和物。
8. ８．５ＨＴ３−レセプターにおける５−ＨＴの拮抗作用によって改善される症状 を治療または予防するだめの医薬を製造するための、請求の範囲第１項〜第３項 のいずれか一項に記載の６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メ チル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ− ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オンメタンスルホン酸塩またはその溶媒 和物の使用。
9. ９．治療することができる症状が吐き気または吐き戻しである、請求の範囲第８ 項に記載の、６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２− ［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４ ，３−ｂ］インドール−１−オンメタンスルホン酸塩またはその溶媒和物の使用 。
10. １０．５ＨＴ３−レセプターにおける５−ＨＴの拮抗作用によって改善される症 状を患っているヒトまたは動物の患者の治療法であって、前記患者に請求の範囲 第１項〜第３項のいずれか一項に記載の６−フルオロ−２、３，４，５−テトラ ヒドロ−５−メチル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ チル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オンメタンスルホン酸塩 またはその溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする方法。