JPH046200B2 - - Google Patents
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- JPH046200B2 JPH046200B2 JP58174363A JP17436383A JPH046200B2 JP H046200 B2 JPH046200 B2 JP H046200B2 JP 58174363 A JP58174363 A JP 58174363A JP 17436383 A JP17436383 A JP 17436383A JP H046200 B2 JPH046200 B2 JP H046200B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
本発明は、一般式（）
（式中、R1はフエニルであり、R2はメチル又は
エチルであり、Ｘは水酸基、塩素原子または
OCOC2H5である）で表わされるピラゾール誘導
体に関するものである。 近年、数多くの副腎皮質ホルモン（コルチコス
テロイド）が抗炎症作用、抗アレルギー作用、抗
リユウマチ作用、抗シヨツク作用等の目的で臨床
に供されているが、なかでも各種皮膚疾患の外用
剤として数多くのコルチコステロイド剤が市販さ
れている。それらの中でも特に、ステロイド母核
にフツ素原子が導入されたコルチコステロイド剤
が臨床に多く使用されている現状にあるがこのよ
うなコルチコステロイドは作用が強いとはいえ、
副作用等に改良の余地があるものである。 本発明者等は、このようなコルチコステロイド
剤の実態を考慮し、ステロイド母核にフツ素原子
を有さず、しかも安全性の極めて高い天然コルチ
コステロイドであるヒドロコルチゾンの構造を基
本構造とし、優れた作用を有する新規コルチコス
テロイド化合物を得るべく種々検討した結果、前
記一般式（）で表わされるピラゾール誘導体を
創製することに成功した。 これら誘導体は、いずれもその母体化合物に比
し、顕著な局所抗炎症作用を有し、また後述する
効力試験結果からも明らかな如く、市販の外用ス
テロイド剤より優れた作用を有するものである。 本発明に係る医薬製剤の製造にあたつては、上
記一般式（）で表わされるピラゾール誘導体の
少なくとも１種を好適な添加物と共に所望の各種
の適用剤型、たとえば軟膏、クリーム、ローシヨ
ン、溶液、吸入剤、錠剤、カプセルなど、とする
ことができる。この場合、含有されるピラゾール
誘導体の濃度は、これら剤型の種類によつて異な
るが、たとえば軟膏、クリーム、ローシヨン、溶
液、吸入剤などでは通常0.01〜1.0重量％の範囲
が好適であり、錠剤またはカプセルなどでは、
0.1mg〜50mgなどの範囲が好適である。 本発明に係る上記のピラゾール誘導体（）を
含有する医薬製剤は、各種の疾患、たとえばリユ
ウマチ、急性または慢性の湿疹、脂漏性湿疹、ア
トピー性皮膚炎、小児湿疹、接触性皮膚炎、火
傷、尋常性乾蘚、ネフローゼ症候群、気管のアレ
ルギー性疾患、たとえば気管支喘息または鼻炎な
ど、あるいは急性ならびに慢性のリンパ球性白血
病などの治療に使用することができる。 以下、一般式（）で表わされるピラゾール誘
導体の製造法について詳述する。 一般式（） （式中、R1は前記と同じ意味である）で表わさ
れるピラゾール誘導体と一般式（） R2C（OR4）3 （） （式中、R2は前記と同じ意味を有し、R4は低級
アルキル基である）で表わされるオルトエステル
化合物とをｐ−トルエンスルホン酸（約1/20〜1/
１０当量）の存在下、アルゴンまたは窒素の気流
中、30分ないし数時間、70〜120℃で加熱するこ
とにより、一般式（） （式中、R1、R2およびR4は前記と同じ意味であ
る）で表わされる11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−20−オキソ−４−プレグネノ［３，２−ｃ］
ピラゾール17α，21−環状オルトエステル誘導体
に導びくことができる。この17α，21−環状オル
トエステル誘導体（）はすべて新規物質であ
る。 なお、前記一般式（）で表わされる化合物
は、J.Am.Chem.Soc.、86，150（1964）記載のR.
Hirschmannらの方法に準拠して製造することが
できる。 次いで、この化合物（）を酸を用いて開環反
応に付し、一般式（） （式中、R1およびR2は前記と同じ意味である）
で表わされる化合物に導びく。ここで用いる酸
は、塩酸などの無機酸またはシユウ酸あるいは酢
酸などの有機酸であり、通常緩衝液などを用いて
PH２〜４程度にするのが良い。この場合、シリ
カ・アルミナ系固体酸、たとえば合成ケイ酸アル
ミニウムなど、を用いても好結果を得ることがで
きる。 こうして得られた化合物（）の21位水酸基を
公知のエステル化法でエステル化することによ
り、容易に一般式（） （式中、R1およびR2は前記と同じ意味であり、
R3は低級アルキル基である）で表わされる化合
物を得ることができる。 一方、前記17α，21−環状オルトエステル化合
物（）を、それ自体公知方法によりハロゲン化
剤を用いて開環反応に付し、17α位をエステル化
するとともに21位にハロゲンを導入することによ
つて、一般式（） （式中、R1およびR2は前記と同じ意味であり、
X1はハロゲン原子を意味する）で表わされるピ
ラゾール誘導体に導びくことができる。ここで用
いるハロゲン化剤とは、トリメチルシリルクロリ
ド、トリメチルシリルブロミド、トリメチルシリ
ルヨージド、トリフエニルメチルクロリド、トリ
フエニルメチルブロミド、カルボン酸クロリド、
カルボン酸ブロミド、クロロギ酸エステル化合物
などである。 以上述べた如くにして製造した。一般式（） （式中、R1およびR2は前記と同じ意味であり、
Ｘは水酸基、ハロゲン原子または基OCOR3であ
り、ここにR3は低級アルキル基である）で表わ
される化合物は、慣用の単離、精製法により、単
離、精製することができる。このものの化学構造
は赤外線吸収スペクトル（IR）、核磁気共鳴スペ
クトル（NMR）、質量分析（MS）および元素分
析などにより決定された。 本発明により提供される式（）の化合物は、
血管収縮試験法（パツチテスト法）によつて極め
て優れた局所抗炎症作用を有していることが確認
された。以下に、その結果の一部を試験方法とと
もに掲げる。 効力試験（血管収縮活性試験） 一般式（）で表わされる化合物および対照試
験化合物を、それぞれ白色ワセリンをベース（基
剤）とした0.01％濃度（ｗ／ｗ）の軟膏に調剤し
た。これらの試験用軟膏を無作為に割り付け、パ
ツチテスト用絆創膏〔フインチヤンバー：エピテ
スト社製（フインランド）〕とし、判定に関与し
ない第三者により一定量（約20mg）塗布されたも
のを健常な成人男子10名の両前腕屈側部に貼り付
け、16時間後にその絆創膏を除去する。皮膚に残
存する基剤を石けんにて軽く洗い流した後、２時
間後および６時間後の蒼色度を＋＋（顕著）、＋（中
等程度）、±（軽度）および−（無効）の４段階に分
け、それぞれ３点、２点、１点および０点の得点
を与え、被験者10名の結果を集計した後、２名の
判定者の平均値として算出した。その結果（最大
値30.0）を次表に示す。
エチルであり、Ｘは水酸基、塩素原子または
OCOC2H5である）で表わされるピラゾール誘導
体に関するものである。 近年、数多くの副腎皮質ホルモン（コルチコス
テロイド）が抗炎症作用、抗アレルギー作用、抗
リユウマチ作用、抗シヨツク作用等の目的で臨床
に供されているが、なかでも各種皮膚疾患の外用
剤として数多くのコルチコステロイド剤が市販さ
れている。それらの中でも特に、ステロイド母核
にフツ素原子が導入されたコルチコステロイド剤
が臨床に多く使用されている現状にあるがこのよ
うなコルチコステロイドは作用が強いとはいえ、
副作用等に改良の余地があるものである。 本発明者等は、このようなコルチコステロイド
剤の実態を考慮し、ステロイド母核にフツ素原子
を有さず、しかも安全性の極めて高い天然コルチ
コステロイドであるヒドロコルチゾンの構造を基
本構造とし、優れた作用を有する新規コルチコス
テロイド化合物を得るべく種々検討した結果、前
記一般式（）で表わされるピラゾール誘導体を
創製することに成功した。 これら誘導体は、いずれもその母体化合物に比
し、顕著な局所抗炎症作用を有し、また後述する
効力試験結果からも明らかな如く、市販の外用ス
テロイド剤より優れた作用を有するものである。 本発明に係る医薬製剤の製造にあたつては、上
記一般式（）で表わされるピラゾール誘導体の
少なくとも１種を好適な添加物と共に所望の各種
の適用剤型、たとえば軟膏、クリーム、ローシヨ
ン、溶液、吸入剤、錠剤、カプセルなど、とする
ことができる。この場合、含有されるピラゾール
誘導体の濃度は、これら剤型の種類によつて異な
るが、たとえば軟膏、クリーム、ローシヨン、溶
液、吸入剤などでは通常0.01〜1.0重量％の範囲
が好適であり、錠剤またはカプセルなどでは、
0.1mg〜50mgなどの範囲が好適である。 本発明に係る上記のピラゾール誘導体（）を
含有する医薬製剤は、各種の疾患、たとえばリユ
ウマチ、急性または慢性の湿疹、脂漏性湿疹、ア
トピー性皮膚炎、小児湿疹、接触性皮膚炎、火
傷、尋常性乾蘚、ネフローゼ症候群、気管のアレ
ルギー性疾患、たとえば気管支喘息または鼻炎な
ど、あるいは急性ならびに慢性のリンパ球性白血
病などの治療に使用することができる。 以下、一般式（）で表わされるピラゾール誘
導体の製造法について詳述する。 一般式（） （式中、R1は前記と同じ意味である）で表わさ
れるピラゾール誘導体と一般式（） R2C（OR4）3 （） （式中、R2は前記と同じ意味を有し、R4は低級
アルキル基である）で表わされるオルトエステル
化合物とをｐ−トルエンスルホン酸（約1/20〜1/
１０当量）の存在下、アルゴンまたは窒素の気流
中、30分ないし数時間、70〜120℃で加熱するこ
とにより、一般式（） （式中、R1、R2およびR4は前記と同じ意味であ
る）で表わされる11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−20−オキソ−４−プレグネノ［３，２−ｃ］
ピラゾール17α，21−環状オルトエステル誘導体
に導びくことができる。この17α，21−環状オル
トエステル誘導体（）はすべて新規物質であ
る。 なお、前記一般式（）で表わされる化合物
は、J.Am.Chem.Soc.、86，150（1964）記載のR.
Hirschmannらの方法に準拠して製造することが
できる。 次いで、この化合物（）を酸を用いて開環反
応に付し、一般式（） （式中、R1およびR2は前記と同じ意味である）
で表わされる化合物に導びく。ここで用いる酸
は、塩酸などの無機酸またはシユウ酸あるいは酢
酸などの有機酸であり、通常緩衝液などを用いて
PH２〜４程度にするのが良い。この場合、シリ
カ・アルミナ系固体酸、たとえば合成ケイ酸アル
ミニウムなど、を用いても好結果を得ることがで
きる。 こうして得られた化合物（）の21位水酸基を
公知のエステル化法でエステル化することによ
り、容易に一般式（） （式中、R1およびR2は前記と同じ意味であり、
R3は低級アルキル基である）で表わされる化合
物を得ることができる。 一方、前記17α，21−環状オルトエステル化合
物（）を、それ自体公知方法によりハロゲン化
剤を用いて開環反応に付し、17α位をエステル化
するとともに21位にハロゲンを導入することによ
つて、一般式（） （式中、R1およびR2は前記と同じ意味であり、
X1はハロゲン原子を意味する）で表わされるピ
ラゾール誘導体に導びくことができる。ここで用
いるハロゲン化剤とは、トリメチルシリルクロリ
ド、トリメチルシリルブロミド、トリメチルシリ
ルヨージド、トリフエニルメチルクロリド、トリ
フエニルメチルブロミド、カルボン酸クロリド、
カルボン酸ブロミド、クロロギ酸エステル化合物
などである。 以上述べた如くにして製造した。一般式（） （式中、R1およびR2は前記と同じ意味であり、
Ｘは水酸基、ハロゲン原子または基OCOR3であ
り、ここにR3は低級アルキル基である）で表わ
される化合物は、慣用の単離、精製法により、単
離、精製することができる。このものの化学構造
は赤外線吸収スペクトル（IR）、核磁気共鳴スペ
クトル（NMR）、質量分析（MS）および元素分
析などにより決定された。 本発明により提供される式（）の化合物は、
血管収縮試験法（パツチテスト法）によつて極め
て優れた局所抗炎症作用を有していることが確認
された。以下に、その結果の一部を試験方法とと
もに掲げる。 効力試験（血管収縮活性試験） 一般式（）で表わされる化合物および対照試
験化合物を、それぞれ白色ワセリンをベース（基
剤）とした0.01％濃度（ｗ／ｗ）の軟膏に調剤し
た。これらの試験用軟膏を無作為に割り付け、パ
ツチテスト用絆創膏〔フインチヤンバー：エピテ
スト社製（フインランド）〕とし、判定に関与し
ない第三者により一定量（約20mg）塗布されたも
のを健常な成人男子10名の両前腕屈側部に貼り付
け、16時間後にその絆創膏を除去する。皮膚に残
存する基剤を石けんにて軽く洗い流した後、２時
間後および６時間後の蒼色度を＋＋（顕著）、＋（中
等程度）、±（軽度）および−（無効）の４段階に分
け、それぞれ３点、２点、１点および０点の得点
を与え、被験者10名の結果を集計した後、２名の
判定者の平均値として算出した。その結果（最大
値30.0）を次表に示す。
【表】
以下に、本発明に係る化合物およびその製造例
ならびにその化合物を含む医療用調剤の代表的な
処方例を実施例を以つて詳述する。 実施例 １ 17α−アセトキシ−11β，21−ジヒドロキシ−
20−オキソ−2′−フエニル−４−プレグネノ
［３，２−ｃ］ピラゾール 11β，17α，21−トリヒドロキシ−20−オキソ
−2′−フエニル−４−プレグネノ［３，２−ｃ］
ピラゾール207mg（0.45ｍＭ）およびトリエチル
オルトアセテート145mg（0.89ｍＭ）をジメチル
ホルムアミド２mlに溶かし、アルゴン気流下75℃
に加熱する。次いで、この溶液にｐ−トルエンス
ルホン酸７mg（0.04ｍＭ）を加え、30分撹拌後、
室温でこの反応液に10％炭酸ナトリウム0.5mlお
よび酢酸エチル50mlを加え、水30mlで２回洗浄す
る。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、ろ過し、ろ液を濃縮して得た粗結晶をジ
クロロメタンおよびエーテルの混液より再結晶す
る。これにより、11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−20−オキソ−2′−フエニル−４−プレグネノ
［３，２−ｃ］ピラゾール17α，21−エチルオル
トアセテートが無色針状晶として221mg（収率
92.9％）得られた。 m.p.209.0〜211.0℃ IRνKBr naxcm-1：3435（OH）、1725（Ｃ＝Ｏ）、1600、
1505. NMRδCDCl3：0.92（3H、ｓ、18位CH3）、1.16
（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2CＨ 3）、1.34（3H、
ｓ、19位CH3）、1.59（3H、ｓ、
ならびにその化合物を含む医療用調剤の代表的な
処方例を実施例を以つて詳述する。 実施例 １ 17α−アセトキシ−11β，21−ジヒドロキシ−
20−オキソ−2′−フエニル−４−プレグネノ
［３，２−ｃ］ピラゾール 11β，17α，21−トリヒドロキシ−20−オキソ
−2′−フエニル−４−プレグネノ［３，２−ｃ］
ピラゾール207mg（0.45ｍＭ）およびトリエチル
オルトアセテート145mg（0.89ｍＭ）をジメチル
ホルムアミド２mlに溶かし、アルゴン気流下75℃
に加熱する。次いで、この溶液にｐ−トルエンス
ルホン酸７mg（0.04ｍＭ）を加え、30分撹拌後、
室温でこの反応液に10％炭酸ナトリウム0.5mlお
よび酢酸エチル50mlを加え、水30mlで２回洗浄す
る。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、ろ過し、ろ液を濃縮して得た粗結晶をジ
クロロメタンおよびエーテルの混液より再結晶す
る。これにより、11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−20−オキソ−2′−フエニル−４−プレグネノ
［３，２−ｃ］ピラゾール17α，21−エチルオル
トアセテートが無色針状晶として221mg（収率
92.9％）得られた。 m.p.209.0〜211.0℃ IRνKBr naxcm-1：3435（OH）、1725（Ｃ＝Ｏ）、1600、
1505. NMRδCDCl3：0.92（3H、ｓ、18位CH3）、1.16
（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2CＨ 3）、1.34（3H、
ｓ、19位CH3）、1.59（3H、ｓ、
【式】）、
2.65、3.00（2H、dd、Ｊ＝14Hz、１位CH2）、
3.52（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、ＣＨ 2CH3）、3.86、
4.21（2H、dd、Ｊ＝14Hz、21位CH2）、4.43
（1H、brs、C11−Ｈ）、6.15（1H、ｓ、C4−Ｈ）、
7.49（6H、ｍ、PhおよびC5′−Ｈ）． MSm／ｚ：532（M+）、514（M+−H2O）、504、
487、486（M+−HOEt）、367、247、235、222
（ベースピーク）、221、209、207、77、43. 元素分析値 C32H40N2O5 計算値（％）Ｃ、72.15；Ｈ、7.57；Ｎ、5.26. 実測値（％）Ｃ、72.25；Ｈ、7.31；Ｎ、5.42. こうして得た17α，21−エチルオルトアセテー
ト化合物98mg（0.18ｍＭ）をメタノール２mlに溶
かし、これに室温でＮ−シユウ酸0.5mlを加え、
30分撹拌する。次いで反応液を減圧下に濃縮し、
得られる粗生成物を分取薄層クロマトグラフイー
（シリカゲル）に付して精製する。次に、これを
アセトンおよびヘキサンの混液から再結晶すると
標題化合物68mg（収率74.9％）が得られた。 m.p.234.0〜236.0℃ IRνKBr naxcm-1：3440（OH）、1725、1710（Ｃ＝Ｏ）、
1600、1503. NMRδCDCl3：0.92（3H、ｓ、18位CH3）、1.29
（3H、ｓ、19位CH3）、2.05（3H、ｓ、
COCH3）、2.65、3.01（2H、dd、Ｊ＝15Hz、１
位CH2）、4.25（2H、ｓ、21位CH2）、4.47（1H、
br、C11−Ｈ）、6.17（1H、ｓ、C4−Ｈ）、7.49
（6H、ｍ、PhおよびC5′−Ｈ）． MSm／ｚ：504（M+）、486（M+−H2O）、445、
444、411、385、367、259、235、233、222（ベ
ースピーク）、221、209、207、77、43. 元素分析値 C30H36N2O5 計算値（％）Ｃ、71.40；Ｈ、7.19；Ｎ、5.55. 実測値（％）Ｃ、71.11；Ｈ、7.24；Ｎ、5.54. 実施例 ２ 11β，21−ジヒドロキシ−17α−プロパノイル
オキシ−20−オキソ−2′−フエニル−４−プレ
グネノ［３，２−ｃ］ピラゾール 実施例１で述べた方法に準拠して、11β，17α，
21−トリヒドロキシ−20−オキソ−2′−フエニル
−４−プレグネノ［３，２−ｃ］ピラゾール260
mg（0.56ｍＭ）とトリエチルオルトプロパノエー
ト197mg（1.12ｍＭ）との反応をｐ−トルエンス
ルホン酸12mgの存在下に行ない、11β，17α，21
−トリヒドロキシ−20−オキソ−2′−フエニル−
４−プレグネノ［３，２−ｃ］ピラゾール17α，
21−エチルオルトプロパノエート275mg（収率
89.9％）を無色針状晶として得た。 m.p.216.0〜217.0℃ IRνKBr naxcm-1：3435（OH）、1720（Ｃ＝Ｏ）、1598、
1500. NMRδCDCl3：0.91（3H、ｓ、18位CH3）、1.13
（6H、ｍ、CH2CＨ 3×２）、1.32（3H、ｓ、19
位CH3）、2.66、2.99（2H、dd、Ｊ＝14Hz、１位
CH2）、3.50（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz、OCＨ 2CH3）、
3.88、4.24（2H、dd、Ｊ＝16Hz、21位CH2）、
4.46（1H、brs、C11−Ｈ）、6.17（1H、ｓ、C4−
Ｈ）、7.50（6H、ｍ、PhおよびC5′−Ｈ）． MSm／ｚ：546（M+）、528（M+−H2O）、517、
501、500、467、444、411、235、222（ベースピ
ーク）、221、209、207、77、57. 元素分析 C33H42N2O5 計算値（％）Ｃ、72.50；Ｈ、7.74；Ｎ、5.12. 実測値（％）Ｃ、72.39；Ｈ、7.82；Ｎ、5.07. こうして得た17α，21−エチルオルトプロパノ
エート化合物224mg（0.41ｍＭ）を95％メタノー
ル４mlに加え、これに合成ケイ酸アルミニウム22
mgを加えて70℃で１時間撹拌した後、室温で反応
液にエタノール20mlおよびベンゼン６mlを加え、
ろ過し、ろ液を濃縮する。得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル）に付して
精製した後、エーテル−ヘキサンより再結晶を行
なうと、標題化合物181mg（収率85％）が無色針
状晶として得られた。 m.p.1930.0〜19.5℃ IRνKBr naxcm-1：3440（OH）、1725、1720（Ｃ＝Ｏ）、
1600、1503. NMRδCDCl3：0.94（3H、ｓ、18位CH3）、1.16
（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、CH2CＨ 3）、1.32（3H、
ｓ、19位CH3）、2.64、3.01（2H、dd、Ｊ＝15
Hz、１位CH2）、4.27（2H、ｓ、21位CH2）、
4.50（1H、br、C11−Ｈ）、6.13（1H、ｓ、C4−
Ｈ）、7.49（6H、ｍ、PhおよびC5′−Ｈ）． MSm／ｚ：518（M+）、504、500（M+−H2O）、
445、444、432、411、259、235、222（ベースピ
ーク）、221、209、207、77、57. 元素分析値 C31H38N2O5 計算値（％）Ｃ、71.79；Ｈ、7.38；Ｎ、5.40. 実測値（％）Ｃ、71.67；Ｈ、7.44；Ｎ、5.18. 実施例 ３ 11β−ヒドロキシ−17α，21−ジプロパノイル
オキシ−20−オキソ−2′−フエニル−４−プレ
グネノ［３，２−ｃ］ピラゾール 実施例２で得た11β，21−ジヒドロキシ−17α
−プロパノイルオキシ−20−オキソ−2′−フエニ
ル−４−プレグネノ［３，２−ｃ］ピラゾール80
mg（0.15ｍＭ）をジクロロメタン４mlに溶かし、
これに無水プロピオン酸70mgおよびトリエチルア
ミン100mgを加え、室温で５時間撹拌する。次に、
メタノール１mlを加えてさらに１時間撹拌した
後、反応液を減圧下に濃縮する。得られた粗生成
物を分取薄層クロマトグラフイーに付して精製
し、ジクロロメタンおよびエーテルの混液より再
結晶すると標題化合物73mg（収率84.9％）が無色
針状晶として得られた。 m.p.186.0〜188.0℃ IRνKBr naxcm-1：3560（OH）、1738、1730、1720（Ｃ＝
Ｏ）、1600、1503. NMRδCDCl3：1.08（3H、ｓ、18位CH3）、1.22
（6H、ｍ、CH2CＨ 3×２）、1.35（3H、ｓ、19
位CH3）、2.63、3.00（2H、dd、Ｊ＝15Hz、１位
CH2）、4.50（1H、brs、C11−Ｈ）、4.61、4.95
（2H、dd、Ｊ＝16Hz、21位CH2）、6.18（1H、
ｓ、C4−Ｈ）、7.50（6H、ｍ、PhおよびC5′−
Ｈ）． MSm／ｚ：574（M+）、556（M+−H2O）、500、
467、444、411、222、221、207、77、74（ベー
スピーク）、73、57. 元素分析値 C34H42N2O6 計算値（％）Ｃ、71.06；Ｈ、7.37；Ｎ、4.87. 実測値（％）Ｃ、70.85；Ｈ、7.37；Ｎ、4.80. 実施例 ４ 21−クロロ−11β−ヒドロキシ−17α−プロパ
ノイルオキシ−20−オキソ−2′−フエニル−４
−プレグネノ［３，２−ｃ］ピラゾール 実施例２で述べたようにして得た11β，17α，
21−トリヒドロキシ−20−オキソ−2′−フエニル
−４−プレグネノ［３，２−ｃ］ピラゾール
17α，21−エチルオルトプロパノエート164mg
（0.3ｍＭ）をジメチルホルムアミド２mlに溶か
し、アルゴン気流下80゜に加熱する。次いでこの
溶液にクロロギ酸フエニル94mg（0.6ｍＭ）を加
え、30分撹拌する。次に、室温で反応液に酢酸エ
チル50mlを加え、水30mlで２回洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。これをろ過し、ろ液
を濃縮することにより得た粗生成物を分取薄層ク
ロマトグラフイー（シリカゲル）に付すると、標
題化合物、117mg（収率72.7％）が得られた。 m.p.278.0〜280.0℃（分解） MSm／ｚ：538、536（M+、１：３）、462、411、
222（ベースピーク）、221、209、207、77、57. 元素分析値 C31H37ClN2O4 計算値（％） Ｃ、69.32；Ｈ、6.94
；Ｎ、5.22；Cl、6.60. 実測値（％） Ｃ、69.28；Ｈ、7.01
；Ｎ、5.17；Cl、6.49. 実施例 ５ 下記に示す組成を有する外用軟膏を製造した。 処 方 ｗ／ｗ％ (a) 11β，21−ジヒドロキシ−17α−プロパノイ
ルオキシ−20−オキソ−2′−フエニル−４−プ
レグネノ［３，２−ｃ］ピラゾール 0.05 (b) プロピレンカーボネート 5.00 (c) セタノール 0.60 (d) ポリエチレングリコールモノステアレート
0.15 (e) プロピレングリコール 0.05 (f) ブチル化ヒドロキシアニソール 0.008 (g) 没食子酸プロピル 0.002(h) 白色ワセリン 94.14 全 量 100.00 (a)を(b)に溶解し主薬溶液を調製する。別に(c)と
(d)の混合物を70〜75℃に加熱し溶解後この中に
(e)、(f)、(g)ならびに前記主薬溶液を加え、再び加
温しながら混合する。こうして得られた混合物を
予め70〜75℃で融解させた白色ワセリン(h)中に加
え、同温度を保つたまま均一となるまで撹拌し、
以後撹拌をつづけながら放冷すると白黄色の軟膏
が得られる。 実施例 ６ 下記に示す組成を有する外用クリームを調製し
た。 処 方 含量（重量％） 17α−アセトキシ−11β，21−ジヒドロキシ
−20−オキソ−2′−フエニル−４−プレグネノ
［３，２−ｃ］ピラゾール 0.1 プロピレングリコール 5.0 トリエタノールアミン 0.1 精製水 適量* ステアリン酸 10.0 セタノール 4.0 流動パラフイン 6.0 パラフイン 5.0 スクワラン 4.0 モノステアリン酸ポリ エチレングリコール 5.0 パラオキシ安息香酸 メチル 0.1 ＊全量100（％）にする。 ピラゾール化合物をプロピレングリコール
に加えてよく撹拌し、主薬溶液を調製する。次い
での各成分を80℃付近に加熱し均一に混合す
る。別に、を80℃付近に加熱撹拌し、これを撹
拌下混合物に加え乳化させる。この乳化溶液に
先に調製した主薬溶液を加え、80℃付近で撹拌混
合したのち徐冷し、クリーム剤を調製する。
3.52（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、ＣＨ 2CH3）、3.86、
4.21（2H、dd、Ｊ＝14Hz、21位CH2）、4.43
（1H、brs、C11−Ｈ）、6.15（1H、ｓ、C4−Ｈ）、
7.49（6H、ｍ、PhおよびC5′−Ｈ）． MSm／ｚ：532（M+）、514（M+−H2O）、504、
487、486（M+−HOEt）、367、247、235、222
（ベースピーク）、221、209、207、77、43. 元素分析値 C32H40N2O5 計算値（％）Ｃ、72.15；Ｈ、7.57；Ｎ、5.26. 実測値（％）Ｃ、72.25；Ｈ、7.31；Ｎ、5.42. こうして得た17α，21−エチルオルトアセテー
ト化合物98mg（0.18ｍＭ）をメタノール２mlに溶
かし、これに室温でＮ−シユウ酸0.5mlを加え、
30分撹拌する。次いで反応液を減圧下に濃縮し、
得られる粗生成物を分取薄層クロマトグラフイー
（シリカゲル）に付して精製する。次に、これを
アセトンおよびヘキサンの混液から再結晶すると
標題化合物68mg（収率74.9％）が得られた。 m.p.234.0〜236.0℃ IRνKBr naxcm-1：3440（OH）、1725、1710（Ｃ＝Ｏ）、
1600、1503. NMRδCDCl3：0.92（3H、ｓ、18位CH3）、1.29
（3H、ｓ、19位CH3）、2.05（3H、ｓ、
COCH3）、2.65、3.01（2H、dd、Ｊ＝15Hz、１
位CH2）、4.25（2H、ｓ、21位CH2）、4.47（1H、
br、C11−Ｈ）、6.17（1H、ｓ、C4−Ｈ）、7.49
（6H、ｍ、PhおよびC5′−Ｈ）． MSm／ｚ：504（M+）、486（M+−H2O）、445、
444、411、385、367、259、235、233、222（ベ
ースピーク）、221、209、207、77、43. 元素分析値 C30H36N2O5 計算値（％）Ｃ、71.40；Ｈ、7.19；Ｎ、5.55. 実測値（％）Ｃ、71.11；Ｈ、7.24；Ｎ、5.54. 実施例 ２ 11β，21−ジヒドロキシ−17α−プロパノイル
オキシ−20−オキソ−2′−フエニル−４−プレ
グネノ［３，２−ｃ］ピラゾール 実施例１で述べた方法に準拠して、11β，17α，
21−トリヒドロキシ−20−オキソ−2′−フエニル
−４−プレグネノ［３，２−ｃ］ピラゾール260
mg（0.56ｍＭ）とトリエチルオルトプロパノエー
ト197mg（1.12ｍＭ）との反応をｐ−トルエンス
ルホン酸12mgの存在下に行ない、11β，17α，21
−トリヒドロキシ−20−オキソ−2′−フエニル−
４−プレグネノ［３，２−ｃ］ピラゾール17α，
21−エチルオルトプロパノエート275mg（収率
89.9％）を無色針状晶として得た。 m.p.216.0〜217.0℃ IRνKBr naxcm-1：3435（OH）、1720（Ｃ＝Ｏ）、1598、
1500. NMRδCDCl3：0.91（3H、ｓ、18位CH3）、1.13
（6H、ｍ、CH2CＨ 3×２）、1.32（3H、ｓ、19
位CH3）、2.66、2.99（2H、dd、Ｊ＝14Hz、１位
CH2）、3.50（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz、OCＨ 2CH3）、
3.88、4.24（2H、dd、Ｊ＝16Hz、21位CH2）、
4.46（1H、brs、C11−Ｈ）、6.17（1H、ｓ、C4−
Ｈ）、7.50（6H、ｍ、PhおよびC5′−Ｈ）． MSm／ｚ：546（M+）、528（M+−H2O）、517、
501、500、467、444、411、235、222（ベースピ
ーク）、221、209、207、77、57. 元素分析 C33H42N2O5 計算値（％）Ｃ、72.50；Ｈ、7.74；Ｎ、5.12. 実測値（％）Ｃ、72.39；Ｈ、7.82；Ｎ、5.07. こうして得た17α，21−エチルオルトプロパノ
エート化合物224mg（0.41ｍＭ）を95％メタノー
ル４mlに加え、これに合成ケイ酸アルミニウム22
mgを加えて70℃で１時間撹拌した後、室温で反応
液にエタノール20mlおよびベンゼン６mlを加え、
ろ過し、ろ液を濃縮する。得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル）に付して
精製した後、エーテル−ヘキサンより再結晶を行
なうと、標題化合物181mg（収率85％）が無色針
状晶として得られた。 m.p.1930.0〜19.5℃ IRνKBr naxcm-1：3440（OH）、1725、1720（Ｃ＝Ｏ）、
1600、1503. NMRδCDCl3：0.94（3H、ｓ、18位CH3）、1.16
（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、CH2CＨ 3）、1.32（3H、
ｓ、19位CH3）、2.64、3.01（2H、dd、Ｊ＝15
Hz、１位CH2）、4.27（2H、ｓ、21位CH2）、
4.50（1H、br、C11−Ｈ）、6.13（1H、ｓ、C4−
Ｈ）、7.49（6H、ｍ、PhおよびC5′−Ｈ）． MSm／ｚ：518（M+）、504、500（M+−H2O）、
445、444、432、411、259、235、222（ベースピ
ーク）、221、209、207、77、57. 元素分析値 C31H38N2O5 計算値（％）Ｃ、71.79；Ｈ、7.38；Ｎ、5.40. 実測値（％）Ｃ、71.67；Ｈ、7.44；Ｎ、5.18. 実施例 ３ 11β−ヒドロキシ−17α，21−ジプロパノイル
オキシ−20−オキソ−2′−フエニル−４−プレ
グネノ［３，２−ｃ］ピラゾール 実施例２で得た11β，21−ジヒドロキシ−17α
−プロパノイルオキシ−20−オキソ−2′−フエニ
ル−４−プレグネノ［３，２−ｃ］ピラゾール80
mg（0.15ｍＭ）をジクロロメタン４mlに溶かし、
これに無水プロピオン酸70mgおよびトリエチルア
ミン100mgを加え、室温で５時間撹拌する。次に、
メタノール１mlを加えてさらに１時間撹拌した
後、反応液を減圧下に濃縮する。得られた粗生成
物を分取薄層クロマトグラフイーに付して精製
し、ジクロロメタンおよびエーテルの混液より再
結晶すると標題化合物73mg（収率84.9％）が無色
針状晶として得られた。 m.p.186.0〜188.0℃ IRνKBr naxcm-1：3560（OH）、1738、1730、1720（Ｃ＝
Ｏ）、1600、1503. NMRδCDCl3：1.08（3H、ｓ、18位CH3）、1.22
（6H、ｍ、CH2CＨ 3×２）、1.35（3H、ｓ、19
位CH3）、2.63、3.00（2H、dd、Ｊ＝15Hz、１位
CH2）、4.50（1H、brs、C11−Ｈ）、4.61、4.95
（2H、dd、Ｊ＝16Hz、21位CH2）、6.18（1H、
ｓ、C4−Ｈ）、7.50（6H、ｍ、PhおよびC5′−
Ｈ）． MSm／ｚ：574（M+）、556（M+−H2O）、500、
467、444、411、222、221、207、77、74（ベー
スピーク）、73、57. 元素分析値 C34H42N2O6 計算値（％）Ｃ、71.06；Ｈ、7.37；Ｎ、4.87. 実測値（％）Ｃ、70.85；Ｈ、7.37；Ｎ、4.80. 実施例 ４ 21−クロロ−11β−ヒドロキシ−17α−プロパ
ノイルオキシ−20−オキソ−2′−フエニル−４
−プレグネノ［３，２−ｃ］ピラゾール 実施例２で述べたようにして得た11β，17α，
21−トリヒドロキシ−20−オキソ−2′−フエニル
−４−プレグネノ［３，２−ｃ］ピラゾール
17α，21−エチルオルトプロパノエート164mg
（0.3ｍＭ）をジメチルホルムアミド２mlに溶か
し、アルゴン気流下80゜に加熱する。次いでこの
溶液にクロロギ酸フエニル94mg（0.6ｍＭ）を加
え、30分撹拌する。次に、室温で反応液に酢酸エ
チル50mlを加え、水30mlで２回洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。これをろ過し、ろ液
を濃縮することにより得た粗生成物を分取薄層ク
ロマトグラフイー（シリカゲル）に付すると、標
題化合物、117mg（収率72.7％）が得られた。 m.p.278.0〜280.0℃（分解） MSm／ｚ：538、536（M+、１：３）、462、411、
222（ベースピーク）、221、209、207、77、57. 元素分析値 C31H37ClN2O4 計算値（％） Ｃ、69.32；Ｈ、6.94
；Ｎ、5.22；Cl、6.60. 実測値（％） Ｃ、69.28；Ｈ、7.01
；Ｎ、5.17；Cl、6.49. 実施例 ５ 下記に示す組成を有する外用軟膏を製造した。 処 方 ｗ／ｗ％ (a) 11β，21−ジヒドロキシ−17α−プロパノイ
ルオキシ−20−オキソ−2′−フエニル−４−プ
レグネノ［３，２−ｃ］ピラゾール 0.05 (b) プロピレンカーボネート 5.00 (c) セタノール 0.60 (d) ポリエチレングリコールモノステアレート
0.15 (e) プロピレングリコール 0.05 (f) ブチル化ヒドロキシアニソール 0.008 (g) 没食子酸プロピル 0.002(h) 白色ワセリン 94.14 全 量 100.00 (a)を(b)に溶解し主薬溶液を調製する。別に(c)と
(d)の混合物を70〜75℃に加熱し溶解後この中に
(e)、(f)、(g)ならびに前記主薬溶液を加え、再び加
温しながら混合する。こうして得られた混合物を
予め70〜75℃で融解させた白色ワセリン(h)中に加
え、同温度を保つたまま均一となるまで撹拌し、
以後撹拌をつづけながら放冷すると白黄色の軟膏
が得られる。 実施例 ６ 下記に示す組成を有する外用クリームを調製し
た。 処 方 含量（重量％） 17α−アセトキシ−11β，21−ジヒドロキシ
−20−オキソ−2′−フエニル−４−プレグネノ
［３，２−ｃ］ピラゾール 0.1 プロピレングリコール 5.0 トリエタノールアミン 0.1 精製水 適量* ステアリン酸 10.0 セタノール 4.0 流動パラフイン 6.0 パラフイン 5.0 スクワラン 4.0 モノステアリン酸ポリ エチレングリコール 5.0 パラオキシ安息香酸 メチル 0.1 ＊全量100（％）にする。 ピラゾール化合物をプロピレングリコール
に加えてよく撹拌し、主薬溶液を調製する。次い
での各成分を80℃付近に加熱し均一に混合す
る。別に、を80℃付近に加熱撹拌し、これを撹
拌下混合物に加え乳化させる。この乳化溶液に
先に調製した主薬溶液を加え、80℃付近で撹拌混
合したのち徐冷し、クリーム剤を調製する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1はフエニルであり、R2はメチル又は
エチルであり、Ｘは水酸基、塩素原子または
OCOC2H5である）で表わされるピラゾール誘導
体。 ２ 17α−アセトキシ−11β，21−ジヒドロキシ
−20−オキソ−2′−フエニル−４−プレグネノ
［３，２−ｃ］ピラゾールである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ 11β，21−ジヒドロキシ−17α−プロパノイ
ルオキシ−20−オキソー2′−フエニル−４−プレ
グネノ［３，２−ｃ］ピラゾールである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ４ 11β−ヒドロキシ−17α，21−ジプロパノイ
ルオキシ−20−オキソ−2′−フエニル−４−プレ
グネノ［３，２−ｃ］ピラゾールである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ５ 21−クロロ−11β−ヒドロキシ−17α−プロ
パノイルオキシ−20−オキソ−2′−フエニル−４
−プレグネノ［３，２−ｃ］ピラゾールである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17436383A JPS6067495A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | ピラゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17436383A JPS6067495A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | ピラゾール誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6067495A JPS6067495A (ja) | 1985-04-17 |
| JPH046200B2 true JPH046200B2 (ja) | 1992-02-05 |
Family
ID=15977307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17436383A Granted JPS6067495A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | ピラゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6067495A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2010003698A (es) | 2007-10-04 | 2010-04-21 | Astrazeneca Ab | Compuestos de [3,2-c]pirazol esteroides con actividad glucocorticoide. |
| UY32520A (es) | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3364203A (en) * | 1965-09-09 | 1968-01-16 | Syntex Corp | 6, 7-methylene and 6, 7-halomethylene pyrazole pregnanes and processes for their preparation |
-
1983
- 1983-09-22 JP JP17436383A patent/JPS6067495A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6067495A (ja) | 1985-04-17 |
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