JPH02184662A - グリシン誘導体 - Google Patents
グリシン誘導体Info
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- JPH02184662A JPH02184662A JP1003548A JP354889A JPH02184662A JP H02184662 A JPH02184662 A JP H02184662A JP 1003548 A JP1003548 A JP 1003548A JP 354889 A JP354889 A JP 354889A JP H02184662 A JPH02184662 A JP H02184662A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
- C07C311/43—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はトロンボキサンへ２拮抗作用を有する新規イン
ダン誘導体及びその製法に関する。
ダン誘導体及びその製法に関する。
（従来の技術）
トロンボキサンルｔ（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ Ａｚ＋
以下ＴｘＡ。
以下ＴｘＡ。
と称する）は動物の各種臓器（例えば、肝臓、腎臓、肺
臓、脳等）に広く存在しているアラキドン酸が代謝され
て生成し、このＴｘＡ、が有する血小板凝集作用に起因
して、しばしば末梢動脈血栓症、肺塞栓症、冠動脈閉塞
症、心筋梗塞症、−過性脳虚血症等の各種血栓症が引き
起こされることが知られている。このため、ＴｘＡｚに
基づく血小板凝集を抑制する薬剤として４−（２−ベン
ゼンスルホニルアミノエチル）フェノキシ酢酸が報告さ
れている〔トロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ
１ｓＲｅｓｅａｒｃｈ） 、第３５巻、 ３７９−３
９５頁（１９８４年）〕。
臓、脳等）に広く存在しているアラキドン酸が代謝され
て生成し、このＴｘＡ、が有する血小板凝集作用に起因
して、しばしば末梢動脈血栓症、肺塞栓症、冠動脈閉塞
症、心筋梗塞症、−過性脳虚血症等の各種血栓症が引き
起こされることが知られている。このため、ＴｘＡｚに
基づく血小板凝集を抑制する薬剤として４−（２−ベン
ゼンスルホニルアミノエチル）フェノキシ酢酸が報告さ
れている〔トロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ
１ｓＲｅｓｅａｒｃｈ） 、第３５巻、 ３７９−３
９５頁（１９８４年）〕。
（発明の構成及び効果）
本発明は上記公知化合物よりさらに優れた薬効を奏し、
下記一般式（１）で示されるグリシン誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩に関する。
下記一般式（１）で示されるグリシン誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩に関する。
（但し、Ｒ１はｒＩｔｔＡ基を有することもあるフェニ
ル基、Ｒ２は保護されていてもよいカルボキシル基、Ｑ
は低級アルキレン基、ｍは０または１を表す。）本発明
のグリシン誘導体（Ｉ）及びその薬理的に許容しうる塩
は、優れたＴｘＡ、拮抗作用を有し、血小板凝集抑制剤
及び血栓症の予防・治療剤として、また冠・脳血管など
の平滑筋ｆ縮及び喘息等の予防・治療剤として有用な医
薬化合物である。
ル基、Ｒ２は保護されていてもよいカルボキシル基、Ｑ
は低級アルキレン基、ｍは０または１を表す。）本発明
のグリシン誘導体（Ｉ）及びその薬理的に許容しうる塩
は、優れたＴｘＡ、拮抗作用を有し、血小板凝集抑制剤
及び血栓症の予防・治療剤として、また冠・脳血管など
の平滑筋ｆ縮及び喘息等の予防・治療剤として有用な医
薬化合物である。
本発明のグリシン誘導体の具体例としては、−般式（１
）においてＲ１がフェニル基またはハロゲノフェニル基
、Ｒ２が遊離のカルボキシル基であるか、または、例え
ば、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基置換フェニル低級アルキル基、ニトロ基置換
フェニル低級アルキル基またはベンズヒドリル基などで
保護されたカルボキシル基、Ｑが低級アルキレン基、ｍ
が０または１である化合物があげられる。
）においてＲ１がフェニル基またはハロゲノフェニル基
、Ｒ２が遊離のカルボキシル基であるか、または、例え
ば、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基置換フェニル低級アルキル基、ニトロ基置換
フェニル低級アルキル基またはベンズヒドリル基などで
保護されたカルボキシル基、Ｑが低級アルキレン基、ｍ
が０または１である化合物があげられる。
このうち、治療上好ましい化合物は、Ｒ１がフェニル基
またはハロゲノフェニル基、Ｒ２が遊離のカルボキシル
基または低級アルコキシカルボニル基、Ｑが低級アルキ
レン基、ｍがＯまたはｌである化合物である。
またはハロゲノフェニル基、Ｒ２が遊離のカルボキシル
基または低級アルコキシカルボニル基、Ｑが低級アルキ
レン基、ｍがＯまたはｌである化合物である。
上記具体例において、低級アルキル基、低級アルコキシ
基及び低級アルキレン基とはそれぞれ炭素数１〜３のア
ルキル基、アルコキシ基及びアルキレン基を意味するも
のである。
基及び低級アルキレン基とはそれぞれ炭素数１〜３のア
ルキル基、アルコキシ基及びアルキレン基を意味するも
のである。
本発明のグリシン誘導体（１）は１個の不斉炭素原子に
基づく２種の光学異性体が存在しうるが、本発明はこれ
ら異性体及びその混合物のいずれをも包含するものであ
る。
基づく２種の光学異性体が存在しうるが、本発明はこれ
ら異性体及びその混合物のいずれをも包含するものであ
る。
本発明のグリシン誘導体（１）は、例えば、（１）一般
式 （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物またはその塩と一般式％式％） （但し、Ｘは反応性残基、Ｒ２１は保護されていてもよ
いカルボキシル基、Ｑ及びｍは前記と同一意味を有する
。） で示される化合物とを縮合反応させるか、または（２）
一般式 （但し、Ｒ１１、Ｑ及びｍは前記と同一意味を有する。
式 （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物またはその塩と一般式％式％） （但し、Ｘは反応性残基、Ｒ２１は保護されていてもよ
いカルボキシル基、Ｑ及びｍは前記と同一意味を有する
。） で示される化合物とを縮合反応させるか、または（２）
一般式 （但し、Ｒ１１、Ｑ及びｍは前記と同一意味を有する。
）
で示される化合物と一般式
％式％（）
（但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
スルホン酸化合物またはその反応性誘導体とを縮合反応
させ、 （３）Ｒ”が保護されたカルボキシル基である場合は、
所望により保護基を除去して製造することができる。
スルホン酸化合物またはその反応性誘導体とを縮合反応
させ、 （３）Ｒ”が保護されたカルボキシル基である場合は、
所望により保護基を除去して製造することができる。
また、グリシン誘導体（１）のうちｍ＝１の化合物は、
一般式 ％式％ （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物またはそのカルボキシル基におりる反応性誘導体
と一般式 ％式％（） （但し、Ｒａｌ及びＱは前記と同一意味を有する。）で
示されるアミン化合物またはその塩とを縮合反応させ、
９１１ が保護されたカルボキシル基である場合は、所
望により当該保護基を除去して製造することもできる。
一般式 ％式％ （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物またはそのカルボキシル基におりる反応性誘導体
と一般式 ％式％（） （但し、Ｒａｌ及びＱは前記と同一意味を有する。）で
示されるアミン化合物またはその塩とを縮合反応させ、
９１１ が保護されたカルボキシル基である場合は、所
望により当該保護基を除去して製造することもできる。
原料化合物（１）、（ＩＶ）及び（Ｖｌ）に於けるカル
ボキシル基の保護基としては加水分解、還元、加溶媒分
解、酸処理の如き通常の処理により容易に除去しうる保
護基をいずれも用いることができ、このような保護基と
しては、例えば低級アルキル基、置換もしくは非置換フ
ェニル基で置換された低級アルキル基（例えば、ベンジ
ル基、ｐ−メ１−キシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
ｉ［＝） 、ベンズヒドリル基などがあげられる。また
反応性残５ｘとしては、例えばハロゲン原子、低級アル
キルスルホニルオキシ基、置換または非置換フェニルス
ルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ
Ｌ Ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を適宜用いる
ことができる。さらに、化合物（Ｖ）の反応性誘導体と
しては対応スルホニルハライド化合物を好適に用いるこ
とができる。
ボキシル基の保護基としては加水分解、還元、加溶媒分
解、酸処理の如き通常の処理により容易に除去しうる保
護基をいずれも用いることができ、このような保護基と
しては、例えば低級アルキル基、置換もしくは非置換フ
ェニル基で置換された低級アルキル基（例えば、ベンジ
ル基、ｐ−メ１−キシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
ｉ［＝） 、ベンズヒドリル基などがあげられる。また
反応性残５ｘとしては、例えばハロゲン原子、低級アル
キルスルホニルオキシ基、置換または非置換フェニルス
ルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ
Ｌ Ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を適宜用いる
ことができる。さらに、化合物（Ｖ）の反応性誘導体と
しては対応スルホニルハライド化合物を好適に用いるこ
とができる。
化合物（■）と化合物（Ｉ［Ｉ）との縮合反応及び化合
物（ＴＶ）と化合物（Ｖ）またはその反応性誘導体との
縮合反応は常法に従い実施することができる０本反応は
縮合剤の存在下で実施するのが好ましい。縮合剤として
は、脱水剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシ
クロへキシルカルボジイミド等）あるいは脱酸剤（例え
ば、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、重炭酸ア
ルカリ金属や、ピリジン、トリ低級アルキルアミン等の
有機アミン等）など、慣用のものを適宜使用することが
できる０本反応は適当な溶媒（アセトン、クロロホルム
、アルカノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、ジメチルボルムアミド、ヘキサ
メチルボスポリツクトリアミド等）中で実施することが
できる。また本反応は、冷時でも加熱下でも実施するこ
とができる。
物（ＴＶ）と化合物（Ｖ）またはその反応性誘導体との
縮合反応は常法に従い実施することができる０本反応は
縮合剤の存在下で実施するのが好ましい。縮合剤として
は、脱水剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシ
クロへキシルカルボジイミド等）あるいは脱酸剤（例え
ば、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、重炭酸ア
ルカリ金属や、ピリジン、トリ低級アルキルアミン等の
有機アミン等）など、慣用のものを適宜使用することが
できる０本反応は適当な溶媒（アセトン、クロロホルム
、アルカノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、ジメチルボルムアミド、ヘキサ
メチルボスポリツクトリアミド等）中で実施することが
できる。また本反応は、冷時でも加熱下でも実施するこ
とができる。
化合物（１−ａ）またはそのカルボキシル基における反
応性誘導体とアミン化合物（Ｖｌ）との縮合反応は常法
に従い、縮合剤の存在または非存在下に実施することが
できる。化合物（１−ａ）のカルボキシル基における反
応性誘導体としては、例えば対応する酸ハライド、活性
エステルなどを適宜使用することができる。縮合剤とし
ては、前記の縮合反応で例示したような慣用のものを用
いることができる。これらの縮合反応はいずれも適当な
溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン）中
、冷却下でも加熱下でも実施することができる。
応性誘導体とアミン化合物（Ｖｌ）との縮合反応は常法
に従い、縮合剤の存在または非存在下に実施することが
できる。化合物（１−ａ）のカルボキシル基における反
応性誘導体としては、例えば対応する酸ハライド、活性
エステルなどを適宜使用することができる。縮合剤とし
ては、前記の縮合反応で例示したような慣用のものを用
いることができる。これらの縮合反応はいずれも適当な
溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン）中
、冷却下でも加熱下でも実施することができる。
このようにして得られる生成物においてＲｌＩが保護さ
れたカルボキシル基である場合は、所望により該保ｉＩ
基を除去してもよく、該保護基の除去は、例えば加水分
解、還元、加溶媒分解、酸処理の如き常法により実施す
ることができる。
れたカルボキシル基である場合は、所望により該保ｉＩ
基を除去してもよく、該保護基の除去は、例えば加水分
解、還元、加溶媒分解、酸処理の如き常法により実施す
ることができる。
なお、上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行するた
め、原料化合物（ＩＩ）または（■）として光学活性体
を用いれば、グリシン誘導体（１）も光学活性体として
得ることができる。
め、原料化合物（ＩＩ）または（■）として光学活性体
を用いれば、グリシン誘導体（１）も光学活性体として
得ることができる。
本発明のグリシン誘導体（１）またはその塩は、前述の
如く、優れたＴｘＡ、拮抗作用を有するため、血小板凝
集抑制剤として有用であり、例えば脳血栓症、冠状動脈
血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈
管炎などの各種血栓症、塞栓症等の治療、緩和及び予防
に用いることができる。
如く、優れたＴｘＡ、拮抗作用を有するため、血小板凝
集抑制剤として有用であり、例えば脳血栓症、冠状動脈
血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈
管炎などの各種血栓症、塞栓症等の治療、緩和及び予防
に用いることができる。
本発明のグリシン誘導体（１）は遊離の形でも、またそ
の薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いること
ができる。薬理的に許容しうる塩としては、無機あるい
は有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の
如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アン
モニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノ
ールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩、
ギ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルボン酸塩、グルグロン
酸塩の如き有機酸付加塩が含まれる。
の薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いること
ができる。薬理的に許容しうる塩としては、無機あるい
は有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の
如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アン
モニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノ
ールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩、
ギ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルボン酸塩、グルグロン
酸塩の如き有機酸付加塩が含まれる。
本発明のグリシン誘導体（１）またはその塩は経口的に
も非経口的にも投与することができ、また、常法により
例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の
医薬製剤として用いることができる。
も非経口的にも投与することができ、また、常法により
例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の
医薬製剤として用いることができる。
本反応のグリシン誘導体（Ｉ）またはその塩の投与量は
投与方法、患者の年齢、体重、状態及び治療すべき疾患
の種類によっても異なるが、通常１日当たり約０．Ｏ１
〜５０■／ｋｇ、とりわけ０．０５〜２０■／ｋｇとす
るのが好ましい。
投与方法、患者の年齢、体重、状態及び治療すべき疾患
の種類によっても異なるが、通常１日当たり約０．Ｏ１
〜５０■／ｋｇ、とりわけ０．０５〜２０■／ｋｇとす
るのが好ましい。
なお、本発明の原料化合物（ＩＩ）は新規化合物であり
、例えば、２−アセチルアミノインダンをニトロ化後還
元し、かくして得た２−アセチルアミノ−５−アミノイ
ンダンのアセチル基を除去し、化合物（Ｖ）と縮合反応
させ°ζ製造することができる。また、原料化合物（ｒ
Ｖ）も新規化合物であり、２．５−ジアミノインゲンと
化合物（Ｉｌｌ）とを縮合反応させて製造することがで
きる。
、例えば、２−アセチルアミノインダンをニトロ化後還
元し、かくして得た２−アセチルアミノ−５−アミノイ
ンダンのアセチル基を除去し、化合物（Ｖ）と縮合反応
させ°ζ製造することができる。また、原料化合物（ｒ
Ｖ）も新規化合物であり、２．５−ジアミノインゲンと
化合物（Ｉｌｌ）とを縮合反応させて製造することがで
きる。
実験例
アラキドン 悸 （ｉｎ ｖｉｖｏ）−
夜絶食させたｄｄｙ系、雄性マウスに、検体のカルボキ
シメチルセルロース溶液を経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）
シた。３時間後、アラキドン酸（１２５ｍｇ／１０ｍ／
ｋｇ ）溶液を尾静脈内に投与して肺塞栓を誘発させた
。アラキドン酸投与から、歩行運動が回復するまでの時
間（回復時間二分）を測定し、検体の代わりに０．２５
χＣＭＣを投与した検体非投与群のそれと比較して行っ
た。検体のアラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用は、検体非
投与群に比べ上記回復時間を１５％以上短縮させた投与
量で表した。
夜絶食させたｄｄｙ系、雄性マウスに、検体のカルボキ
シメチルセルロース溶液を経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）
シた。３時間後、アラキドン酸（１２５ｍｇ／１０ｍ／
ｋｇ ）溶液を尾静脈内に投与して肺塞栓を誘発させた
。アラキドン酸投与から、歩行運動が回復するまでの時
間（回復時間二分）を測定し、検体の代わりに０．２５
χＣＭＣを投与した検体非投与群のそれと比較して行っ
た。検体のアラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用は、検体非
投与群に比べ上記回復時間を１５％以上短縮させた投与
量で表した。
結果は第１表の通りである。
第 １ 表
注）実験に供した各検体の化合物基は次の通り。
□ム
１ （Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）スル
ホニルアミノインダン−５−イル ））グリシン・ナトリウム塩 ２ ３−（（（２−（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノインダン−５−イ ル）アミノコアセチルアミノ）−ｎ− プロピオン酸・ナトリウム塩 ３ ４− （（（２−（４−クロロフェニル）スル
ホニルアミノインダン−５−イ ル〕アミノ〕アセチルアミノ）−ｎ− 酪酸・ナトリウム塩 対照検体： ４− （２−ベンゼンスルホニルアミノエ
チル）フェノキシ酢酸 実施例１ ５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノインダン０．５ｇのへキサメチルホスホリックトリ
アミド５−溶液に、５〜１０℃で、炭酸水素ナトリウム
０．２ｇ、ブロモ酢酸メチル０．２５ｇを加え、同温で
４時間撹拌する０反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽
出する。抽出液を洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ
ロホルム：酢酸エチル＝７ ： ３）にて分離精製し、
さらに酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶してＮ
−（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノイン
ダン−５−イル）グリシンメチル０．４７ｇを得る。
ホニルアミノインダン−５−イル ））グリシン・ナトリウム塩 ２ ３−（（（２−（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノインダン−５−イ ル）アミノコアセチルアミノ）−ｎ− プロピオン酸・ナトリウム塩 ３ ４− （（（２−（４−クロロフェニル）スル
ホニルアミノインダン−５−イ ル〕アミノ〕アセチルアミノ）−ｎ− 酪酸・ナトリウム塩 対照検体： ４− （２−ベンゼンスルホニルアミノエ
チル）フェノキシ酢酸 実施例１ ５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノインダン０．５ｇのへキサメチルホスホリックトリ
アミド５−溶液に、５〜１０℃で、炭酸水素ナトリウム
０．２ｇ、ブロモ酢酸メチル０．２５ｇを加え、同温で
４時間撹拌する０反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽
出する。抽出液を洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ
ロホルム：酢酸エチル＝７ ： ３）にて分離精製し、
さらに酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶してＮ
−（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノイン
ダン−５−イル）グリシンメチル０．４７ｇを得る。
収率 ７７％
Ｍ、ｐ、１３０−１３２°Ｃ（分解）
実施例２〜６
対応原料化合物を実施例１と同様に処理して、下記第２
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
第２表
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノイ
ンダン−５−イルコグリシンメチル０．４６ｇをメタノ
ール−テトラヒドロフラン（１：ｌ）混液２０１ｄに溶
解し、該溶液にＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液１．２２
ＩＲ１を加え、室温で１晩、さらに６０°Ｃで３時間攪
拌する。反応後溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアル
コール−水混液から再結晶してＮ−（２−（４−クロロ
フェニル）スルホニルアミノインダン−５−イルコグリ
シン・ナトリウム塩０．３７ｇを無色結晶として得る。
ンダン−５−イルコグリシンメチル０．４６ｇをメタノ
ール−テトラヒドロフラン（１：ｌ）混液２０１ｄに溶
解し、該溶液にＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液１．２２
ＩＲ１を加え、室温で１晩、さらに６０°Ｃで３時間攪
拌する。反応後溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアル
コール−水混液から再結晶してＮ−（２−（４−クロロ
フェニル）スルホニルアミノインダン−５−イルコグリ
シン・ナトリウム塩０．３７ｇを無色結晶として得る。
収率 ７７％
Ｍ、ｐ、２３９−２４２℃（分解）
遊離カルボン酸：
Ｍ＋ ｐ、１３７−１３９°Ｃ（分解）実施例７
実施例８〜１２
対応原料化合物を実施例７と同様に処理して、下記第３
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
第３表
（原料化合物の製造）
参考例１
（１）２−アセチルアミノインダン２０．５ｇを、発煙
硝酸２００ ｍｌに冷却下僚々に添加する。反応後混合
物を氷１００ｇに注ぎ、クロロホルム抽出液から溶媒を
留去し、イソプロピルアルコールから再結晶して２−ア
セチルアミノ−５−ニトロインダン１８．６ｇを得る。
硝酸２００ ｍｌに冷却下僚々に添加する。反応後混合
物を氷１００ｇに注ぎ、クロロホルム抽出液から溶媒を
留去し、イソプロピルアルコールから再結晶して２−ア
セチルアミノ−５−ニトロインダン１８．６ｇを得る。
Ｍ、ｐ、 １４０−１４４°Ｃ
（２）氷晶３．９８ｇのエタノール溶液を１０％パラジ
ウム−炭素０．４ｇの存在下、常温常圧下で接触還元す
る。反応後、触媒をろ去し、減圧濃縮する。残渣に酢酸
エチルを加え、結晶をろ取して２−アセチルアミノ−５
−アミノインダン３．０４ｇを得る。
ウム−炭素０．４ｇの存在下、常温常圧下で接触還元す
る。反応後、触媒をろ去し、減圧濃縮する。残渣に酢酸
エチルを加え、結晶をろ取して２−アセチルアミノ−５
−アミノインダン３．０４ｇを得る。
Ｍ、ｐ、 １５４−１５６°Ｃ
（３）本市９．２７ｇを２Ｎ−塩酸に加え、還流する。
反応後、溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアルコール
−水混液から再結晶して２，５−ジアミノインダン・２
塩酸塩９．８０ｇを得る。
−水混液から再結晶して２，５−ジアミノインダン・２
塩酸塩９．８０ｇを得る。
Ｍ、ｐ、＞２７０°Ｃ
（４）氷晶４．０ｇのピリジン−塩化メチレン溶液に、
ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−ニン８．
３９ｇを加える。ついで冷却下ベンゼンスルホニルクロ
リド３．３６ｇの塩化メチレン溶液を滴下し、撹拌する
。反応後、水を加え、有機層を分取し溶媒を留去する。
ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−ニン８．
３９ｇを加える。ついで冷却下ベンゼンスルホニルクロ
リド３．３６ｇの塩化メチレン溶液を滴下し、撹拌する
。反応後、水を加え、有機層を分取し溶媒を留去する。
残渣をエタノールｎ−ヘキサン混液で結晶化し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン混液から再結晶して５−アミノ−２−ベン
ゼンスルホニルアミノインダン２．９８ｇを得る。
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン混液から再結晶して５−アミノ−２−ベン
ゼンスルホニルアミノインダン２．９８ｇを得る。
Ｍ、ｐ、 １０５−１０７°Ｃ
参考例２
２．５−ジアミノインダン・２塩酸塩と４−クロロフェ
ニルスルホニルクロリドとヲ参１１１１−（４）と同様
に処理して５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ス
ルホニルアミノインダンヲ得る。
ニルスルホニルクロリドとヲ参１１１１−（４）と同様
に処理して５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ス
ルホニルアミノインダンヲ得る。
Ｍ、ｐ、 １４５−１４７°Ｃ（クロロホルムｎ−
ヘキサンから再結晶）
ヘキサンから再結晶）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は置換基を有することもあるフェニル基
、Ｒ＾２は保護されていてもよいカルボキシル基、Ｑは
低級アルキレン基、ｍは０または１を表す。）で示され
るグリシン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＾１がフェニル基またはハロゲノフェニル基であ
る請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾２が遊離のカルボキシル基または低級アルコキ
シカルボニル基である請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がクロロフェニル基であり、Ｒ＾２が遊離の
カルボキシル基である請求項３記載の化合物。 ５、（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾１は置換基を有することもあるフェニル基
を表す。） で示される化合物またはその塩と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、Ｘは反応性残基、Ｒ＾２＾１は保護されていて
もよいカルボキシル基、Ｑは低級アルキレン基、ｍは０
または１を表す。） で示される化合物とを縮合反応させるか、または（２）
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、Ｒ＾２＾１、Ｑ及びｍは前記と同一意味を有す
る。） で示される化合物と一般式 Ｒ＾１ＳＯ＿３Ｈ（Ｖ） （但し、Ｒ＾１は前記と同一意味を有する。）で示され
るスルホン酸化合物またはその反応性誘導体とを縮合反
応させ、 （３）Ｒ＾２＾１が保護されたカルボキシル基である場
合は、所望により、保護基を除去する ことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１、Ｑ及びｍは前記と同一意味を有し、Ｒ
＾２は保護されていてもよいカルボキシル基を表す。） で示されるグリシン誘導体またはその薬理的に許容しう
る塩の製法。 ６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） （但し、Ｒ＾１は置換基を有することもあるフェニル基
を表す。） で示される化合物またはそのカルボキシル基における反
応性誘導体と一般式 ＮＨ＿２−Ｑ−Ｒ＾２＾１（VI） （但し、Ｒ＾２＾１は保護されていてもよいカルボキシ
ル基、Ｑは低級アルキレン基を表す。） で示されるアミン化合物またはその塩とを縮合反応させ
、さらにＲ＾２＾１が保護されたカルボキシル基である
場合は、所望により、当該保護基を除去することを特徴
とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＱは前記と同一意味を有し、Ｒ＾２
は保護されていてもよいカルボキシル基を表す。）で示
されるグリシン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩
の製法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1003548A JPH0662547B2 (ja) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | グリシン誘導体 |
| CA002004604A CA2004604A1 (en) | 1989-01-10 | 1989-12-05 | Glycine derivatives and preparation thereof |
| US07/446,106 US4963587A (en) | 1989-01-10 | 1989-12-05 | Glycine derivative and pharmaceutical preparation thereof |
| EP89313076A EP0377977A1 (en) | 1989-01-10 | 1989-12-14 | Glycine derivatives and preparation thereof |
| KR1019900000186A KR900011720A (ko) | 1989-01-10 | 1990-01-09 | 글리신 유도체 및 그의 제조방법 |
| FR909000215A FR2641534B1 (fr) | 1989-01-10 | 1990-01-10 | Nouveaux derives de glycine utiles comme medicaments antagonistes du thromboxane a2 et procede pour leur preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1003548A JPH0662547B2 (ja) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | グリシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02184662A true JPH02184662A (ja) | 1990-07-19 |
| JPH0662547B2 JPH0662547B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=11560474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1003548A Expired - Lifetime JPH0662547B2 (ja) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | グリシン誘導体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4963587A (ja) |
| EP (1) | EP0377977A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0662547B2 (ja) |
| KR (1) | KR900011720A (ja) |
| CA (1) | CA2004604A1 (ja) |
| FR (1) | FR2641534B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5631363A (en) * | 1992-11-13 | 1997-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US5442055A (en) * | 1992-11-13 | 1995-08-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US6011150A (en) * | 1992-11-13 | 2000-01-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
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| FR2803848B1 (fr) * | 2000-01-19 | 2002-02-15 | Adir | Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1316998B1 (it) * | 2000-03-02 | 2003-05-26 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetticitotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori. |
| KR101247137B1 (ko) | 2011-03-23 | 2013-04-01 | 주식회사 엠씨켐 | Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신의 신규 제조 방법 및 그 모노나트륨염ㆍ4 수화물의 동결 건조 제제의 제조 방법 |
Family Cites Families (3)
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|---|---|---|---|---|
| IT1190371B (it) * | 1985-06-19 | 1988-02-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione dell'acido cis-5-fluoro-2-metil-1-(4-metiltiobenziliden)-indenil-3-acetico |
| DE3623944A1 (de) * | 1986-07-16 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH02231464A (ja) * | 1988-02-26 | 1990-09-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | インダンオキシ酢酸誘導体 |
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- 1989-01-10 JP JP1003548A patent/JPH0662547B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1989-12-05 US US07/446,106 patent/US4963587A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-14 EP EP89313076A patent/EP0377977A1/en not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-01-09 KR KR1019900000186A patent/KR900011720A/ko not_active Withdrawn
- 1990-01-10 FR FR909000215A patent/FR2641534B1/fr not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0662547B2 (ja) | 1994-08-17 |
| US4963587A (en) | 1990-10-16 |
| FR2641534A1 (fr) | 1990-07-13 |
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