JPH02184672A - １‐［モノ―もしくはビス（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］ピペラジンを含有する薬剤組成物 - Google Patents
１‐［モノ―もしくはビス（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］ピペラジンを含有する薬剤組成物Info
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- JPH02184672A JPH02184672A JP1303007A JP30300789A JPH02184672A JP H02184672 A JPH02184672 A JP H02184672A JP 1303007 A JP1303007 A JP 1303007A JP 30300789 A JP30300789 A JP 30300789A JP H02184672 A JPH02184672 A JP H02184672A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬物として有用な１−［モノ−もしくはビス
（トリフルオロメチル）−２−ピリジニルコピペラジン
を含有する薬剤組成物、新規な化合物、並びに中枢神経
系に対して特に抗うつ剤として作用する薬物及び脅迫神
経症、−船釣な不安、恐怖発作（ｐａｎｉｃ ａｔｔａ
ｃｋ）、臨場恐怖を含めた不安症、肥満症、攻撃症及び
アルコール中毒に対して作用する薬物の製造への前記化
合物の使用に関する。
（トリフルオロメチル）−２−ピリジニルコピペラジン
を含有する薬剤組成物、新規な化合物、並びに中枢神経
系に対して特に抗うつ剤として作用する薬物及び脅迫神
経症、−船釣な不安、恐怖発作（ｐａｎｉｃ ａｔｔａ
ｃｋ）、臨場恐怖を含めた不安症、肥満症、攻撃症及び
アルコール中毒に対して作用する薬物の製造への前記化
合物の使用に関する。
より詳しくは、本発明の化合物は下記一般式を有する。
上記式中、ＣＦ３置換基はピリジニル環の４−位、５−
位又は４−位と５−位に存在し、置換ＩＲはピリジニル
環のＣＦ３により置換されていない位置の水素又はハロ
ゲン（例えば塩素）置換基を表す。
位又は４−位と５−位に存在し、置換ＩＲはピリジニル
環のＣＦ３により置換されていない位置の水素又はハロ
ゲン（例えば塩素）置換基を表す。
本発明は前記化合物の薬学的に許容され得る付加塩を含
有する薬剤組成物にも関する。これらの塩は、通常遊ｌ
ｉ塩基（Ｉ）と塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸
又はコハク酸のような有機酸もしくは無磯酸とから製造
される。なお、前記酸は非限定的に例示したにすぎない
ことに留意されたい。
有する薬剤組成物にも関する。これらの塩は、通常遊ｌ
ｉ塩基（Ｉ）と塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸
又はコハク酸のような有機酸もしくは無磯酸とから製造
される。なお、前記酸は非限定的に例示したにすぎない
ことに留意されたい。
ピリジン環に１個又は２個の置換基を有するピリジニル
ピペラジン類は従来公知である。例えば、Ｊ、 Ｈｅｄ
、 Ｃｈｃｍ、 ２６（１２）、 １６９６−１７０１
（１９８３）のＷａｌｆｒｅｄ Ｓ、 ５ａａｒｉの文
献を参照されたイ。ＥＰ２８２、３９０及びＥＰ ２２
０，８７３には、１−（４−１−リフルオロメチル−２
−ピリジニル）ピペラジン及び１−（ｓ−トリフルオロ
メチル−２−ピリジニル）ピペラジンが化学中間物質と
して記載されているが、その薬理作用については教示さ
れていない。
ピペラジン類は従来公知である。例えば、Ｊ、 Ｈｅｄ
、 Ｃｈｃｍ、 ２６（１２）、 １６９６−１７０１
（１９８３）のＷａｌｆｒｅｄ Ｓ、 ５ａａｒｉの文
献を参照されたイ。ＥＰ２８２、３９０及びＥＰ ２２
０，８７３には、１−（４−１−リフルオロメチル−２
−ピリジニル）ピペラジン及び１−（ｓ−トリフルオロ
メチル−２−ピリジニル）ピペラジンが化学中間物質と
して記載されているが、その薬理作用については教示さ
れていない。
本発明の主題は、ピリジニル環の４−位及び／又は５−
位に必ず１個もしくは２個のトリフルオロメチル置換基
を有するピリソ蜀ピペラジンを含有する薬剤組成物であ
って、前記組成物は中間神経系の疾恣に対して治療活性
を有する薬物として有用である。前記薬物は好ましくは
１−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペ
ラジン又は１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジ
ニル）ピペラジンを含む。
位に必ず１個もしくは２個のトリフルオロメチル置換基
を有するピリソ蜀ピペラジンを含有する薬剤組成物であ
って、前記組成物は中間神経系の疾恣に対して治療活性
を有する薬物として有用である。前記薬物は好ましくは
１−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペ
ラジン又は１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジ
ニル）ピペラジンを含む。
式（Ｉ）中のＣＦ３置換基がピリジニル環の４−位、５
−位又は４−位と５−位に存在し、置換基Ｒがピリジニ
ル環のＣＦ３により置換されていない位置の水素又はハ
ロゲン置換基を表すが、但しＣＦ３置換基が唯一のとき
にはＲはハロゲンである化合物は新規である。
−位又は４−位と５−位に存在し、置換基Ｒがピリジニ
ル環のＣＦ３により置換されていない位置の水素又はハ
ロゲン置換基を表すが、但しＣＦ３置換基が唯一のとき
にはＲはハロゲンである化合物は新規である。
式（Ｉ）の化合物は特に５ＨＴＩＢ型セロトニン作用（
ＳｅｒＯｔＯｎｉｒｌｅｒＱｉＣａ（ｌｏｎｉｓｔ）特
性に由来する特定の抗うつ活性を有し、類似化合物に関
する公知の製造方法に従って製造される。
ＳｅｒＯｔＯｎｉｒｌｅｒＱｉＣａ（ｌｏｎｉｓｔ）特
性に由来する特定の抗うつ活性を有し、類似化合物に関
する公知の製造方法に従って製造される。
１つの具体例によれば、下記の反応式に示すように、適
当に置換された２−ハロピリジンと過剰のピペラジンと
を有機溶媒中、溶媒を還流加熱しながら反応させる。ア
セトニトリルが適当な溶媒として例示され得る。
当に置換された２−ハロピリジンと過剰のピペラジンと
を有機溶媒中、溶媒を還流加熱しながら反応させる。ア
セトニトリルが適当な溶媒として例示され得る。
Ｈａｌは塩素のようなハロゲンを指１°。
別の具体例によれば、下記の反応式に示すように、適当
に置換された２−ハロピリジンと＞ＮＨ基の１つを基Ｒ
′で保護したピペラジンとを有機溶媒中、塩基の存在下
で反応させた後、保１基を加水分解又は水素添加のよう
な通常の方法により除去する。有機溶媒としてはブタノ
ールのようなアルコール、塩基としてはカーボネート及
びトリエチルアミンのような第三アミンが使用される。
に置換された２−ハロピリジンと＞ＮＨ基の１つを基Ｒ
′で保護したピペラジンとを有機溶媒中、塩基の存在下
で反応させた後、保１基を加水分解又は水素添加のよう
な通常の方法により除去する。有機溶媒としてはブタノ
ールのようなアルコール、塩基としてはカーボネート及
びトリエチルアミンのような第三アミンが使用される。
Ｈａｌは塩素のようなハロゲンを指ｔ。
保護基Ｒ′としては、例えば−ＣＨｏ。
される。
以下、非限定的実施例に基づいて本発明の化合物及び前
記化合物の製造方法について説明する。
記化合物の製造方法について説明する。
実施例１
アセトニトリル１０〇−中に２．３−ジクロロ−５−ト
リフルオロメチルビリジンｉｏ、ａｇ （ｏ、ｏｓモル
）及び無水ピペラジン１２．９９ （０，１５モル）を
含む溶液を反応容器に導入し、混合物を２時間還流加熱
した。混合物を冷却した後、沈澱をＰ別し、アセトニト
リルで洗浄し、Ｐ液を蒸発させた。次いで、残渣をクロ
ロホルムに取り、水で洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒
を蒸発させた後、残渣を蒸溜すると標記の生成物が塩基
の形態で得られた。生成物の沸点（Ｂ、ｏ、。６ｏ６）
は１０１℃であった。
リフルオロメチルビリジンｉｏ、ａｇ （ｏ、ｏｓモル
）及び無水ピペラジン１２．９９ （０，１５モル）を
含む溶液を反応容器に導入し、混合物を２時間還流加熱
した。混合物を冷却した後、沈澱をＰ別し、アセトニト
リルで洗浄し、Ｐ液を蒸発させた。次いで、残渣をクロ
ロホルムに取り、水で洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒
を蒸発させた後、残渣を蒸溜すると標記の生成物が塩基
の形態で得られた。生成物の沸点（Ｂ、ｏ、。６ｏ６）
は１０１℃であった。
塩ｉ！塩を得るために、得られた塩基をエタノール／Ｍ
Ａ酸混合物で処理し、得られた沈澱をエーテルで洗浄し
、乾燥した。
Ａ酸混合物で処理し、得られた沈澱をエーテルで洗浄し
、乾燥した。
こうして、ＨＡ酸塩の形態の標記化合物５．５ｇが得ら
れた。生成物の融点（ｍ、 ｐ、）は１７８℃であった
。
れた。生成物の融点（ｍ、 ｐ、）は１７８℃であった
。
実施例２
２−クロロ−４，５−ビス（トリフルオロメチル）ピリ
ジン１０９（０，０４Ｔ−ル）及びピペラジン１０．３
ｇ（０，１２モル）を使用する以外は実施例１と同様に
して、沸点＜ Ｂ 、 ｐ、 。、ｏ４）が１００−１
０２℃の標記塩基を得た。次いで塩酸塩に変換して、標
記化合物７．８ｇを得た。
ジン１０９（０，０４Ｔ−ル）及びピペラジン１０．３
ｇ（０，１２モル）を使用する以外は実施例１と同様に
して、沸点＜ Ｂ 、 ｐ、 。、ｏ４）が１００−１
０２℃の標記塩基を得た。次いで塩酸塩に変換して、標
記化合物７．８ｇを得た。
実施例３
ｌ−（５４−リフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペ
ラジン 出発物質として２−クロ０−５−トリフルオロメチルピ
リジンを使用する以外は実施例１と同様にして、沸点（
Ｂ、ｐ、 ）が９１℃の標記塩基１０．４０．０
５ ９を得た。
ラジン 出発物質として２−クロ０−５−トリフルオロメチルピ
リジンを使用する以外は実施例１と同様にして、沸点（
Ｂ、ｐ、 ）が９１℃の標記塩基１０．４０．０
５ ９を得た。
通常の方法に従って製造した二塩酸塩の融点（Ｍ、ｐ、
）は２６２℃であった。
）は２６２℃であった。
上記と同様にして、第１表に示す特性を有する化合物を
得た。
得た。
第
表
本発明化合物の中枢神経に対する作用を下記の薬理学的
テストにより調べた。
テストにより調べた。
結合テスト
本テストは、ＰＥＲＯ旧ＫＡ、 Ｓ、 Ｊ、 ［”５
ｅｌｅｃｔｉｖｅＩａｂｅｌｌｉｎａ ｏｆ ５−
ＨＴＩＡ ａｎｄ ５Ｈ丁ＩＢ ｂｉｎｄｉｎａ
５ｉｔｅｓｉｎ ｂｏｖｉｎｅ ｂｒａｉｎ
” ＢＲＡＩＮ ＲＥＳＥＡＲＣＨ，坦、 ｐ
、１６７−１７１（１９８５）］のプロトコールに従っ
て実施した。
ｅｌｅｃｔｉｖｅＩａｂｅｌｌｉｎａ ｏｆ ５−
ＨＴＩＡ ａｎｄ ５Ｈ丁ＩＢ ｂｉｎｄｉｎａ
５ｉｔｅｓｉｎ ｂｏｖｉｎｅ ｂｒａｉｎ
” ＢＲＡＩＮ ＲＥＳＥＡＲＣＨ，坦、 ｐ
、１６７−１７１（１９８５）］のプロトコールに従っ
て実施した。
本テストでは、５ＨＴ１Ａ受容体に対する親和力をラッ
ト海馬の膜からの［”Ｈ］ −８−ＯＨ−ＤＰＡＴを置
換する（ｄｉｓｐｌａｃｅ）化合物の能力により調べた
。また、５ＨＴ１Ｂ受容体に対する親和力をラット線条
体の膜からの［”ｌ−１］−５ＨＴを置換する化合物の
能力により調べた。
ト海馬の膜からの［”Ｈ］ −８−ＯＨ−ＤＰＡＴを置
換する（ｄｉｓｐｌａｃｅ）化合物の能力により調べた
。また、５ＨＴ１Ｂ受容体に対する親和力をラット線条
体の膜からの［”ｌ−１］−５ＨＴを置換する化合物の
能力により調べた。
上記プロトコールに従って得たｐＫｌ値を第２表に示す
。
。
陰茎勃起テスト
本テストは旺ＲＥＮＤＳＥＮ Ｈ，Ｈ，Ｇ、及びＢＲＯ
ＥＫに八ＨＰＣ，Ｌ、Ｅ、［”Ｄｒｕｇ １ｎｄｕｃ
ｅｄ ｐｅｎｉｌｅ ｅｌｅｃｔｉｏｎｓ １ｎ
ｒａｔｓ： １ｎｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ５ｅ
ｒｏｔｏｎｉｎ ＩＢ ｒｅｃｅｐｔｏｒｍｅｄｉ
ａｔｉｏｎ ” ＥＬＩＩｔＯＰＥ八Ｎ Ｊ、
へｐＨ八ＲへＡＣＯＬ、、 １３５． ２７９−２８
７（１９８７） ）のプロトコールに従って実施した。
ＥＫに八ＨＰＣ，Ｌ、Ｅ、［”Ｄｒｕｇ １ｎｄｕｃ
ｅｄ ｐｅｎｉｌｅ ｅｌｅｃｔｉｏｎｓ １ｎ
ｒａｔｓ： １ｎｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ５ｅ
ｒｏｔｏｎｉｎ ＩＢ ｒｅｃｅｐｔｏｒｍｅｄｉ
ａｔｉｏｎ ” ＥＬＩＩｔＯＰＥ八Ｎ Ｊ、
へｐＨ八ＲへＡＣＯＬ、、 １３５． ２７９−２８
７（１９８７） ）のプロトコールに従って実施した。
本テストにより、各種化合物の５）（ＴＩＢ作用ポテン
シャルを評価した。
シャルを評価した。
皮下投与によりラットの陰茎を勃起させるに必要な最低
投与量（町／に９）及び経口投与時の活性を第２表に示
す。
投与量（町／に９）及び経口投与時の活性を第２表に示
す。
第 ２ 表
これらの結果から、本発明化合物は５ＨＴ１Ａ受容体よ
りも５ＨＴ１Ｂ受容体に対してより強い親和力を有する
ことが明らかである。
りも５ＨＴ１Ｂ受容体に対してより強い親和力を有する
ことが明らかである。
また、本発明化合物の毒性も低い。マウスに１６０１１
Ｉｇ／Ｋｇの借を経口投与しても死亡例は認められなか
った。
Ｉｇ／Ｋｇの借を経口投与しても死亡例は認められなか
った。
上記した本発明の薬理学的特性により、本発明化合物は
中枢神経系疾患を治療する薬物として、特に抗うつ剤と
してヒトに投与され得る。
中枢神経系疾患を治療する薬物として、特に抗うつ剤と
してヒトに投与され得る。
慣用の薬学的斌形剤と組合せて、本発明化合物は０．１
〜５１ＦＪ／ＫＥ体重／日の母投与される。ヒト対して
投与する場合、１日経口投与伍は１０〜１５０■が好ま
しい。
〜５１ＦＪ／ＫＥ体重／日の母投与される。ヒト対して
投与する場合、１日経口投与伍は１０〜１５０■が好ま
しい。
本発明化合物は適当な助剤と混合して経口、非経口、局
所投与用薬剤に加工され１ｑる。投与に適した形態は、
錠剤、乳剤、散剤、カプセル剤、パスタ剤、噴霧剤、シ
ロップ剤、軟膏剤、腐刻、液剤、懸濁液又は乳剤である
。各種投与形態の製剤の配合例を以下に示す。
所投与用薬剤に加工され１ｑる。投与に適した形態は、
錠剤、乳剤、散剤、カプセル剤、パスタ剤、噴霧剤、シ
ロップ剤、軟膏剤、腐刻、液剤、懸濁液又は乳剤である
。各種投与形態の製剤の配合例を以下に示す。
錠 剤
１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−ピ
ベラジンニ塩酸塩 ５０ ■ヒド
ロキシプロピルセルロース（ＮＰＣ） ７．５コー
ンスターチ ２５ステアリン酸マ
グネシウム １，２５エアロジル
２．５ラクトース
２５０ ｍ９まで活性成分、ラクトース及
びコーンスターチを混合する。ＲＰＣ水溶液を添加し、
混合物を数分間で顆粒化する。生じた混合物を乾燥し、
篩分は後、エアロジル（ａｅｒｏｓｉｌ）及びステアリ
ン酸マグネシウムを添加する。混合後圧縮すると、２５
０ｍ（Ｊの錠剤が得られる。
ベラジンニ塩酸塩 ５０ ■ヒド
ロキシプロピルセルロース（ＮＰＣ） ７．５コー
ンスターチ ２５ステアリン酸マ
グネシウム １，２５エアロジル
２．５ラクトース
２５０ ｍ９まで活性成分、ラクトース及
びコーンスターチを混合する。ＲＰＣ水溶液を添加し、
混合物を数分間で顆粒化する。生じた混合物を乾燥し、
篩分は後、エアロジル（ａｅｒｏｓｉｌ）及びステアリ
ン酸マグネシウムを添加する。混合後圧縮すると、２５
０ｍ（Ｊの錠剤が得られる。
注射剤
１−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピペ
ラジン ５０ ■ＮａＯＨ／
ＨＣｅ ｐＨ５までマンニ
トール 等張まで注射用水
１ｄまで成分を溶解し、容量及
びｐＨを調整した。
ラジン ５０ ■ＮａＯＨ／
ＨＣｅ ｐＨ５までマンニ
トール 等張まで注射用水
１ｄまで成分を溶解し、容量及
びｐＨを調整した。
凍結乾燥した注射剤
注射剤と同一成分を溶解し、ｐＨ５に調整し、溶液を凍
結乾燥した。
結乾燥した。
カプセル剤
活性成分 ５０ ηＨＰ
Ｃ３ ］−ンスターヂ １５ステアリン
酸マグネシウム １．５ラクトース
１５０ＲＬｊまで成分を錠剤と同様
に加工し、カプセルに詰めた。
Ｃ３ ］−ンスターヂ １５ステアリン
酸マグネシウム １．５ラクトース
１５０ＲＬｊまで成分を錠剤と同様
に加工し、カプセルに詰めた。
座 剤
実施例１の化合物 ５Ｉｎ９ｗ
ｈｉｔｅｐｓｏｌ ５５８ ５
００ワツクスを溶融し、その中に活性化合物を溶解した
。
ｈｉｔｅｐｓｏｌ ５５８ ５
００ワツクスを溶融し、その中に活性化合物を溶解した
。
Claims (9)
- （１）慣用の薬学的賦形剤と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＣＦ＿３置換基はピリジニル環の４−位、５−
位又は４−位と５−位に存在し、置換基Ｒはピリジニル
環のＣＦ＿３により置換されていない位置の水素又はハ
ロゲン置換基を表す） を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩の少な
くとも１種を含む医薬品として有用な薬剤組成物。 - （２）化合物が１−（５−トリフルオロメチル−２−ピ
リジニル）ピペラジン又はその塩である請求項１に記載
の薬剤組成物。 - （３）化合物が１−（４−トリフルオロメチル−２−ピ
リジニル）ピペラジン又はその塩である請求項１に記載
の薬剤組成物。 - （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＣＦ＿３置換基はピリジニル環の４−位、５−
位又は４−位と５−位に存在し、置換基Ｒはピリジニル
環のＣＦ＿３により置換されていない位置の水素又はハ
ロゲン置換基を表す、但しＣＦ＿３置換基が唯一のとき
にはＲはハロゲンである） を有する化合物及びその薬学的に許容され得る塩。 - （５）１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２
−ピリジニル）ピペラジン、１−［４，５−ビス（トリ
フルオロメチル）−２−ピリジニル）］−ピペラジン、
１−（５−トリフルオロメチル−６−クロロ−２−ピリ
ジニル）ピペラジン又はその塩である請求項４に記載の
化合物。 - （６）適当に置換された２−ハロピリジンを過剰のピペ
ラジンで処理することからなる請求項４又は５に記載の
化合物の製造方法。 - （７）適当に置換された２−ハロピリジンを、＞ＮＨ基
の１つが開裂可能な基により保護されているピペラジン
で処理することからなる請求項４又は５に記載の化合物
の製造方法。 - （８）置換２−ハロピリジンが置換２−クロロピリジン
である請求項６又は７に記載の方法。 - （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＣＦ＿３置換基はピリジニル環の４−位、５−
位又は４−位と５−位に存在し、置換基Ｒはピリジニル
環のＣＦ＿３により置換されていない位置の水素又はハ
ロゲン置換基を表す） を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩の、中
枢神経系疾患に対して治療活性を有する薬物の製造への
使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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