JPS5951249A - 新規ペプチド化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規ペプヂＩ゛化合物及びその薬学的に許容
しうる塩、その製法１１トびにそれらを含有する医薬組
成物に１ν１する。

近年、種々のペプチド及びその誘導体が合成され、生体
に対する作用がｌｉＪＦ究されζいる。本発明者は、１
３１　、１！研究の結果、優れた抗潰瘍作用と共に抗血
栓作用を併せ持ち、しかも低毒性の医薬とし゛Ｃ有用な
新規ペプチド化合物を見いだし、本発明を完成した。

４゛発明の目的は、医ｊｆｆにおいて有用な新規ペプチ
１゛化合物を提供することにあり、また、そのＭ漬方法
、さらには４゛発明ペプチ１゛化合物を含有してなる医
薬組成物及びその使用方法を提供することにある。

本発明ペプチ１゛化合物は、次の一般式（夏）で表わさ
れる化合物である。

〔式中、Ａは保ｉＩ基を有していてもよいアミノ酸残基
、Ｒ１は水素、（１級アルキル、′ｒトシル゛ｒルコキ
シ力ルボニル、又はアラルキルオキシカルボニル（ハロ
ゲン、アルコキシ、二ｌ　Ｕｌで置換され”（いてもよ
い）、Ｒ２はヒドロキシ、′ｒアルコキシ゛ｒリールオ
ギシ、アラルキルオキシソはアミノ　（低級アルキルで
置換されていＣも３；、い）■≧３は水素、低級アルキ
ル、アシル、又はアラルギル、Ｒ４は水素、トシル、ｌ
−リチル、アラルキル又はアラルキルオキシカルボニル
（ハロゲン、アルコキシ、二ｌ・口で置換されていても
よい）、Ｒ５は水素、低級アルキル、アシル、ｌシル、
アルコキシカルボニル、又はアラルキルオキシカル・１
之二／！／　（ハロゲン、アルコキシ、二Ｉ・口でｊ，
、７換されていてもよい）を表わす。］ 本発明においては、ペプチド及び′ｒミノ酸は国際純正
比・用化学連合（　ＩＵＰＡＣ　）−国際生化学連合（
Ｉｌｌｌ）採用の略号及び当該分野で繁用されζいる略
号で表わされる。

例えば、下記の略号が使用される。

Ｓｅｒ：　　　　　　ムリン １１ｉｓ；　　　　　ヒスチジン １、ｙｓ：　　　　　リジン Ｇ　Ｉ　ｙ　：　　　　　グリシン Ａｌａ：　　　　　アラニン Ｓａｒ：　　　　　Ｎ−メチルグリシン（サルコシン）
１、　ｅｕ　：　　　　　ｌ：Ｉ−イシンｊ’　ｒｏ：
　　　　　プロリン （ＰＶｒ　）　　Ｇ　１１１　：　　　ピログルタミン
酸Ｔｙｒ：　　　　　チロシン Ｔｒｐ：　　　　　　Ｉリプトファン 本発明にお０るアミノ酸残基は、Ｄ一体、Ｉ、一体、Ｄ
Ｌ一体の何れであってもよい。

前記一般式（＋）中、Ａは、保護基を有し°ＣＬ％−（
もよいアミノ酸、例えば、タンパク質を構成するα−ア
ミノ酸であってもよく、好ましくはＧ　Ｉｙ、　Ａ　ｌ
ａ。

Ｓａｒ、　　Ｌ１３１１％　　Ｐｒｏ、　　（ｐｙｒ　
）　　Ｇｌｕ、　Ｔｙｒ、　Ｔｒｐ等であり、保護基と
しては通常のペプチド合成で用む）られる゛ｒミノ１饋
の保護基が利用できる。

Ｒ１は、水素；メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、へ４−シル等の直鎖若しくは分岐状の炭素数１
乃至６の低級アルキル；アセチル、プし＋ピオニル、ブ
チリル、ベンゾイル等の脂肋族若しくは芳香族アシル；
ｔ−ブｌキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニ
ル等のアルコキシカルボニル；ｒζンジルオキシカルホ
ニル、０−クロ１１ベンジルオキシカノトホニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ρ−二トロベンジ
ルオキシ力ルボニル等のハロゲン、アルコキシ、ニトロ
で置換されてい“Ｃもよいアラルキルオキシカルボニル
であり、ペプチド合成において通常利用される保護基で
あっ′Ｃもよい。

Ｒ２は、ヒドロキシ；メトキシ、工１・４−シ、ブしｌ
ボキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル第４−シ
等の直鎖若しくは分岐状の炭素数１乃至６のアルコキシ
；フェノキシ等のアリールオキシ；ベンジルオキシ等の
アラルキルオキシ；又はＲ工として記載した炭素数１乃
至６の低級アルキルで七ノー＝又はジー置換されてもよ
いアミノであり、ペプチ１を合成にＨＬｌて通常利用さ
れる保１［Ｊであつ−Ｃもよい。

Ｒ３は、β−ヒドロキシ基の水素原子が非置換又はＲ工
として記載した炭素数１乃至６の低級アットキット例え
ば、ｔ−ブチル、アシル若しくはアラＪｌ／キ／ｌ／、
例えば、ベンジルによって置換されたものであり、−ζ
プチド合成において・通常利用される保護基であっても
よい。

Ｒ４は、β−イミダゾリルの水素原子が非置換、又はト
シ．ル、トリチル、アラルキル、Ｒｏとして記載したア
ラルキルオキシカルボニル（ハロゲン、アルコキシ、二
Ｉ・、、口で置換されていて．もよい）によって置換さ
れたものであ．、す、ペプチド、合成において通常利用
される保ｇ！基であってもよい。

Ｒ５は、ε−アミノが非置換、又はＲ工として記載した
炭素数１乃至６の低級アルキル、アシル、１シル、アル
コキシクルボニル、アラルキルオキシカル、ｌ之ニル（
ハロゲン、アル：１キシ、二１・口．で置換されていて
もよい）、例えば、ベンジルオキシカルボニル、で置換
されたものであり、ペプチド合成におい”Ｃ通常利用さ
れる保護ｖであってもにい。

本発明ペプチド化合物は、前記一般式（１）で表わされ
る化合物の薬学的にｚ′１容しうる塩を包含し、例えば
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過　　−塩素
酸、チオシアン酸、ホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、ハ
ロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石
酸、コハク酸、グル、コン酸、乳酸、マロン酸、フマー
ル酸、アン１ラニル酸、安息香ｍ、ケイ皮酸、ｐ〜トル
エンスルボン酸、ナフタレンスルポン酸、スルファニル
酸等の有ＩｌｌｒＪｊ＆との酸付加塩、又はす１リウム
、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、又はカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、又はアルミニ
ウ．ム等の金属との塩があげられる。

本発明ペプチド化合物は、その金属錯化合物を包含し、
例えば、亜鉛、ニソゲｉル、コバルＩ・、銅、鉄等との
錯化合物があげられる。

これらの塩もしくは金属錯化合物は公知の方法により、
遊離の本発明ぺてチド化合物より製造でき、あるいは相
互に変換できる。

本発明ペプチ１゛化合物は、ペプチド化学における通常
の方法によっ゛ζ製造することができ、液相法若しくは
固相法のいずれによってもよい。

ペブチＩ！結合を形成さ・ｌるための縮合法とし′ζは
′メジド法、活性エステル法、混合酸無水物法、酸クロ
１月′法、縮合．剤を用いる方法等があり、これらを必
要に応じて単独で或いは適宜組み合わ・υて用いること
ができる。。

縮合反応に際し゛Ｃ，原料となるアミノ酸又はペプチＩ
゛は、本発明ペプチド化合物を構成する適当な置換基及
び／又はペプチド化学で通常用いられる保護基を有し°
ζいるものを用いることができ、反応に関与しないカル
ボキシル基、アミノ基を公知の方法で保護したり、また
反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活性化さ−
１てもよい。例えば、原料のアミノ酸又は縮合反応に関
与しないα−アミノ基が、前記Ｒ□として記載しまた置
換基のうら、アルコキシカルボニル、又はハロゲン、ア
ルコキシ若しくはニトロで置換されていてもよいアラル
キルオキシカルボニル、好オしくけベンジルオキシカル
ボニルで置換されたものを用いることができ、Ｒ２とし
て、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシ
好ましくはベンジルオキシ、Ｒ３として、必要に応じて
低級アルキル又はアラルキル、好ましくはベンジル、Ｒ
４として、必要に応じてトシル、トリチル、アラルキル
、又はハｔｌゲン、°ｒシル；キシ若しくはニド１１で
置換されていても、Ｌいアラルキルオキシカルボニル、
好ましくけ、ｌシル或いはベンジルオキシメチル、Ｒ５
として、必要に応じて、アルコキシカルボニル、トシル
、又はハ１゛１ゲン、アルコキシ若しくは二１・口で置
換されていてもにい”ｒラルキルオキシカルボニル、好
マしくはヘンシルオキシカルボニルであるものを用いる
ことができる。

これらの置換基は、本発明ペプチド化合物の合成工程中
、若しくは最終段階で、接触還元、酸分解等の通常の手
段により、選択的に若しくは全部を除去することができ
、さらに所望により、通常の方法で他の本発明ペプチド
化合物を構成する置換ノ、（を導入することができる。

本発明ペプチド化合物の製造１−程の概略の−・例を以
下に示すが、本発明はこれらによっ゛Ｃ限定されるもの
ではない。

Ｌ　ｙｓ　（Ｒｓ）　　Ｒ２ Ｒ１＋Ｉ　ｉ　ｓ　（Ｒｔ、）Ｉ、ｙｓ’　（Ｒ５）　
−Ｒ２ＲＩ　Ｓ　ｅｒ　（Ｒ３）　　Ｈ＋ｓ　（Ｒ４）
　　Ｉ−）’Ｓ　（Ｒ５）　　Ｒ２縮合には、公知の種
々の縮合法を用いることができるが、例えば、ジシクロ
へキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いることができ
る。この場合−２０℃乃至室温で１乃至数時間攪拌する
ことにより目的を達しうる。溶媒としては、原料及び牙
成物に対して不活性で、好ましくは双方を溶解しうるち
のであれば如何なるものでもよいが、懸濁状態でもよく
、塩化メチレン、ジメチルホルムアミＦ、テＩ・ラヒド
ロフラン等が好ましい。

本発明ペプチド化合物は固相法によっても製造できる。

即ち、ペプヂｉ゛合成において使用される適当な樹脂、
例えば、り１Ｊロメチル化又はアミノメチル化樹脂を用
いて、必要に応じて前記置換基を有したアミノ酸又はペ
プチドを、順次縮合を繰り返して合成する。樹脂より本
発明ベプチじ化合物をｊＪｌｌｉｌｌｔするために、公
知の方法が用いられるが、フッ化水素を用いることによ
り、各構成アミノ酸残基に結合した各置換本も同時に除
去することができる。

本発明ペプチド化合物は通常の方法で単離、精製でき、
又、各縮合段階で精製することが望ましい。

強酸性イオン交換樹脂あるいは吸着、Ｊ））配、分子ふ
るい効果を有する樹脂ににる本発明ペプチド化合物の単
離、精製は有用である。

得られた目的物は、融点、Ｔ　Ｌ　Ｃ１比旋光度、ｌ！
＜、ＮＭＲ、アミノ酸分析、元素分析等を用い゛ζ同定
した。

以下に、実施例により本発明ペプチド化合物の製造例を
其体的に示ず。尚、各実ｈｔｈ例においてアミノ酸は特
に示さない限りＬ一体を用いた。置換基、試葦等の略号
は次の通りである。

Ｚ　　；ヘンシルオキシカルボニル Ｚ−Ｃｌ；ｏ−クロロベンジルオキシカルボニルＢｏｃ
　　　ｉｔ−ブ１キシカルボニルＴｏｓ　　　；ｌシル
（ｐ　＋・ルエンスルボニル）Ｂｚｌ　　　ｉベンジル ０Ｂｚｌ　　ｉベンジルオキシ ＴｏｓｏＩｌ　　ｉ　ｐ−ｌ・ルエンスルポン酸ＤＣＩ
Ｉ＾　　；ジシクロヘキシルアミンＤＣＣｉジシクロへ
キシルカルボジイミド１）ＭＰ　　　　、ジメヂルホル
ムアミドＡｃ０１１　　　ｉ酢酸 ＴＦＡ　　　　；ｌ−リフルオロ酢酸 ＭｅＯ１ｌ　　　ｉメタノール ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド また、Ｔ　Ｌ　Ｃは固定相としてシリカゲルを用い、以
下の溶媒系を用いた。

（ａ）酢酸エチル：ｎ−へキチン＝２：１（ｂ）クロロ
ボルム：メタノール：水 ＝８：３：１（下層） （ｃ）酢酸エチル （ｄ）ｎ−ブタノール：水：酢酸：ビリジン＝４２：　
３０：　２４：　　４ （ｅ）フェノール：水：２８％アンモニア水＝　１１５
：　　ｚｔｓ：　　１０４ （ｆ）　ｎ−ブタノール；水：酢酸＝　６：　　２：　
　１（ｇ）クロロホルム：ｎ−ヘキサン：メタノール＝
１０：　　５：　　１ （ｈ）クロ１１ポルム：メタノール：酢酸＝９５：　　
５：　　３ ＮＭＲはＴＭＳ　　（テトラヒドロフラン）又はＴＳＰ
　−１１４（３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−
九・ナトリウム塩）を内部標準として測定し、δ値で示
した。

実施例１゜ （ｉ）　Ｉ、Ｖｓ　（Ｚ）　−０Ｂｚｌ　ＴｏｓＯＩＩ
　７６．３ｇ、　Ｂｏｃ−１１ｉｓ　（Ｔ　ｏｓ）　　
・口ＣＩＩＡ　６３．３ｇをテトラヒドロフラン８００
１１、Ｒに懸濁し、ＤＣＣ３２，０ｇを加え−１０〜−
１５１：で２時間、０℃で６時間さらに室温で１０時間
攪拌した後、不溶物を濾去、溶媒を留去した。残液に酢
酸エチルを加え、クエン酸水溶液、飽和食塩水、Ｍ！酸
水素すトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸リ−トリウム上
で乾燥後溶媒を留去した。得られたオイル状物にエーテ
ルを加えて固化させ、これをエーテル洗浄後乾燥し°ζ
Ｂｏｃ−１１ｉｓ　（Ｔｏｓ）　　−Ｌｙｓ　（Ｚ）　
　−０Ｂｚｌの結晶９１．０ｇを得た。

（ｉｉ　）上記の化合物は以下の方法によっても合成で
きる。

即ち、前記実施例において溶媒とし′Ｃ塩化メチレンを
用いることにより、Ｌｙｓ　（Ｚ）　−０Ｂｚｌ−Ｔｏ
ｓｏｌｌ　ＢＧ、８ｇＸＢ　ｏｃ　−ＩＩ　ｉｓ　（Ｔ
　ｏｓ）　　・ＩＩＣＩＩ＾１００ｇよりＢｏｃ−Ｈｉ
ｓ　（Ｔｏｓ）　−１，ｙｓ　（Ｚ）　−０Ｂｚｌ　１
１３ｇを得た。

Ｉｌ＋、ｐ、：　　８１−８３℃ Ｔ１．Ｃ：　　Ｒｆ＝０．６４　（ａ）　、　０．８１
　（ｂ）０．６４　（ｇ）　、　０．６８　（ｂ）（α
）１５＝−１，４０°　（ｃ＝２．１．ＤＭＦ　）元素
分析：　　（Ｃ３，ｌＩ４７０９Ｎ５Ｓ　）Ｃう６　　
　　　　ＩＩ　！１１ｉ　　　　Ｎ％理論値　　　６１
．４Ｂ　　　６．２２　　９．１９実測値　　　６１，
４４　　６．２１　　８．９３（ｉｉｉ　）　Ｔ　ｏｓ
Ｏｌｌ・ｌＩ２０９．ｌ１ｇをジオキサン２６−に溶解
し、Ｂｏｃ−１１ｉｓ　（’ｒ’ｏｓ）　−Ｌｙｓ　（
Ｚ）　−０Ｂｚｌ　５．０ｇに添加、適時振盪しながら
室温に１時装置いた後、水を加え酢酸エチルで抽出した
。炭酸水素す・トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸すトリウム−Ｌで乾燥し、溶媒を留去して、淡褐
色オイル状の１ｌｉｓ（Ｔｏｓ）　−Ｌｙｓ　（Ｚ）　
−０Ｂｚ１３．７５　ｇを得た。

（ｉｖ）ｌ記の化合物は以下の方法によっても合成でき
る。

Ｂ　ｏｃ　−ＩＩ　ｉｓ　（Ｔ　ａｓ）−１、ｙｓ　（
Ｚ）　　−０［３ｚｌ　ＢＧｇを塩化エチレン１００　
ｍｌ！に溶解し、水冷下ＴＦＡ　１６（１１１，Ｒを加
え、そのまま３０分間、室温にて１時間攪拌した。

溶媒、ＴＦＡを留去し、残渣にクロロホルムを加えて、
炭酸カリウム水溶液で中和する。飽和食塩水で洗浄後、
シリカゲルと無水硫酸ナトリウムのカラムを通過させ、
溶媒留去し、メタノールを加え結晶化し、濾取乾燥して
ｌ１ｉｓ（Ｔｏｓ）−Ｌｙａ（Ｚ）−０８２１を６１．
２ｇ得た。（拳法によれば、生成物は結晶化する。）ｔ
ｓ、ｐ、：　　７９−８０℃ ＴＩ、Ｃ：　　Ｒｆ−０，６４（ｆ）　、　０．２５（
ｇ）　、　０．３３　（ｈ）〔α）、　　−−８，４０
°　（ｃ＝２．ＤＭＦ　）元素分析’　　（Ｃ３４目１
３，０．Ｎ５Ｓ　）０％　　　■％　　Ｎ％ 理論値　　　６１，７１　　５．９４　　１０．５８実
測値　　　６１，５２　　５．９６　　１０．３５（ｖ
）　Ｂｏｃ−３ｅｔ　（Ｂｚｌ）　１．６７ｇ　％　Ｉ
Ｉ　ｉｓ　（Ｔｏｓ）　−１、ｙｓ　（Ｚ）　−０Ｂ　
ｚｌ　３．７５ｇ、塩化メチレン１３．２−の混合物を
−１５℃に冷却し、攪拌下口ＣＣ１，２８ｇを添加、２
時間後さらに室温で２時間攪拌した。不溶物を濾取し、
これを酢酸エチルで洗浄、洗液を濾液に合せクエン酸水
溶液、飽和食塩水、炭酸水素すＩ・リウム水溶液で洗浄
、無水硫酸ナトリウふ一トで乾燥後溶媒を留去した。得
られたオイル状残渣にエーテルを加えて結晶化させＢ　
ｏｃ　−Ｓ　ｅｒ　（Ｂ　ｚｌ）　−ＩＩ　ｉｓ　（’
ｒ’ｏｓ）−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−０１１ｚｌ　４’、２
ｇを得た。

ｍ、ｐ、：　　８６〜８８℃ ＴＩ、Ｃ：　　Ｒｆ＝０．２１　（ａ）　、　０．８３
　（ｂ）　、　０．１１３　（ｃ）　。

０．５７　（ｇ）　、　０．（ｉ２　（ｈ）３ （α）ｎ　　＝４．９５’　　（ｃ＝２．開Ｃ）Ｉｌｌ
　（ＫＢｒ、ｃｍ−１−）　　：　３３００．　１７４
０．　１７２０．　１６９０．　１６４０゜１５３Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　：δ−０，９−１，８１（ｍ
、６１１）　　、　１．４１（ｓ、９１１）　　、　　
２．３９　（ｓ、３１１）　　、　　２．８−３．３　
（ｍ、４１１）　　。

３．４−３．９　（ｍ、２１１）　　、　　４．１−４
．８　（ｎ＋、３１１）　　、　　４．４６（ｓ、２１
１）　　、　　５．０５　（ｂｒｓ、４１１）　　、　
　５．４２　（ｈｒｄ、１１１）　　。

６．９８　（ｂｒｓ、ｌ１ｌ）　　、７．０−７．４　
（ｍ、１９１１　）　　、７．７０（ｄ、１１１）、７
．７１（ｄ、２１１）、７．９４（ｄ、ｌ１ｌ）元素分
析：（Ｃ４９１１５８０□、Ｎ６Ｓ）Ｃう６１１９石　
　　Ｎ　９６ 理給値　　　Ｇ２．（ｉ７　　６．２３　　８．９５実
測値　　　ｉｉ２．５３　　６．０７　　　Ｂ、７１（
ｖｌ）上記の化合物は以下の方法によっても合成できる
。

Ｂ　ｏｃ　−Ｓ　ｅｒ　（Ｈｚｌ）　２１．８ｇと塩化
メチレン８０　ｍｆ！の溶液に、ＤＣＣ１９，６ｇと塩
化メチレン２　Ｏｍ＆’の溶液を一１５℃で加え、２　
（１５１間（ＩＩ拌する。ここに、ＩＩ　ｉｓ　（Ｔ　
ｏｓ）＝　Ｌ　ｙｓ　（Ｚ）　　−（Ｉ　Ｂｚｌ　５９
．６　ｇと塩化メチレン１５０剌の溶液を一１Ｏ°０以
下で加え、１時間攪拌する。析出物を濾去し、濾１＾を
濃縮、酢酸エチルを加える。

クエン散水７８油、飽和食塩水、炭酸水素す１リウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルと無水硫酸ナト
リウムのカラムを通過さ−ｕＸ溶媒を留去し、エーテル
を加えて結晶化、濾取乾燥してＢ　ｏｃ　−Ｓ　ｅｒ（
Ｂｚｌ）　　−１１ｉｓ　（Ｔｏｓ）　　−Ｌｙｓ　（
Ｚ）　　−０Ｂｚｌの粉末状結晶７８．５ｇを得た。

実施例２゜ Ｔ　ｏｓＯｌｌ　・１１２０　１．５　ｇをジオキサン
４　ｍＱに溶解し、これをｌ３ｏｃ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）
　−１目ｓ　（Ｔｏｓ）−１、ｙｓ（Ｚ）　−０１”３
ｚｌ　１．０ｇに添加し、室温で４０分間振盪した後、
水を加え酢酸エチルで抽出した。炭酸水素す・トリウノ
、水溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸すトリウノ・上
で乾燥、溶媒留去し、エーテルを加えて結晶化さＬ！Ｓ
ｅｔ　（Ｂｚｌ）　−ＩＩ　ｉｓ　（Ｔｏｓ）　−１，
ｙｓ　（Ｚ）−（）１３ｚｌ（化合物１）の白色わ〕未
０．７５＋ｙを得た。

ｍ、ｐ、　：　　１３３−１３６°Ｏ Ｔ１．Ｃ：　　Ｒｆ−０，６８（）））　、　０．２４
　（ｇ）　、　０．２６　（ｂ）〔α　〕　　　　−−
１０，４°　　　　　（ｃ−２，Ｉ’）ＭＦ）［Ｒ（Ｋ
１１ｒ、ｃｍ−１）　　：　３３８０．３２Ｂ０．１７
２０．１’７１０．１６４５゜１５４０、１５１０ ｆｉｌｌ２　（１）ＭｓＯ−ｄ６）：δ−１，０−１，
９（＋ｎ、（ｉｌｌ）　、　２．：（５（ｓ、３１１）
　、　２．６−３．１　（ｍ、６１１）　、　３．４２
　（ｂｒｓ、２１１）　。

３．２−−３．５　（ｎ＋、１１１）　、　４．０−４
．８　（ｍ、２１１）　、　４．４３（ｓ、２１１）　
、　５．００　（ｓ、２１１）　、　５．、ＩＯ（ｓ、
２１１）　、　６．９−−７．５　（ｍ、２０１１　）
　　、　　７．８５　（ｄ、２１１）　　、　　８．１
５−８．４（ｍ、２１１） 元素分析：　　（Ｃ４４１１５００９Ｎ６Ｓ　）０％　
　　　　１１％　　　　Ｎ％ 理論値　　　６２．９９　　６．０１　　１０．０２実
測値　　　６２．８Ｂ　　　５．９Ｃｉ　　　１０．０
４（ｉｉ　）上記の化合物は以下の方法によっても合成
できる。

Ｂｏｃ−３ｅｔ　（ｒ３ｚｌ）　−１１ｉｓ　（Ｔｏｓ
）　　−１ｙｓ　（Ｚ）−ＯＢ　ｚｌ　８７．７　ｇを
塩化メチレン１３０　ｍｌ！に溶解し、水冷下１５０−
のＴＦ＾を加え、そのまま１時間、室温で１時間攪拌し
た。以下実施例１（ｉｖ）と同杼に処理し“Ｃ１化合物
１を７５．５１また。

実施例３゜ （ｉ）　Ｚ−Ｇｌｙ１６．４５ｇ−５ｅｔ（Ｉ３ｚｌ）
　　−１１ｉｓ（’Ｉ’ｏｓ）　−１，ｙｓ　（Ｚ）　
−０Ｂ２１　（化合物１）６０ｆｆ。

塩化メチレン３１４　ｍｅの１１を合溶液を一１５℃に
冷却し、攪拌下ＤＣＣＩ６．２３１ｆを加え、そのまま
の温度で２時間さらに室温で攪拌を続けた。析出物をｌ
ｈ取、これを塩化メチレンで洗浄し、洗液を維岐に合し
クエン酸水溶液、飽和食塩水、炭酸水素すトリウム水溶
液で洗浄後無水硫酸すトリウＪ、−１−で乾燥、溶媒を
留去した。得られた油状物に酢酸エチルを加え”ζ結晶
化し、Ｚ−Ｇｌｙ−３ｅｔ　（Ｂｚｌ）　　−ＩＩ　ｉ
ｓ　（Ｔｏｓ）　　−１ｙｓ（Ｚ）−０Ｂｚ！　（化合
物２）の白色粉末６０．２ｇを得た。

ｍ、ｐ、：　　１４４−１４５．５℃ Ｔ１、Ｃ：　　ｒｉｆ＝０．０３（ａ）　、　０．８２
（ｂ）　、　０．７３（ｃ）０．３５　（ｇ）　、　０
．５３　（ｈ）（α）ｌ、＝−６，２°　　（ｃ、　＝
　２　、　　ｒ）Ｍ　Ｆ　）Ｉｌｌ　（ＫＢｒ、ｃＩＩ
＋　　）　　：　３４５０．３３００．　１７３５．　
１（ｉ９（１，１６６（１゜１６３５、’　１５４０．
１５１５ ＮＭＩｉ　　（ＣＤＣＩ３＋ＣＤ３００）　　：δ−１
，０−１，９（ｍ、ｆｉｌｌ）　　。

２．３９　（ｓ、３１１）　　、　　２．８５〜３．２
　　（ｍ、４１１）　　、　　、１．５−、ｉ、！］（
ｍ、２１１）　　、　３．８５　（ｂｒｓ、２１１）　
　、　４．２−４．８　（＋＋＋、３１１）　　。

４．４８　（ｓ、２１１）　　、　５．（１３（ｓ、２
１１）　　、　　５．０６　（ｓ、２１１）　　。

５．１０　（ｓ、２１１＞　　、　７．０−７．５　（
ｍ、２．’（ＩＩ　）　　、　７．７（ｉ　（ｄ。

２１１）　　、　７．９１　（屯１１１）元素分析：（
Ｃ５４１１５，０，２Ｎ７Ｓ）０％　　　１％　　Ｎ％ 理ｄＩゐ値　　　６２．９６　　５．７７　　９．５２
実測値　　　６２．７Ｂ　　　５．６９　　９．５８（
ｉｉ）　Ｚ−Ｇｌｙ８．２　ｇを塩化メチレン１００　
ｎ、Ｑに懸濁し、ＤＣＣＢ、１　ｇを塩化メチレン４０
＋ｎｌ！に溶解したものを、−１０℃以下で加え、３０
分間攪拌する。ここにＳｅｒ　（Ｂｚｌ）　−ＩＩ　ｉ
ｓ　（’Ｔ’ｏｓ）　−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−０Ｂｚｌ（
化合物１）３０ｇと塩化メチレン３００　ｄの懸濁液を
加え、−１０℃で１時間攪拌する。析出物を濾取し、濾
液を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、シリカゲルと
無水硫酸ナトリウムのカラムを通過させた。

溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し、エーテルを加え
て析出する結晶を濾取、乾燥し°ｒ　Ｚ　−Ｇ　＋ｙ−
３ｅｒ（Ｂｚｌ）　−１０ｓ　（Ｔｏｓ）　−Ｌｙｓ　
（Ｚ）　−０Ｂｚｌ（化合物２）の粉末状結晶３４．９
ｇを得た。

同様にし”Ｃ以下の化合物を得た。

Ｚ−３ａｒ−３ｅｔ　（１）ｚｌ）　−１１ｉｓ　（Ｔ
ｏｓ）　−１、ｙｓ（Ｚ）−〇Ｂｚｌ（化合物３） ｍ、ｐ、：　　１１９　１２２℃ Ｔ１．Ｃ：　　Ｒｆ−０，４４（ａ　）８ 〔α〕、−ト１．２５°　　（ｃ　＝　２．０．ＣｌＩ
Ｃｌ５）ＩＲ（Ｋｌｌｒ、ｃｉ＋−１）　　：　３３０
０．１６９０．１６３０．１５４０．１３８０゜１７Ｏ ＮＭＩ？　　　（ＣＤＣｌ２　）　　　：　　δ　−１
，０−１，５（ｍ、６１１）　　、　　２．３９（ｓ、
３１１）　、　２．９２　（ｓ、３１１）　、　３．０
−−３．７　（ｍ、６１１）　。

４．０　　（ｓ、２１１）　、　４．１−４．８　（ｏ
＋；３１１）　、　４．４６　（ｓ、２１１）　。

５．０１　（ｓ、２１１）　　、　　５．０７　（ｓ、
２１１）　　、　　５．（＋９　（ｓ、２ｉｌ）　　。

７．２４　（ｓ、５１１）　　、　　７．２７　（ｓ、
１５１１　）　　、　　６．８−８．３　（＋Ｉ＋。

１０１１） Ｚ−Ｔｒｐ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　　−Ｈｌｓ　（Ｔｏ
ｓ）　　−１，ｙｓ　（７，）−〇Ｂ２１（化合物４） ｍ、ｐ、：　　　１３４−１３９　℃ ＴＩ、Ｃ：　　　ｌ１Ｆ＝　０．６１　（ｃ　）８ （α）ゎ　−−１３，９’　　　（ｃ　＝２．０．ＤＭ
Ｆ）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）　　：　３３００．　１
６９０．　１６６（１，１６４０，１５３０゜１３８０
．１１７Ｏ ＮＯＲ（ＣＩ′１ＣＩ３）　：δ−０，９−１，９（ｍ
、６１１）　、　２．３（ｓ、３１１）　　、　２．７
−３．９　（ｍ、８１１）　　、　４．（Ｌ−４，９（
ｍ、４１１）　　。

４．２８　（ｓ、２１１）　　、　　５．００　（ｓ、
２１１）　　、　　５．０３　（ｓ、４１１）　　。

６．７−９．２　（ｍ、３７１１　） Ｚ　−（ｐｙｒ　）　　Ｇｌｕ−３ｅｔ　（Ｂｚｌ）　
　−Ｉｆ　ｉｓ　（′Ｉ”ｏｓ）　　−Ｌｙｓ　（Ｚ）
　−０Ｂｚｌ　（化合物５）ｍ、ｐ、：　　　１５４−
１５６　℃ Ｔ１．Ｃ：　　　ｌ１ｆ＝　０．６３　（ｃ　）８ 〔α）　　　＝−６，７°　　（ｔ：　−２，０，１）
ＭＩ・′）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　　：　３３００
．　１７８＋１．　１７２５．　１ｆｉ８５．　１ｆｉ
３５ＮＨＲ（ＣＩ）３ＧＯＯＤ）　　：δ＝　１．１−
２．１１　（ｍ、（ｉｌｌ）　、　２．２−−２．７　
（ｍ、４１１）　　、　　２．３８　（ｓ、３１１）　
　、　　２．１１−：Ｌ３　（ｍ、４１１１　　。

３．４−３．８　（＋＊、２１１）　　、　　４．４２
　（ｓ、２１１）　　、　　４．３−５．０（ｍ、４１
１）　　、　　５．０８　（ｓ、２１１）　　、　　５
．１２　（ｓ、２１１）　　、　　５．１６（ｓ、２１
１）　　、　　７．１−８．２　（ｍ、２６１１　）実
施例４゜ Ｚ−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ）　５．４　ｇ、塩化メチレン５
０　ｍｌ！の混合溶液に口ＣＣ２，７４ｇ、塩化メチレ
ン２０ｉｎｅの混合溶液を一１０℃で滴下し、３０分攪
拌した。化合物１１０ｇと塩化メチレンＦ３０ｍＲの懸
濁液を加え、−１０℃′ｃ２時間４０分反鉋させた。１
−の酢酸を加え、析出した不溶物を濾去し、純液ｉ１０
％クエン酸、飽和食塩水、５％炭炭酸水素ナトリウム温
溶液飽和食塩水で洗浄、シリカゲルと無水硫酸ナトリウ
ムのカラムを通過さゼ、溶媒を留去後、エーテルで結晶
化し、酢酸エチルで洗浄、乾燥してＺ−Ｔｙｒ　（ＢＺ
Ｉ）　−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ｉｌｉｓ　（Ｔｏｓ）−
Ｌｙｓ　（Ｚ）　−０ＢＺＩ　（化合物６）の白色粉末
状結晶１３．９ｇを得た。

蒙、ｐ、：　　１５１−１５３℃ Ｔ１．Ｃ：　　Ｒｆ＝０．８１　（ｃ）　、　０．”９
５　（１））〔α）　２５−−７．０５°　　（ｃ　＝
２．０．ＤＭ　Ｆ）ＩＩ？　（ＫＢｒ、ｒ、ｍ−１）　
　：　３３００．３０３０．２９２５．２８５０．１？
３０゜１６９０、１Ｇ３０．１５１５．１３８０．１１
７ＯＮト１’Ｒ（ｌＩＮｓＯＪ６）　　　：　　δ　−
１，１−１，８（ｍ、６１１）　　、　　２．３５（ｓ
、３１１）　　、　　２．６−３．２　（ｍ、（ｉｌｌ
）　　、　　３．５−３．７５　　（ｍ。

２１１）　　、　　４．０−４．８　（ｍ、４１１）　
　、　　４．４６　（ｓ、２１１）　　、　　４．９２
（ｓ、２１１）　　４．９９　（ｓ、２１１）　　、　
　５．０２　（ｓ、２１１）　　、　　５．０８同様に
して以下の化合物を得た。

Ｚ−Ａｌａ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）　−１目ｓ　（Ｔ　ｏｓ
）　　−１，ｙｓ　（７，）−ＯＢＺ＋（化合物７） ｍ、’ｐ、：　　１４８１り０℃ ＴＩ、Ｃ：　　Ｒｆ＝０．５１　（ｃ）　、０．８０　
（ｂ）〔α）２８＝−６，９°　（Ｃ＝２．０．ＤＭＦ
）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）　　：　３２９０．１７３
５．１６Ｂ６．１６ｆｉＯ，’１［＋３０゜１５２９、
１２５０．１１６５．　６９ｆｉ、　　６７５゜８９ ＮＭＲ（ＩＩＭＳＯ−ｄ６）　　：δ＝　０．９−１’
、９　（ｍ、９１１）　’、　２．３７（ｓ、３１１）
　、　２．７−３．２　（ｍ、４１１）　、　３．４−
３．８　（ｍ、２１１）　。

４．０−４．８　（ｍ、４１１）　、　４．４６　（ｓ
、２１１）　、　５．（１２（ｓ、４１１）　。

５．１０　（ｓ、２１１）　、　７．２８　（ｓ、５１
１）　、　７．３１　（ｓ、＋５１１　）　。

６．９−８．４　（ｍ、１１１１　） Ｚ−１）−Ａｌａ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　−Ｉｔ　ｉｓ
　（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−０Ｂｚｌ　（化合物８） ＩＬＬ’−’　　１６１　１６３℃ ＴＬＣ：　　’Ｒｆ＝０．５　　（ｃ）〔α］　　　−
−９，５°　　（ｃｍ２．０．ＤＭＦ）■） ＩＲ（Ｋｌｌｒ、ｃｍ　　）　　：　３３１５．１７２
３．１６８２．１６６０．１６３２゜＋５３０．　１１
６６、　１＋００．　　（ｉ９７．　６７８゜８５ Ｎ）１１１　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：δ＝０．９−
１．９　（ｍ、９１１）　　、　２．３４（ｓ、３１１
）　　、　２．６−３．２　（ｍ、４１１）　　、　３
．４−３．８　（ｍ、２１１）　　。

３．９−４．８　（ｍ、４１１）　　、　４．４０　（
ｓ、２１１）　　、　４．９８　（ｓ、４１１）　　。

５．０５　（ｓ、２１１）　　、　７．２２　（ｓ、５
１１）　　、　７．２６　（ｓ、１５１１　）　　。

６．９−８．４　（ｍ、＋１１１　） Ｚ−Ｌｅｕ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　　−＋１ｉｓ　（’
Ｉ”ｏｓ）　　−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＯＢＺＩ（化合物９
） ｍ、ｐ、：　　　１４５　−１４７　　℃ＴＬＣ：　　
　Ｒｆ＝　０．６２　（ｃ、　）（α）、　　−−９，
６０°　　（ｃ　＝　２．０．Ｄ　Ｍ　ｆ’　）ＩＲ（
ＫＢｒ、ｃ＋ｎ　　）　　：　３２７０．３０５０．２
９４０．２９１５．２８５０゜１７３５、　１６８５．
　１６６０．　１６３５ＮＭＩＩ　　（ＣＤＣｌ２−Ｃ
ＩＩ３ＣＯＯＤ）　　：δ−０，７５−１，０５（ｍ、
６１１）　。

１．０５−１．９５　（ｍ、９１１）　　、　　２．３
８　（ｓ、３１１）　　、　　２．８０−３．２５　（
ｍ、４１１）　　、　３．４０−３．８０　（ｍ、２１
１）　　、　　４．１０−４．９０　（ｍ、４１１）　
　、　４．４５　（ｓ、２１１）　　、　　５．０７　
（ｓ、２１１）　　。

５．１０　（ｓ、４１１）　　、　７．２０　（ｓ、５
１１）　　、　７．２５　（ｓ、１５１１　）　　。

７．１０−８．２　　（ｍ、（ｉｌｌ）Ｚ−Ｐｒｏ−３
ｅｔ（Ｂｚｌ）　−１日ｓ　（Ｔｏｓ）　−Ｌｙｓ　（
Ｚ）−ＯＢｚｌ（化合物１０） ｍ、ｐ、：　　　１３４　−１３９　　℃Ｔ１．Ｃ：　
　　Ｉｌｆ　＝　０．６１　　（ｃ　）８ 〔α〕。−−１３，９°　　（Ｃ＝２．０．ＤＭＦ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ　’）　　：　３２９０．３０３０．
２９３０．２８５０．１？４０゜＋７１０．　１６８５
．　１６４０．　１５４（＋、　　１３８０゜１７Ｏ ＮＭＩＩ　　　（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　　　：　　δ
　−１，１−２，１５（ｍ、Ｈｌｌｌ　　）　　　。

２．３２　（ｓ、３１１）　　、　　２．６−３．７　
（ｍ、８１１）　　、　　４．０−４．ｆｉ５（ｍ、６
１１）　　、４．９５−−５．０５　（ｍ、６１１）　
　、７．１−８．２　（ｍ。

３０１１　） 実施例５゜ Ｚ−Ｇｌｙ−３ｅｒ　Ｄ３ｚｌ）　　−１４ｉｓ　（’
Ｉ’ｏｓ）　　−Ｌｙｓ（Ｚ）−０Ｂｚｌ　（化合物２
）ＩＯ，３ｇを塩化メチレン＋５０　＋ｕｆ！に溶かし
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．７ｇを添加、
室温で１５時間１ｎ拝した。生成し２だゲル状物を痣取
、酢酸エチルで洗浄し７た。ｂｌ　ｉ１χを濃縮し、ア
ムトンを加えて生成した固形物を前記ゲル状物と合せ、
メタノール−アセＩ・ンＪ：り再結晶してＺ−Ｇｌｙ−
３ｅｒ（Ｂｚｌ）　　ｌ１ｉｓ−Ｌｙｓ（Ｚ）　−０Ｂ
ｚｌ（化合物１１）の無色粉末６．１ｇを得た。

ｍ、ｐ、：　　　１７１　−１７５　　℃ＴＬＣ：　　
　１ｌｆ＝０．５３　（ｂ）　　、　　０．７１　（ｒ
）　　。

０．２２　（ｇ　）　　、　　０．１７　（ｈ　）（α
）　　　＝−５，２°　　（ｃ　＝０．５．Ｉ）Ｍ　Ｆ
）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”−１）　　：　３３２０．１７
３０．１６（１０，＋６６５．１６４０゜１６２０．１
５６５．１５２５ ＮＭＩＩ　　（ＣＩ）３ＣＯＯＩＩ　）　　：δ＝　１
．２−２．０　（ｍ、６１１）　　、　２．９−−３．
４　（ｍ、４１１）　　、　３．５−３．９　（ｍ、２
１１）　　、　３．９２　（ｓ、２１１）　　、　　　
’４．３−４．９　（ｍ、３１１）　　、　４．４４　
（ｓ、２１１）　　、　５．０−−５．２（ｍ、６１１
）　　、　７．１−７．５　（ｍ、２２１１　）元素分
析’　　（ｃ４７”５３ｏｌＯＮ７　）６％　　　　Ｉ
Ｉ％　　　Ｎ％　　　　　　　　　ノ理論値　　　６４
．４４　　６．１０　　１１．１９　　　　　　１実測
値　　　６４．１Ｂ　　　５．９２　　１１．２２　　
　　　　　Ｆ同様にして以下の化合物を得た。

Ｚ−Ｔｒｐ−３ｅｔ　（Ｂｚｌ）　−ＩＩ　ｉｓ　−Ｌ
ｙｓ　（Ｚ）　−０Ｉ３ｚｌ（化合物１２） ｍ、ρ、：　　１４８−１５２℃ ＴＬＣ：　　ｌ１ｆ＝　０．８２　（ｆ　）（α）ｎ　
　−−１２，（ｉ’　　　（ｃ　−２，０，ＤＭ　Ｆ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　　　）　　　：　　３２００．　
１６９０．　１６４０．　　１５３ＯＮＭＲ（ＣＤ、０
ｒｌ−ＣＤ（：１３　）　　　：　　δ　−１，０−２
，０（ｍ、６１１）　　。

２．８−４．０　（ｍ、８１１）　　、　４．３５　（
ｓ、２１１）　　、　４．２−４．８（ｍ、４１１）　
　、　４．９５　（ｓ、２１１）　　、　５．０２　（
ｓ、２１１）　　、　５．１０（ｓ、２１１）　　、　
６．７−７．７　（ｍ、２７１１　）実施例６゜ Ｚ−３ａｒ−３ｅｔ（Ｂｚｌ）　−１１ｉｓ（Ｔｏｓ）
−Ｌｙｓ（Ｚ）−０Ｂｚｌ　（化合物３　）　１１．０
ｇ　ラフ１１１１＋ｌ；　ルｉ、１０５　ｎ＋ｅ　ニ溶
解し、無水酢ｒＲ５２、７ｍｌ！、ピリジン１．１＋ｎ
ｅ茫加え、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去後、炭酸１
！・リウム水溶液でアルカリ性とし、生じた懸濁物茫ク
ロロホルムで抽出する。５％ＩＡｆｆｉ水素す１リウー
水溶液、水で洗浄、溶媒を留去し、水を加え住じ辻沈殿
を紘取乾燥して、Ｚ−’５ａｒ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）　−
１ｉｓ　−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−０８ｚｌ　（化合物１３
）の白色粉末１．３８ｇ　　を１１ノこ。

ｍ、ｐ、：　　　１２４　−１２７　　℃Ｔ１．Ｃ：　
　ｌ？ｆ＝　０．５９　（ｆ　）（α）　ｏ−９，９０
”　　　（ｃ　−２，０，０Ｍ　Ｆ　）ＩＲ（ＫＢｒ、
ｃｍ−１）　：　３３００．１７４０．１７００．１ｆ
ｉ８５．　］（ｉ４０゜５３Ｏ ＮＭＩ？　　　（ＣＩＩＣＩ　３　＋ＣＤ　３Ｃ（＋０
０　　）　　　：　　δ　−０，９−２，０（ｍ、６１
１）　　　。

２．９４　（ｓ、３１１）　、　２．８−４．０　（ｍ
、６１１）　、　４．０７　（ｓ、２１１）　。

４．２−４．８　（ｍ、３１１）　、　４．４５　（ｓ
、２１１）　、　５．０２　（ｓ、２１１）　。

５．０６　（ｓ、４１１）　　、　６．５　　（＋ａ、
ｌ１ｌ）　　、　７．０−７．６　（ｍ、２１１１　）
同様にしてｌス下の化合物を得た。

Ｚ−Ａｌａ−３ｅｔ（Ｂｚｌ）　−１１ｉｓ−Ｌｙｓ（
Ｚ）　−ｒ）Ｂｚｌ（化合物１４） ｍ、ｐ、：　　１７０　１７２℃ ＴＩ、Ｃ：　　Ｒｆ＝　０．７０　（ｂ　）（α）２７
＝　−１４，６°　（ｃｍ２．０．八ｃａｌｌ）Ｉｔ？
　（ＫＩｌｒ、ｃｍ−１）　　：　３２８０．１？４０
．１６８４．１６５９．１６４３゜１５２５、１２５５
．１１？５．１１２０．　７３Ｂ。

６９７、６１５ ＮＭＩＩ　　（ＣＤ３ＣＯ（１０）　　：δ−１，０−
２，０（ｍ、９１１）　、　２．８−−３．５　（ｍ、
４１１）　、　３．５−４．０　（ｍ、２１１）　、　
４．１−５．０（ｍ、４１１）　、　４．４６　（ｓ、
２１１）　、　５．０６　（ｓ、４１１）　、　５．１
４（ｓ、２１１）　、　７．０−７．５　（ｍ、２１１
１　＞　、　８．４−−８．９　（＋ｎ。

１１１） Ｚ−Ｄ−Ａｌａ−３ｅｒ（＋３ｚｌ）　　−Ｈｌｓ−Ｌ
ｙｓ　（Ｚ）　　−０Ｂｚｌ（化合物１５） ｍ、ｐ、：　　１Ｂ６　１８７℃ Ｔ１．Ｃ：　　訂□＝　０．７０　（ｂ　）７ 〔α）、）＝−，１０，７°　（ｃ　＝　２．（１，Ａ
ｃｏｌｌ）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）　　：　３２７０
．１７４１．１６８１．１６６２．１６５５゜１６３Ｇ
、　１５２９□、　１２６０．１１？５．１１２４゜７
３５、　６９８．　６１３ Ｎ）ＩＲ（ＣＤ３ＣＯＯＩ））　　：δ＝　１．０−２
．０　（ｍ、９１１）　、　２．８−−３．５（ｍ、４
１１）　　、　３．５−−４．０（ｍ、２１１）　　、
　４．１−５．０　　　′（ｍ、４１１）　　、　４．
４５　（ｓ、２１１）　　、　５．０４　（ｓ、４１１
）　　、　５．１２（ｓ、２１１）　　　、　　７．０
−７．６　　（ｍ、２１１量　）　　　、　　８．４−
８．９　　（ｍ。

１１１） Ｚ−Ｌｅｕ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ｈｌｓ　−Ｌ　ｙｓ
　（Ｚ）　　−０Ｂ　ｚｒ（化合物１６） ｍ、ρ、：　　１４２−１４４℃ ＴＬＣ：　　Ｒｆ−０，６３（ｂ　） 〔α）ｏ＝−１１，７６°（ｃｍ１．０．ＤＭＦ）Ｉｎ
　（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　　：　３８００．３０５０．
２９５０．２９２５．２１１６５１７３０、１６８５．
１６６０．１６２５ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　＋ｃＤ３０
Ｄ）　　　：　　δ　−０，８（１−１，（１５（ｍ、
６１１）　　。

１．０５−−１．９０　（ｍ、９１１）　、　２．８０
−３．２０　（ｍ、４１１）　。

３．４０−４．００　（ｍ、２１１）　、　４．００−
４．７５　（ｍ、４１１）　。

４．４６　（ｓ、２１１）　、　５．０３　（ｓ、４１
１）　、　５．０９　（ｓ、２１１）　。

６．６８　（ｍ、ＩＩＩ）　、　７．０−７．５　（ｍ
、２１１１　）Ｚ−Ｔｙｒ（１’３ｚｌ）　−３ｅｒ（
Ｂｚｌ）　−１１ｉｓ−１，ｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ（化
合物１７） ａ＋、ｐ、＋　　１７１−１７２℃ ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝　０．７１　（ｂ　）〔α）２’　
＝　−５，１４°　　（ｃ　＝　２．０．八ｃａｌｌ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　　：　３２７５．３０３０
．２９２０．２８５０．１７２０゜１６Ｂ０．　１６３
５．　１５１Ｏ ＮＭＩＩ　（ＣＤ３ＧＯＯＤ）　：δ＝　１．２’−１
，′、９（＋ｎ、６１１）　、　２．８−−３．５　（
＋ｎ、６１１）　　、　３．５−−３．９　（ｍ、２１
１）　　、　４．５２　（ｓ、２１１）　　。

４．４”４．９　（ｍ、４１１）　　、　５．０５”５
．１８　（ｓ、（ｌｆｔ）　　、　６．７Ｌ７、−１’
ｒｏ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）　−１目ｓ”ｌ１ｙｓ（Ｚ）　
　０１３ｚｌ（化合物１８） ｍ、ｐ、：　　１００　１０２℃ ＴＩ、Ｃｊ　　Ｒｆ＝　０．７１　（ｂ　）〔α）Ｄ＝
−２６，７４°　（ｃｍ２．０．ＤＭＦ）　　’ＩＲ（
にＢｒ、ｃｍ−’）　　：　３２８０．３０３０．２９
２５．２８５０．１７３０１６８０−１６６０．１６３
５ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　：δ＝０．６−２．２　（ｍ
、１０１１　）　　、　２．７５−−３．２　　（ｍ、
４１１）　、　３．２−３．８　（ｍ、４１１）　、　
４．２−−４．８（＋＋＋、６１１）　、　５．０５　
（ｓ、６１１）　、’５．４−−５．６　（ｍ、ｌ１ｌ
）　。

６．６−７．４　（ｍ、２５１１　）　、　８．３−−
８．５　（＋Ｉｌ、ｌ１ｌ）Ｚ　−（＋）Ｖｒ　）　Ｇ
　Ｉｔ＋　−Ｓ　ｅｔ　（’Ｂ　ｚｌ）　　　を目５−
Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚｌ（化合物１９） ｎ＋、ｐ、：　　１２０−１２３℃ ＴＬＣ＋　　Ｒｆ＝　（１，６６（１）　）〔α）、　
　＝−１６，０°　　（、ｃ　＝　２．（１，ｒ）　Ｎ
ｉ　Ｆ　）Ｉｎ　（ＫＢｒ、ｃｍ　　）　　：　３２９
０．１７７５．１６８５．１６４ＯＮＭＲ（Ｃ口３０Ｄ
　）　　：　δ　＝　１．１−１．９　　（ｍ、６１１
）　　、　　２．０−−２．７　（ｍ、４１１）　　、
　　２．８−３．２　（＋１１．４１１）　　、　　３
．４−３．９（ｍ、２１１）　　、　　４．２−、−４
．８　（ｍ、４１１）　　、　　４．４２　（ｓ、２１
１）　　。

５．０４　（ｓ、２１１）　　、　　５．１０　（ｓ、
４１１）　　、　　６．７５　（ｂｒｓ、ＩＩＩ）　　
。

７．１−７．５　（ｍ、２１１１　） 実施例７゜ Ｚ−Ｇｌｙ−：３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　−１目ｓ−１、ｙ
ｓ（７，）　−（ＩＩ３ｚｌ（化合物１１）　　２３．
２　ｇを、メタノールＪ　６０　ｉＢｅ、酢ｒＭ　４０
　ｗＲ１水２０　ｍｌ！の混合溶媒中にツ濁し、パラジ
ウム−炭素１０．５ｇを加え、水素常圧下３８時間（Ｕ
拌した。

触媒濾去、水洗＃＆濾液を濃縮した。Ｉｌｌ生成物を水
に溶解し、仙酸性イオン交換樹脂（Ｎｌ弓　タイプ）に
付し、０．５Ｎ−アンモニア水で溶出した。溶出液を！
ｌ縮し、結晶化してＧ　Ｉｙ　−Ｓ　ｅｒ　−ＩＩ　ｉ
ｓ−，１，ｙｓ　（化合物２０）を８．０ｇ得た。

ｍ、ｐ、：　　１１９−１２１℃ Ｔ１．Ｃ：　　Ｒｆ＝０．２９（ｄ）　、　０．４８（
ｅ）６ 〔α）、　　＝−３９，４°　（ｃｍ２．０．■Ｉ２０
）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　　）　　：　３７００−２００
０．１６５０．１５３０．１３９０゜１１６０、１０６
０．　７７０．６３０１１８１１（ｌｌ２０）：δ−１
，０−２，１（ｎｌ、６１１）、２．８−３．３（ｍ、
４１１）　　、　　３．４３　（ｓ、２１１）　　、　
　３．８３　（ｄ、２１１．Ｊ＝６１１ｚ　）　　。

４．０−４．り　（ｎ、３１１）　　、　６．９２　（
ｂｒｓ、ｌ１１）　　、　７．６５　（ｂｒｓ。

ｌ１１） 同様にして以下の化合物を得た。

Ａ　１ａ−３ｅｒ　−ＩＩ　ｉｓ　−Ｌ　ｙｓ　（化合
物２１）ｎｌ、ρ、：　　１２３−１２８℃（分解）Ｔ
１．Ｃ：　　Ｒｆ＝　０．３１　（ｄ　）〔α〕ｔ５−
−−３８．０°　（ｃ　＝　２．０．１１２０　）ＩＩ
Ｉ　（ＫＢｒ、ｃｍ　　）　　：　３７００−２２００
．１６５０．１３９５ＮＭＲ（口２０　）　　：　δ　
−１，３９（ｄ、３１１．Ｊ−７１１ｚ　　）　　　、
　　１．１−−２．１　（ｍ、６１１）　、　２．１１
−−３．３　（ｍ、４１１）　、　３．６２　（ｑ、Ｉ
ＩＩ。

Ｊ＝　７１１ｚ　）　、　３．８５　（ｄ、２１１．Ｊ
＝６１１ｚ　）　、　４．０−−４．９（ｍ、３１１）
　、　６．９３　（ｂｒｓ、ｌ１ｌ）　、　７．６５　
（ｂｒｓ、ｌｌ１）Ｄ−Ａｌａ−５ｅｒ　−Ｉｒｉｓ−
Ｌｙｓ　（化合物２２）ｍ、ｐ、：　　１２９−１３３
℃ Ｔｌ、Ｃ：　　Ｒｆ＝　０．３１　（ｄ　）（α）ｉ”
　−＋３．０’　　（ｃｍ２．０．１１２０）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ、ｃｍ　’）　　：　３７００−２２００．１６５
０．１３９５Ｎ＋ｌｌｌ　　（Ｄ２０　）　　：δ−１
，３９（ｄ、３１１．、Ｉ＝　７１１ｚ　）　、　１．
１−−２．１　（ｍ、６１１）　、　２．１１−３．３
　（ｍ、４１１）　、　３．６２　（ｑ、１１１゜Ｊ＝
　７１１ｚ　）　、　３．８５　（ｄ、２１１．Ｊ＝　
（ｉｌｌｚ　）　、　４．０−４．９（ｍ、３１１）　
　、　　６．９３　（ｂｒｓ、ＩＩＩ）　　、　　７．
６５　（ｈｒｓ、１１Ｉ）Ｌ　ｅｕ　−Ｓ　ｅｒ　−Ｉ
Ｉ　ｉｓ　−１，ｙｓ　（化合物２３）ｍ、ｐ、　：　
　特定不可能 Ｔ１．Ｃ：　　Ｒｆ＝　０．３７　（ｄ　）８ （α）ｌ）　　−−２７，０°　　（ｃ　＝　２．０．
１１２０　）ＩＲ（Ｋｌｌｒ、ｃｍ　　）　　：　３６
００−２５００．２９４＋１．１（＋６０−１５（１５
ＮＭＩＩ（１１２０）：δ−０，８９（ｄ、ｆｉｌｌ、
Ｊ＝５１１ｚ）、１．１−−２．１　　（ｍ、９１１）
　、　２．７−３．３　（ｍ、４１１）　、　３．：３
−−３．６５（ｎｌ、１１１）　、　３．８４’（ｄ、
２１１．Ｊ＝６１１ｚ　）　、　：Ｃ９−−４，６（ｍ
、３１１）　、　６．９１　（ｂｒｓ、１１１）　、　
７．６２　（ｂｒｓ、１１１）Ｔ　ｙｒ　−Ｓ　ｅｒ−
ＩＩ　ｉｓ　−Ｌ　ｙｓ　（化合物２４）ｎｌ、ｐ、　
：　　１５７−１６０℃ ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝　０．３７　（ｄ　）〔α〕乙９＝
−１５，５６°　（ｒ、　＝　２．０．１１２０　）１
１ｉ　　（ＫＩｌｒ、ｃｍ　　　）　　　：　　３６０
０−２５００．　１６５０．　１６００．　１５１ＯＮ
ＭＲ（０２０）　　　：　　δ　＝　　１．１−２．０
　　（ＩＩＩ、６１１）　　　、　　２．７−３．２５
（ｍ、６１１）　、　３．７５　（ｒｌ、２１１．Ｊ＝
６１１ｚ　）　、　３．５５−４．７（ｈ＋、４１１）
　、　６．６７−７．１０　（ｍ、５１１）　、　７．
６２　（ｂｒｓ、１ｌｌ）実施例８゜ 実施例７と同様にして、接触還元を行い、強酸性イＡン
交換樹脂で精製した。溶出液を濃縮し、酢酸を添加して
４１１拌後、濃縮乾固した。アセトンを加えて結晶化し
、Ｇｌｙ−３ｅｔ−旧ｓ　　Ｌ　ｙｓ−ｃｌ１３ｃｏｏ
ｌｌ　＋１１２０　　（化合物２５）を得た。

ｍ、ｐ、：　　１２Ｇ　　１３２℃（分解）Ｔ１．Ｃ：
　　ｌ？ｆ＝０．２９　（ｄ）　、０．４８　　（ｅ）
（α粘３＝−３０．６°　（ｃ　＝　２．０．　Ｉ２０
　）Ｔｒｉ　（ＫＲｒ、ｃｍ−’）　：　３６００−２
５００．１６８０−１５０ＯＮＭＲ（Ｉ１２０）　：δ
−１，１−２，１（ｍ、６１１）　、　１．９３（ｓ。

３１１）　、　３．（＋１　（Ｌ、２＋１）　、　３．
１８　（ｄ、２１１）　、　３．８５　（ｄ。

２１１）　、　３．８９　（ｓ、２１１）　、　４．０
−５．０　（ｍ、３１１）　、　７．１１（ｄ、１１１
）　　、　８．０５　（ｄ、ｌ１１）元素分析：　　（
Ｃ１７１１２９０６Ｎ７−Ｃ１１３ＣＯＯ１１・＋１２
０トシテ）０％　　　　１１９ｆｉ　　　Ｎ％ 理論値　　　４５．１５　　６．９３　　１９．４１実
測１１α　　　４５．４３　　６．７９　　１９．５８
実施例９゜ Ｚ　−Ｓ　ａｒ−Ｓ　ｅｔ　（Ｂ　ｚｌ）−旧５−Ｌｙ
ｓ　（Ｚ）　−０Ｂｚｌ（化合物１３）　７．０　ｇを
含水メタノール（Ｍｅ０１１／１１２０　＝　２　／　
１　）　４５ｍｊ　＆’ニー溶解し、１０％ハラジウ、
Ａ　−炭素３．１５ｇ存杓下室温で２８時間接触水素添
加する。触媒を濾去し濾ｊ＋ｉを６１射ｄし、含水メタ
ノールを加え、デキストランゲルカラムに付し、含水メ
タノールにて溶出する。溶出ｉ＆　４ｉ−ｍ＊縮し、ア
セトンで結品化し゛（Ｓ　ａｒ　−Ｓ　ｅｒ　−Ｉ−１
ｉｓ　−Ｌ　ｙｓ　（化合物２６）の白色ゎ）未２．２
７ｇを得た。

ｍ、ｐ＝　　１１７−１６５℃（特定し難い）Ｔ１．Ｃ
：　　訂−（１，２０（ｄ　）（α）　　−−３９，５
°　（Ｃ＝　２．０．　ｌＩ２０　）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ
＋１−１）　：　３７００−２３００．１６ＧＯ−１５
２０，１３９＋１ＮＭＲ（ｏ　　Ｏ）　　　：　　δ　
−１，１−２，１（ｍ、６１１）　　　、　　２．４４
　　（ｓ。

３１１）　、　２．２−３．３　（ｍ、４１１）　、　
３．４６　（ｓ、２１１）　、　３．９０（ｄ、２１１
．Ｊ＝６１１ｚ　）　、　４．０−４．８　（ｍ、３１
１）　、　６．９７（ｂ’ｒｓ、］ＩＩＩ　　、　７．
６８　（ｂｒｓ、ＩＩＩ）同様にして以下の化合物を得
た。

Ｐ　ｒｏ　−Ｓ　ｅｒ　−ＩＩ　１ｓ−Ｌ　ｙｓ　（化
合物２７）ａ＋、ｐ、：　　　１３０　　１４０　℃Ｔ
１．Ｃ：　　Ｒｆ＝０．３０（ｄ） （α）に７＝−５８，８’　　（ｃｍ２．０．１１２（
”））ＩＲ（Ｋｌｌｒ、ｃｍ−１）　：　３６００−２
５００．１（＋５（１，１５８０−１５６０５２Ｏ ＮＭＲ（ロ２０　）　　：　δ　−１，１−２，１（ｍ
、１０１１　　）　　　、　　２．１１−−３．４　（
ｎｌ、６１１）　、　３．８５　（ｄ、２１１．、Ｉ＝
６１１ｚ　）　、　３．９〜−４．７　（ｍ、３１１）
　、　ｆｉ、９　（ｄ、ｌ１ｌ）　、　７．６　（ｌｌ
１１）（ｐｙｒ　）　Ｇ　Ｉｕ　−Ｓ　ｅｒ−１■５Ｌ
ｙｓ（化合物２日）ｍ、ｐ、　：　　２００−２１０　
’Ｃ（分解）Ｔ１．Ｃ：　　　ｌ１ｆ＝　０．３３　（
ｄ　）〔α〕：　−−４２，５°　（Ｃ＝　２．０．ｌ
Ｉ２０　＞ＩＲ（にＢｒ、ｃｍ　　）　　：　３６００
−２３００．　３２６０．　１６５ＯＮＨＲ（Ｄ　２０
）　　　：　　δ　−１，１−２，０（ｍ、６１１）　
　　、　　２．０−−２．７（ｍ、４１１）　　、　　
２．８−３．３　（ｍ、４１１）　　、　　３．８５　
（ｄ、２１１．Ｊ−６１１ｚ　）　　、　　４．０−４
．８　（ｎ＋、４１１）　　、　　６．９５　（ｂｒｓ
、１１１）　　。

７．６８　（ｂｒｓ　、　ＩＩＩ） Ｔ　ｒｐ　−Ｓ　ｅｒ　−ＩＩ　ｉｓ　−１，ｙｓ　（
化合物２９）ｍ、ｐ、：　　１４０　１ｇ５℃（特定し
難い）（分解）Ｔ１．Ｃ：　　　Ｒｆ＝　０．４２　（
（１）〔α）、　　−−５，６°　　（ｃ　＝　２．０
．１１２０　）Ｉｌｌ　（ＫＢｒ、ｃｍ−１）　　：　
３６００−２３００．１６５０．１５８０．１５３０゜
３９Ｏ ＮＭＲ（Ｄ２０）　　：δ−１，２−２，１（ｍ、６’
ｌｌ）’　、　２．３−２．７（ｍ、２１１）　　、　
　２．７−：Ｃ４（ｍ、４１１）　　、　　３．３−４
．７　（ｍ、４１１）３．７５　（ｄ、２１１．Ｊ＝　
６１１ｚ　）　　、　　６．８−−８．０　（ｍ、７１
１）実施例１０゜ Ｚ−Ｌｅｕ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）　−１１ｉｓ　（Ｔｏｓ
）　−Ｌｙｓ（Ｚ）−０Ｂｚｌ　（化合物９）　８．２
　ｇ、アニソール８＋ｎｅ−４−ＩＩ　Ｆ反応管に入れ
て−よ圧し、−７０℃以下に玲却する。ＩＩ　Ｆ　８５
ｎｔｅを加え、０℃で１時間攪拌した後＋ｔ　Ｆを除去
する。残ｌＩに水を加え、エーテルで不要物を抽出して
、水層をイオン交換樹脂に付し、水洗ｆ＆０．５Ｎアン
モニア水にて溶出する。溶出液をｆＡ綿しアセ１ン・エ
ーテルを加えて結晶化し、■、ｅｕ　−Ｓ　ｅｒ−■目
ｓ　−Ｌ　ｙｓ　（化合物２３）の白色結晶２，９Ｉｙ
を得た。

（物性データは実施例７で得たものと一致した。）実施
例１１゜ （ｉ）　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（Ｚ−ＣＩ）　　・ｔ−ブ
チル′ｒミン３０ｇを水３００−に溶かし、氷冷してク
エン酸水溶−１ｋを加えてｐ　Ｉ［４とし、酢酸エチル
で抽出、洗浄、乾燥した。得られたＢｏｅ−Ｌｙｓ　（
Ｚ−ＣＩ）にり１．Ｉ　Ｌｌメチル化Ｉｌｌ　脂（２％
ジビニルベンゼン−ポリスチレン、ＣＩ含ｉｆ　１．３
２　ｍｍｏｌｅ／　ｇ　）　４７ｇ　１エタノール１４
０ｎ＋９１クロロホルム６５ｒｎＲ１）リエチルアミン
１．１１ｕＱを加え、室温で１時間攪拌後さらに４８時
間加熱還流した。樹脂を痘過、エタノール酢酸、メタノ
ール、塩化メチレンで洗浄し、減圧乾燥して５７ｇのＢ
　ｏｃ、−Ｌ　ｙｓ　（Ｚ−ＣＩ）−樹脂を得た。

（ｉｉ）固相法合成反応器にＩ３　ｏｃ−１−ｙｓ　（
Ｚ　−ＣＩ）　−樹脂１５ｇを入れ、塩化メチレンで振
盪、絶過を繰り返し樹脂の洗浄、膨潤化を行なった。塩
化メチＬ・ン中トリフルオロ酢酸で脱Ｂｏｃ化しく室温
、２０分）、塩化メチレンで十分に洗浄した後、トリエ
チル“ｒミンで１０分間処理し、さらに塩化メチレンで
洗浄した。

１３　ｏｒ、　−ＩＩ　ｉｓ　（ｉ″ｏｓ）　６．８　
ｇの塩化メチレン溶液及びＤＣＣ３，４ｇの塩化メチレ
ン溶液を加え、２時間振盪した後、塩化メチレン、エタ
ノールで洗浄を繰り返した。少量の樹脂をとり出して縮
合の完結度をチェックしながら、同様の方法でＢ’ｏｃ
　−Ｓ　ｅｒ　（Ｂ　２１）４．９　ｇ　、　Ｂ　ｏｃ
−Ｇ　ｌｙ２．９　ｇを用いて順次反応をくり返し、１
８．６ｇの樹脂を得た。

（ｉｉｉ　）得られたＢｏｃ−Ｇｌｙ−３ｅｒ（Ｂｚｌ
）　　−１１ｉｓ（Ｔ　ｏｓ）　−Ｌ　ｙｓ　（Ｚ−’
ＣＩ）−樹脂　９．６ｇとアニソール９１１１Ｉ！を■
Ｆ反応管に入れて−よ圧し、−７０℃以下に冷却後ＩＩ
　Ｆ　９０　ｎ＋１１を導き、０℃で１時間攪拌した。

ＨＦ留去浅水を加えて攪拌し、樹脂を痣過、これを水洗
した。濾液と洗液を合し、ヱ：−テルで洗浄、水層を濃
縮した。強酸性イオン交換樹脂（Ｎｉｌ＋タイプ）に付
し、０．０３　Ｎ〜０．５Ｎ−アンモニア水で溶出した
。以下実施例８と同様にしてＧ　ｌｙ　−Ｓ　ｅｒ　−
ＩＩ　ｉｓ−Ｌ　ｙｓ−Ｃ１１３ＣＯＯＩＩ　・ｌＩ２
０’　　（化合物′２５）を得た。

さらに、こｊｌをＴ　ｏＳｏＩｌで処理して、Ｇｌｙ−
３ｅｔ−１１ｉｓ　−Ｌ　ｙｓ　・２　Ｔ　ｏｓＯｌｌ
　（化合物３０）を得た。

ｆｎ、Ｐ、：　　１８４〜１８８℃賀分解）ＮＭｌｌ　
　（０２０）　　：δ−１，１−２，１（’ｍ、’６１
１）　、　２．３５　（ｓ。

６＋１＞　　、　２．９８　（ｔ、２＋１）　　、　３
．２１　（ｄ、２１１）　　、　３．８５　（ｄ。

２１１）’、　　３．８９　（ｓ、２１１）　、　　４
．０−５．０　（ｍ、３１り　　、　７．３（１（ｄ、
１１１）　　、　７．２５−７．８５　（ｍ、８１１）
　　、　８．５５　（ｄ’、１１１）次に、本発明ペプ
チド鎖の薬理作用について述べる。

１、急性毒性 本発明ペプチド化合物をマウスに静脈内投与し、７２時
間後の死亡数より急性毒性を評価した。

その結果本発明ペプチド化合物の１．０５０は、いずれ
も１５００■／ｋｇ以−してあった。

２、ヒスタミン潰瘍抑制作用 ウィスター系雄性ラット（１２０−１３０ｇ　）各群１
０匹を用い、２４時間絶食さ・口た後被検薬を静脈内（
ｉ。

ν、）に投与し、ただちにＢ　’ｕｃｌ＋ｅｒ　ｅｔ　
ａｔ、の方法（Ｂｉｉｃｈｅｒ＋Ｆ　　ｅｔ　ａｌ、；
　Ｂｅ１ｔｒ、　Ｐａｔｈ、＾ｎａｔ、旧、　３９１　
（１９２８）〕に準じヒスタミンニ塩酸塩３００■／　
ｋｇを腹腔内（＋、ｐ、）に投与し、４時間後に…ｉ　
１ｌＪＩ放血させ胃を摘出した。抽出胃に生理食塩水６
　Ｔｌ＋Ｑを注入し、１０％ポルマリン液中にＩＯ分間
浸した後、入電に沿っ°Ｃ切開した。胃粘膜に発生した
潰瘍は実体顕微鏡を用い潰瘍部の面積をａｔ側し、その
総和を１■瘍係数とした。

結果を第１表に示す。

第　　１　　表 ａ） 対照　　　　　２．５（ｔａｅ）　２８．４±３．２−
化合物２０　　　２０　　　４．６±０．８　　　８３
．８化合物２１　　　２０　　　１２．２±２．３　　
　５７．０化合物２２　　　２０　　　１３．８±２．
９　　　５１．４化合物２３　　　２０　　　１３．４
±３．１　　　５２．８化合物２４　　　２０　　　１
２．９±１．１　　　５４．６化合物２５　　　２０　
　　５．７±２．６　　　７９．９化合物２６　　　２
０　　　１１．０計１．７　　　　６１．３化合物２７
　　　２０　　　１１．３±３．５　　　６０．２化合
物２８　　　２０　　　１２．２＝１２．６　　　５７
．０化合物２９　　　２０　　　９．１±２．５　　　
６８．０シメチジン　　２５　　　１０．９±１．９　
　　６１．６３、幽門結紮潰瘍抑制作用 一群１０匹のウィスター系雄性ラソｉ・を２４時間絶食
後、エーテル麻酔下に幽門部を結紮した。本発明ペプチ
ド化合物（化合物２５）を騙校内投与し、１８時間後胃
を抽出、切開した後、前胃部に出現した潰瘍をＮａｒｕ
ｍｉらの方法（Ｓ、　Ｎａｒｕｍｉ、　ａｔ　ａｌ、；
　　Ｊ、　ＴａｋｅｄａＲｅｓ、　１．ａｂ、、　　２
匹８５　（１９７０）　）に準じて６段階の潰瘍指数を
川、いて評価した。

結果を第２表に示す。

第２表 被　検　薬　　　投与量（ｉ、ｐ、）　　　蘭瘍指数°
ゝ対照（仕置）　　　　　４−／ｋｇ　　　　４．５±
０．３化合物２５　　　　　１　ｔｔｗ／ｋｇ　　　　
３．１　＋：０．５ａ） ｋ１１ＩＩａ呼吸賦活剤　　　１０ｍｊ／　ｋｇ　　　
　３．５　±０．５８）幼生血液からの除蛋白抽出物（
市販品）ｂ）　　ｌｌ１ｅａｎ±Ｓ、Ｅ、　　　（ｐ＜
０．０１　　）４、次に、本発明ペプチド化合物の各種
実験潰瘍に対する５０％抑制量（ＩＤ５ｏ）を後記第３
表に示す。

なお、本発明ペプチド化合物（化合物２５）並びに比較
薬として用いたシメチジン、７１０ピンは静脈内投与し
た。

（Ａ）拘束ストレス潰瘍抑制実験 Ｔａｋａｇｉらの方法（Ｔａｋａｇｌ、　Ｋ　ｅＬ　ａ
ｌ、　；　Ｃｈｅｍ、　Ｐｌ＋ａｒ＋＋＋。

１１ｕ１１．　　見、　４６５　（１９６４）　）に準
じ”（、ラットの金網拘束水浸ストレス（２５℃、４時
間）潰瘍に対する効果を間べた。被検薬はストレス負荷
前に各１回投与した。

（Ｂ　）”ｒスピリン潰瘍抑制実験 １１ｒｏｄｉｅらの方法（Ｂｒｏｄ　ｉｅ　、　１１＾
＆　Ｃｈａｓｅ、　Ｂ　、１　；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌｏｇｙ、　５３．６０４　　（１９Ｇ？）　）に
準じ、ラットに被検桑名１回投与後、アスピリン２００
１１Ｎ　／　ｋｇをそれぞれ経［］投与した。

（Ｃ）ヒスタミン潰瘍抑制実験 Ｂ′晶ｃｈｅｒらの方法（Ｂｉｉｃｈｅｒ　Ｆ　　ｅｔ
　ａｌ、　；　Ｂｅ１ｔｒ、　ＰａＬｂ。

Ａｎａｔ、、　８１．３９１　（１９２８）　）に準じ
、ラットに彼検桑名１回投与後ヒスタミン３００■／　
ｋｇをそれぞれ腹腔内投与した。

（Ｄ）コルチゾン潰１１１ｍ１　ｌｉｌ実験１ｒｏｂｅ
ｒｔらの方法（Ｒｏｂｅｒｔ、　Ａ　＆　Ｎｅｚａｍｉ
ｓ、　Ｊ　Ｕ　；Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　［１ｘｐｔ１
．　ｌ１ｉｏ１．　Ｍａｄ、、　９９．４４３　　（１
９５Ｂ）　）に準じ、ラットを絶食させ酢酸コルチゾン
２０■／　ｋｇを１日１回４０間皮下投与して潰瘍を誘
発さ、υた。

被投薬はそれぞれ酢酸コルチゾンと同時に１日１回４日
間投与した。

（Ｅ）システアミン十二指腸潰瘍抑制実験１？ｏｂｅｒ
　ｔらの方法（Ｒｏｌ＋ｅｒｔ、　ＩＩ　ｅｔ　ａｌ、
　ＨＤｉｇｅｓｔｉｏｎ。

１１、１９９　　（１９７４）　）に準じ、システアミ
ン塩酸塩４００　ｔｎｚ　／　ｋｇを皮下投与してラッ
ト十二指ＩＩＩ演瘍を作成した。被投薬は各１回システ
アミン投与前に投与した。

第３表 Ｉ　Ｉ）５０　（ｎｇ／ｋｇ、　　ｉ、ｖ、）化合物２
５　　　　４．２　５．０　６．０　　！、８５　５．
０シメチジン　　３７．０　３９．０　１？、０　２８
．０　２６．０アトロピン　　　０．４　０．５２　０
．３５　０．２５　　＋１．３５５、酢酸＃ｉｌ瘍抑制
作川 慢用潰瘍に対する本発明ペプチＩＪの効果をＴａｋａｇ
ｉらの方法（Ｔａｋａｇｉ、　Ｋ　ｅｔ　ａｌ、　；　
Ｊａｐａｎ、　Ｊ、　Ｐｌ＋ａｒ＋ｎａｃｏｌ。

１９、４１８　　（１９７０）　）に準じて調べた。す
なわちラッＩ・の胃漿膜に３０％酢酸０．０２５−を注
射し、そのｆ＆１００間本発明ペグチド化合物（化合物
２５）を１０１１１！１宛静脈内投与した。比較薬とし
て用いたゲファルナート、セクレチンは同様にして筋肉
内（ｉ、＋ｎ、）投与した。

結果を第４表に示す。

第４表 被投薬　　Ｉ　Ｉ）５０ 化合物２５　　　　　１．０■／ｋｇ、　　ｉ、ｖ。

ゲファルナ−１・２５（１＋＋ｇ／ｋｇ、　　Ｌｔｎ。

セクレチン　　　＞　１００　ＬＪ　／　ｋｇ、　　ｉ
、ｍ。

６、抗血栓作用（’Ｉ） ウィスター系雄性ラット（１２（１−１６０ｇ）各群１
０匹を用い、被投薬を尾静脈より投与し、５分後ニーオ
ル麻酔下、３．８％クエン酸すＩ・リウム水溶液を１／
１０の比に”ζ採血した。これを遠心分離して多血小板
面！ＩＩ　（Ｐｉｌｌ’　）と乏血小板血ｉｌｌ　（Ｐ
ＰＰ　）を調製した。

Ａｌ）Ｉ）及びコラ−うンを凝Ｒ１剤とし°ζ用い、３
７℃で反応を行った。ＰＲＰ及びＩＩＩ’Ｐを基準とし
゛Ｃ被被投の透過率を測定し、対照と比較して抑制率を
１Ｆ出した。

比較薬とし°ζチクロピジンを経１’ｌ投与した。

Ｍ、果を第５表及び第６表に示す。

１１１５表 （＾叶銹起血液凝固に対する作用） 対照”　　　　　　　　　　　　　　　６２．９：Ｌ　
６．３　　　　−化合物２０　　　　１０　　　　１４
．５±６．６　　　７６．９化合物２１　　　　１０　
　　　２４．３±３．２　　　６１．３化合物２２　　
　　１０　　　　２４．２±５．３　　　６１．５化合
物２３　　　　１０　　　　４０．４±７．８　　　３
５．８化合物２４　　　　１０　　　　３７．５±７．
１　　　４０．４化合物２６　　　　１０　　　　１７
．８゛！：　６．８　　　７１．７化合物２７　　　　
　Ｈｌ　　　　　２４．０±１１．２　　　６１．８化
合物２８　　　　１１）　　　　　２６．５±７．２　
　　５７．９化合物２９　　　　１０　　　　３１．５
±８．６　　　４９．２チクロピジン　　１００　　　
　４１．６±１０．４　　　３３．９８）住理食塩水 ｂ）ＩＩＩｅａｎ±Ｓ、Ｅ。

１Ｊｉ６表 （コラーゲン誘起血液凝固に対する作用）対照ａ）−５
２，５±７．１　　　− 化合物２０　　　　２，５　　　２４．４±６．２　　
　５３．５１０．０　　　　１（ｉ、Ｑ１５．４　　　
　　６Ｂ、（１化合物２５　　　　１０．０　　　１４
．８”４，９　　　７１．ｔｌチクロピジン　１０６　
　　　３４．６±１０．８　　　３４．１７、抗血栓作
用（ＩＩ　） 本薬理拭験はＴ、　Ｉｌｍｅｔｓｕらの方法（１−ロン
ボシスアンドへモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　ａ
ｎｄ　１Ｉａｅａ＋ｏａｔａｓｉｓ）蝦、７４−８３　
（１９７Ｂ）　）に従い行ったウィスター系雄性ラット
各群１ｏ匹を用い、５０■／に、のペントパルビタール
ナトリウム塩を騙腔内に投与し麻酔する。絹糸を挿入し
たポリエチレンチューブの両端にカニエーレ用のポリエ
チレンデユープを連結して構成した体外側路に、ヘパリ
ンを満たした後、皮膚を切開して露出さ・Ｕた左頚静脈
と右頚動脈にその両０１１１を挿入し、血流を開始する
。被投薬は血流開始１分前に静脈内投与する。比較薬と
してアスピリンを経口投与した。

２０分間１ＩＩＬ液１１！環を行った後、絹糸に付着し
た血栓の湿ｕＩ量を秤量し、抑制率を５９出した。

結果を第７表に示す。

第７表 対照°） −３８，１±３．４　　　−’ 化合物２５　　　　１　　　２７．７゛ｊ＝　４．０　
　　２７．３Ｈ＋　　　　２１．３±３．３　　　４４
．ＩＣ） 組成アミノ酸　　Ｈｌ　　　　４０．９±４．１　　　
−７．３アスピリン　　１００　　　２２．３±３．２
　　　　旧、５８）生理ｔ［塩水　　　ｂ）ｍｅａｎ″
：　Ｓ、ｔ＋。

ｃ）　Ｇ　Ｉｙ、、Ｓ　ｅｒ、Ｈｉｓ、　Ｌ　ｙｓの等
モル混合物前記−武験結果より明らかなように、本発明
ペプチド化合物は有意な抗潰瘍作用を有し、胃、十二指
腸等の消化器系ｆａｔ　ｊａ、アフター性Ｌｌ内炎、火
傷等の治療剤として治療上有用であるばかりでなく、抗
ストレス、鎮静、鎮痛剤としてその有用性が期待される
。

さらに本発明ペプチド化合物は、優れた抗ｌＩＩ目を作
用を示し、従って血小板凝集能の亢進によって惹起され
る各種疾患、例えば、脳血栓、脳梗塞、心筋梗塞、脳梗
塞、動脈硬化症、その他血栓形成に起因する疾患の予防
若しくは治療、）１１！びに術ｉ＆　＋ｆｎ　４↑或い
は＋ｆｎ　ｉｉｋ透析における血栓形成等の予防若しく
は処置に適用でき、又動脈硬化等の血管系並びに生体の
老化防１１４剤としても有用である。

４発明ベブチＩ゛化合物は、」―記のように抗ｔｎ瘍作
用と抗血栓作用とを併せ持ら、例えば、粘膜の血流量低
下により発生ずる潰瘍等の予防及び治療に有用であり、
組織障害防禦因子及び組織障害修復因子として、生体に
作用するものであると考えられろ。又自律神経調整並び
に免疫調整機構−・の関与も考えられる。

又、本発明ペプチド化合物はテＩ・ラペプチ１゛からな
るものであり、合成も容易で月つ（ＩＮ毒１１１て副作
用の危惧の極めて少ない医療上有用なものである。

本発明ペプチ１′化合物は医薬として処方する場合その
薬学的に許容しうる塩、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭
化水素酸、リン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マ
レイン酸、クエン酸、酒石酸、ご」ハク酸、グルコン酸
、乳酸、安岩香酸、ｐ−＋・ルエンスルホン酸等との酸
付加塩、又はすＩ・リウム、リチウム等の金属との塩の
形であってもよく、単独で若しくは他の医薬活性成分と
、１１１み合わ一υ′（、経１１又は非経口投与用に製
剤化することができる。

経１１投与製剤の場合、適当な希釈剤、例えば、乳糖、
白糖、でんぷん等と共に、又必要に応じて結晶セルロー
ス、製粉等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム等の湯
沢剤、その他の添加剤を加えて慣用の方法で錠剤、カプ
ムル剤、散剤、粉末剤等とすることができる。

又、本発明ペプチド化合物を適当な脂質、例えばレシチ
ン、スフィンゴミエリン、〕Ａスファチジルエタノール
アミン、フオスファチジルセリン等の燐脂質、コレステ
ロール、フオスファチジン酸、ジセｊルフメスフエ−（
＋・、ステアリルアミン等よりＩＩＩＭされたリポソー
ムに封入して製剤化することができる。これらのリポソ
ームは多重層及び一枚膜のいずれであってもよく、必要
に応じ安定化剤、緩衝化剤等とともに封入してもよい。

さらに、リポソームをカプセルに封入してカプセル剤と
してもよい。

）１．経口用には、注射剤として水性又は非水性の溶練
、懸濁液、乳化液とすることができ、適宜防腐剤、安定
化剤、緩衝化剤、溶解補助剤等を加えることができる。

又、用時溶解して用いるための注射用乾燥物、或いは適
当な基材と混和して原剤、軟膏剤としてもよい。

本発明ベプヂＩ゛化合物は対象疾患、投与経路などに合
ね４適宜用いることができるが、通常成人に対し、１日
に、経１１投与の場合５０乃至４００　ｍｇ、非経「１
投与（注射剤）の場合１乃至２００■暗、打まり、　＜
は１０乃至１００ｍｇの用Ｉレヘルで投与することがで
きる。

以下に、本発明ベブチ１゛化合物を含有する医＃ｉ組成
物の処方例を挙げるが、これに限定されるものではない
。

処方例１．　（注射剤）　　　（１アンプル当り）本発
明ペプチド　　　　　　５　＋１ｇ注射用蒸留水　　　
　　　　適用 塩化す°トリウム　　　　　　′Ｓ量 ｉｌｌ’　２　ｎｉｌ 処方例２．　（錠剤）　　　　　　（１錠当り）本発明
ペプチド　　　　　　１ｏ曜 乳　　　ＩＪｉ　　　　　　　　　　　　　２３０　ａ
ビ結晶セルロース　　　　　　５０■ ステアリン酸マグネシウム　１０ＩＩＴｇ剖３０（ｌ　
ｎｙ 代理人　　弁理士　村山　佐武部

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１）で表わされる化合物及びその薬学的
   に許容しうる１ム。 Ｃ式中、Ａは保護！１（含有していてもよいアミノ酸残
   基、Ｒ＋は水素、低級′ｒルキル、アシル、アルコキシ
   カル、１ζニル、又はアラルキルオキシカルボニル（ハ
   ロゲン、アルコキシ、二１１ＪでＭｌｔ！されてい°ζ
   もよい）、Ｒ２ＪｊヒトＩＪキシ、′／ル：１キシ、ア
   リールオキシ、アラルキルオキシ又はアミノ　（Ｉ■及
   アルキルでＷＪＡされていてもよいンＲ３は水素、低級
   アル４−ル、アシル、又はアラルキル、Ｒ，は水素、１
   シル、トリチル、アラルキル又はアラルキルオキシあル
   ボニル（ハロゲン、アルコキシ、二１・＋１で置換され
   ゛（いてもよい）、Ｆ？５は水素、低級アルキル、アシ
   ル、Ｉ・シル、アルコキシカルボニル、又はアラル４−
   ルオギシカルボニル（ハロゲン、アルコキシ、二Ｉ・口
   で置換されＣいζもよい）を表わす。〕
2. （２）一般式（＋、） 〔式中、Ａは保護括を有してい′（もよいアミノ醒残基
   、Ｒ１は水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカル
   ボニル、又はアラルキルオキシカルボニル（ハロゲン、
   アルコ、キシ、ニドロチ置換されていてもよい）、Ｒ２
   はヒドロキシ、アＱｆコキシ、アリールオキシ、アラル
   キルオキシ又はアミノ　（低級アルキルで置換され°Ｃ
   いてもよい）Ｒ３は水素、低級アルキル、アシル、又は
   アラルキル、Ｒ４は水素、トシル、トリチル、アラルキ
   ル又はアラルキルオキシカルボニル（ハロゲン、アルコ
   キシ、ニトロで置換されてい°（もよい）、Ｒ５は水素
   、低級アルキル、アシル、Ｉ・シル、”ｒルごｊキシカ
   ルボニル、又はアラルキルオキシカ！レボニル（ハロゲ
   ン、アルニ２キシ、二］・口で置換され°ζい°ζもよ
   い）を表わす。〕で表わされるベブチ１′化合物を構成
   しうる部分ペプチドまたはアミノ酸とその残余部分とを
   縮合さ−υ、必要に応じ保ｊｉ　Ｊ、ｌ：を脱離さ・ｌ
   ることを特徴とする一般式（１）で表わされる化合物の
   ｆｌｉｔ！造方法。
3. （３）一般式（１） 〔式中、Ａは保工（シ基を有していてもＪ、いアミノ酸
   残基、Ｒ１は水素、低級アルキル、′ｒトシルアルコキ
   シカルボニル、又はアラルキルオキシカルボニル（ハｒ
   ｌゲン、アルコキシ、二Ｉ口で置換されていてもよい）
   、Ｒ２はヒ］加キシ、アルコキシ、“ｒリールオキシ、
   アラルキルオキシ又はアミノ　（低級アルキルで置換さ
   れてい−Ｃもよい）Ｒ３は水素、イ［（級γルキル、ア
   シル、又はアラルキル、Ｒ４は水素、１シル、１リチル
   、アラル４−ル又はアラルキルオキシカルボニル（ハロ
   ゲン、アルコキシ、二１・１−２で置換されてぃ°Ｃも
   よい）、Ｒ５は水素、低級アルキル、アシル、トシル、
   アルコキシカルボニル、又はアラルキルオキシカルボニ
   ル（ハロゲン、アルコキシ、二１・口で置換されていて
   もよい）を表わす。〕 で表わされる化合物及びその薬学的にシ′Ｉ容しうる１
   １Ｊの少なくとも−・種を含有する抗ｔｌ’Ｊ瘍剤。
4. （４）一般式（１） 〔式中、Ａは保ｉ１ｔＭを有し′Ｃいてもよい゛ｒミノ
   １１２残基、１ｔ工は水素、低級アルキル、アシル、゛
   ｒル二二手キシカルボニル ニル されていてもＪ：い）　、Ｒ２はヒドロ４−シ、”ｒル
   ニ１キシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ又はアミ
   ノ　（低級アル」−ルで置換されてい°Ｃもよい）Ｒ３
   は水素、低級アルキル、アシル、又はアラル」−ル、１
   ７４は水素、ｌ・シル、トリ・ｆノ区゛ノ゛）ル１−ル
   又はアラルキルオキシカルボニル（ハ１１ゲン、゛ｒア
   ルコキシ二１・口で置換されていても，１い）、Ｒ５は
   水素、低級アルキル、アシル、ｌシル、アルコキシカル
   ボニル、又はアラルキルオキシカルボニル（ハロゲン、
   アルコキシ、二１口で置換されていてもよい）を表わす
   。〕 で表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩の少
   なくとも一種を含有する抗血栓剤。