JPH02186981A - 細胞の凍結乾燥法 - Google Patents

細胞の凍結乾燥法

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JPH02186981A JP1220115A JP22011589A JPH02186981A JP H02186981 A JPH02186981 A JP H02186981A JP 1220115 A JP1220115 A JP 1220115A JP 22011589 A JP22011589 A JP 22011589A JP H02186981 A JPH02186981 A JP H02186981A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１９８８年８月２５日に提出した、米国出願
番号第２３７，５８３号の一部りｍ続出願である。本発
明は生化学、医科学の広範な分野、及び特に細胞、具体
的には赤血球細胞の保存、貯蔵及び再形成方法に関する
。
実験室的に細胞を保存及び貯蔵することは、動植物細胞
については重要な問題とされている。水溶液中で細胞を
冷凍し、使用に当って解凍するのは常法でないばかりか
、この工程の後、細胞の生存度が通常深刻な影響を受け
、また前記した冷凍解凍工程によって多くの場合に染色
体異常が引起こされる。加えて、冷凍した細胞を保存し
ておくのは著しく高価である。
例えば、血液及び血液成分の貯蔵方法を改善する必要が
ある。血液は人体の主要な組織であり、かつ肺から末梢
組織へ酸素を供給するための支配的な役割を有している
。前記の役割は、赤血球すなわち、赤血球細胞（ＲＢＣ
）によって遂行される。酸素は、肺からヘモグロビンと
呼ばれる赤く、鉄を含有するタンパク質により遂行され
る交換−拡散系により供給される。ヘモグロビンが酸素
と結合してオキシヘモグロビンが形成され、酸素が組織
に渡された後オキシヘモグロビンば−デオキシヘモグロ
ビンに還元される。
赤血球細胞膜は、膜二重層及び細胞骨格という２つの主
要な構造単位を含む。脂質二重層及び膜内性タンパク質
は、膜二重層を形成し、はとんど構造的な強度を有せず
、また小胞形成によって即時に細片化する。他の主要な
成分である膜骨格は膜二重層を安定化し、かつ変形に対
する抵抗力を提供する。前記した細胞骨格は、おそらく
タンパク質−タンパク質の結合ばかりではなく脂質−タ
ンパク質の結合によっても赤血球膜中の二重層に連結さ
れる。前記したヘモグロビン、及び他のＲＢＣ成分が赤
血球細胞膜に含有されている。
成人では、骨髄に新鮮な赤面細胞の形成作用がある。赤
血球が血液に混入されれば、該細胞は約１２０日の平均
寿命を有する。平均的な人間では、毎日約０．８３％の
赤血球が食作用、溶血若しくは機械的な損傷によって破
壊され、また除去された分の細胞が骨髄により補充され
る。
広い種類の外傷及び医療上の処置において全血液若しく
は種々の血液成分の輸血が必要とされている。全ての患
者が全血液を必要とするわけではなく、かつ実際的には
、全血液成分の存在によって医療上の問題が生ずる。個
々の血液分画を輸血時にその生物学的活性を保証するの
に最適な特定の条件下で貯蔵することができる。例えば
、処理センターで供血者の血液が提供される場合、赤血
球が分離されかつ種々の方法で貯蔵される。前記の細胞
は、通常２００から３０Ｏｎ＋４２の容量及びヘマトク
リット値（血球容量％とて）７０から９０を有する封入
された単位としてクエン酸−リン酸デキストロース中で
４°Ｃで５週間に至るまで貯蔵可能である。また、赤血
球をグリセリンで処理し、その後−３０°から一１９６
℃で冷凍してグリセリン溶液中で７年に至るまで貯蔵す
ることも可能だが、輸血のために十分に生存させるため
、低温で冷凍させておかなければならない。前記の双方
の方法は、赤血球の望ましい生物学活性の崩壊を避ける
ために貯蔵温度を注意深く維持することが必要であり、
また輸血された細胞の少なくとも７０％が２４時間の生
存時間を与えるが、それはアメリカ血液銀行規格に従い
、輸血業務における使用に対して許容可能であると考え
られる。
前述した様に細胞、具体的には赤血球細胞の、特定の貯
蔵温度若しくは他の貯蔵条件の維持に依存しない貯蔵方
法が必要とされている。この様な方法によって医療用赤
血球の利用が容易となりまた、研究及び雑種の開発のた
めの種々の哺乳動物細胞及び植物細胞、具体的にはプロ
トプラストの貯蔵及び出荷が容易となる。
この様な所望の方法の１つとして、細胞が長期間にわた
り室温で貯蔵でき、かつ使用にあたって容易に再形成で
きるということから、細胞の凍結乾燥法（冷凍乾燥法）
が挙げられる。
冷凍乾燥された赤血球細胞は、それ故に輸血用として容
易に貯蔵可能である。しかしながら、本発明以前には、
完全な細胞骨格及び生物学的に活性なヘモグロビン、す
なわち生存可能な赤血球細胞を形成するように細胞を再
形成することが可能な方法で赤血球を凍結乾燥すること
は不可能であった。従来技術に従ってＲＢＣを凍結乾燥
する場合には、例えば水溶液若しくはリン酸緩衝生理的
食塩水溶液のいずれか中で再形成された細胞が代謝を営
めなくなる程に破壊されてしまい、その細胞のヘモグロ
ビンは酸素を運搬することはできない。凍結乾燥されか
つ再形成されたグルタルアルデヒド固定赤血球は、主に
凝集反応分析に使用できることが見出されている。
本発明の方法によれば、細胞の構造及び生物学的活性に
有害ではない条件下で細胞を凍結乾燥でき、かつ生物学
的若しくは植物学的活性において未処理の細胞と同一な
細胞を形成するような、凍結乾燥された細胞の再形成が
可能となる。簡潔には、本方法は、好ましくは両親媒性
高分子を含んだ炭化水素を含有する本質的に等張な水溶
液に多数の細胞を浸し、前述溶液を冷凍し乾燥して、再
形成された場合に大部分の細胞が完全、かつ生存可能な
細胞となる様な冷凍乾燥された細胞を得ることを含む。
本発明が広範な種類の動植物細胞に適用できると同時に
、本発明の方法は、赤血球細胞に適用されるのが好まし
くまた、細胞の構造及びヘモグロビンの生物学的活性を
維持し、かつ治療に使用できるレベルの凍結乾燥された
赤血球細胞の再形成を可能とする条件で、赤血球を凍結
乾燥するものである。
本発明の炭水化物としては細胞に対して生物学的に適合
するもの、すなわち、細胞を破壊しないものが挙げられ
、また細胞膜を透過し、若しくは透過可能なものが好ま
しい。前記した炭水化物は、二＄７！　Ｉｆｆでは有意
な程度で膜を透過しないことから、単Ｉｌ！Ｉ［Ｗから
成る群から選択することができる。単糖のペントース及
びヘキソースで約７．０から３７．５％、好適には約２
３％の濃度であるものが好ましい。キシロース、グルコ
ース、リボース、マンノース及びフルクトースが特に効
果的に利用される。
炭水化物を含まない水溶液中での凍結乾燥法の間に細胞
膜が溶解（ｆｕｓｉｎｇ）及び破壊されるのに対して、
前記した炭水化物溶液中でのＲＢＣの凍結乾燥法によれ
ば凍結乾燥後に完全な細胞の回収率が少くとも５０％ま
で改善される。この様にして再形成された細胞は、凝集
反応のゴースト（ｇｈｏｓ　ｔ）細胞の製造若しくは例
えばモデル面光の様な生化学的研究にのみ利用できる。
これらは、酸素を輸送若しくは代謝可能な生存細胞では
ない。
前述した様に、水溶性かつ生物学的に適合する高分子の
炭水化物溶液への添加により、細胞中に維持されかつ凍
結乾燥後、赤血球細胞を再形成した後再生する生物学的
に活性なヘモグロビンの割合は著しく増加する。前記高
分子としては、両親媒性、すなわち高分子１分子中に親
水性及び疎水性部分を有するもの好ましい。前記の高分
子は溶液中に、０．７％から飽和に至るまでの濃度で添
加することができる。前記の高分子は、好ましくは約１
Ｋから約３６０　Ｋ、最も好ましくは約５Ｋから８０に
の範囲のものであり、５０にの分子量のものが最も好ま
しく、また溶液中に約３．５％から前記高分子の溶解度
の上限に至る濃度で添加される。ポリビニルピロリドン
（ＰＶＰ）、及びポリビニルピロリドン誘導体とデキス
トラン及びデキストラン誘導体からなる群から選択され
る高分子が著しい効果を与える。アミノ酸による高分子
（すなわち、タンパク質）若しくは、ヒドロキシエチル
スターチもまた利用可能である。例えばポロキザマ−（
ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）の株な他の両親媒性高分子は、
その種々の形態のいかなるものにおいても使用すること
ができる。赤血球細胞の凍結乾燥において該炭水化物−
高分子溶液を使用することによって、生物学的に活性な
ヘモグロビンをかなりの割合で含む完全な細胞が再生さ
れる。いかなる理論へ関係づけることを意図するもので
はないが、前記の高分子の両親媒特性によって、水性の
環境へ親水性の部分を伸展させることによって膜表面を
保護すると同時に細胞膜に固着させるのである。これに
よって例えば細胞の凝集といった他の問題を生じる細胞
膜の損傷が軽減されるのである。赤血球細胞の凍結乾燥
における炭水化物−高分子溶液の使用によって、生物学
的に活性なヘモグロビンを相当な割合で含む完全な細胞
の再生が可能になるのである。
後述するデーターにより示される様に、前記した溶液に
よって、細胞、具体的には赤血球細胞が冷凍、水分昇華
、及び再形成などのストレスにさらされることを可能と
し、かつ正常に機能することのできる細胞が得られるよ
うに再形成し得る冷凍乾燥された細胞を形成する媒質が
提供される。
専門用語、若しくは文脈により他の指示がなされない限
り、本明細書中で前記した全ての割合は重量パーセント
（すなわち、溶液全重量に対する溶質の重量）を示す。
前述した様に、本発明の方法によって凍結乾燥及び完全
かつ生物学的に活性な赤血球の再形成に使用される媒質
が提供される。本発明の媒質は新規であるが、装置及び
関連する技術については種々の材料の凍結乾燥法で当業
者に周知であることが了解されるので、ここでは具体的
な生物学的試料、及び特有の温度のみ、及び本実施例で
利用した装置について記載する。この記載によっ当業者
は、冷凍乾燥及び完全でかつ生存可能な赤血球細胞の再
形成方法についての本発明の媒質が利用可能となる。
用語”凍結乾燥”とは広く、物質を冷凍し、及びその後
ある成分、すなわち水の濃度を生物学的若しくは化学的
反応を維持しない水準にまで昇華若しくは放出によって
減少させることとして定義される。通常、乾燥工程は高
真空中で達せられる。
しかし細胞、具体的には赤血球の貯蔵に関しては、乾燥
の度合い（残留水分量）が細胞の室温における長期の貯
蔵に耐える能力に対して決定的に重要である。本発明の
方法においては、残留水分量が１０％未満、好ましくは
５％未満、最も好ましくは３％未満にまで凍結乾燥され
る。
例１ 封入した生存可能血液の赤血球細胞を病院の血液提供セ
ンターから得るか、若しくはヘパリンを抗凝固剤として
健康なボランティアから採血した。
前記血液細胞を再生した試料をリン酸で緩衝した生理的
食塩水（１０ｍＭの１−及び２−塩基リン酸ナトリウム
、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、５ｍＭのデキストロー
ス、及び１０ｍＭのアデノシン、ｐＨ７，２）を使用し
１４．ＯＯ，Ｏｒｐｍでの６から１０秒の遠心分離を３
回行なって洗浄し、プラズマ及び／又は赤血球細胞に由
来する他の型の細胞を分離した。
前記の封入された赤血球細胞の試料をその後、ｐ）１７
．２のＰＢＳ溶液に２６．５％のグルコースを含有する
凍結乾燥用緩衝液に懸濁させた。
前記した懸濁液をその後フラスコへ移し、続いて試料が
冷凍するまで液体窒素（−１９６℃）中に浸した。前記
したフラスコを液体窒素中でむらなく回転し、フラスコ
壁上に溶液を均等に分散させた。
冷凍した試料を内室が一５６℃で１００μｍ１）ｇ未満
で作動している卓上凍結乾燥器（ｂｅｎｃｈ　ｔｏｐｌ
　ｙｏｐｈ　ｉ　１　ｔｚｅｒ）、ラブコンコモデル４
．５　＜Ｌａｂｃｏｎｃ。
ｍｏｄｅｌ　４．５）へ移した。試料を結晶化してもろ
くなるまで完全に乾燥させてから（６−２４時間）、前
記のフラスコを室温に戻した。
前記の試料を、リン酸で緩衝した生理的食塩水中に２５
．５％のスクロースを含有する溶液を使用して、３７℃
で再水和させた。再水和させる溶液を、乾燥前の試料の
初期容量と同等な容量まで加えた。
光学顕微鏡による細胞の検査によれば、約５０％の赤血
球細胞が完全な細胞膜を有することがわかった。しかし
細胞に結合したヘモグロビンは見出されなかった。それ
にもかかわらず、前記溶液中のヘモグロビンは機能性を
有し、また細胞中に存在するものでも酸素キャリアーと
して有効であった。本方法を約７．０から３７．５％の
濃度を有するフルクトース及びリポース溶液を使用して
くり返したところ、はぼ同等の結果が得られ、また約７
．０から３７．５％の濃度のキシロース及びマンノース
緩衝溶液でも同様であった。
特に、本例では、種々の単Ｗ！類がＲＢＣの凍結乾燥法
に利用できることを記載し、また再生された溶液中のヘ
モグロビン分布を記載した。オキシヘモグロビンは、哺
乳動物組織へ酸素を運搬することができる。メトヘモグ
ロビンは、酸素とは結合しないヘモグロビンであり、低
濃度の酵素ＮＡＤ）Ｉメトヘモグロビンリダクターゼに
よって還元されてオキシヘモグロビンを形成するとされ
ている。
ヘモクロームは、不可逆的にヘモグロビンへ分解される
。表Ｉに、リボース、マンノース、フルクトース、キシ
ロース及びグルコース溶液で凍結乾燥した細胞からの９
０％以上のオキシヘモグロビンの再生を示す。
例２ 封入された赤血球細胞の多数の試料を得て、例１に記載
した様に洗浄し、２３．１％のグルコース及びｆａｌ　
１８％のＩＯＫ若しくは（ｂｌ　１２．８％の４０にの
濃度のポリビニルピロリドンのいずれかをｐＨ７，２の
ＰＢＳ中に含有させた凍結乾燥用緩衝液に懸濁させた。
前記の懸濁液をその後フラスコに移し、その後続いて、
試料が冷凍するまで液体窒素中（−１９６’Ｃ）に浸し
た。前期のフラスコをむらなく液体窒素中で回転させて
、フラスコ壁土に溶液を均質に分散させた。
冷凍した試料を内室が温度−５６℃で１００μｍｕｇ未
満で作動する卓上凍結乾燥器（ラボコンコモデル４．５
　：　Ｌａｂｃｏｎｃｏ　ｍｏｄｅｌ　４．５）に移し
た。試料が結晶化してもろくなるまで完全に乾燥させ（
６−２４時間）、前記のフラスコを室温へ戻した。
前記した試料をリン酸で緩衝した生理的食塩水中に２５
．５％のスクロースを含有する溶液を使用し、３７°Ｃ
で再水和させた。再水和させる溶液を、乾燥前の初期容
量と同等な容量まで加えた。
前記の試料をエソベンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）型
の小型遠心分離機中で１４．００　Ｏｒｐｍで遠心分離
し、懸濁液中の再水和赤血球細胞をベレット化した。
上記の炭化水素を含む緩衝化凍結乾燥溶液中に該高分子
を添加した結果、完全な細胞の再生が５２．９±７．９
％に維持されるのみならず、加えて１０にのＰＶＰでは
２７．４から４２．２％に至り、４０にのＰＶＰでは５
７．３％から６５．５％に至るヘモグロビンが細胞中に
保持され、ヘモグロビンの８０％以上がオキシヘモグロ
ビンであるという驚くべき結果が得られた。さらに試験
を行なったところ、１２．８％の濃度の２４にのＰＶＰ
及び２３．１％のグルコース濃度で、細胞及びヘモグロ
ビンの再生についてさらに良好な結果が得られることが
示された。
例３ 例２に記載した方法を、凍結乾燥用緩衝液中のグルコー
スを異った炭水化物に置換えてくり返し実施した。異っ
た２つの分子量のポリビニルピロリドンを使用した。そ
の結果を表Ｈに示す。
凍結乾燥用溶液中のトレハロース、スクロースが細胞再
生の上限を示したが、ヘモグロビンは再生されなかった
。
例４ 例２（炭水化物として２１．７％から２６．３％のグル
コースを使用）に記載の方法を、前記例の凍結乾燥に使
用したものと異る分子量及び濃度のポリビニルピロリド
ンに置換えてくり返し実施した。
他の条件全ては例２に記載した通りである。結果を表■
に示す。ＭＣＨＣで示される欄は、再形成された細胞の
平均的な細胞ヘモグロビン含有量を示す。正常なＲＢＣ
のＭ　ＣＨＣは３４±２である。
表■は、ＩＯＫから４０にの分子量の濃度が０．７から
１８．１％のＰＶＰが利用可能であることを証明するも
のである。４０ＫＴのＰＶＰは約２６から３５ボイズ（
ｐｏｉｓｅ）の粘度を有し、また４０にのＰＶＰは約２
８から３２ボイズの粘度を有する。
マルトースは細胞若しくはヘモグロビン再生を全く示さ
なかった。
例５ 例２に記載した実験を、凍結乾燥用緩衝液中でポリビニ
ルピロリドン以外のポリマーを使用して実施した。その
結果を表■にまとめる。
表　　■ １８．１ １８．７ ６．８ １３．１ アルブミン １．４ ２９．７ 例６ 赤血球細胞を封入した試料を得て、例１に記載した様に
洗浄した。これらの細胞を、リン酸で緩衝した生理的食
塩水中に１２．８％の２４Ｋ　　ＰＶＰ及び２３．１％
のグルコースを含む凍結乾燥用緩衝液中にＱｉさせた。
試料を細胞の再形成に使用する溶液を変化させて、例２
に記載した様に凍結乾燥及び再形成した。水が唯一の再
形成液体の場合、細胞は再形成後３０分以内に崩壊した
。例えば、ＰＢＡＳ若しくはＰＢＳＧＡ　（ＰＢＳに５
ｍｍｏ＆のグルコース及び１０　ｍｍｏβのアデノシン
を添加したもの）の様な等張再形成溶液は、ナトリウム
塩よりもカリウム塩を利用したリバースＰ　Ｂ　Ｓ　（
ｒｅｖｅｒｓｅ　ＰＢＳ）の使用と同様に改善を示した
。ＩＯＫ若しくは２４にのｐｖｐのいずれかを再形成溶
液中で１２．８％に至る濃度で使用した場合に著しい改
善がみられた。
少なくとも０，７から３．６％、最も好ましくは少なく
とも３．６％の最少濃度での炭水化物の使用によって再
形成後により良好な細胞形態が得られる。この目的には
単糖類及び二Ｉ！類の双方が利用可能であるが、グルコ
ース、マンノース、トレハロース、及びスクロースが好
適であり、スクロースが最も好適である。これらのデー
タを表Ｖに示すが、炭水化物及び高分子溶液は全て、Ｐ
ＢＳ中で形成されたものである。
前述したことから、当業者は本発明の本質が徴を容易に
確認することができ、また本発明の−−及び範囲から脱
することなしに種々の用法及び条件に対して本発明を適
用することができる。形態の変更及び均等物による置換
が、環境に応じ若しくは環境に応じて手段が講じられる
様になされても良い。
また本明細書では特定の用語を利用したが、それらは記
述のうえで使用したものであり本発明の目的を制限する
ものではない。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）約７．０から３７．５％の濃度を有し、細胞膜を
    透過することが可能な単糖類水溶液中で多数の細胞を浸
    し；前記溶液を冷凍し；かつ水分を昇華させて冷凍した
    細胞を乾燥させることを含む、細胞膜を有する細胞の凍
    結乾燥法。
  2. （２）約７．０から３７．５％の濃度で前記溶液中に添
    加される単糖類、及び前記溶液中で約０．７％から飽和
    に至る濃度で添加される約１Ｋから約３６０Ｋの分子量
    を有する高分子を含む緩衝溶液中に多数の細胞を浸し；
    前記溶液を冷凍し；かつ水分を昇華させて前記の細胞を
    乾燥することを含む、細胞の凍結乾燥法。
  3. （３）前記の高分子が両親媒性である、請求項（２）に
    記載の方法。
  4. （４）約７．０から３７．５％の濃度で添加される単糖
    類、及び約０．７％濃度で添加される約１Ｋから約３６
    ０Ｋの分子量を有する高分子を含み、緩衝溶液中に多数
    の細胞を浸す際に使用される、細胞の凍結乾燥法用の媒
    質。
  5. （５）前記の高分子が両親媒性である、請求項（４）に
    記載の媒質。
  6. （６）約２０重量％に至る濃度で約１Ｋから約３６０Ｋ
    の分子量を有する高分子を含有する水溶液に、凍結乾燥
    した細胞を接触させる工程を含む凍結乾燥した細胞の再
    形成方法。
  7. （７）前記の高分子が両親媒性である、請求項（６）に
    記載の方法。
JP1220115A 1988-08-26 1989-08-25 細胞の凍結乾燥法 Expired - Lifetime JP2809735B2 (ja)

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