JPH0219359A - 置換された４―（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体及びその塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

イルーメトキシ）フェニル酢酸、そのエステル及びアミ
ド、その製造方法並びに薬剤におけるその用途に関する
。 ３−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸及
び２−　［３−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェ
ニル］プロピオン酸並びにそのメチル及びエチルエステ
ルは抗炎症及び抗アレルギー作用を有することが公知で
ある（ヨーロッパ特許出願公開明細書簡１８１．５６８
号参照）。 一般式（１） 式中、Ｒ１は式 の基を表わし、ここで、 Ｒ１及びＲ３は同一もしくは相異なるものであり、水素
、アルキル、アリール、アラルキルまたは式 ％式％ Ｒ４は水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを表
わし、核晶は随時ヒドロキシル、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールまたは
カルバモイルで置換されていてもよく、 Ｒ１は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルを表
わし、 Ｒ−は式−ＣＯＲ’まｔ；は一〇〇！Ｒ’の基を表わし
、ここで　Ｒ１は上記の意味を有し、 Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールを表わし、 Ｙは式 ％式％） Ｒ１は水素、アルキルまたはアリールを表わし、そして ｎはθ〜５の数を表わし、 ２はノルボルニルを表わすか、或いは式の基を表わし、
ここで、 Ｒ１及びＲＩｏは同一もしくは相異なるものであり、水
素、アルキルまたはアリールを表わすか、或いは Ｒ”及びＲ１は一緒になって、炭素原子６個までを有す
る飽和炭素環式環を形成することができ、そして ｍは１〜６の数を表わし、そして Ａ及びＢは同一もしくは相異なるものであり、水素、低
級アルキルまたはハロゲンを表わす、の新規な置換され
た４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸
並びにそのエステル及びアミド並びにその塩が見い出さ
れた。 ヨーロッパ特許出願公開明細書画１８１．５６８号から
公知の化合物と比較して、本発明における一般式（１）
のキノリンはロイコトリエン合成阻害剤よりも試験管内
で驚くほど高い活性及び経口投与によるより有効な生体
内作用を有している。 アルキルは一般に炭素原子１−１２個を有する直鎖状ま
たは分校鎖状炭化水素基を表わす、炭素原子ｌ〜約６個
を有する低級アルキルが好ましい。 挙げ得る例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、ｔａｒｔ、−ブチル、イソブチル、ペンチル
、インペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、
イソヘプチル、オクチル及びインオクチルである。 ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好
ましくは７ツ素、塩素または臭素を表わす。ハロゲンは
殊に好ましくはフッ素または塩素を表わす。 アリールは一般に炭素原子６〜約１２個を有する芳香族
基を表わす。好ましいアリール基はフェニル、ナフチル
及びビフェニルである。 アラルキルは一般に炭素原子７〜１４個を有し且つアル
キレン鎖を介して結合するアリール基を表わす、脂肪族
部分に炭素原子１〜６個及び芳香族部分に炭素原子６〜
１２個を有するアラルキル基が好ましい。例として次の
アラルキル基を挙げることができる：ベンジル、ナフチ
ルメチル、７エネチル及びフェニルプロピル。 アルキルチオは一般に炭素原子１−１２個を有し且つ硫
黄原子を介して結合する直鎖状または分校譲状炭化水素
基を表わす、炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル
が好ましい、炭素原子１〜４個を有するアルキルチオ基
が殊に好ましい。挙げ得る例は次のものである：メチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ、インブチルチオ、ペンチルチオ、イソペン
チルチオ、ヘキシルチオ、イソへキシルチオ、ヘゲチル
チオ、イソへグチルチオ、オクチルチオ及びインオクチ
ルチオ。 によって表わすことができる。 上記式におけるアルキルは炭素原子１−１２個を有する
直鎖状または分枝鎮状炭化水素基を表わす。アルキル部
分に炭素原子１〜約６ｆｉｌを有する低級アルコキシカ
ルボニルが好ましい。アルキル部分に炭素原子１〜４個
を有するアルコキシカルボニルが殊に好ましい。例とし
て次のアルコキシカルボニル基を挙げることができる：
エトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル及びインブトキシカルボニル。 ヘテロアリールは、上記定義に関連して、一般に５＝乃
至６−員の芳香族環を表わし、該環はへテロ原子として
酸素、硫黄及び／または窒素を含んでいてもよく、モし
て該環には更に芳香族が融合していてもよい。酸素、硫
黄及び／または２個までの窒素原子を含み且つ随時ベン
ゾ−融合していてもよい５−及び６−員の芳香族環が好
ましい。 挙げ得る殊に好ましいヘテロアリール基は次のものであ
る：チェニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、キノリル、イツキノリル、キナゾ
リル、キノキサリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、
インチアゾリル、オキサシリル、ベンズオキサシリル、
インキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
ピラゾリル、インドリル及びイソインドリル。 本発明に関して生理学的に許容し得る塩が好ましい。置
換された４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル酢酸、エステル及びアミドの生理学的に許容し得る塩
は無機酸、カルボン酸またはスルホン酸による本発明に
おける物質の塩であることができる。殊に好ましい塩は
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピ
オン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン
酸または安息香酸による塩である。 更に本発明に関する塩は１価の金属の塩、例えばアルカ
リ金属及びアンモニウム塩である。ナトリウム、カリウ
ム及びアンモニウム塩が好ましい。 −殺人（１）の好ましい化合物は、 ｎｌが式 ％式％ Ｒ１及びＲ３は同一もしくは相異なるものであす、水素
、低級アルキル、ベンジル、フェニル或いは式 ％式％ Ｒ４は水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジルを
表わし、核晶は随時ヒドロキシル、低級アルコキシカル
ボニル、カルボキシル、低級アルキルチす、ヘテロアリ
ールまたはカルバモイルで置換されていてもよく、 Ｒ１は水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジルを
表わし、 Ｒ・は式−ＣＯＲ’または−ＣＯ□Ｒｓの基を表わし、
ここで　Ｈ＆は上記の意味を有し、そしてＲ′は水素、
低級アルキルまたはフェニルを表わし、 Ｙが式 ％式％） Ｒ６は水素、低級アルキルまたはフェニルを表わし、そ
して ｎはθ〜５の数を表わし、 Ｚはノルボルニルを表わすか、或いは式０式％ Ｒ惨及びＲＩ＠は同一もしくは相異なるものであり、水
素、低級アルキルまたはフェニルを表わすか、或いは Ｒｅ及びＲＩ＊は一緒になって、炭素原子６個までを有
する飽和炭素環式環を形成することができ、そして ｍ１１１〜６の数を表わし、 Ａ及びＢが同一もしくは相異なるものであり、水素、メ
チル、エチル、フッ素、塩素または臭素を表わす 化合物及びその塩である。 一般式（■）、の殊に好ましい化合物はＲ１が式 ％式％ Ｒ′及びＲｓは同一もしくは相異なるものであり、水素
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ｔｅｒｔ、−ブチル、フェニルまたはベンジルを表わす
か、或いは式の基を表わし、ここで、 Ｒ６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、ｔｅｒｔ、−ブチル、ベンジルまたはフェニ
ルを表わし、核晶は随時ヒドロキシル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、カ
ルボキシル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イミダゾリルまにはカルバモイル換されていてもよく、 Ｒ″は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、フェニルまたはベンジ
ルを表わし、 Ｒ・は式−ＣＯＲ’または一ＣＯ．Ｒ’の基を表わし、
ここで、Ｒ″は上記の意味を有し、モしてＲＦは水素、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
ｅｒｔ．−ブチルまたはフェニルを表わし、 Ｙが式 ％式％） Ｒａは水素、メチル、−エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルまたはフェニルを表わ
し、そして ｎはθ〜５の数を表わし、 ２がノルボルニルを表わすか、或いは式０式％ Ｒ”及びＲＩ＠は同一もしくは相異なるものであり、水
素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブ
チルまたはｔａｒｔ．−ブチルを表わすか、或いは Ｒ１及びＲ１＠は一緒になって、炭素原子６個までを有
する飽和炭素環式環を形成することができ、 ｍは１〜６の数を表わし、そして Ａ及びＢは同一もしくは相異なるものであり、水素、メ
チル、エチル、フッ素まＩ；は塩素を表わす 化合物及びその塩である。 一般式（１）の特に好ましい化合物は Ｒ１が式 ％式％ Ｒ１及びＲ８は同一もしくは相異なるものであり、水素
またはメチルを表わすか、或いは式 ％式％ Ｒ４は水素、メチルまＩ；はフェニルを表わし、Ｒ６は
水素、メチル、エチル、ｔａｒｔ．−ブチルまたはベン
ジルを表わし、 Ｒａは式−ＣＯＲ’の基を表わし、ここで　Ｒ１は上記
の意味を有し、そして Ｒ７はメチルを表わし、 Ｙが式 ％式％） Ｒ・は水素またはメチルを表わし、そしてｎは数Ｏまた
はｌを表わし、 Ｚはノルボルニルを表わすか、或いは式０式％ Ｒ”及びＲＩ＠は同一もしくは相異なるものであり、水
素またはメチルを表わすか、或いはＲ１及びＲ１６は一
緒になって、シクロヘキシル環を形成し、 ｍは数Ｌ２．３．４または５を表わし、そして Ａ及びＢが水素またはフッ素を表わす 化合物及びその塩である。 本発明における化合物は立体異性体型であることができ
、該異性体は実物及び鏡像としてふるまう（エナンチオ
マー）か、或いは実物及び鏡像としてふるまわない（ジ
アステレオマー）。本発明は対掌体及びラセミ型の双方
、並びにジアステレオマー混合物に関する。ジアステレ
オマー同様に、ラセミ型を公知の方法において立体異性
体的に均一成分に分割することができる［イー・エル・
エリエル（Ｅ、Ｌ、ＥＩｉｅｌ）　、炭素化合物の立体
化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒ
ｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）　、マツフグロー・ヒル
（ＭｃＧｒａｗ旧■）、１９６２］。 特に次の活性化合物を挙げることがでさる：２−［４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）ツユニル１−３−シ
クログロピルーズロビオン酸メチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
１−３−シクロへキシルーズロビオン酸メチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−２−シクロペンチルー酢酸メチル２−［４−（キノ
リン−２−イル−メトキシ）フェニル］−２−シクロへ
キシル−酢酸メチル２−［４−（キノリン−２−イル−
メトキシ）フェニル１−２−シクロへブチル−酢酸メチ
ル２−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェ
ニル］−３−シクロプロビルーズロビオン酸２−　［４
−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル］−３−
シクロへキシルーズロピオン酸２−　［４−（キノリン
−２−イル−メトキシ）フェニル］−２−シクロベンチ
ルー酢酸 ２−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル］　−２−シクロへキシル−酢酸２−　［４−（キノ
リン−２−イル−メトキシ）フェニル］−２−シクロへ
ブチル−酢酸 ２−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル］　−２−（シクロへキシル−２−エニル）−酢酸メ
チル ２−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル］−２−シクロプロピルーズロピオン酸ベンジルオキ
シカルボニルメチル ２−　［４−（、キノリン−２−イル−メトキシ）フェ
ニル］−２−シクロペンチルー酢酸ベンジルオキシカル
ボニルメチル ２−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル］−２−シクロペンチル酢酸メトキシカルボニルメチ
ルアミド ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］　−２−（１−デカリニル）−酢酸メチル２−［４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル１−２−シ
クロペンチルｔｅｒｔ、−ブトキシ力Ｊレボニルメチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
１−２−シクロペンチル−酢酸ピバロイルオキシメチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
】−２−シクロペンチル−酢酸メトキシカルボニルメチ
ル ２−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル］　−２−　（１−デカリニル）−酢酸２−　［４−
　（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル】−２−
シクロペンチル−酢酸カルボキシメチルアミド ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］ー２ーシクロベンチルー酢酸ナトリウム２−［４−（
キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル］−３−シク
ロペンチル−プロピオン酸メチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−３−シクロペンチループロピオン酸２−［４−（キ
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニル］　−２−（シ
クロヘキシ−２−エニル）−酢酸 ２−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル］−２−シクロペンチルー酢酸カルボキシメチル ２−　［４−（６−フルオロキノリン−２−イル−メト
キシ）フェニル−２−シクロペンチル−酸９メチル ２−　［４−（６−フルオロキノリン−２−イル−メト
キシ）フェニル−２−シクロペンチル−酢酸２−（４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル］−２−ノ
ルボルニルー酢酸メチル２−　［４−（キノリン−２−
イル−メトキシ）フェニル］−２−ノルボルニルー酢酸 ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−２−シクロペンチルー酢酸［（Ｌ）−２−ヒドロキ
シ−１−フェニルエチル］アミド（双方ジアステレオマ
ー） （＋）−４−［２−（キノリン−２−イル−メトキシ）
フェニル］−２−シクロペンチルー酢酸及び Ｃ−）−４−［２−（キノリン−２−イル−メトキシ）
フェニル］−２−シクロペンチルー酢酸本発明において
、 ［Ａ］−殺人（Ｉａ） ＣＯ，Ｒ” 式中Ｒ１１はアルキルを表わし、そしてＡ及びＢは上記
の意味を有する、 の４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸
エステルを一般式（■） ｙ−ｚ−ｘ　　　　　（ＩＩ　） 式中、Ｙ及びＺは上記の意味を有し、そしてＸは塩素、
臭素またはヨウ素を表わす、の化合物でアルキル化し、
そして酸の場合には、エステルを加水分解するか、 ［Ｂ］−殺人（Ｉｂ） 式中、Ａ％Ｂ、Ｙ及び２は上記の意味を有する、 の酸を一般式（Ｉｌｌ） ％式％（） 式中、Ｒ１１は式 の基を表わし、ここで、 Ｒ４／はアルキル、アラルキルまたはアリールを表わし
、核晶は随時ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ
カルボニル チオ、ヘテロアリールまたはカルバモイルで置換されて
いてもよく、 Ｒ１　／はアルキル、アリールまたはアラルキルを表わ
し、 Ｒ・′は式−ＣＯＲ”または−〇〇！Ｒ”の基を表わし
、ここで、 Ｒ１′は上記の意味を有し、 Ｒ　？　／はアルキルまたはアリールを表わし、そして Ｘは上記の意味を有する、 の化合物でエステル化し、そして酸の場合には、エステ
ルを水添分解的開裂に付すか、 ［Ｃ］−殺人（Ｉｂ） 式中、Ａ、Ｂ、Ｙ及び２は上記の意味を有す式中、Ｒ１
、Ｙ及びＺは上記の意味を有する、る、 の酸を普通の活性化試薬の存在下において一般式のフェ
ノールを式 式中、Ｒ８及びＲ３は上記の意味を有するが、条件とし
て、Ｒ８またはＲ３が基 −ＣＨ−Ｇｏ、Ｒ” を表わす場合、Ｒ８は水素を表わさぬものとし、ここで Ｒ４及びＲ８は上記の意味を有する、 のアミンでアミノ化し、そして酸の場合には、エステル
を加水分解するか、或いは ［Ｄ］−殺人（Ｖ） 式中、Ａ％Ｂ及びＸは上記の意味を有する、の２−ハロ
ゲノメチルキノリンでエーテル化することを特徴とする
一般式（１） 式中、Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｙ及びＺは上記の意味を有する、 の化合物の製造方法が見い出された。 本発明における方法を次の反応式によって説明すること
ができる： ＣＯＲ’ ［Ａ］ ［Ｂ］ ＣＯ□ＣＨｓ Ｃｏ、ＣＨ。 ■、Ｈ ＣＯ！−ＣＨ，−Ｇｏ、Ｈ ［Ｃ］ ［Ｄ］ ＣＯ□−Ｃ１ｌ。 ＣＯ，−ＣＨ５ ＣＯＮＨ−ＣＨｘ−ＣＯＩ−ＣＨｓ ＣＯＮＨ−ＣＨ，−Ｃｏ！Ｈ ｏｉｎ Ｃ−Ｈｌｌ化合物（式１ａ）のアルキルハライドによる
アルキル化は一般に塩基の存在下において不活性溶媒中
で行われる。 この反応に対する適当な溶媒は、アルキル化剤の性質に
応じて、全ての不活性有機溶媒である。 これらの溶媒には、好ましくはエーテル、例えばジエチ
ルエーテル ロ７ラン、炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたは
キシレン、ジメチルホルムアミドまＩ；はへキサメチル
リン酸トリアミド、或いは上記溶媒の混合物が含まれる
。 適当な塩基は普通の塩基性化合物である。これらの塩基
には、好ましくはアルカリ金属水素化物、例えば水素化
ナトリウム、アルカリ金属アミド、例えばナトリウムア
ミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、アルカリ金
属アルコレート、例えばナトリウムメチレート、ナトリ
ウムエチレート、カリウムメチレート、カリウムメチレ
ートまたはカリウムｔｅｒｔ．ーブチレート、有機アミ
ン、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン、或いは有機リチウム化合物、例えばブチルリチウム
またはフェニルリチウムが含まれる。 一般に、ＣＨ−酸化合物のアルキル化はＯ”Ｃ乃至１５
０℃、好！　Ｌ　＜　ハｌ　０℃乃至１００℃（７）１
１度範囲で行われる。 一般にＣＨ−酸化合物のアルキル化は常圧下で行われる
。しかしながら、また該方法で減圧下または昇圧下（例
えば０．５〜５バールの範囲）で行うこともできる。 一般に、反応相手１モル当りハライド０．５〜５モル、
好ましくは１〜２モルを用いる。一般に、ハライドを基
準にして塩基を０．５〜５モル、好ましくは１〜３モル
量で用いる。 カルボン酸エステルの加水分解は普通の方法によって、
該エステルを不活性溶媒中にて普通の塩基で処理するこ
とによって行われ、最初に生じた塩を酸で処理して遊離
カルボン酸に転化することができる。 加水分解に対する適当な塩基は普通の無機塩基である。 これらの塩基には、好ましくはアルカリ金属水酸化物ま
たはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、アルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまｌ；
は重炭階ナトリウム、或いはアルカリ金属アルコレート
、例えばナトリウムエチレート、ナトリウムメチレート
、カリウムメチレート、カリウムメチレートまたはカリ
ウム

【ｅ「ジ−ブチレートが含まれる。殊に好ましくは
、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いる。 加水分解に対する適当な溶媒は水または加水分解に対す
る普通の有機溶媒である。これらの溶媒には、好ましく
はアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ツール、イソプロパツールまたはブタノール、エーテル
、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、或いは
ジメチルホルムアミド 殊に好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパツールまたはイソプロパツールを用いる
。また上記溶媒の混合物を用いることもできる。 一般に、加水分解は０℃乃至＋１００℃、好ましくは＋
２０°Ｃ乃至＋８０℃の温度範囲で行われる。 一般に、加水分解は常圧下で行われる。しかしながら、
また加水分解を減圧下または昇圧下（例えば０．５〜５
バールの範囲）で行うこともできる。 加水分解を行う際に、一般にエステルまたはラクトン１
モル当り塩基を１〜３モル、好ましくは１−１．５モル
量で用いる。殊に好ましくは、反応体の当モル量を用い
る。 加水分解を行う際に、本発明における化合物の塩を最初
の工程において、単離し得る中間生成物として生成させ
る。本発明における酸は塩を普通の無機酸で処理するこ
とによって得られる。これらの酸には、好ましくは鉱酸
、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸が含まれ
る。カルボン酸を製造する際に、加水分解する塩基性反
応混合物を第二工程において、塩を単離せずに酸性にす
ることが有利であることがわかった。次にこの酸を普通
の方法で単離することができる。 カルボン酸のエステル化は普通の方法によって、適当な
らば塩基の存在下において、酸を不活性溶媒中にてアル
キルハライドで処理することによって行われる。 適当な塩基は普通の有機アミンである。これらのアミン
には、好ましくはアルキルアミン、例えばトリエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン
及びエチルジイソプロピルアミンが含まれる。 適当な溶媒全ての不活性有機溶媒である。これらの溶媒
には、好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル、
ジオキサンまたはテトラヒト０７ラン、炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエンまたはキシレン、ジメチルホルム
アミド、或いは上記溶媒の混合物が含まれる。 一般に、カルボン酸のエステル化は０℃乃至１５０℃、
好ましくは１０℃乃至１００℃の温度範囲で行われる。 一ａに、カルボン酸のエステル化は常圧下で行われる。 しかしながら、該方法を減圧下または昇圧下（例えば０
．５〜５バールの範囲）で行うことができる。 一般に、反応相手１モル当りハライド０．５〜５モル、
好ましくは１〜２モルを用いる。一般にハライドを基準
にして塩基を０．５〜５モル、好ましくは１〜３モル量
で用いる。 一般に、反応相手１モル当り触媒０．０１−１モル、好
ましくは０６０５〜０．５モルを用いる。 ベンジルエステルの水添分解的開裂は普通の方法によっ
て、触媒の存在下においてベンジルエステルを不活性溶
媒中にて水素ガスで水素添加することによって行われる
。 適当な触媒は普通の金属触媒であり、この金属を適当な
らば不活性担体、例えば木炭に種々な濃度で担持させる
。これらの触媒には、好ましくはパラジウム、ニッケル
及び白金、殊に好ましくは活性炭に担持させた５〜１５
％パラジウムが含まれる。 この場合の適当な溶媒は全ての不活性有機溶媒である。 これらの溶媒には、好ましくはエーテル、例えばジエチ
ルエーテル ラヒドロフラン、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン
またはキシレン、アルコール、例えばメタノール、エタ
ノールまたはプロパツール、低沸点エステル、例えば酢
酸エチル、アミン、例えばトリエチルアミン、或いは上
記溶媒の混合物が含まれる。 一般に、水添分解的開裂は０℃乃至１５０℃、好ましく
は１０℃乃至１００℃の温度範囲で行われる。 一般に、水添分解的開裂は常圧下で水素を用いて行われ
る。しかしながら、また該方法を減圧下または昇圧下（
例えば１−１０パールの範囲）で行うこともできる。 一般に、反応相手１モル当り触媒０．０１−１モル、好
ましくは０．０５〜０．５モルも用いる。 化合物（Ｉｂ）のアミンによるアミノ化は一般に塩基の
存在下において不活性溶媒中で行われる。 この場合に適当な溶媒は、アミンの性質に応じて、全て
の不活性有機溶媒である。これらの溶媒には、好ましく
はエーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまた
はテトラヒドロフラン、炭化水素、例えばベンゼン、ト
ルエンまたはキシレン、ジメチルホルムアミド、或いは
上記溶媒の混合物が含まれる。ジメチルホルムアミドが
殊に好ましい。 適当な塩基は普通の塩基性化合物である。これらの塩基
には、好ましくは有機アミン、例えばトリアルキルアミ
ン、例えばトリエチルアミンが含まれる。 普通のアミンに加えて、適当なアミン成分は例えばプロ
ピルアミン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン、ま
た光学的活性アミノ酸エステル、例えばアラニン、ロイ
シン、メチオニン、スレオニン、チロシン、シスチン、
グリシン、イソロイシン、リジン、フェニルアラニン、
フェニルクリシンまたはバリンのエステル、或いはアミ
ノアルコール、例えば２−アミノエタノールまたはフェ
ニルグリシツール／アラミソであり、後者を公知の方法
で対応するアミノ酸の還元によって光学的に純粋な型で
製造することができる［ジー・シー・パレット（Ｇ、Ｃ
，ＢａｒｒｅＬＬ）　、アミノ酸の化学及び生化学（Ｃ
ｈｅｓ＋１ｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍｉｎｏ　Ａｃ１ｄｓ）　、チャプ
マン・アンド舎ホール（Ｃｈａｐｍａｎ　ａｎｄ　Ｈａ
目）、１９８５、参照ｊかくして、式（Ｉ）の化合物の
ジアステレオマーアミンを上記方法［Ｃ］　と同様の方
法で、上記のアミン成分を用いて製造することができる
。上記の普通の方法によってジアステレオマーを分割し
、そして次に加水分解した後、本発明における式（１）
の化合物の純粋なエナンチオマーが得られる。 用いる活性化試薬は一般に普通のペプチド−カップリン
グ試薬である。これらの試薬には、好ましくはカルボジ
イミド、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシク
ロへキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルア
ミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸
塩、カルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾー
ル％１Ｉ２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル
−５−フェニル−！、２−オキサゾリウムー３−スルホ
ネート、或いは無水プロバンホスホン酸、クロロギ酸イ
ソブチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメ
チルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト、リン酸ジツエニルエステルーアミドまたはメタンス
ルホニルクロライドが含まれ、適当ならばこれらを塩基
、例えばトリエチルアミン、Ｎ−二チルモルホリン、Ｎ
−メチルピペリジンまにはジシクロヘキシルカルボジイ
ミド及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの存在下におい
て用いる。 一般に、加水分解は無ｍ酸または有ＭＡ酸、例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン
醜、メタンスルホン酸またはトリ７ルオロ酢酸、或いは
上記酸の混合物を用いて行われる。 一般に、本発明における一般式（りの化合物のアミノ化
は０℃乃至＋１５０℃、好ましくは０℃乃至＋５０℃の
温度範囲で行われる。 一般に、アミノ化は常圧下で行われる。しかしながら、
また該方法を減圧下または昇圧下（例えば０．５〜５バ
ールの範囲）で行うこともできる。 出発化合物として用いる一般式（！ａ）のエステルは、
また方法［Ｄ］　と同様にして、公知の４−ヒドロキシ
フェニル酢酸から、−殺人（Ｖｌ）の２−ハロゲノメチ
ルキノリンでエーテル化することによって製造される。 このエーテル化は、適当ならば塩基の存在下において、
不活性有機溶媒中で行うことができる。 エーテル化に対する溶媒は反応条件下で変化せぬ不活性
有機溶媒であることができる。これらの溶媒には、好ま
しくはエーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロ７ラ
ンまたはジエチルエーテル、ハロゲン化された炭化水素
、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ｌ
、２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレン、炭化
水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン
、シクロヘキサンまたは石油留分、ニトロメタン、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン或いはヘ
キサメチルリン酸トリアミドが含まれる。 また溶媒の混合物を用いることもでさる。 エーテル化に対する塩基として無機または有機塩基を用
いることができる。これらの塩基には、好ましくはアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化
バリウム、アルカリ金属炭酸塩１例えば炭酸ナトリウム
または炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩例えば炭
酸カルシウム、或いは有機アミン（トリアルキル（Ｃｔ
〜ｃｍ）アミン）、例えばトリエチルアミン、または複
素環式化合物、例えばピリジン、メチルピペリジン、と
ベリジンまたはモルホリンが含まれる。 また塩基としてアルカリ金属、例えばナトリウム、及び
その水素化物、例えば水素化ナトリウムを用いることも
できる。 一般に、式（Ｉａ）の化合物を製造するエーテル化は０
℃乃至１５０℃、好ましくは１０℃乃至１００°Ｃの温
度範囲及び常圧下で行われる。しかしながら、また該方
法を減圧下または外圧下（例えば０．５〜５バールの範
囲）で行うこともできる。 一般に、反応相手１モル当りハライド０．５〜５モル、
好ましくは１〜２モルを用いる。一般にハライドを基準
にして、塩基を０．５〜５モル、好ましくは１〜３モル
量で用いる。 ４−ヒドロキシフェニル酢酸エステルは公知のものであ
るか、或いは対応するフェノールから普通の方法によっ
て、適当な保護基を分裂させて製造することができる【
エイチ・ベイアー（Ｈ，Ｂθｙｅｒ）、有機化学の教科
書（Ｌｅｈｒｂｕｃｈ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎＣｈｅｍｉｅ）　、ニス・ヒルゼル・７エアラーク、
シュタットガルト（Ｓ、旧ｒｚｅｌ　Ｖｅｒｌａｇ、Ｓ
ｔｕｔｔｇａｒｔ）　；有機合成における保護基（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ
　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョン・ウイリイ・アンド・
サンズ（Ｊ、Ｗｉｌａｙ　＆　５ｏｎｓ）、ｌ　９８１
　ｓ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。 参照】。 一般式（Ｖ）の置換された４−ヒドロキシ７エ二ル酢酸
エステルはほとんどの場合に新規なものであり、上記の
４−ヒドロキシフェニル酢酸から普通の方法によってア
ルキル化して製造することができる［フエリイ（Ｆｅｒ
ｒｉ）、有機合成反応（ＲｅａｋＬｉｏｎｅｎ　ｄｅｒ
　ｏｒｇａｎｉｓｃｈａｎ　５ｙｎｔｈｅｓｅ）、にｅ
ｏｒｇＴｈｉｅ■ｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　ＳｔｕｔＬｇａ
ｒｔ、１９７８、参照】。 式（Ｖｌ）の２−ハロゲノメチルキノリン、例えば２−
クロロメチルキノリンは公知のものであり、普通の方法
によって製造することができるＥヘミツシエｅベリヒテ
（Ｃｈｅｎ、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、）　　ｌ　２０ｓ６４
９．１９８７、参照１゜ 式（ｒｌ）及び（ＩＩＩ）の化合物は公知のものである
か、或いは普通のハロゲン化法によって製造することが
できる〔オルガニカム・ブイ−イー・ビー・ドイチェル
・７エアラーク壷デア・ピッセンシャ７テン（Ｏｒｇａ
ｎｉｋｕｍ　ＶＥＢ　Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａ
ｇｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ）　、ベルリ
ン（Ｂｅｒｌｉｎ）、１９７７、参照】。 本発明における酸、エステル及びアミドを薬剤における
活性化合物として用いることができる。 該物質は殊にアラキドン酸代謝に関する酵素反応、特に
５−リポキシゲナーゼの阻害剤としての作用を有する。 本発明における化合物はりポキシゲナーゼー敏感試験モ
デルにおいて経口投与後、良好な作用を示す。 従って、本化合物は気道の病気、例えばアレルギー／端
息、気管支炎、気腫、ショック肺（ｓｈｏｃｋ！ｕｎｇ
）　、肺性高血圧症、炎症／リウマチ及び水腫、血栓症
及び血栓塞栓症、虚血（末梢、心臓及び脳、循環障害）
、心臓及び脳梗塞、心搏における障害、狭心症及び動脈
硬化症の処置及び予防に、組織移植、皮ふ病、例えば転
層、転移並びに胃腸管における細胞保護によく適する。 新規活性化合物をそれ自体公知の方法において、不活性
な無毒性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて
、普通の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、被覆した錠
剤、丸剤、粉剤、エアロゾル、シロップ、乳液、懸濁液
及び溶液に変えることができる。各々の場合に、治療的
活性物質は全混合物中に約０．５〜９０！ｉ量％、好ま
しくは１０〜７０重量％の濃度、即ち、示されＩ；投薬
量範囲を達成するために十分な量で存在すべきである。 調製物は例えば活性化合物を、適当ならば乳化剤及び／
または分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸展
することによって製造され、そして例えば希釈剤として
水を用いる場合、適当ならば補助溶媒として有！ｌ！溶
媒を用いることができる。 挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、
固体の賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、
アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例え
ば高分散性ケイ酸及びシリケート）、糖（例えばスクロ
ース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
脂肪族アルコールエーテル、ジアルキルスルホネート及
びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニン−
スルファイト廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビ
ニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナ
トリウム）。 投与は普通の方法で、好ましくは経口的或いは非経口的
、殊に舌下的または静脈内に行うことができる。経口用
途の場合、勿論、錠剤には上記の賦形剤に加えて、種々
な添加物質、例えば殿粉、好ましくはポテト殿粉、ゼラ
チン等と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませることが
できる。 更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを
共に用いることができる。経口用途を意図する水性懸濁
液及び／またはエリキシルの場合、上記の補助剤に加え
て、味を改善する種々な試薬または染料を活性化合物に
加えることができる。 非経口用途の場合、適当な液体賦形剤を使用して、活性
化合物の溶液を用いることができる。 一般に、効果的な成果を達成するために、静脈内投与の
場合、約０．０１−１０纏ｇ／ｋｇ体重、好ましくはｏ
、ｏｉ〜５　ｍｇ　／　ｋｇ体重の量を投与することが
有利であることがわかった。経口投与の場合、一般に投
薬量は約０．１〜２００論、ｇ　／　ｋｇ体重、好まし
くはｌ−１００１／　ｋｇ体重である。 それにもかかわらず、時には上記の量からはずれる必要
があり、殊にこれは体重または投与径路の特質、薬剤に
対する個々の反応、その調製物の性質及び投与を行う時
期または間隔に依存する。 かくして、ある場合には、上記の最少量よりも少なく用
いて十分であり、−力値の場合には、上記の上限を越え
なければならない。多量に投与する場合、これを１日に
数回に分けて投与することが望ましい。 本発明における酸及びエステルを医薬及び獣医薬の双方
に用いることができる。 製造実施例 実施例１（出発化合物） ４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸メ
チル ＣｏｌＣｌ。 ４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル２０１（１，２モル
）及び炭酸カリウム１６６１　（１，２モル）をジメチ
ルホルムアミド２Ｅ中にて２５℃で１時間撹拌した。２
−クロロメチルキノリン２１４：Ｊ　（１，２モル）の
添加後、混合物を５０°Ｃに１５時間加熱した。真空下
で濃縮後、残渣を水及び酢酸エチルに分配し、有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残った生
成物をメタノールから再結晶させた。 収量：２９３１Ｃ理論量の７９％） 融点ニア１〜７３℃ 実施例２ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−３−シクロプロビルプロビオン酸メチル ｃｏ、ｃｏ。 ４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸メ
チル１５．４．？　　（５０ミリモル）を不活性ガス下
にて０℃でジメチルホルムアミド６０〜中の水素化ナト
リウム１．５２　　（５５ミリモル）の懸濁液に滴下し
た。水素の発生が終了した際、混合物を２５℃で１時間
撹拌し、氷で冷却しながら、ジメチルホルムアミド６ チル）−シクロプロパン７、４１　　（５５ミリモル）
を滴下し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。 溶媒を真空下で蒸発させた後、残渣を酢酸エチル及び水
に分配し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
濃縮した。残渣をメタノールから再結晶させた。 収量：１５２（理論量の８３％） 融点：４７℃ 実施例３ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−３−シクロへキシルプロピオン酸メチル 実施例２に示した方法と同様にして、４−（キノリン−
２−イル−メトキシ）フェニル酢酸メチル１５．４１　
　Ｃ５０ｍｌ）及び（ブロモメチル）−シクロヘキサン
９．７４，？　　（５５ミリモル）から製造を行つｔ；
。 収量：１５．ｌ（理論量の７９％） 融点：６９℃ 実施例４ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］ー２ーシクロペンチル酢酸メチ／Ｉ。 衷迭−ＬΣ 実施例２に示した方法と同様にして、４−（キノリン−
２−イル−メトキシ）フェニル酢酸メチル１５．４１　
　（５０ミリモル）及びシクロペンチルブロマイド８．
２１　　（５５ミリモル）から製造を行った。 収１に７　１２．８ｊｌ　　（理論量の６８％）融点＝
９４℃ 方法ｂ） ２−（シクロベンチルー２（４−ヒドロキシフェニル）
酢酸メチル２．３９　　（１０ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド３０〜に溶解した。炭酸カリウム１．４，？
　　（１０ミリモル）の添加後、混合物を６０℃で１時
間撹拌し、ジメチルホルムアミド２０鋤ｉ中の２−クロ
ロメチルキノリン２．３１（１０ミリモル）の溶液を加
え、この混合物を６０℃で１５時間撹拌した。冷却後、
混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに採入れ、混合物を
水で２回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、混
合物を濃縮し、残渣をメタノールから再結晶させＩこ　
。 収ｊｌ：３．１８ｊＪ（理論量の８５％）実施ｆＭ５ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
１−２−シクロヘキシル酢酸メチル実施例２に示した方
法と同様にして、４−（キノリン−２−イル−メトキシ
）フェニル酢酸メチル１５．４１　　（５０ミリモル）
及びシクロへキシルアイオダイド１１．５５．？　　（
５５ミリモル）から製造を行った。 収量：１１．７４ＩＣ理論量の６０％）融点：９２℃ 実施例６ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
Ｊ−２−シクロへメチル酢酸メチルＧｏ、ＣＨ。 実施例２に示した方法と同様にして、４−（キノリン−
２−イル−メトキシ）フェニル酢酸メチル１５．４ｊ’
　　（５０ミリモル）及びクロロペンチルブロマイド９
．０７１　　（５５ミリモル）から製造を行った。 収Ｊｌ：１６ｊ（理論量の８０％） 融点：８１’０ 実施例７ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−３−シクロプロビルズロビオン酸２−　［４−（キ
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニルノー３−シクロ
グａビルグロピオン酸メチル１３．３３＆　　（３７ミ
リモル）をメタノール２００ｍＮ及び１Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液５５．４−中にて還流下で１０時間加熱した。 冷却後、混合物を濃塩酸で酸性にし、沈殿した生成物を
吸引濾別し、そして乾燥しｔ；。 収量：１２．５ＩＣ理論量の９８％） 融点：１４６℃ 実施例８ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−３−シ゛クロヘキシルプロピオン醸実施例７に示し
た方法と同様にして、２−［４−（キ／’Ｊンー２−イ
ルーメトキシ）フェニル】−３−シクロヘキシルプロピ
オン１１６．２５．？（１５，５ミリモル）から製造を
行った。 収量＝５２　（理論量の８３％） 融点：１４８〜１５１’０ 実施例９ ２−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ルＪ−２−シクロペンチル酢酸 実施例７に示した方法と同様にして、２−

【４−（キノ
リン−２−イル−メトキシ）フェニルＪ−２−シクロペ
ンチル酢酸メチル１０．８７２（２９ミリモル）から製
造を行った。 収量：８．８ｊ（理論量の８４％） 融点；１８３〜１８５℃ 実施例！０ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−２−シクロヘキシル酢酸 Ｃｏ、Ｈ 実施例７に示した方法と同様にして、　２−　［４−（
キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル］−２−シク
ロヘキシル酢酸メチル１０１　（２６ミリモル）から製
造を行つＩ；。 収量：８．７ｊ（理論量の９０％） 融点：２０１〜２０７℃ 実施例１１ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
Ｊ−２−シクロへブチル酢酸 実施例７に示した方法と同様にして、２−［４−（キノ
リン−２−イル−メトキシ）フェニル１−２−シクロへ
ブチル酢酸メチル１１９（２７ミリモル）から製造を行
った。 収量：９．３ｊ（理論量の８７％） 融点：１７６ｊ） 実施例１２ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
Ｉ　−２−（シクロヘキシ−２−エニル）酢酸メチル 実施例２に示した方法と同様にしそ、４−（キノリン−
２−イル−メトキシ）フェニル酢９メチル１５．１　　
（５０ミリモル）及び３−ブロモシクロヘキセン８．８
６１　　（５５ミリモル）から製造を行つｔ；。 収ｆｌ：　１４．７１　　（理論量の７６％）融点：１
０２〜１０４°Ｃ 実施例１３ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−３−シクロプロビルグロピオン酸ベンジルオキシカ
ルボニルメチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−３−シクロプロビルプロビオン１７２、ブロモ酢酸
ベンジル５２及びジシクロヘキシルアミン４２をテトラ
ヒドロ７ラン１００ｓｅｊ２中にて還流下で１５時間加
熱した。０℃に冷却後、沈殿した塩を吸引濾別し、溶媒
を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、塩化メ
チレンを用いてクロマトグラフィーにかけた。油が得ら
れた。 収量：９．２７ｊ（理論量の９３％） Ｒ，（ＨＰＬＣ）−４，３０分（ＲＰ８．７μ■ニアセ
トニトリル／水７０：３０） 実施例１４ ２−　［４−（、キノリン−２−イル−メトキシ）フェ
ニル］−２−シクロペンチル酢酸ベンジルオキシカルボ
ニルメチル 実施例１３に示した方法と同様にして、２−［４−（キ
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニル１−２−シクロ
ペンチル酢酸７．２２１　　（２０ミリモル）及びブロ
モ酢酸ベンジル５２　　（２２ミリモル）から製造を行
った。 収量：８．０３２（理論量の７９％） 融点：６３〜６５℃（塩酸塩） 実施例１５ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
】−２−シクロペンチル酢酸メチルオキシカルポニルメ
チルアミド ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−２−シクロペンチル酢Ｍ７．２２１？（２０ミリモ
ル）及びグリシンメチルエステル塩酸塩３．０１　　（
２４ミリモル）をジメチルホルムアミド７５−に溶解し
Ｉ；。０℃に冷却後、ジメチルホルムアミド２５ｍｇに
溶解したリン酸ジフェニルエステル−アジド６．６１′
　（２４ミリモル）を滴下し、次に混合物を３０分間撹
拌した。次いでトリエチルアミン７．３９　　（７２ミ
リモル）を滴下し、混合物を０℃で４時間、そして２５
℃で１５時間撹拌した。反応溶液を氷３０ｏＩ上に注ぎ
、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＩＮ塩酸で１回
、そして水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして濃縮した。生成物をメタノールから再結晶させた
。 収量＝５．３１（理論量の６２％） 融点：１３４〜１３６℃ 実施例１６ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］　−２−（１−デカリニル）−酢酸メチル実施例２に
示した方法と同様にして、４−（キノリン−２−イル−
メトキシ）フェニル酢酸メチル１５．１　　（５０ミリ
モル）及びｌ−クロロ−デカリン９．５５２　　（５５
ミリモル）から製造を行った。 融点：３．ｌＩＩ　（理論量の１４％）収量：ｌ１８℃ 実施例１７ ２−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル］−２−シクロペンチル酢ａ　ｔｅｒＬ、−’＃ルオ
キシカルボニルメチル 実施例１３に示した方法と同様にして、２−［４−（キ
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニル］−２−シクロ
ペンチル酢酸３１　　（８，３ミリモル）及びブロモ酢
酸ｔｅｒｔ、−ブチル１．７７９（９，１ミリモル）か
ら製造を行った。 収量７３．１８１＜理論量の８０．５％）融点：８８〜
９１００ 実施例１８ ２−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル】−２−シクロペンチル酢酸ピバロイルオキシメチル （９，１ミリモル）から製造を行った。 収量：１．３８２（理論量の３５％） 融点：３０〜３２℃ 実施例１９ ２−　（４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル１−２−シクロペンチル酢酸メトキシカルボニルメチ
ル 実施例１３に示した方法と同様にして、２−［４−（キ
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニル］−２−シクロ
ペンチル酢酸３２　　（８，３ミリモル）及ヒクロロメ
チルビバレー）１．３７２実施例１３に示した方法と同
様にして、２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ
）フェニル］−２−シクロペンチル酢酸３ｊ　　（８，
３ミリモル）及びブロモ酢酸メチル１．３９１　　（９
，１ミリモル）から製造を行った。 収！ｌ：３．３７２　　（理論量の９４％）融点：９０
〜９３℃ 実施例２０ ２−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル］　−２−（１−デカリニル）−酢酸実施例７に示し
た方法と同様にして、２−　［４−（キノリン−２−イ
ル−メトキシ）フェニル］−２−（１−デカリニル）酢
酸メチル６１０ｍｇ（１，３７ミリモル）から製造を行
った。 収量＝４７０■（理論量の８０％） 融点＝２００〜２０７℃ 実施例２１ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−２−シクロペンチル酢酸カルボキシメチルアミド Ｃ０ＮＨ−、Ｖ／ω８Ｈ 実施例７に示した方法と同様にして、２−［４−（キノ
リン−２−イル−メトキシ）フェニル１−２−シクロペ
ンチル酢酸メトキシカルボニル−メチルアミド３ｊ（６
９ミリモル）から製造を行つ　に　。 収量：２．４２ＩＣ理論量の８５％） 融点：１８２〜！８５℃ 実施例２２ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
１−２−シクロペンチル酢酸ナトリウム２−［４−（キ
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニル］−２−シクロ
ペンチル酢酸１０．？　　（２７，７ミリモル）を水１
００〜に溶解した。ＩＮ水酸化ナトリウム溶液２７．７
−の添加後、混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に濃縮
し、残渣を真空下にて１００℃で乾燥した。 収量：定量的 融点：＞２３０℃ 実施例２３ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−３−シクロペンチルズロピオン酸メチル 実施例２に示した方法と同様にして、４−（キノリン−
２−イル−メトキシ）フェニル酢酸メチル６．２７　　
（２０ミリモル）及びブロモメチル−シクロペンタン３
．３９　　（２０ミリモル）から製造を行った。 収量：５．１１Ｃ理論量の６５．５％）融点：６６〜６
８℃ 実施例２４ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−３−シクロペンチルプロピオン酸実施例７に示した
方法と同様にして、　２−　［４−（キノリン−２−イ
ル−メトキシ）フェニル１−３−シクロペンチンプロビ
オン酸メチル５２（１２，８ミリモル）から製造を行っ
た。 収量：２．５ＩＣ理論量の５２％） 融点：１２６〜１２８℃ 実施例２５ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］　−２−（シクロへキシル−２−エニル）−酢酸 ＣＯ，Ｈ 実施例７に示した方法と同様にして、２−　［４−（キ
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニル１−２−（、シ
クロヘキシ−２−エニル）−酢酸メチル２４．３１　　
（６２，８ミリモル）から製造を行った。 収量：１８．３ｊ（理論量の７８％） 融点：１８８〜１９２℃ 実施例２６ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］−３−シクロフェニル酢酸カルボキシメチル 触媒を罐別した。真空下で濃縮後、残渣をメタノールか
ら再結晶させた。 収量：３．１５’ＩＣ理論量の５５．６％）融点：１６
８〜１７１’０ 実施例２７ ２−　［４−（６−フルオロキノリン−２−イル−メト
キシ）フェニル］−２−シクロペンチル酢酸メチル ２−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル］−２−シクロペンチル酢酸ベンジルオキシカルボニ
ルメチル６．９１２　　（１３，５ミリモル）を酢酸エ
チル１００〜及びトリエチルアミン１０〜に溶解し、パ
ラジウム触媒（木炭に担持させた１０％）０．５１を加
え、水素添加を常圧下にて２５℃で行った。理論量の水
素を吸収した後、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−シクロペンチル酢酸メチル４．６８１　　（２０，４
ミリモル）をジメチルホルムアミド カリウム２．８２９　（２０．４ミリモル）の添加後、
混合物を５０℃で１時間撹拌し、２−クロロメチル−６
−フルオロ−キノリン４ｊ　　（２０．４ミリモル）を
加え、この混合物を５０℃で更に１５時間撹拌した。真
空下で濃縮後、残渣を水及び酢酸エチルに分配し、有機
相を硫酸ナトリ六ム上で乾燥し、濃縮し、残渣をメタノ
ールから再結晶させた。 収量ニア、３６ｊｌ（理論量の９１．６％）融点：１１
７〜１１９℃ 実施例２８ ２−　［４−　（６−フルオロキノリン−２−イル−メ
トキシ）フェニルｌ−２−シクロペンチル酢酸ＣＯ．Ｈ 実施例７に示した方法と同様にして、２−

【４−（フル
オロキノリン−２−イル−メトキシ）フェニル］ー２ー
シクロペンチル酢酸メｆ　ルア　ｆｌ（１７．８ミリモ
ル）から製造を行った。 収量：４．５Ｈ（理論量の６７％） 融点：１８２〜１８４℃ 実施例２９ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル
］ー２ーノルボルニル酢酸メチル実施例２に示した方法
と同様にして、２−　［４−（キノリン−２−イル−メ
トキシ）フェニル１−酢酸メチル８．２１　　（２０ミ
リモル）及びエキソ−２−フルポルニルクロライｌ’３
．５７　　（２０ミリモル）から製造を行った。精製す
るために、生成物をシリカゲル６０上でクロマトグラフ
ィ〜にかけた（溶離剤：トルエン／酢酸エチル９：ｌ）
。 収量：０．２ｊＪ（理論量の２．５％）融点：１２３〜
１２５℃ 実施例３０ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）７エ二ル
］−２−ノルボルニル−酢酸 Ｃｏ、Ｈ 実施例７に示した方法と同様にして、２−　［４−（キ
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニル】−２−ノルボ
ルニル−酢酸メチル０．４ｊ　　（ｌミリモル）から製
造を行った。 収量：０．３６ｊｌ（理論量の９３％）融点＝１５８〜
１６０°Ｃ 実施例３１ ４−ベンジルオキシフェニル酢酸メチル４−ヒドロキシ
フェニル酢酸メチル３９７２及び炭酸カリウム３３０１
をジメチルホルムアミド２１中にて２５℃で１時間撹拌
した。次にベンジルクロライド３０２Ｉを加え、混合物
を５０℃に１５時間加熱しｔ；。真空下で濃縮後、残渣
を水及び酢酸エチル間に分配し、有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして濃縮した。生成物をメタノールか
ら再結晶させＩ；。 収量：５１１＆（理論量の８３％） 融点：６０℃ 実施例３２ ２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−シクロペン
チル酢酸メチル ０ｔＣＨｓ ４−ベンジルオキシフェニル ３２　（１モル）をジメチルホルムアミド１１に溶解し
、この溶液を不活性ガス（アルゴン）下にて０℃で、ジ
メチルホルムアミド１００輪２中の水素化ナトリウム２
１　　（１モル）の懸濁液に滴下した。水素の発生が終
了した際、続いて混合物を０°Ｃで２時間撹拌した。次
に同一温度で、ジメチルホルムアミド４００〜に溶解し
たシクロペンチルブロマイド１４９ｊ９（１モル）を滴
下した。 添加終了後、混合物を室温で１５時間撹拌しｔ；。 溶媒を真空下で蒸発させ、残渣に熱水（８０℃）を加え
た。混合物を撹拌しながら（ＫＰＧ撹拌機）、徐々に冷
却した。晶出した生成物を吸引濾別し、水で十分に洗浄
し、乾燥し、メタノールから再結晶させた。 収量：２７６、９（理論量の８５％） 融点＝７７〜７８℃（メタノール） 実施例３３ ２−シクロベンチルー２−（４−ヒドロ、キシ７エ二ル
） 一β及びトリエチルアミン１００ａ＋１に溶解した。ハ
ラジウム触媒（炭素に担持させた１０％）１．５２の添
加後、混合物を水素圧３バール下で２時間水素添加した
。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけた（溶離剤：塩化メチレン）
。粘性油が得られた。 収量：４３．７１（、理論量の９３％）実施例３４Ａ及
び３４Ｂ ２−　［４−　（キノリン−２−イル−メトキシ）フェ
ニル］ー２ーシクロペンチル酢ａ　［（Ｌ）−２−ヒド
ロキシ−１−フェニルエチル】アミドのジアステレオマ
ー ■，ＣＩ。 ２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−シクロペン
チル酢酸メチル６５２　　（０．２モル）をテトラヒビ
０フ２フ１００輪！、エタノール２００２−　［４−（
キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル］ー２ーシク
ロヘキシル酢酸７．２２　　（２０ミリモル）及び（Ｌ
）−フェニルグリシノール３．３１　　（２４ミリモル
）をジメチルホルムアミド１００〜に溶解した。−１０
℃に冷却したこの溶液に、ジメチルホルムアミド２５−
中のリン酸ジフェニルエステルーア’；ドロ、６２　　
＜２４ミ’）モル）を滴下し、次にトリエチルアミン４
．８２（４８ミリモル）を加え、混合物を一１Ｏ℃で１
５時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、粗製の生成
物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。エタノール
から３回再結晶させ、ジアステレオマー３４Ａを得た。 合液した母液を塩化メチレンから３回再結晶させ、ジア
ステレオマー３４Ｂが得られた。 実施例３４Ａ：収量：１．９３．９（理論量の２０゜１
％） 融点：２０１〜２０３℃（ＥｔＯＨ） 実施例３４Ｂ二収量：１．５２ｊＪ（理論量の１５゜８
％） 融点：１５８〜１５９℃（ＣＨｉＣＩ＊）実施例３５ （＋）−４−（２−キノリン−２−イル−メトキシ）フ
ェニル］−２−シクロペンチル酢酸Ｃｏ、Ｈ 実施例３４によるジアステレオマーＡ　　４．８ｊ（１
０ミリモル）をジオキサン５０ＩＩ２及び５Ｎｉｍ　５
０　ｍｌ中にて還流下で２４時間加熱した。０℃に冷却
後、ｐＨ値を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液によって３にし
た。生成物を吸引濾別し、エタノールから再結晶させた
。 収量：２．３８１　（理論量の６５．８％）αＢ−＋４
０．９　（ｃ−１，ＣＨＣｌ５）融点：１７０〜１７２
℃（ＥｔＯＨ） 実施例３６ （−）−４−［２−（キノリン−２−イル−メトキシ）
フェニル］−２−シクロペンチル酢酸■、Ｈ 実施例３５に示した方法と同様にして、実施例３４によ
るジアステレオマーＢ　　４．ＢＩ　　（１０ミリモル
）を用いて化合物３６の製造を行つｔ；。 収量：２．２ＢＩＣ理論量の６３．２％）σＢ−−４０
．７　（ｃ−１％ＣＨＣｌ５）実施例３７（使用実施例
） リポキシゲナーゼ阻害のＲ度として、物質の投与後、多
形核ラット白血球（ＰＭＮ）からロイコトリエンＢ４（
ＬＴＢ、）の放出及びＣａ−イオノフオアをボルギート
（ＢｏｒｇｅａＬ、Ｐ、）等、プロスイーデングス・オ
ブ・ナショナル・アカデミイ・オブΦサイエンシス（Ｐ
ｒｏｅ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）　（ＵＳＡ）７
６．２１４８−２１５２　（１９７９）に記載の方法に
よって逆相ＨＰＬＣを用いて測定した。 本発明におけるある化合物を用いてこの試験で得られた
値を第１表に例として示しＩ；：第１表：リポキシゲナ
ーゼ阻害 実施例Ｎへ　　　　　　　ＬＯ阻害１ｃｓ＊　（μ＆１
）７０．１４ ８　　　　　　　　　　０．０１ ９　　　　　　　　　　０．０４ 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。 １、−殺人（り 式中、Ｒ１は式 の基を表わし、ここで、 Ｒ２及びＲ３は同一もしくは相異なるものであり、水素
、アルキル、アリール、アラルキルまたは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ１は水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを表
わし、核晶は随時ヒドロキシル、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールまたは
カルバモイルで置換されていてもよく、 Ｒ′は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルを表
わし、 Ｒ・は式−ＣＯＲ’　；ｊ：／：ｌｅｔ　−Ｃｏ！Ｒ’
　＋７）基ｔ−表ワＬ、ここで、Ｒ′は上記の意味を有
し、 Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールを表わし、 Ｙは式 ％式％） Ｒ１は水素、アルキルまたはアリールを表わし、そして ｎはθ〜５の数を表わし、 Ｚはノルボルニルを表わすか、或いは式０式％ Ｒ′及びＲＩＩは同一もしくは相異なるものであり、水
素、アルキルまたはアリールを表わすか、或いは Ｒ・及びＲＩＩは一緒になって、炭素原子６個までを有
する飽和炭素環式環を形成することができ、そして ｍは１〜６の数を表わし、そして Ａ及びＢは同一もしくは相異なるものであり、水素、低
級アルキルまたはハロゲンを表わす、の置換された４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体
及びその塩。 ２、Ｒ１が式 ％式％ Ｒ１及びＲＳは同一もしくは相異なるものであす、水素
、低級アルキル、ベンジル、フェニル或いは式 Ｒ′は水素、低級アルキルまたはフェニルを表わし、 Ｙが式 ％式％） Ｒ４は水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジルを
表わし、核晶は随時ヒドロキシル、低級アルコキシカル
ボニル、カルボキシル、低級アルキルチオ、ヘテロアリ
ールまたはカルバモイルで置換されていてもよく、 Ｒ′は水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジルを
表わし、 Ｒ・は式−ＣＯＲ″または−ＣＯＩＲ’の基を表わし、
ここで、Ｒ−は上記の意味を有し、そしての基を表わし
、ここで、 Ｒａは水素、低級アルキルまたはフェニルを表わし、そ
して ｎはＯ〜５の数を表わし、 Ｚはノルボルニルを表わすか、或いは式０式％ Ｒ１及びＲ１は同一もしくは相異なるものであり、水素
、低級アルキルまたはフェニルを表わすか、或いは Ｒｅ及びＲＩＩは一緒になって、炭素原子６側までを有
する飽和炭素環式環を形成することができ、そして ｍは１〜６の数を表わし、 Ａ及びＢが同一もしくは相異なるものであり、水素、メ
チル、エチル、フッ素、塩素または臭素を表わす 上記ｌに記載の式（１）の置換された４−（キノリン−
２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体またはその塩
。 ３、Ｒ１が式 ％式％ Ｒ：及びＲ３は同一もしくは相異なるものであり、水素
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ｔｅｒｔ、−ブチル、フェニルまたはベンジルを表わす
か、或いは式％式％ Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、ｔａｒｔ、−ブチル、ベンジルまたはフェニ
ルを表わし、核晶は随時ヒドロキシル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、カ
ルボキシル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イミダゾリルまたはカルバモイル換されていてもよく、 （＜Ｓは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔａｒｔ．−ブチル、フェニルまＩ；はベ
ンジルを表わし、 Ｒ４は式−ＣＯＲ−または−ｃｏｏＲ″の基を表わし、
ここで、Ｒ６は上記の意味を有し、そしてＲ７は水素、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｊ
ｅｒｋ．−ブチルまたはフェニルを表わし、 Ｙが式 ％式％） Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルまたはフェニルを表わし
、そして 口はＯ〜５の数を表わし、 ２がノルボルニルを表わすか、或いは式を表わすか、或
いは Ｒｓ及びＲ１＠は一緒になって、炭素原子６個までを有
する飽和炭素環式環を形成することができ、 ｍは１〜６の数を表わし、そして Ａ及びＢは同一もしくは相異なるものであり、水素、メ
チル、エチル、フッ素または塩素を表わす 上記ｌに記載の式（１）の置換された４−（キノリン−
２−イル−メトキシ）フェニル酢ａｍ導体及びその塩。 ４、治療処置のための上記１〜３に記載の置換された４
−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導
体。 ５、−殺人（１） ％式％ Ｒ・及びＲ１は同一もしくは相異なるものであり、水素
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチ
ルまたはｔａｒｔ．−ブチル式中、Ｒ普よ式 の基を表わし、ここで、 Ｒ１及びＲ８は同一もしくは相異なるものであり、水素
、アルキル、アリール、アラルキルまたは式 ％式％ Ｒ６は水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを表
わし、核晶は随時ヒドロキシル、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールまたは
カルバモイルで置換されていてもよく、 ｎ％は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルを表
わし、 Ｒ６は式−〇ＯＲ’または一〇〇、Ｒ’の基を表わし、
ここで％Ｒ’は上記の意味を有し、 Ｒ１は水素、アルキルまたはアリールを表わし、 Ｙは式 ％式％） Ｒ月ま水素、アルキルまたはアリールを表わし、そして ｎは０〜５の数を表わし、 Ｚはノルボルニルを表わすか、或いは式０式％ Ｒ９及びＲ１０は同一もしくは相異なるものであり、水
素、アルキルまたはアリールを表わすか、或いは Ｒ”及びＲ″６は一緒になって、炭素原子６個までを有
する飽和炭素環式環を形成することができ、そして ｍは１〜６の数を表わし、そして Ａ及びＢは同一もしくは相異なるものであり、水素、低
級アルキルまたはハロゲンを表わす、の置換された４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体
及びその塩を製造するにあたり、 ［Ａ］−殺人（Ｉ　ａ） α）、Ｒ１１ 式中Ｒ１１はアルキルを表わし、そしての４−（キノリ
ン−２−イル−メトキシ）７エ二ル酢酸エステルを一般
式（ＩＩ） Ｙ−Ｚ−Ｘ　　　　　（ＩＩ） 式中、Ｙ及びＺは上記の意味を有し、モしてＸは塩素、
臭素またはヨウ素を表わす、の化合物でアルキル化し、
そして酸の場合には、エステルを加水分解するか、 ［Ｂ］−殺人（！ｂ） Ｃｏ、Ｈ 式中、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＺは上記の意味を有する、 の酸を一般式（Ｉｌｌ） ％式％（） 式中、Ｒｌｍは式 Ａ及びＢは上記の意味を有する、 Ｒ４′ Ｒ４／ Ｒ４／ Ｘは上記の意味を有する、 の化合物でエステル化し、そして酸の場合には、エステ
ルを水添分解的開裂に付すか、 ［Ｃ］−殺人（！ｂ） の基を表わし、ここで、 Ｒ４１はアルキル、アラルキルまたはアリールを表わし
、核晶は随時ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ
カルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールまたはカル
バモイルで置換されていてもよく、 Ｒ”はアルキル、アリールまたはアラルキルを表わし、 Ｒ”は式−〇ＯＲ”　＊　ｆ−バーＧｏ！Ｒ”　（７）
　基ｔ−表わし、ここで、 Ｒ”は上記の意味を有し、 Ｒ７１はアルキルまたはアリールを表わし、そして ＣＯ，Ｈ 式中、Ａ、Ｂ％Ｙ及びＺは上記の意味を有する、 の酸を普通の活性化試薬の存在下において一般式式中、
Ｒ８及びＲ３は上記の意味を有するが、条件として、Ｒ
１またはＲ３が基 ■ −ＣＨ−Ｃ０，Ｒ’ を表わす場合、Ｒ１は水素を表わさぬものとし、ここで Ｒ４及びＲ″は上記の意味を有する、 のアミンでアミノ化し、そして酸の場合には、エステル
を加水分解するか、或いは ［Ｄ］−殺人（Ｖ） ＣＯＲ鳳 式中、Ｒ１％Ｙ及び２は上記の意味を有する、のフェノ
ールを式 リン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体を含有
する薬剤。 ８、置換された４−（キノリン−２−イル−メトキシ）
フェニル酢酸誘導体０．５〜９０重量％を含有する上記
７に記載の薬剤。 ９、病気の処置のための置換された４−（キノリン−２
−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体の使用。 １０、薬剤を製造するための置換された４−（キノリン
−２−イル−メトキン）フェニル酢酸誘導体の使用。 式中、Ａ、Ｂ及びＸは上記の意味を有する、の２−ハロ
ゲノメチルキノリンでエーテル化することからなる上記
−殺人（１）の置換された４−（キノリン−２−イル−
メトキシ）フェニル酢酸誘導体及びその塩の製造方法。 ６、反応な０〜１５０℃の温度範囲で行うことからなる
上記５に記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は式 −ＯＲ＾２または▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、 Ｒ＾２及びＲ＾３は同一もしくは相異なるものであり、
   水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、 Ｒ＾４は水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを
   表わし、該基は随時ヒドロキシル、カルボキシル、アル
   コキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールまた
   はカルバモイルで置換されていてもよく、 Ｒ＾５は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルを
   表わし、 Ｒ＾６は式−ＣＯＲ＾５または−ＣＯ＿２Ｒ＾５の基を
   表わし、ここで、Ｒ＾５は上記の意味を有し、 Ｒ＾７は水素、アルキルまたはアリールを表わし、 Ｙは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、 Ｒ＾８は水素、アルキルまたはアリールを表わし、そし
   て ｎは０〜５の数を表わし、 Ｚはノルボルニルを表わすか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、 Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一もしくは相異なるものであ
   り、水素、アルキルまたはアリールを表わすか、或いは Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は一緒になつて、炭素原子６個ま
   でを有する飽和炭素環式環を形成することができ、そし
   て ｍは１〜６の数を表わし、そして Ａ及びＢは同一もしくは相異なるものであり、水素、低
   級アルキルまたはハロゲンを表わす、の置換された４−
   （キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体
   及びその塩を製造するにあたり、 ［Ａ］一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中Ｒ＾１＾１はアルキルを表わし、そしてＡ及びＢは
   上記の意味を有する、 の４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸
   エステルを一般式（II） Ｙ−Ｚ−Ｘ（II） 式中、Ｙ及びＺは上記の意味を有し、そしてＸは塩素、
   臭素またはヨウ素を表わす、 の化合物でアルキル化し、そして酸の場合には、エステ
   ルを加水分解するか、 ［Ｂ］一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 式中、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＺは上記の意味を有する、 の酸を一般式（III） Ｘ−Ｒ＾１＾２（III） 式中、Ｒ＾１＾２は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、 Ｒ＾６′はアルキル、アラルキルまたはアリールを表わ
   し、該基は随時ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキ
   シカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールまたはカ
   ルバモイルで置換されていてもよく、 Ｒ＾６′はアルキル、アリールまたはアラルキルを表わ
   し、 Ｒ＾６′は式−ＣＯＲ＾５′または−ＣＯ＿２Ｒ＾６′
   の基を表わし、ここで、 Ｒ＾６′は上記の意味を有し、 Ｒ＾７′はアルキルまたはアリールを表わし、そして Ｘは上記の意味を有する、 の化合物でエステル化し、そして酸の場合には、エステ
   ルを水添分解的開裂に付すか、 ［Ｃ］一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 式中、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＺは上記の意味を有する、 の酸を普通の活性化試薬の存在下において一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は上記の意味を有するが、条件
   として、 Ｒ＾２またはＲ＾３が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす場合、Ｒ＾５は水素を表わさぬものとし、ここ
   で Ｒ＾４及びＲ＾５は上記の意味を有する、 のアミンでアミノ化し、そして酸の場合には、エステル
   を加水分解するか、或いは ［Ｄ］一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｒ＾１、Ｙ及びＺは上記の意味を有する、のフェ
   ノールを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ａ、Ｂ及びＸは上記の意味を有する、の２−ハロ
   ゲノメチルキノリンでエーテル化することを特徴とする
   上記一般式（ I ）の置換された４−（キノリン−２−
   イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体及びその塩の製造
   方法。 ２、反応を０〜１５０℃の温度範囲で行うことを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の方法。