JPH02193932A - 経皮、経粘膜吸収促進剤および経皮、経粘膜製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、経皮、経粘膜吸収促進剤およびこれを配合し
た経皮、経粘膜製剤に関するものである。

〔従来の技術〕

医薬品の投与法として、従来より経口や注射による方法
が広く用いられているが、近年、外用剤による経皮、経
粘膜投与法が注目されている。

その理由として、経皮、経粘膜投与法は、■患者が自宅
で使用できるという簡便さがあり、かつ、中毒症状など
の副作用が発現した際、速やかに除去することができる
、■経口投与のできない患者（例えば、鴫下能力の乏し
い幼児や老人など）に対しても容易に適用できる、■経
口投与において観察される肝臓での初回通過効果（代謝
）を受けないため、薬効成分のバイオ・アベイラビリテ
ィ（ｂｉｏ　ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が高い、■徐
放化や局所へのターゲツティングが容易であり、かつ、
局所皮膚疾患に対しては、局所効果と全身効果とを併用
した適用が可能である、■使用に際して患者へのコンプ
ライアンスが高い、などの利点があるからである。

ところが、経皮、経粘膜投与法は、上記した利点を有す
る反面、経口や注射による投与法に比べて薬効成分の吸
収が著しく低いという欠点があり、特に薬効成分が水溶
性である場合には、それが顕著である。そのため、皮膚
の角質層を通過する薬効成分の吸収を高める工夫が必要
となり、種々の経皮、経粘膜吸収促進剤を製剤中に配合
する研究が進められている。

経皮、経粘膜吸収促進作用を有する物質として、皮膚中
への薬効成分の吸収を高めるアルコール類やグリコール
類の他、角質層の保湿、軟化を促進する尿素誘導体、ヒ
アルロン酸類、非プロトン溶媒であるＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）　、界面活性剤（特にアニオン系界面活性剤
）などが報告されているが、特に近年、最も注目されて
いる物質は、米国のネルソン社が開発した１−ドデシル
アザシクロへブタン−２−オン（商品名「エイシン（Ａ
ＺＯＮＥ）Ｊ　”）である。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、上記したアルコール類やグリコール類の
経皮、経粘膜吸収促進効果については疑問があり、効果
がないとする報告も多数ある。また、ＤＭＳＯの吸収促
進効果は、濃度依存性が大きく、５０％以下ではほとん
ど効果がないとされ、しかも、眼に対する悪影響や皮膚
に対する副作用もあることから、ＤＭＳＯは、経皮、経
粘膜吸収促進剤として実用化されていない。さらに、尿
素誘導体、ヒアルロン酸類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよび界面活性剤の吸収促進効果は、いずれもジメ
チルスルホキシドに比べて著しく小さい。

一方、ｌ−ドデシルアザシクロへブタン−２−オンは、
低濃度でかなりの吸収促進効果が認められているが、全
くの新規物質であり、未だ安全性に対する確証が得られ
ていない。

このように、これまで報告されている経皮、経粘膜吸収
促進剤は、効果あるいは安全性の面で疑問があるため、
安全、かつ、効果の高い経皮、経粘膜吸収促進剤の開発
が課題となっている。

本発明は、上記した課題に着目してなされたものであり
、その目的は、経皮、経粘膜吸収効果に優れ、かつ、安
全性の高い経皮、経粘膜吸収促進剤を提供することにあ
る。

また、本発明の他の目的は、上記した経皮、経粘膜吸収
促進剤を配合した経皮、経粘膜製剤を提供することにあ
る。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の経皮、経粘膜吸収促進剤は、テルペンケトンか
らなる。

テルペンケトンとしては、モノテルペンケトン、セスキ
テルペンケトン、ジチルペンテトンなどの各種テルペン
ケトンが利用可能であり、モノテルペンケトンとしては
、ｌ−カルボン、ピペリトン、メントン、ブレボン、シ
メン、イロン、タケトン、カルボメントン、カルボメン
トン、ピペリテノン、シメンなどを例示することができ
る。また、セスキテルペンケトンとしては、シペロンな
どを、ジテルペンケトンとしては、スギオール、ケトマ
ノイルオキンドなどをそれぞれ例示することができる。

これらのうち、例えば！−カルボンは、スペアミント油
の主成分であり、練り歯磨やチニーインガム、ドロップ
などの食品に香料として配合されている。また、シメン
は、ラットを用いた経口毒性試験においてＬ　Ｄ、、値
が４５９０■と大きく、極めて低毒性である。これらの
経緯を考慮すると、口腔などの粘膜に対するテルペンケ
トンの１７１や毒性は非常に低いものと考えられ、また
、粘膜に比べて刺激応答性の少ない皮膚に対しても安全
性に問題はない。

上記テルペンケトンを経皮、経粘膜吸収促進剤として用
いる場合は、一種を単独で用いてもよく、あるいは数種
を混合して用いてもよい。また、既知の経皮、経粘膜吸
収促進剤と併用することもできる。

製剤中に配合される上記テルペンケトンの割合は、０．
０１〜２０重量％が好適であり、より好ましくは、０．
１〜１５重量％である。また、上記テルペンケトンは、
通常単独では水に不溶であるため、製剤化の際には、低
級アルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポ
リエチレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポ
リオキシェチレンソルビクン脂肪酸エステルなどを用い
て溶解、乳化させるとよい。

本発明の経皮、経粘膜吸収促進剤とともに製剤中に配合
される薬効成分としては、例えば消炎鎮痛剤として広く
用いられている非ステロイド剤の他、血圧降下剤、リニ
ウマチ治療剤、感冒薬などを挙げることができる。また
、製剤の剤形としては、パップ剤、軟膏、ゲル、クリー
ム、ローション、スプレー剤、テープ剤、パッチ剤、全
開などを挙げることができる。

以下、実施例により本発明を詳述するが、本発明は、下
記の実施例に限定されるものではない。

〔実施例１〕 インドメタシンの皮膚透過性に及ぼすテルペンケトンの
吸収促進効果を試験した。

−試験方法− ヘアレスラット（雄性、体重約１５０ｇ）の腹部皮膚を
麻酔下で摘出し、０．６３６　ｃｕｔの拡散有効面積を
有する２チヤンバー拡散セルにセットした。

下記の表−１に示す吸収促進剤含有０／ｗ型エマルジョ
ンにインドメタシンを懸濁させ、その２−を角質層側セ
ルに、また、生理食塩水２ｍｌを真皮側セルにそれぞれ
入れ、温度を３７℃に保った状態で真皮側セルの生理食
塩水をサンプリングした。

インドメタシンの定量は、常法に従い、液体クロマトグ
ラフィ　（ＨＰＬＣ）で測定した。

−試験結果− 試験結果を第１図に示す。図から明らかなように、テル
ペンケトン添加群の全てにおいて、テルペンケトンを添
加しない群（ネガティブコントロール群）よりも高いイ
ンドメタシン皮膚透過効果が認められた。特にｌ−カル
ボン添加群やピペリトン添加群ではその効果が大きく、
１０時間経過時におけるこれらの群の累積皮膚透過量は
、ネガティブコントロール群のほぼ１７０倍もの高い値
を示した。

〔実施例２〕 ニコランジルの皮膚透過性に及ぼすテルペンケトン（１
−カルボン）の吸収促進効果を試験した。

−試験方法− 前記実施例１と同様、ヘアレスラットの腹部より摘出し
た皮膚と２チヤンバー拡散セルとを用いた。角質層側は
、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビクン（ｒ７
ｗｅｅｎ２０」）を用いて！−カルボンを水に乳化させ
た液にニコランジルを懸濁させたものを用いた。表−２
に示すように、ポジティブコントロール群として、１−
ドデシルアヂシクロへブタン−２−オン（「エイシン」
）を、また、ネガティブコントロール群としてテルペン
ケトンを添加しない群をそれぞれ用いた。

−試験結果− 試験結果を第２図に示す。図から明らかなように、例え
ば１０時間経過時におけるｌ−カルボン添加群の累積皮
膚透過量は、ネガティブコントロール群のほぼ１４０倍
もの高い値を示した。また、非常に高い吸収促進効果が
認められている１−ドデシルアヂシクロへブタン−２−
オン（ポジティブコントロール群）と比べても、ぼぼ１
．５倍の高い値を示した。

〔発明の効果〕

上記した実施例から明らかなように、本発明の経皮、経
粘膜吸収促進剤は、従来技術よりも高い経皮、経粘膜吸
収促進効果を示し、かつ、安全性も高いことから、各種
経皮、経粘膜製剤に配合して最適の物質である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の一実施例である経皮、経粘膜吸収促
進剤の吸収促進効果を示すグラフ図、第２図は、本発明
の他の実施例である経皮、経粘膜吸収促進剤の吸収促進
効果を示すグラフ図である。 特許出願人　　フロイント産業株式会社代理人　弁理士
　　筒　井　大　相 同　　弁理士　　松　倉　秀　実

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、テルペンケトンからなる経皮、経粘膜吸収促進剤。 ２、前記テルペンケトンは、ｌ−カルボンまたはピペリ
   トンである請求項１記載の経皮、経粘膜吸収促進剤。 ３、所定の薬効成分と、請求項１または２記載の経皮、
   経粘膜吸収促進剤とが配合されてなることを特徴とする
   経皮、経粘膜製剤。 ４、前記経皮、経粘膜吸収促進剤が０．０１〜２０重量
   ％配合されてなることを特徴とする請求項３記載の経皮
   、経粘膜製剤。