JPH02193941A - （ｓ）―２―（１―ナフチルメチル）コハク酸のラセミ化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式 〔式中、（Ｓ）を記した炭素原子は（Ｓ）−配置である
。〕で表される（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）
コハク酸を加熱処理した後、水あるいは塩基および酸で
処理することにより、式 〔式中、（Ｓ）を記した炭素原子は（Ｓ）−配置である
。〕で表される（Ｓ）−２−（１−ナフチルメチル）コ
ハク酸を加熱処理した後、水あるいは塩基および酸で処
理することにより、式 ％式％ 〔式中、（ＲＳ）はラセミ体であることを意味する。〕
で表される（ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチル）コ
ノ＼り酸を製造することを特徴とする（Ｓ）　−２−（
１−ナフチルメチル）コハク酸のラセミ化法に関する。

本発明で得られる式（ｎ）で表される（Ｒ３）−２−（
１−ナフチルメチル）コハク酸の光学分割によって製造
される、式 〔式中、（Ｒ）または（Ｓ）を記した炭素原子はそれぞ
れ（Ｒ）−配置または（Ｓ）−配置である。Ｙは酸素原
子またはアミノ基を表し、Ｒ’は炭素数１〜７の直鎖ま
たは分枝アルキル基を表す。〕で表されるアミノ酸誘導
体の製造原料である、式 〔式中、（Ｒ）を記した炭素原子は（Ｒ）−配置である
。

で表される（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コノ
１り酸はヒトレニン阻害活性により高血圧症治療薬剤と
して有用な、一般式 〔式中、（Ｒ）または（Ｓ）を記した炭素原子はそれぞ
れ（Ｒ）−配置または（Ｓ）−配置である。Ｒ２はアル
キル基、置換アルキル基、あるいは、アリール基を表す
。〕で表される光学活性Ｎ−アシルヒスチジン誘導体に
誘導でき（特開昭６２−２３４０７１号公報および参考
側参照）、医薬品原料として大変有用な化合物である。

〔従来の技術〕

前記一般式（ＩＶ）で表されるアミノ酸誘導体は４個の
不斉炭素を有し、それぞれの炭素上の立体配置はその活
性に影響を与えることが知られている。特に（Ｓ）−ヒ
スチジンのα−アミノ基についたアシル部分の不斉炭素
は（Ｒ）−配置である方が好ましいことが確認されてい
る。しかしながら、この不斉炭素において、光学純度の
高い化合物を製造することは多くの手間を要し困難なも
のであった。

例えば、前記式（ｒＶ）の合成原料として有用な、式 〔式中、（Ｒ）は前記と同じ意味を表す。〕で表される
光学活性カルボン酸を不斉合成法や対応するラセミ体の
光学分割により合成することは困難で、式（ＶＩ）に対
応するラセミ体のカルボン酸を合成しくＳ）−ヒスチジ
ン誘導体とのアミドに変換後、得られたＮ−アシルヒス
チジン誘導体のジアステレオマー混合物をカラムクロマ
トグラフィーなどにより分離せざるを得なかった。しか
しながら、この方法は高価なカラムや充填剤を要したり
、大量の溶媒を用いるなどの問題があり、大量に処理す
ることが困難なものであった。また、式（ＶＩ）に対応
するラセミ体のカルボン酸と（Ｓ）−ヒスチジン誘導体
を縮合させ、２種のジアステレオマーの混合物であるＮ
−アシルヒスチジン誘導体を合成する方法としては、ジ
フェニルリン酸アジドを縮合剤として用いる方法、Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシ
イミド（ＨＯＮＢ）とジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）を用いる方法などが挙げられるが、これらの
方法は反応剤が比較的高価で、反応後の生成物の精製が
煩雑であるため大量合成には不適当であった（特開昭６
１−２３４０７１号公報参照）。このため、式（Ｖ）で
表される光学活性Ｎアシルヒスチジン透導体あるいはそ
の合成原料である式（Ｖｌ）で表される光学活性カルボ
ン酸の効率的かつ簡便な製造方法を見出すことが望まれ
ていた。

本発明者は上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、
工業的に安価に製造し得る式（ＩＩ）で表される（ＲＳ
）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸が光学活性
な塩基を用いて光学分割でき、得られる式（ＩＩＩ）で
表される（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク
酸が容易に式（■）、あるいは式（ＶＩ）で表される高
血圧治療剤（１’Ｖ）の合成原料に誘導できることを見
出した。しかしながら、この光学分割ではジアステレオ
マー混合物の塩を分別再結晶する際に再結晶ろ液から不
要の（Ｓ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸をよ
り多く含有するジアステレオマー混合物の塩が得られて
くる。この塩から回収される式（１）で表される（Ｓ）
　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸をラセミ化後
、再び光学分割することができれば、（Ｒ３）　−２−
（１−ナフチルメチル）コハク酸をすべて所望の式（Ｉ
ＩＩ）で表される（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）
コハク酸に変換できることとなるので、（Ｓ）−２−（
１−ナフチルメチル）コハク酸のラセミ化法の開発が望
まれていた。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは上記問題を解決すべく鋭意検討した結果、
（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸を加熱
処理すると、容易にラセミ化が進行し、さらに続く水あ
るいは塩基および酸による後処理によって（Ｒ５）　−
２−（１−ナフチルメチル）コハク酸が製造できること
を見出し本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明に用いられる式（１）で表される光学活性な（Ｓ
）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸は、下記反応
工程に従い製造できる。

ＨＯＯＣＣＨ２ＣＣＯＯＨ 〔式中、Ｒ３は炭素数１〜７の直鎖または分枝アルキル
基を表す。また（Ｒ３）、（Ｒ）、（Ｓ）は前記と同じ
意味を表す。〕 （第１工程） 本工程は、１−ナフトアルデヒドとコハク酸ジエステル
とを塩基性条件下縮合し、さらに加水分解することによ
り、式（■）で表される２−（１−ナフチルメチレン）
コハク酸を製造する工程である（参考例１を参照）。

コハク酸ジエステルとしては、コハク酸ジメチル、コハ
ク酸ジエチル、コハク酸ジプロピル、コハク酸ジイソプ
ロピル、コハク酸ジブチルなどが例示でき、好適にはコ
ハク酸ジエチルが用いられる。また、縮合反応に用いら
れる塩基としては、リチウムメチラート、リチウムエチ
ラート、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
、カリウムメチラート、カリウムエチラートなどのアル
カリ金属アルコラード、リチウム、ナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属、リチウムアミド、ナトリウムア
ミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物などが例示でき、好適にはナトリウ
ムメチラートが用いられる。本反応は溶媒中で行われ、
用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば如何
なる溶媒も使用できるが、好適にはメタノール、エタノ
ール、プロパツールなどのアルコール系溶媒が用いられ
る。縮合に引き続いて行われる加水分解はメタノール、
エタノール、プロパツールなどのアルコール系溶媒と水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物の水溶液との混合液を用いて行われる。反応は２
５〜８０℃で円滑に進行する。

（第２工程） 本工程は式（■）で表される２−（１−ナフチルメチレ
ン）コハク酸を触媒存在下、水素添加し、式（ｎ）で表
される（ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク
酸を合成するものである。触媒としては、炭素上に担持
したパラジウム、白金、ロジウムなどが用いられる。ま
た、溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパツー
ルなどのアルコール系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸アミルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン
、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒および水などが用いら
れる。

反応は常圧の水素雰囲気下０℃から１００℃の間で円滑
に進行する。

（第３工程） 本工程は式（ｎ）で表される（ＲＳ）　−２−（１−ナ
フチルメチル）コハク酸と光学活性な塩基とからジアス
テレオマーの関係にある塩の混合物を製造し、この塩の
混合物を分別再結晶することにより、純度の高い一般式
（■）で表される（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル
）コハク酸と光学活性塩基との塩を結晶として分離し、
ろ液から式（■°）で表される鏡像体である（Ｓ）　−
２−（１−ナフチルメチル）コハク酸と光学活性塩基と
の塩を製造する工程である。本工程に用いられる光学活
性塩基としては、（＋）−シンコニン、（−）−シンコ
ニジン、（＋）−エフェドリン、（−）−Ｎ−メチルエ
フェドリン、（−）−１−フェニルエチルアミン、（−
）−２−アミノ−３−フェニル−１７’ロバノール、（
＋）−スレオ−２−アミノ−１１−フェニル−１，３−
ブロバンジオール、（−）−２−アミツブクンなどが例
示できるが、好適には（−）−シンコニジンが用いられ
る。光学活性塩基はラセミ体の２−（１−ナフチルメチ
ル）コハク酸に対し、０．４当量〜２当量用いられるが
、好適には１当量が用いられる。溶媒とシテハ、水、メ
タノール、エタノール、プロパツール、ブタノールなど
のプロトン性溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭
化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミドなどの極性溶媒、アセトン、２−
ブタノン、メチルイソプロピルケトン等のケトン系溶媒
、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸アミル等のエステル系
溶媒などが例示できるが、好適にはエタノールが用いら
れる。

（第４工程） 本工程は、一般式（■）あるいは（■′）で表される（
Ｒ）−あるいは（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）
コハク酸と光学活性塩基との塩を酸処理して、式（ＩＩ
Ｉ）あるいはＮ）で表される（Ｒ）−あるいは（Ｓ）　
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸を製造するもの
である。酸としては塩酸、硫酸、ホウ酸、硝酸、リン酸
などが例示できるが、好適には塩酸が用いられる。反応
は一般式（■）あるいは（■°）で表される塩に酢酸エ
チノペ　トルエン、ジクロロメタン等の有機溶媒と酸の
水溶液を加え、式（Ｉ［Ｉ）あるいは（１）で表される
（Ｒ）−あるいは（Ｓ）−２−（１−ナフチルメチル）
コハク酸を有機溶媒中に抽出することによって行われる
。本工程は５〜３０℃で円滑に進行する。

以上の製造工程によって製造された式（Ｉ）で表される
（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸は下記
工程によりラセミ化することができる。

〔式中、（Ｓ）および（ＲＳ）は前記と同じ意味を表す
。］（第５工程） 本工程は、式（Ｉ）で表される（Ｓ）　−２−（１−ナ
フチルメチル）コハク酸を加熱してラセミ化した後、水
あるいは塩基および酸による後処理により式（Ｉ（）で
表される（ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハ
ク酸を製造する工程である。ラセミ化は無溶媒で１６５
℃以上に加熱することにより円滑に進行する。ラセミ化
に要する加熱時間は設定する加熱温度に依存する。通常
は１８５℃〜２００℃に加熱すると２時間以内にラセミ
化は完結する（下記実施例を参照）。この加熱処理の結
果、目的の（Ｒ５）　−２−（１−ナフチルメチル）コ
ハク酸（［）の他に脱水生成物である、式 〔式中、（Ｒ３）は前記と同じ意味を表す。コで表され
る（ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸無
水物が副生ずる。この酸無水物（ＩＸ）は蒸留またはろ
過により単離することができ（実施例１および２を参照
）、水あるいは塩基および酸による後処理により、目的
の（ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸（
ｎ）に誘導することができる（実施例１および２を参照
）。また、酸無水物（ＩＸ）を単離せずに（Ｒ３）　−
２−（１−ナフチルメチル）コハク酸（ＩＩ）との混合
物のままで、水あるいは塩基および酸による後処理によ
り（Ｒ３）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸を
製造することもできる（実施例３〜７を参照）。塩基処
理に用いられる塩基としては通常、酸無水物の加水分解
に用いられるすべての塩基が使用可能であり、水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マ
グネシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物が例示でき、好適には水酸
化ナトリウムが用いられる。反応は溶媒中、−１０℃〜
１００℃で円滑に進行する。用いる溶媒としては、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．
２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン
、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒
、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール
、エタノール、プロパツール、フタノール、アミルアル
コールなどのアルコール系溶媒、アセトン、２−ブタノ
ン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒、水な
どが単独で、あるいは、混合溶媒として用いられるが、
好適には水が用いられる。

溶媒として、水を用いた場合は反応終了後、塩酸、硫酸
、ホウ酸、リン酸、硝酸などの酸で処理することにより
結晶が析出する。この結晶が目的の（Ｒ３）　−２−（
１−ナフチルメチル）コハク酸であり、ろ取することに
より単離できる（下記実施例１〜６を参照）。

本工程で得られた（ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチ
ル）コハク酸は第３工程の原料として使用できる。

一方、第４工程で得られた式（ＩＩＩ）で表される（Ｒ
）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸は下記工程
により高血圧治療剤である一般式（ＩＶ）の化合物の製
造原料である一般式（Ｖ）で表される光学活性Ｎ−アシ
ルヒスチジン誘導体の前駆体である光学活性カルボン酸
（ＶＩ）に誘導できる。

↓ 第８工程 〔式中、（Ｒ）は前記と同じ意味を表し、Ｘは塩素、臭
素またはヨウ素を表し、Ａｒは置換アリール基を表す。

〕 （第６エ程） 本工程は、式（Ｉ［Ｉ）で表される（Ｒ）　−２−（１
−ナフチルメチル）コハク酸をハロゲン化剤で処理して
一般式（Ｘ）で表される（Ｒ）−２−（１−ナフチルメ
チル）コハク酸ジハロゲン化物を製造する工程である。

ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩化オキザリル
、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、ジクロロ
メチルメチルエーテル、ホスゲン、臭化チオニル、臭化
オキザリル、三臭化リン、五臭化リン、オキシ臭化リン
、三ヨウ化リン、五ヨウ化リンなどが単独あるいは触媒
量のジメチルホルムアミド、ピリジン、または塩化亜鉛
等の存在下用いられる。ハロゲン化剤は１当量〜１０当
量用いられる。反応は無溶媒あるいは溶媒中で行われる
が、好適には無溶媒で行われ、０〜１５０℃で円滑に進
行する。

（第７エ程） 本工程は、一般式（Ｘ）で表される（Ｒ）−２−（１−
ナフチルメチル）コハク酸ジハロゲン化物を塩基の存在
下置換フェノール類と処理して一般式（ＸＩ）で表され
る（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジア
リールを製造するものである。置換フェノール類として
は、フェノールのベンゼン環上の５個の水素のうち１〜
５個がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロなどの電子
吸引基で置換されたものであり、２−フルオロフェノー
ル、２−クロロフェノール、２−ブロモフェノール、２
−ヨウドフェノール、２−二トロフェノール、３−フル
オロフェノール、３−クロロフェノール、３−ブロモフ
ェノール、３−ヨウドフェノール、３−二トロフェノー
ル、４−フルオロフェノール、４−クロロフェノール、
４ブロモフエノール、４−ヨウドフェノール、４−ニト
ロフェノールなどの一置換フエノール類、２，４−ジフ
ルオロフェノール、２．３−　ジクロロフェノール、２
．４−ジクロロフェノール、２．５−ジクロロフェノー
ル、２．６−ジクロロフェノール、３．４−　ジクロロ
フェノール、３．５−ジクロロフェノール、２．４−ジ
ニトロフェノール、２．５−ジニトロフェノールなどの
二置換フェノール類、２．３．４−）ジクロロフェノー
ル、２．３．５−）ジクロロフェノール、２，３．６−
）ジクロロフェノール、２．４．６−　）ジクロロフェ
ノール、２，４゜６−ドリニトロフエノールなどの三置
換フェノール、２、３．４．５−テトラクロロフェノー
ル、２．３．５．６−テトラクロロフェノールなどの四
置換フェノール、２゜３、４．５．６−ペンタクロロフ
ェノールなどの三置換フェノールなどが例示できる。塩
基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル
モルホリン、１，５−ジアザビシクロ（４，３，０Ｅノ
ナン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０
）ウンデカ−７−エン、ピリジン、ルチジン、コリジン
、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジ
ンなどの有機第三アミン化合物、炭酸リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネ
シウムなどのアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の
炭酸塩、水酸化リウチム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物が用いられるが、好適
にはトリエチルアミンが用いられる。反応は溶媒中、−
２０℃〜５０℃で行われるが、溶媒としてはジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジ
メトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トル
エン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒
、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極性
非プロトン性溶媒あるいはこれらの溶媒の混合物が例示
できる。

（第８工程） 本工程は、一般式（ＸＩ）で表される（Ｒ）−２−（１
−ナフチルメチル）コハク酸ジアリールをモルホリンで
処理して一般式（ＸＩＩ）で表される光学活性Ｎ−アシ
ルモルホリンを製造するものである。

モルホリンは１当量〜５当量用いられるが、好適には１
当量用いられる。反応は無溶媒または溶媒中で行われる
が、溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンなどのエー
テル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの
極性非プロトン性溶媒、あるいはこれらの混合物が例示
できるが、好適には、無溶媒またはジクロロメタンが用
いられる。反応は一３０℃〜１００℃で円滑に進行する
。

（第９工程） 本工程は、一般式（ＸＩｒ）で表される光学活性Ｎ−ア
シルモルホリンを塩基で処理してエステル部分を加水分
解し、式（ＶＩ）で表される光学活性カルボン酸を製造
するものである。塩基としては、通常のエステル加水分
解に用いられるすべての塩基が使用可能であるが、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化マグネシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物が例示でき、好適には
水酸化す）　ＩＪウムが用いられる。反応は溶媒中で行
われ、溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンナトの
エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シク
ロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶
媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドな
どの極性非プロトン溶媒、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、コリジンなどのアミン系溶媒、メ
タノール、エタノール、フロパノール、フタノール、ア
ミルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトン、２
−ブタノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶
媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸アミルなどのエステ
ル系溶媒、水などが単独で、あるいは混合溶媒として用
いられる。反応は一１０℃〜１００℃で円滑に進行する
。

以上の合成工程において第６右よび第７エ程、あるいは
、第６、第７および第８工程を反応成績体を分離精製す
ることなく連続して行い、式（［［）で表される（Ｒ）
　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸から一気に一
般式（ＸＩ）で表される（Ｒ）−２−（１ナフチルメチ
ル）コハク酸ジアリール、あるいは、一般式（ＸＩＩ）
で表される光学活性Ｎ−アシルモルホリンを製造するこ
ともできる（参考例７．８．１５あるいは１０．１１．
１８．２０参照）。

以上の製造工程の中間体である一般式（Ｘｆｆ）で表さ
れる光学活性Ｎ−アシルモルホリンは下記反応工程によ
り高血圧症治療剤である一般式（ＩＶ）の合成原料であ
る、式（Ｖ）で表される光学活性Ｎ−アシルヒスチジン
誘導体にも誘導できる。

〔式中、Ａｒ、　　（Ｒ）および（Ｓ）は前記と同じ意
味を表し、Ｒ２はアルキル基、置換アルキル基あるいは
アリール基を表す。〕 （第１０工程） 本工程は、一般式（ＸＩＩ）で表される光学活性Ｎ−ア
シルモルホリンを（Ｓ）−ヒスチジン誘導体で処理して
、一般式（Ｖ）で表される光学活性Ｎ−アシルヒスチジ
ン誘導体を製造するものである。用いる（Ｓ）−ヒスチ
ジン誘導体としては、（Ｓ）−ヒスチジン、（Ｓ）−ヒ
スチジンメチルエステル、（Ｓ）−ヒスチジンエチルエ
ステル、（Ｓ）−ヒスチジンプロピルエステルなどの（
Ｓ）−ヒスチジン低級アルキルエステル、（Ｓ）−ヒス
チジンフェニルエステル、（Ｓ）−ヒスチジン−ｐ−メ
トキシフェニルエステルなどの（Ｓ）−ヒスチジン無置
換、若しくは置換アリールエステル、（Ｓ）−ヒスチジ
ンベンジルエステル、（Ｓ）−ヒスチジン−ｐ−ニトロ
ベンジルエステル等の（Ｓ）−ヒスチジン無置換若しく
は置換アリールメチルエステルおよびこれらの塩酸塩が
例示できる。なお、塩酸塩を用いる場合には、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジ
イソプロピエチルアミンなどの第三アミンを１当量反応
系に添加する必要がある。本反応は溶媒中で行われるが
、溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１
．２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極
性溶媒、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケ
トンなどのケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸アミル等のエステル系溶媒、インプロパツール、ｔｅ
ｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒が用いられる
が、好適にはジメチルホルムアミドが用いられる。反応
は一り０℃〜ｌＯＯ℃で円滑に進行する。

一般式（Ｖ）で表さ、れる光学活性Ｎ−アシルヒスチジ
ン誘導体の製造に際し、第６、第７、第８および第１０
工程を反応成績体を分離精製することなく連続に行い、
式（ＩＩＩ）で表される（Ｒ）　−２−（１ナフチルメ
チル）コハク酸から一気に一般式（Ｖ）で表される光学
活性Ｎ−アシルヒスチジン誘導体を製造することもでき
る（参考例１４参照）。

以下、実施例および参考例により本発明の詳細な説明す
るが本発明は、これらに限定されるものではない。

参考例　１ ナトリウム７．０１　ｇ　（０，３０５ｍｏｌ）をメタ
ノール１８０ｍ１ｌ：溶かし、コハク酸ジ：ｒ−チ／に
６９．６　ｇ　（０，４００ｍ０１）を加えた後、加熱
還流下に１−ナツトアルデヒド３１．７　ｇ　（０，２
０３ｍｏｌ）のメタノール（１１０ｍｅ）溶液を１．５
時間かけて滴下した。さらに１．５時間還流後、２Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液５００　ｒｎｌを加え１時間還
流した。約４００−のメタノールを蒸留して除き、さら
に１時間還流した。放冷後、水５００　ｍＡで希釈し、
エーテル（２００ｍｌ！　Ｘ　３　）で洗浄した。水層
に濃塩酸１５０　ｍｊを加えて酸性にした後、０１で一
夜放置した。析出した結晶をろ取して２−（１−ナフチ
ルメチレン）コハク酸４５．８　ｇ　（収率８８％）を
淡黄色結晶として得た。水晶のアセトン−ｄｓ中でのＨ
−ＮＭＲにおいてδ：　３．４２　ｐｐｍにトオレフィ
ン由来のメチレン水素のシグナルが観測され、δ：３．
６５　ｐｐｍにＺ−オレフィン由来のメチレン水素のシ
グナルが観測された。これらのシグナルの強度比より本
島はＥ：Ｚ＝１４：１の立体異性体混合物であることが
判明した。さらにこの結晶をメタノール：水（１：　１
）から再結晶すると８０％の回収率で９７％以上の純度
のＥ−オレフィン体が得られた。

融　点：１９８〜１９９℃　　（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）
：　　３４４０．３０７０．１７００．１６３２．１５
１０゜１４２１、１２９０．１２１８．９６０．８０２
゜７８２　Ｃｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄｌｌ） δ：　３．４２（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２）、７．５Ｚ〜８
．０３（７１１，ｍ。

＋　７　チル＞、　８．３８（ＩＨ，ｓ、　ＡｒＣＨ）
）１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ’　３．２５（２）１．　ｓ、　ＣＨ２）、　？。３
９〜８．０４（７Ｈ，ｍ。

ナフチル）、　８．２１（１）１．　ｓ、　ＡｒＣ１（
）、　　１２．５０（２Ｈ，ｂｓ、　　Ｃ０口１４　　
ｘ　　２）Ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ：　　２５６　　（Ｍ”
）、　　２３８　　（Ｍ−ＬＤ）、　　２２１゜２１０
、２０９ 元素分析値：　　（ＣＩＳ）１１２０４として）０％　
　　Ｈ％ 計算値　　７０４１　　　４．７２ 実測値　　７０．１９　　　４．８５ 参考例　２ ２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸３５．７ｇ（０
，１３８ｍｏｌ）をエタノール２４０ｍｊ！に溶かし、
１０％−Ｐｄ／Ｃ２，Ｏｇを加え水素雰囲気下、４１時
間撹拌した。

不溶物をろ別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をメ
タノール：水（１：１）の混合溶媒２２０　ｍ／に加熱
溶解し、放冷して析出した結晶をろ取してラセミ体の（
Ｒ３）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸２６．
６　ｇ　（収率７５％）を淡黄色結晶として得た。さら
にろ液を濃縮して２番晶を７．４５　ｇ　（収率２１％
）得た（全収率９６％）。

融　　点＝　　１８４〜１８６℃ （ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸１０
．２ｇ（３９，５ｍｍｏｌ）と（−）−シンコニジン１
１．７　ｇ　（３９，５ｍｍｏｌ）をエタノール９６０
ｄに加熱溶解後、放冷した。室温３日、０℃１日静置し
て析出した結晶をろ取し、（Ｒ）　−２−（１−ナフチ
ルメチル）コハク酸のシンコニジン塩８．８５　ｇ　（
収率４０％）を無色結晶として得た。本島の一部（数■
）を塩酸で分解して得られる（Ｒ）　−２−（１−ナフ
チルメチル）コハク酸をジアゾメタン処理して（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジメチルに変換
し、光学活性カラム（ダイセルｃｈｉｒａｃｅｌ　ＤＣ
）によるＨＰＬＣ分析（溶離液：ヘキサン−インプロパ
ノール＝５０　：　１　）の結果、得られた（Ｒ）−コ
ハク酸誘導体の光学純度は５４％ｅｅであった。そこで
、本シンコニジン塩をさらにエタノールから３回再結晶
を行い純粋な（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コ
ハク酸の（−）−シンコニジン塩３．９５　ｇ　（収率
１８％）を無色結晶として得た。本島の光学純度は参考
例４の結果から１００％ｅｅであることが明らかとなっ
た。

融　点：　　１９ｇ−１９９℃　　（分解）ＩＲ（にＯ
ｒ）：　　３４５０．２９５０．１７１８．１５６２．
１５１０゜１４１２、　１２３８．　１１７８．　８０
０．　７８１゜７５８　　ａｍ−１ Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　２５８．　２４０．　２１２．
　１９８．　１９５（，７）　　−５６，６°（ＣＯ，
６４３，ＭｅＯＨ）元素分析値’　　（Ｃ３４Ｈ：１ｌ
ＩＯ５Ｎ２として）６％　　　Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値　　７３．８９　　　６．５７　　　５．０７実
測値　　７３．９４　　　６．６５　　　４．８６一方
、はじめの結晶化で得られたろ液を減圧濃縮して（Ｓ）
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸のシンコニジン
塩１２．９　ｇ　（収率５９％）を得た。水晶に含まれ
る（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸の光
学純度は、参考例５の結果から４７％ｅｅであることが
明らかとなった。

参考例３で得られた純粋な（Ｒ）　−２−（１−ナフチ
ルメチル）コハク酸の（−）−シンコニジン塩３．９４
ｇ（７，１３ｍｍｏｌ）に酢酸エチル１５０ｄとＩＮ−
塩酸２９ｍＡを加えて撹拌した。有機層をＩＮ−塩酸７
ｍＺ、飽和食塩水７ｄ×２で順次洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧で溶媒を留去し、（Ｒ）　−２−
（１−ナフチルメチル）コハク酸１．８４　ｇ　（定量
的収率）を無色結晶として得た。水晶の一部（数ｍｇ）
をジアゾメタン処理して（Ｒ）−２−（］−ナフチルメ
チル）コハク酸メチルに変換し、光学活性カラムによる
）ＩＰＬＣ分析を行った結果、水晶の光学純度は１００
％ｅｅであることが明らかとなった。なお、分析用サン
プルは、酢酸エチルより再結晶して得た。

融　　点　；　　１６１〜１６２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　３４５０．　３０５０．　１７
１２．　１５１０．　１４２１゜１４００、　１２８０
．　１２４０．　１１９６．　９２３゜８００、　７９
０．　７７９　ｃ＋ｃ’Ｈ−Ｎ＆ｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
） δ’　　２．１５〜２．６９（２Ｈ，ｍ、　　ＣＨ２Ｃ
０）、２．９１〜３．４２（３）１．　　ｍ、　　Ａｒ
ＣＨ，Ｃ）ＩＣＯ）、　　７．２７〜８．１６（７Ｈ。

ｍ、ナフチル）、　　１２．２２　（２Ｈ，ｂ、ｓ。

Ｃ００）ｌ　　Ｘ　　２） Ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ：　　２５９　　（Ｍ＋１戸、　　
２４１　　（Ｍ−旧１）”、　　２１３（Ｍ−Ｃ００８
戸、　１９９．１９６ ＣＣｒ〕＋２０．６°　（Ｃ１，１８，ＭｅＯＨ）元素
分析値：　　（Ｃ７Ｓ）＋１４０４として）６％　　　
Ｈ％ 計算値　　６９．７６　　　５．４６ 実測値　　６９．５１　　　５．５１ 一方、水層に８Ｎ−水酸化す）ＩＪウム８−を加え氷冷
するとシンコニジンが２．０７　ｇ　（１１９８％）無
色結晶として回収された。

参考例３で得られた（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチ
ル）コハク酸のシンコニジン塩１２．９　ｇ　（２３，
４ｍｍｏｌ）を参考例４と同様に処理して、（Ｓ）　−
２−（１−ナフチルメチル）コハク酸６．０２　ｇ　（
定量的収率）を無色結晶として得た。水晶の光学純度は
一部をジアゾメタン処理して（Ｒ）　−２−（１−ナフ
チルメチル）コハク酸メチルに変換し光学活性カラムに
よるＩＩＰＬｃ分析を行ったところ４７％ｅｅであるこ
とが明らかとなった。水晶を酢酸エチル９０ｍｊ２から
再結晶を行うと、ラセミ体の２−（１−ナフチルメチル
）コハク酸が２．２３ｇ得られた。ろ液からは（Ｓ）　
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸が３．７９ｇ回
収され、その光学純度は７５％ｅｅであった。さらに水
晶を酢酸エチルから再結晶したときに得られたろ液の光
学純度は９８％ｅｅであった。

実施例　１〜１ （Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．８
１９ｇ（３，１７ｍｍｏｌ、　４７％ｅｅ）をクーゲル
ロール（登録商標）で２００℃、３０分間加熱後、蒸留
して（浴温２５０℃／ｌ　ｍｍ）Ｉｇ）、（Ｒ３）　−
２−（１−ナフチルメチル）コハク酸無水物０゜５８１
　ｇ　（収率７６％）を淡黄色カラメルとして得た。水
晶の光学純度は、一部をメタノール−トルエンに溶かし
、トリメチルシリルジアゾメタンで処理して、（ＲＳ）
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸メチルに変換し
、光学活性カラムによるＨＰＬＣ分析により決定した。

その結果、水晶は０％ｅｅの完全なラセミ体であること
が明らかとなった。なお、分析用サンプルは酢酸エチル
から再結晶して得た。

融　　点＝　　９０〜９１℃ ｒＲ（ＫＢｒ）：　　１８５４．１７９１．１？７４．
１６００．１５１３゜１４０５、１２９７．１２３８．
１１８９．１０９３゜１０８０、、１０４９．　１０２
２．　１００８．　９５９゜９３９、９０９．８８６．
８３０．７８７；　７７３゜７４１、７２８．６９８．
６８０．５９４　ｃｍ帽Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．４０
０　ＭＨ２＞δ：　２．８４（ｌｆｔ、　ｄｄ、　Ｊ＝
９．６．１９．０ｔｌｚ、＾ｒＣＬの一方）、　　２．
７３（ｌｔｌ、　　ｄｄ、　　Ｊ＝６．７．　１９．０
ｔｌｚ。

ＡｒＣＨｚ　　の一方）、３．６１（ｄｄｄｄ、　　Ｊ
＝４．５゜６．７．９．６．１０．２Ｈｚ、　ＣＨＣＯ
）、　３．１６’（１）１゜ｄｄ、　　Ｊ＝１０．２．
　１４．４Ｈｚ、　　Ｃ）Ｉ２Ｃｏ　　の一方）。

３、９８　（ＩＨ，ｄｄ、　、！＝４．５，１４．４Ｈ
ｚ、　ＣＬＣＯの一方）、　７．３１（１）１．　ｄ、
　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　　ナフチル基の２位）、　７．４
３（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．０゜８、２）１ｚ、　　ナ
フチル基の３位＞、　７．５４（ＩＨ。

ｄｄｄ、　Ｊ＝１．２．６．９．８．０Ｈｚ、　　す７
チルＭ（１）７位＞、　　７．５９（ＩＨ，ｄｄｄ、　
　Ｊ＝１．５．　６．９゜８、４Ｈｚ、　　ナフチル基
の６位）、　７．８２（１）１゜ｄ、　Ｊ・８．２Ｈｚ
、　　ナフチル基の３位、ｔ、　７．９０（Ｉｔ（、ｄ
ｄ、　Ｊ＝１．５．８．０Ｈｚ、　　ナフチル基の８位
）、　　７．９９（１）１．　　ｄｄ、Ｊ＝１．２．　
８．４Ｈｚ、　　ナフチル基の５位） ！、１ａｓｓ　ｍ／ｅ：　　２４０　（！Ｊ＋）、　１
９８．　１９５．１５３．　１４１元素分析値：（ＣＩ
ＳＨｌ。０３として）０％　　　Ｈ％ 計算値　　７４．９９　　　５．０３ 実測値　　７４．８１　　　４．９７ 実施例 （ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸無水
物０．３０５　ｇ　（１，２７ｍｍｏｌ）にＩＮ−水酸
化ナトリウム水溶液１．３ｄを加え室温で１時間攪拌し
た。氷冷して濃塩酸０．１５−を加えて酸性とし、析出
した結晶をろ取して（ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメ
チル）コハク酸０Ｊ２７　ｇ　（定量的収率）を無色結
晶として得た。

分析用サンプルは、酢酸エチルより再結晶して得た。

融　　点　： ＩＲ（ＫＢｒ）： １８４〜１８６℃ ３４５０．３０５０．　１７１２．　１５１０．　１４
２１゜１４００、　１２８０．　１２４０．　１１９６
，９２３゜８００、　７９０．　７７９　ｃｍ−’Ｈ−
ＮＭＲ（アセトン−ａＳ＞ δ：　　２，３〜３．０（２Ｈ，ｍ、　　ＣＨ２ＣＤ）
、　　３．１〜３．８（３Ｈ，ｍ、ＡｒＣＨｓＣＨＣＯ
）、７．４〜８．４（７Ｈ，ｍ。

ナフチル） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　２５９　（Ｍ＋１ν、　２４１
　（Ｍ−０１４）”。

２１３　（Ｍ−ＣＯ叶ν、　１９９．１９６ｒα］　　
　　０．０°　（Ｃ１，２０，ＭｅＤ、Ｈ）実施例　１
−３ Ｕ （Ｒ５）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸無水
物４９、１　ｍｇ（０，２０５ｍｍｏｌ）にＩＮ−水酸
化ナトリウム水溶液０．８２ｍ／！を加え室温で３時間
攪拌した。ＩＮ−塩酸２、ローを加えて析出する結晶を
ろ取して（Ｒ３）−２−（Ｉ−ナフチルメチル）コハク
酸５０．Ｏｍｇ＜収率９５％）を無色結晶として得た。

物性値は実施例１−２のサンプルと一致した。

実施例　１−４ （Ｒ５）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸無水
物８２．４ｍｇ（ＯＪ４３　ｍｍｏｌ）のトルエン溶液
２ｍ７２に水２ｍｌを加え、９０℃で２日間攪拌した。

０℃に冷却後、析出した結晶をろ取して（Ｒ３）　−２
−（１−ナフチルメチル）コハク酸８６．６ｍｇ（収率
９８％ンを無色結晶として得た。

物性値は実施例１−２のサンプルと一致した。

実施例　２ 実施例　３ （Ｓ＞　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．２
７０　ｇ（１，０５ｎ＋＋ｎｏｌ、　９３％ｅｅ）を２
００℃で１時間攪拌した。

放冷後トルエン４−を加え加熱した。放冷後、不溶物を
ろ取して（ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハ
ク酸６３．８ｍｇ（収率２４％）を無色結晶として得た
。

水晶の光学純度は０％ｅｅであることが実施例１と同様
にしてＩ（ＰＬＣ分析により判明した。一方、ろ液を濃
縮して粗製（Ｒ３）　−２−（１−ナフチルメチル）コ
ハク酸無水物０．１８４　ｇ　（収率７３％）を淡黄色
カラメルとして得た。水晶にＩＮ−水酸化ナトリウム水
溶液０．８０−を加えて７０℃で１時間攪拌した後、濃
塩酸０．１−を加えて析出した結晶をろ取しくＲＳ）−
２−く１−ナフチルメチル）コハク酸０．１９７　ｇ　
（定量的収率）を無色結晶として得た。

物性値は実施例１のサンプルと一致した。

（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．２
９３ｇ（１゜１４　ｍｍｏｌ、　９８％ｅｅ）を１８５
℃で２時間攪拌した。

放冷後、ＩＮ−水酸化す）ＩＪウム水溶液２．２６　ｍ
ｆｆ１を加え８０℃で１時間攪拌した。氷冷してＩＮ−
塩酸４．２６−を加えて酸性とし、１時間後に析出結晶
をろ取して（ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチル）コ
ハク酸０．２８５　ｇ（収率９７％）を無色結晶として
得た。

物性値は実施例２のサンプルと一致した。

実施例　４ ＨＯＯＣＣＨ２−ｃｉｉ″″（閃ｈ （Ｓ） ｈυりしｔ−ｆｉ２−′−Ｊ’ｌ−′−″′ｕｒｌ（Ｒ
５） （Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．２
９０ｇ（１，１２ｍｍｏｌ、　９８％ｅｅ）を２００℃
で１時間攪拌した。

放冷後、ＩＮ＝水酸化ナトリウム水溶液２．２５ｍｇを
加え室温で１時間攪拌した。氷冷して濃塩酸０．３ｄを
加えて酸性とし析出した結晶をろ取して（ＲＳ）−２−
（１−ナフチルメチル）コハク酸０．２８８　ｇ　（収
率９９％）を無色結晶として得た。

物性値は実施例１のサンプルと一致した。

実施例　５ （Ｓ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１９
９ｇ（０，７７ｍｍｏｌ、　４７％ｅｅ）を１７５℃で
４時間攪拌した。

放冷後、実施例４と同様の後処理により（Ｒ３）−２−
（ｌ−ナフチルメチル）コハク酸０．１９７　ｇ　（収
率９８％）を無色結晶として得た。

物性値は実施例１のサンプルと一致した。

実施例　６ （Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸２．１
０ｇ（８，１４ｍｍｏｌ、　７５％ｅｅ）を１９５℃で
１．５時間攪拌した。放冷後、実施例４と同様の後処理
により（Ｒ５）−２−（ｌ−ナフチルメチル）コハク酸
２．０８　ｇ　（収率９９％）を無色結晶として得た。

物性値は実施例１のサンプルと一致した。

実施例　７ 囮仄け２−Ｌ；ｋｉ−（、：（Ｊ（ＪＭ　　　　　　　
　１１叩しけ２−Ｃ訃Ｃ００Ｍ（Ｓ）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　（Ｒ５）（Ｓ）　−２−（１
−ナフチルメチル）コハク酸０．４０９ｇ（１，５９ｍ
ｍｏｌ）を１９０℃で２時間攪拌した。放冷後、水３．
２ｍｊ！、　）ルエン３．２ｍｌを加えて１日加熱還流
した。水冷１時間後析出した結晶をろ取して（ＲＳ）−
２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．３７６　ｇ　
（収率９２％）を得た。

物性値は実施例１のサンプルと一致した。

参考例　６ ルテ蒸留Ｌ　、（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）
コハク酸ジクロリド０．４２０　ｇ　（収率５０％）を
淡黄色油状物として得た。（浴温２００〜２５０℃、　
０．５ｍｍＨｇ）ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　３０７０．　
２９５０．　１７９０．　１６００．　１５１３゜１４
５５、１４００．１３５９．１３０５．１２６７゜１２
１８、９８１１ｔ、　９７２．９０８．８０２．７７１
７５１、６７７、５７８　ｃ＋ｙｒ’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞ δ：　２．７０〜４．１０　（５Ｈ，ｍ、　ＣｔｌｚＣ
ＨＣＨａ）、７．２４〜８．０８（７Ｂ、　ｍ、　　＋
７ｆル）参考例　７ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．７
３６　ｇ（２，８５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．８３
２ｍｊ２（１１，４＋＋＋＋ｎｏｌ）とジメチルホルム
アミド２２，１ｆｆｌ　（０，２８ｍｍｏｌ）を加えて
７５℃で１２時間撹拌後、塩化チオニル０．８３２　ｍ
ｅ（１１，４ｍｍｏｌ）を加えさらに８０℃で３時間撹
拌した。

減圧で過剰の反応剤を除去した後、クーゲルロー（Ｒ）
　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１４０ｇ
（０，５４４ｍｍｏｌ）に塩化チオ＝　ルｏ、　３２０
ｍｊ２（４，３５ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド４
．２．ｉ（０，０５４ｍｍｏｌ＞を加え、室温で３０分
、８０℃で４時間撹拌した。過剰の反応剤を減圧留去し
、粗製の（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク
酸ジクロリドを得た。このものにジクロロメタン２ｄを
加えて溶かした。この溶液をｐ−ニトロフェノール１５
１ｍｇ　（１，０９ｍｍｏｌ＞のジクロロメタン（３ｄ
　”）懸濁液に加えた。この溶液を０℃に冷却後、トリ
エチルアミン０．２７７ｍＡ　（１，９９ｍｍｏｌ）を
加え、徐々に昇温し、さらに室温で２時間撹拌した。水
３ｍ１２、エーテル３０ｍｊ２を加えて分液し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムで
分離精製しくヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル＝
３８　：　１　：　１〜１６：１：３）、（Ｒ）　−２
−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジーｐ−ニトロフェ
ニル０．２４８　ｇ　（収率９１％）を淡黄色結晶とし
て得た。

融　　点　：　　１２２〜１２３℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　　３０５０．　１７６２．　１
６２０．　１５９８．　１５２９゜１４９５、　１３５
０．　１１６０．　１１２５゜８６２　　ｃｍ＝ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　２．８８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．５．１７．２
Ｈｚ、　ＣＨ２Ｃ０の一方）、　　３．２２（ＩＨ，ｄ
ｄ、　　Ｊ＝８．６．　１７．２Ｈｚ。

ＣＨ，ＣＯの一方）、　　３．２４〜３．８９　（３Ｈ
，ｍ。

ＡｒＣＨ，−ＣＨ）、６．８３〜８Ｊ３（１５Ｈ，ｍ。

Ａｒｏｍａｔｉｃ） Ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ：　　５００　　（Ｍ＋）、３６２
　　（Ｍ−ＮＯ２−Ｃ８Ｈ４０）。

２４０、　２３３ 〔α）　　　＋１９．４°　（Ｃ１，２３，ＣＨＣｌ３
）元素分析値：　　（Ｃ２Ｊｉ。Ｎ２Ｏ３として）６％
　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　６４．８０　　　４．０３　　　５．６０実
測値　　６４．５８　　　３．８９　　　５．５６参考
例　８ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．３
５２ｇ（１，３６ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．７９５
ｍ１（１０，９ｉｍｏｌ）とジメチルホルムアミド１０
ｍ　（０，１３ｍｍｏｌ＞を加え、８０℃で１．５時間
撹拌した。過剰の反応剤を減圧留去し、粗製の（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを得
た。このものにジクロロメタン２．７ｍ１．を加えて溶
かした。この溶液に０℃でｐ−ニトロフェノール０．３
９７　ｇ　（２，８６ｍｍｏｌ）を加えた後トリエチル
アミン０．４７３ｍｊ！　（３，４０ｍｍｏｌ）を加え
た。

室温で８時間撹拌後、水と酢酸エチルを加えて分液し、
有機層をＩＮ−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残
渣０．７６５ｇに酢酸エチル２ｍｌを加えて、１日静置
した。析出した結晶をろ取して、（Ｒ）　−２−（１−
ナフチルメチル）コハク酸ジーｐ−ニトロフェニル０Ｊ
６７　ｇ　（収率５４％）を淡茶色結晶として得た。さ
らにろ液を濃縮して２番晶６３ｍｇ（収率９．３１％）
を得た。ろ液はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より分離精製し０．２１３　ｇ　（収率３２％）の目的
物を得た（全収率９５％）。

物性値は参考例７のサンプルと一致した。

参考例　９ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジーｐ
−ニトロフェニル０．１０６　ｇ　（０，２１１ｍｍｏ
ｌ）をジメチルホルムアミド０．２１ｍ１に溶かし、水
冷下、モルホリン１８、４／（０，２１１ｍｍｏｌ）を
加えた。０℃で３時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：
ジクロロメタン＝７：３：１〜６　：　４　：　１）で
分離精製し、（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−
３−（モルホリン−４＝イル−カルボニル）プロピオン
酸ｐ−ニトロフェニル９１．３［Ｉｌｇ（収−１ｉ９７
％）を淡黄色結晶として得た。

融　　点　：　　１２４〜１２５℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　　１７６０．１６４０．１５９
８．　１５２７゜１４６０、１４３８．１３５０．１１
３４゜１１１８　　ｃｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣＩ３） δ：　２．６２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３．９．１６．６
Ｈ２，ＣＨ２Ｃ０の一方）、　　２．８８（ＩＨ，ｄｄ
、　　Ｊ＝９．２．　１６．６Ｈｚ。

ＣＨ，ＣＤ　　の一方）、　　３．３２〜３．４５　（
３Ｈ，ｍ。

ＡｒＣ８２ＣＨ）、　　３．５０〜３．６７（８Ｈ，ｍ
、　　モルホリン）、　　７．ＯＯ〜８．１８（ｉｌＨ
，ｍ、　　Ａｒｏｍａｔｉｃ）Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　
４４８　　（Ｍ”）、　　３．１０　　（Ｍ−ＮＯｉＣ
ｓＬＯ）。

２８１、　２２３ 〔α〕＋８１．０°　（Ｃ１，９０，ＣＨＣｌ、）元素
分析値’　　（ＣｚｓＬＪ２０．として）０％　　　Ｎ
％　　　Ｎ％ 計算値　　６６．９５　　　５．３９　　　６．２５実
測値　　６６．８１　　　５．３５　　　６．１７参考
例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
０３ｇ（０，３９８ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．２３
２ｄ（３，１８ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド３ｄ
　（０，０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間撹
拌した。過剰の反応剤を減圧留去して、粗製の（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを得
た。このものにジクロロメタン０．８ｍｇを加えて溶か
した。この溶液をｐ−ニトロフェノール０．１１６　ｇ
　（０，８３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液０．
８ｄに加えた後、０℃でトリエチルアミン０．１９４＋
ｎ１（１，３９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間、室
温で３０分間撹拌後、０℃に冷却しモルホリン３５．０
Ｊｉ２（０，４００ｍｍｏｌ＞を加え、徐々に室温に昇
温した。室温で一夜撹拌後、水とニー・チルを加えて分
液し、有機層を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、飽
和食塩水、０．３Ｎ−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：
ジクロロメタン＝６：４：１）で分離精製し、（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４
−イル−カルボニル）プロピオン酸ｐ−ニトロフェニル
０．１６７　ｇ　（収率９４％）を淡黄色結晶として得
た。

物性値は参考例９のサンプルと一致した。

参考例　１１ ＨＯＯＣＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨＣｌ０ＣＣＨ２−０１
−ＣＯＣＩ（Ｒ）　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（Ｒ）（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）
コハク酸０．７０３　ｇ（２，７２ｍｍｏｌ、　９７％
ｅｅ）に塩化チオニル０．７９５　ｍｌ（１０，９ｍｍ
ｏｌ）およびジメチルホルムアミド２１通（０，２７，
２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。放冷後
、減圧で過剰の反応剤を留去後、トルエンｌｄを加えて
再び減圧留去した。残渣にジクロロメタン５．４ｒｎｌ
を加えて溶かした後、ｐ−二トロフェノール０．７９５
　ｇ　（５，７２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で撹拌しな
がらトリエチルアミン１．１３ｍ１　（８，１１ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり加えた後、室温でさらに１時間撹拌した
。再び水冷後、モルホリン０．２４８ｉ（２，８６ｍ＋
ｎｏｌ）を加え徐々に室温に昇温した。１日室温で撹拌
後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル４０ｒｎｌ
に溶かした。ＩＮ−塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣１．８
６ｇに酢酸イソプロピル１．７９−を加え加熱溶解し、
放冷した。結晶種を加えて０℃で４日間静置後、ｎ−ヘ
キサン１．７９ｍ１を室温にて加え、さらに０℃で４日
間静置した。析出した結晶をろ取して、（Ｒ）　−２−
（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４−イル
−カルボニル）プロピオン酸　ｐ−ニトロフェニル０．
７８６　ｇ　（収率６６％）を淡黄色結晶として得た。

物性値は参考例９のサンプルと一致した。

参考例　１２ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸ｐ−ニトロ
フェニル０．１２５　ｇ　（０，２７９ｍｍｏｌ）をメ
タノール０．９ｄに懸濁し、ＩＮ−水酸化ナトリウム水
溶液０．６２ｍ１（０，６２ｍｍｏｌ）を水冷下加えた
。室温で１日撹拌後、ＩＮ−塩酸１ｒｎｌおよび酢酸エ
チルを加えて分液し、）有機層を飽和食塩水で洗浄した
。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：
酢酸＝７０　：３０　：　１　）で分離精製し、（Ｒ）
　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−
４−イル−カルボニル）プロピオン酸８８．６ｍｇ（収
率９７％）を無色カラメルとして得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４５０．１７３０．　ｌ６３０
．１４４０．１２３５゜１１１５、８０２．７８０　　
ｃｍ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　２．３５〜２．６２（２Ｈ，ｍ、　　ＣＨ，Ｃ
０Ｎ）、　　２．９１〜３．７８（ＩＩＨ，ｍ、　　モ
ルホリン、　ＡｒＣＬＣ）Ｉ）。

６．５２（ＬＨ，ｂｓ、　　Ｃ０ＯＨ＞、　　７．１９
〜８．１７　（７）１゜ｍ、ナフチル） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　３２７　（Ｍ”）、　２６８．２
４０．２２３．２１２参考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸　ｐ−ニト
ロフェニル８９．１　ｍｇ（０，１９９ｍｍｏｌ）およ
び（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステルニ塩酸塩４６．８
　ｍｇ＜０．２１９　＋ｙｏ＋＋ｏｌ）をジメチルホル
ムアミド０．１ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン６１．
０Ｊ　　（０，４３８ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で１
日撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルと飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラム（ジ
クロロメタン：メタノール＝に〇〜　２０：１）で分離
精製し、Ｎ−（（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−
３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオニ
ル）−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル８３．９ｍｇ
（収率８８％）を無色カラメルとして得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４５０．１？４０．１６３０．
１４３７．１２３４゜１１１３、１０３０．７８０　ｃ
ｍ−’１（−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　２．４２（１Ｎ、　ｒｎ、　Ｃｆ（ＣＯＮ）、　
３．０４〜３．７４（１４Ｈ。

ｍ、その他の水素）、　３．６０　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ
３）　。

４．５９（ＩＨ，ｍ、　ＮＣＨＣＯ）、　６．１４（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　　ＮＨ）、　　６．６７
（Ｉｔ（、ｓ、　　ｒｍｔ（）、　　７．３０〜７．９
８（９）１．ｍ、Ａｒｏｍａｔｉｃ）Ｍａｓｓ　　ｍ／
ｅ：　　４７８　　（Ｍ”）、４４７　　（Ｍ−ＣＨ３
０）、４０５゜（ａ］　　　＋４２．１°　（Ｃ１，０
９，Ｍｅｎ）Ｉ）水晶をベンゼンより再結晶するとＮ−
（（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）プロピオニル］　−（Ｓ
）−ヒスチジンメチルエステルベンゼン錯体を無色結晶
として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４５０．１？４５．１６２３．
１５３５．１４３８゜１２３５、１１１５．１０３０．
７８０゜６８０　Ｃｍ−１ 〔α）　　　＋３５．９°（ＣＩＪＯ，ＭｅＯＨ）元素
分析値’　　＜Ｃ５ｘＨｓｓＮ４０ｓとして）０％　　
　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６９．０５　　　６．５２　　１０．０６実
測値　　６９．１５　　　６．５０　　　９．７２参考
例 （Ｒ）−２−（１−＋　７−Ｐ　ルｌ　ｆ　ル）　：）
　ハク酸０．１０２ｇ（０，３９５ｍｍｏｌ）に塩化チ
オニル０．２３ｍｊ！　（３，１６ｍｍｏｌ）とジメチ
ルホルムアミド３ｄを加え、８０℃で２時間撹拌した。

過剰の反応剤を減圧留去して、粗製の（Ｒ）　−２−＜
１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを得た。この
ものにジクロロメタン１ｄを加えて溶かした。このジク
ロロメタン溶液にｐ−ニトロフェノール０．１１５　ｇ
　（０，８２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．
１７５ｍｊ！　（１，２６ｍｍｏｌ）を氷冷下順次加え
た。室温で１時間撹拌後、モルホリン３４．４ｄ（０，
３９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１日撹拌後、（Ｓ）
−ヒスチジンメチルエステルニ塩酸塩９３．０　ｍｇ　
（０，４３４ｎｏｎｏ１）とトリエチルアミン０．２２
０ｍ１（１，５３ｎ＋＋ｎｏｌ）を加え、さらに１日撹
拌した。参考例１３と同様の後処理により、Ｎ−［（Ｒ
）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−
４−イル−カルボニル）プロピオニル）−（Ｓ）−ヒス
チジンメチルエステル２８．７■（収率１５％）を無色
カラメルとして得た。

物性値は参考例１３のサンプルと一致した。

参考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．２
８９ｇ（１，１２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．４９０
ｍ（６，７２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド８
．７．Ｊ　（０，１１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時
間撹拌後、過剰の反応剤を減圧留去し、粗製の（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを得
た。このものにジクロロメタン２ｄを加えて溶かし、水
冷下、ｐ−クロロフェノール０．３１７　ｇ　（１，２
３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２ｄを加えた。さら
にトリエチルアミン０．５９０ｍｊ２　（４，２４ｍｍ
ｏｌ）を加えた後、室温で一夜撹拌シタ。

エーテルおよび水を加えて分液し、有機層をＩＮ−塩酸
、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：
エーテル：ジクロロメタン＝３０：１：１）で精製し、
（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジーｐ
−クロロフェニル０．４２５ｇ（収率８４％）を無色結
晶として得た。

融　　点：　　１３６〜１３７℃ ＩＲ（にＢｒ）：　　１７６１．１４９１．１３７３．
１２０５．１１６８゜１１３０、１０９０．１０１４．
７９０．７８８゜５１０　ｃｍ” Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ’　２．７９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ４．４．１６．９Ｈ
２，ＣＨ２Ｃ０Ｎ（７）一方）、　　３．１２（ＬＨ，
ｄｄ、　　Ｊ＝８．４．　１６．９Ｈｚ。

ＣＩ（２ＣＯＮの一方）、　　３．２６〜３．８６　（
３Ｈ，ｍ。

＾ｒＣＬＣＨ）、　６．７７〜８．１９　（１５Ｈ，ｍ
。

＾ｒｏｍａｔ＋ｃ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　４７８．４８０　（Ｍ”）、　
３５１．３５３　（Ｍ〔α〕 ＣｌＣｌ１８４０）＋、２２３ ＋２１．１°　（Ｃ１，４９，ＣＨＣｌ３）元素分析値
’　　（Ｃ２Ｊ２ｏＣＩｚＯ＜　　と０％　　　　　Ｈ
％ 計算値　　６７．６５　　　４．２１ 実測値　　６７．７４　　　４．１１ 参考例　１６ して） Ｃ１％ １４．７９ １４．６１ ０ロフェニル０．１３７　ｇ　（０，２８６ｍｍｏｌ）
をジメチルホルムアミド０．２９ｎｔｉ２に溶かし、モ
ルホリン２７．４ｄ（０，３１５ｍｍｏｌ）を加えた。

４０℃で１７時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタ
ン＝８　：　２　：　１〜１０：１０：１）で分離精製
し、（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モ
ルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸　ｐ−
クロロフェニル０．１１２　ｇ　（収率８９％）を無色
カラメルとして得た。

ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　　１７５１．．１６３９．１４
８７．１４３６゜１１８９、１１４０．１１１２．１０
８２゜１０１３、５０２　ｃ＋ｒｒ’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ’　２．５２（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．６．１６．５
Ｈｚ、　ＣＨ２Ｃ０Ｎ（Ｄ一方）、　　２．８２（１）
１．　　ｄｄ、　　Ｊ＝７．５．　１６．５Ｈｚ。

ＣＨ２Ｃ０Ｎの一方）、　　３．２０〜３．８０（１１
）１．　　ｍ。

モルホリン、　ＡｒＣ）１．ｃＨ）、　６．７〜８．２
（ｌｉｔ（。

ｍ、Ａｒｏｍａｔｉｃ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　３１０　　（Ｍ−ＣＩＣＩＩ）
１４０）、　　２２３．　２０５．　１９５（Ｒ） （１−ナフチルメチル） コハク酸ジ ーｐ−り 参考例 参考例１２と同様の後処理により（Ｒ）　−２−（１〜
ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４−イル−カル
ボニル）プロピオン酸５６．７ｍｇ（収率９８％）を無
色カラメルとして得た。

物性値は参考例１２で得たサンプルと一致した。

参考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸　ｐ−クロ
ロフェニル７７、１　ｍｇ（０，１７６ｍｍｏｌ）をメ
タノール０．７−に溶かし、ＩＮ−水酸化す）ＩＪウム
０．３５ｄを氷冷下加えた。室温で１７時間撹拌後２Ｎ
−水酸化ナトリウム０．２０屁を加えた。３時間後ＩＮ
−塩酸１−を加えた。

（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
０２ｇ（ＯＪ９５　ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．２３
０　ｒｎｌ（３，１６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルム
アミド３　ＪＪｌ（０，０３９ｍｍｏｌ）を加えて、８
０℃で２時間撹拌した。過剰の反応剤を減圧留去して（
Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリド
を得た。このものをジクロロメタン０．８−に溶かし、
２．４−ジクロロフェノール０．１３５ｇ（０，８３０
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２００　ｆｆ１
１２（１，４４ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン１
．５−を加えて１時間室温で撹拌後、モルホリン３４．
４ｄ（０，３９５ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で４
日間撹拌後酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：ジ
クロロメタン＝Ｆ３　：　２　：　１〜７：３：０）で
分ｎ精製し、（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−３
−（モルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸
２，４−ジクロロフェニル０．１４０　ｇ　（収率７５
％）を無色結晶として得た。

融　　点　：　　１１３〜１１５℃ ＩＲ（ＣＩＩＣ１３）：　　　３０２０．　２８７０．
　１７６１．　１６４０゜１４７５．１４３８．　１２
７５．　１２３０゜１２１０、　１１３０．　１１１３
．　１０９８．　９６０゜８５２　　ｃｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　２．４６（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝４．４．１６
．３Ｈ２，ＣＨ２Ｃ０Ｎ（７）一方）、　　２．８４（
ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝８．０．　１６．３Ｈｚ。

ＣＬｃｏＮの一方）、　　３．２０〜４．０８（１１）
１．　　ｍ。

モルホリン、　ＡｒＣＨ２Ｃ１（）、６．９８〜８．２
７（ＩＯＨ，ｍ、Ａｒｏｍａｔｉｃ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　３１０　　（Ｍ−Ｃ１ｚＣＪＪ）
、　　２４０．　２２３〔α）−２，２°　（Ｃ１，５
３，ＣＨＣｌ、）元素分析値’　　（Ｃ２ＳＨ２３Ｃ１
□ＮＯ＜として）０％　　８％　　８％　　Ｃ１％ 計算値　　６３．５７　　４．９１　　２．９７　１５
．０１実測値　　６３．７１　　４．９４　　２．９０
　１５．０４参考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸　２．４−
ジクロロフェニル６０．２ｍｇ（０，１２７ｍｍｏｌ）
および（ｓ）−ヒスチジンメチルエステルニ塩酸塩３０
．０　ｍｇ（０，１４０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムア
ミド０．１３ｒｎｌに溶かし、トリエチルアミン３９ｍ
　（０，２８ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で２日間、５
０℃で１日撹拌後、溶媒を減圧留去した。

残渣に炭酸水素す）ＩＪウム水溶液と酢酸エチルを加え
て分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノー
ル＝１：０〜２０：１）で分離精製し、Ｎ−［（Ｒ）−
２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４−
イル−カルボニル）プロピオニル）−（Ｓ）−ヒスチジ
ンメチルエステル５６．２■（収率９２％）を無色カラ
メルとして得た。

物性値は参考例１３で得たサンプルと一致した。

参考例　２０ Ｃ上 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
０４ｇ（ＯＪ９９　ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．２３
４ｄ（３，１９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド
３　、ｃｃｇ（０，０３９ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃
で２時間撹拌した。過剰の反応剤を減圧留去して得られ
た（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジク
ロリドをジクロロメタン０．８ｍ１．に溶かし、２．４
．６−　）ジクロロフェノール０．１６５ｇ（０，８３
８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６５ｍｇ（
１，２ｍｍｏｌ）を水冷下加えた。ジクロロメタン１．
５−を加えて室温で１時間撹拌後、モルホリン３４．８
．１Ｊ（０，３９９ｍｍｏｌ）を水冷下加えた。室温で
４時間撹拌後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機
層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して
得られた残渣をシリカゲルカラム（へキサン：酢酸エチ
ル：ジクロロメタン＝９：ｌ：１〜１７：３：０）で分
離精製し、（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３
−（モルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸
　２．４．６−ドリクロロフエニル０．１６４　ｇ　（
収率８１％）を無色カラメルとして得た。

ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　　１７？０．１６４２．１５６
５．１４４０゜１２７３、１２３０．１１１３．１０８
０゜８５８　ｃａｒ’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：２．４１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．１，１６．０Ｈ
ｚ、　ＣＨｚＣＯＮ（Ｄ一方）、　　２．８８（ＩＨ，
ｄｄ、　　Ｊ＝６．７．　１６、ＱＨｚ。

Ｃ）１２ｃＯＮの一方）、　　３．２７〜４．０６（Ｉ
ＩＨ，ｍ。

モルホリンおよびＡｒＣＨ２ＣＨ）　、　７．３７　（
２Ｈ。

Ｌ　Ｃ５ＨｚＣ１ｓ）、　７．４０〜８．３１（ｒＨ，
ｍ、　　ナフチル） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　５０７　　（Ｍ戸、　　３１０
　　（Ｍ−Ｃ６Ｈ２ＣＩ３）◆。

３０７、　２８１ 〔α）　　　−４０，６°　（Ｃ１，３４，ＣＨＣｌ、
）参考例 物性値は参考例１ ３で得たサンプルと一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（Ｓ）を記した炭素原子は（Ｓ）−配置である
   。〕で表される（Ｓ）−２−（１−ナフチルメチル）コ
   ハク酸を加熱処理した後、水あるいは塩基および酸で処
   理することにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、（ＲＳ）はラセミ体であることを意味する。］
   で表される（ＲＳ）−２−（１−ナフチルメチル）コハ
   ク酸を製造することを特徴とする（Ｓ）−２−（１−ナ
   フチルメチル）コハク酸のラセミ化法。