JPH02111741A - 光学活性２−（１−ナフチルメチル）コハク酸のラセミ化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式 〔式中、（Ｓ）を記した炭素原子は（Ｓ）−配置である
。〕で表される（Ｓ＞　−２−（１−ナフチルメチル）
コハク酸をエステルに交換後塩基で処理してラセミ化し
、さらに加水分解して、式 〔式中、（Ｓ）を記した炭素原子は（Ｓ）−配置である
。〕で表される（Ｓ）−２−（１−ナフチルメチル）コ
ハク酸をエステルに変換後、塩基で処理してラセミ化し
、さらに加水分解して、式 ％式％ 〔式中、（Ｒ３）はラセミ体であることを意味する。〕
で表される（Ｒ３）−２−（１−ナフチルメチル）コハ
ク酸を製造することを特徴とする（Ｓ）　−２−（１−
ナフチルメチル）コハク酸のラセミ化法に関する。

本発明で得られる式（ＩＩ）で表される（ＲＳ）−２−
（１−ナフチルメチル）コハク酸の光学分割によって製
造される、式 〔式中、（Ｒ）または（Ｓ＞を記した炭素原子はそれぞ
れ（Ｒ）−配置または（Ｓ）−配置である。Ｙは酸素原
子またはアミノ基を表し、Ｒ１は炭素数１〜７の直鎮ま
たは分枝アルキル基を表す。〕で表されるアミノ酸誘導
体の製造原料である、式 〔式中、（Ｒ）を記した炭素原子は（Ｒ）−配置である
。〕で表される（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）
コハク酸はヒトレニン阻害活性により高血圧症治療薬剤
として有用な、一般式 〔式中、（Ｒ）または（Ｓ）を記した炭素原子はそれぞ
れ（Ｒ）−配置または（Ｓ）−配置である。Ｒ２はアル
キル基、置換アルキル基、あるいは、アリール基を表す
。〕で表される光学活性Ｎ−アシルヒスチジン誘導体に
誘導でき（特開昭６２−２３４０７１号公報および参考
側参照）、医薬品原料として大変有用な化合物である。

〔従来の技術〕

前記一般式（ＩＶ）で表されるアミノ酸誘導体は４個の
不斉炭素を有し、それぞれの炭素上の立体配置はその活
性に影響を与えることが知られている。特に（Ｓ）−ヒ
スチジンのα−アミ７基についたアシル部分の不斉炭素
は（Ｒ）−配置である方が好ましいことが確認されてい
る。しかしながら、この不斉炭素において、光学純度の
高い化合物を製造することは多くの手間を要し困難なも
のであった。

例えば、前記式（１’Ｖ）の合成原料として有用な、式 〔式中、（Ｒ）は前記と同じ意味を表す。〕で表される
光学活性カルボン酸を不斉合成法や対応するラセミ体の
光学分割により合成することは困難で、式（Ｖ［）に対
応するラセミ体のカルボン酸を合成しくＳ）−ヒスチジ
ン誘導体とのアミドに変換後、得られたＮ−アシルヒス
チジン透導体のジアスチオマー混合物をカラムクロマト
グラフィーなどにより分離せざるを得なかった。しかし
ながら、この方法は高価なカラムや充填剤を要したり、
大量の溶媒を用いるなどの問題があり、大量に処理する
ことが困難なものであった。また、式（Ｖｌ）に対応す
るラセミ体のカルボン酸と（Ｓ）−ヒスチジン誘導体を
縮合させ、２種のジアスチオマー混合物であるＮ−アシ
ルヒスチジン誘導体を合成する方法としては、ジフェニ
ルリン酸アジドを縮合剤として用いる方法、Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
（）ＩＯＮＢ）とジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）を用いる方法などが挙げられるが、これらの方法
は反応剤が比較的高価で、反応後の生成物の精製が煩雑
であるため大量合成には不適当であった（特開昭６１−
２３４０７１号公報参照）。このため、式（Ｖ）で表さ
れる光学活性Ｎ−アシルヒスチジン誘導体あるいはその
合成原料である式　（ＶＩ）で表される光学活性カルボ
ン酸の効率的かつ簡便な製造方法を見出すことが望まれ
ていた。

本発明者は上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、
工業的に安価に製造し得る式（ＩＩ）で表される（Ｒ３
）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸が光学活性
な塩基を用いて光学分割でき、得られる式（Ｉ）で表さ
れる（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸が
容易に式（■）、あるいは式（Ｖｌ）で表される高血圧
治療剤（ＩＶ）の合成原料に誘導できることを見出した
。しかしながら、この光学分割ではジアステレオマー混
合物の塩を分別再結晶する際に再結晶ろ液から不要の（
Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸をより多
く含有するジアステレオマー混合物の塩が得られてくる
。この塩から回収される式（１）で表される（Ｓ）−２
−（１−ナフチルメチル）コハク酸をラセミ化後、再び
光学分割することができれば、（Ｒ３）−２−（１−ナ
フチルメチル）コハク酸をすべて所望の式（ＩＩＩ）で
表される（Ｒ）２−（１−ナフチルメチル）コハク酸に
変換できることとなるので、（Ｓ）−２−（１−ナフチ
ルメチル）コハク酸のラセミ化法の開発が望まれていた
。

〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者らは上記問題を解決すべく鋭意検討した結果、
（Ｓ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸をエステ
ルに交換後塩基処理すると、容易にラセミ化が進行し、
さらに続く加水分解によって（Ｒ３）−２−（１−ナフ
チルメチル）コハク酸が製造できることを見出し本発明
を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明に用いられる式（Ｉ）で表される光学活性な（Ｓ
）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸は、下記反
応工程に従い製造できる。

〔式中、Ｒ３は炭素数１〜７の直鎮または分枝アルキル
基を表す。また（ＲＳ）、（Ｒ）、（Ｓ）は前記と同じ
意味を表す。〕 （第１工程） 本工程は、ｌ−ナフトアルデヒドとコハク酸ジエステル
とを塩基性条件下縮合し、さらに加水分解することによ
り、式（■）で表される２−（１−ナフチルメチレン）
コハク酸を製造す−る工程である（参考側参照）。

コハク酸ジエステルとしては、コハク酸ジメチル、コハ
ク酸ジエチル、コハク酸シフロピル、コハク酸ジイソプ
ロピル、コハク酸ジブチルなどが例示でき、好適にはコ
ハク酸ジエチルが用いられる。また、縮合反応に用いら
れる塩基としては、リチウムメチラート、リチウムエチ
ラート、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
、カリウムメチラート、カリウムエチラートなどのアル
カリ金属アルコラード、リチウム、ナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属、リチウムアミド、ナトリウムア
ミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物などが例示でき、好適にはナトリウ
ムメチラートが用いられる。本反応は溶媒中で行われ、
用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば如何
なる溶媒も使用できるが、好適にはメタノール、エタノ
ール、プロパツールなどのアルコール系溶媒が用いられ
る。縮合に引き続いて行われる加水分解はメタノール、
エタノール、プロパツールなどのアルコール系溶媒と水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物の水溶液との混合液を用いて行われる。反応は２
５〜８０℃で円滑に進行する。

（第２工程） 本工程は式（■）で表される２−（１−ナフチルメチレ
ン）コハク酸を触媒存在下、水素添加し、式（ＩＩ）で
表される（ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハ
ク酸を合成するものである。触媒としては、炭素上に担
持したパラジウム、白金、ロジウムなどが用いられる。

また、溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパツ
ールなどのアルコール系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル
、酢酸アミルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒ふよび水などが用い
られる。

反応は常圧の水素雰囲気下０℃から１００℃の間で円滑
に進行する。

（第３工程） 本工程は式（ＩＩ）で表される（Ｉｔｓ）　−２−（１
−ナフチルメチル）コハク酸と光学活性な塩基とからジ
アステレオマーの関係にある塩の混合物を製造し、この
塩の混合物を分別再結晶することにより、純度の高い一
般式（■）で表される（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメ
チル）コハク酸と光学活性塩基との塩を結晶として分離
し、ろ液から式（■°）で表される鏡像体である（Ｓ）
　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸と光学活性塩
基との塩を製造する工程である。本工程に用いられる光
学活性塩基としては、（＋）−シンコニン、（−）−シ
ンコニジン、（＋）−エフェドリン、（−）−Ｎ−メチ
ルエフェドリン、（−）−１−フェニルエチルアミン、
（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−７’ロバノー
ル、（＋）−スレオ−２−アミノ−１−フェニル−１，
３−プロパンジオール、（−）−２−アミツブクンなど
が例示できるが、好適には（−）−シンコニジンが用い
られる。光学活性塩基はラセミ体の２−（１−ナフチル
メチル）コハク酸に対し、０．４当量〜２当量用いられ
るが、好適には１当量が用いられる。溶媒としては、水
、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール
などのプロトン性溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミドなどの極性溶媒、アセトン、
２−ブクノン、メチルイソプ′ロピルケトン等のケトン
系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸アミル等のエス
テル系溶媒などが例示できるが、好適にはエタノールが
用いられる。

（第４工程） 本工程は、一般式（■）あるいは（■゛）で表される（
Ｒ）−あるいは（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）
コハク酸と光学活性塩基との塩を酸処理して、式（ＩＩ
Ｉ＞あるいは（１）で表される（Ｒ）−あるいは（Ｓ）
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸を製造するもの
である。酸としては塩酸、硫酸、ホウ酸、硝酸、リン酸
などが例示できるが、好適には塩酸が用いられる。反応
は一般式（■）あるいは（■°）で表される塩に酢酸エ
チル、トルエン、ジクｏ。

メタン等の有機溶媒と酸の水溶液を加え、式（ＩＩＩ）
あるいは（１）で表される（Ｒ）−あるいは（Ｓ）−２
〜（１−ナフチルメチル）コハク酸を有機溶媒中に抽出
することによって行われる。本工程は５〜３０℃で円滑
に進行する。

以上の製造工程によって製造された式（１）で表される
（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸は下記
工程によりラセミ化することができる。

〔式中、（Ｓ）、（ＲＳ）は前記と同じ意味を表し、Ｒ
４は炭素数１〜７の直鎮または分枝アルキル基を表す。

〕 （第５工程） 本工程は（Ｓ）　−２＝　（１−ナフチルメチル）コハ
ク酸を酸性条件下、アルコールで処理して一般式（ＩＸ
）で表されるエステルを製造する工程である。用いる酸
触媒としては、硫酸、塩酸、ホウ酸などの各種鉱酸が用
いられる。アルコールとしては、メタノール、エタノー
ル、フロパノール、インプロパツール、ブタノール、イ
ソブタノールなどが例示でき、好適にはメタノールが用
いられる。反応は溶媒中、あるいは用いるアルコールを
溶媒にして行われる。溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒などが例示できる。反応は０〜
１５０℃で円滑に進行する。

（第６エ程） 本工程は（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク
酸ジエステルを塩基処理して一般式（Ｘ）で表される（
ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジエス
テルを製造する工程である。用いる塩基としてはアルコ
ールのアルカリ金属塩やアルカリ金属炭酸塩などが挙げ
られる。アルコールのアルカリ金属塩を用いる場合のア
ルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム
等を挙げることができる。

またアルカリ金属炭酸塩としては、炭酸リチウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。

反応は溶媒中Ｏ℃〜１００℃で行われるが、溶媒として
は、ジエチルエーテル、”テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、１．２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、
ベンセン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ベンゼン等
の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、ブタノールなどのアルコール系溶媒が単独で、あ
るいは混合溶媒として用いられる。

（第７エ程） 本工程は、（ＲＳ）−２−（１−ナフチルメチル）コハ
ク酸ジエステルを塩基で処理してエステル部分を加水分
解し、式（ＩＩ）で表される（ＲＳ）　−２−（１−ナ
フチルメチル）コハク酸を製造するものである。塩基と
しては通常、エステルの加水分解に用いられるすべての
塩基が使用可能であり、水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化バ
リウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物が例示でき、好適には水酸化ナトリウムが用いら
れる。反応は溶媒中、−１０℃〜１００℃で円滑に進行
する。用いる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン
などのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン
、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、フロパ
ノール、ブタノール、アミルアルコールなどのアルコー
ル系溶媒、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチル
ケトンなどのケトン系溶媒、水などが単独で、あるいは
、混合溶媒として用いられる。

以上の合成工程において第６および第７エ程あるいは第
５、第６および第７エ程を反応成績体を分離精製するこ
となく連続して行い、−竣成（ＩＸ）で表される（Ｓ）
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジエステルある
いは（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸か
ら直接式（ｎ）で表される（ＲＳ）　−２−（１−ナフ
チルメチル）コハク酸を製造することができる（実施例
２および３参照）。

本工程で得られた（ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチ
ル）コハク酸は第３工程の原料として使用できる。

一方、第４工程で得られた式（Ｉ［Ｉ）で表される（Ｒ
）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸は下記工程
により高血圧治療剤である一般式（ｒＶ）の化合物の製
造原料である一般式（Ｖ）で表される光学活性Ｎ−アシ
ルヒスチジン誘導体の前駆体である光学活性カルボン酸
（Ｖｌ）に誘導できる。

↓ 第１０工程 〔式中、（Ｒ）は前記と同じ意味を表し、Ｘは塩素、臭
素またはヨウ素を表し、Ａｒは置換アリール基を表す。

〕 （第８工程） 本工程は、式（ＩＩＩ）で表される（Ｒ）　−２−（１
−ナフチルメチル）コハク酸をハロゲン化剤で処理して
一般式（ＸＩ）で表される（Ｒ）　−２−（１−ナフチ
ルメチル）コハク酸ジハロゲン化物を製造する工程であ
る。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩化オキザ
リル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、ジク
ロロメチルメチルエーテル、ホスゲン、臭化チオニル、
臭化オキザリル、三臭化リン、五臭化リン、オキシ臭化
リン、三ヨウ化リン、五ヨウ化リンなどが単独あるいは
触媒量のジメチルホルムアミド、ピリジン、または塩化
亜鉛等の存在下用いられる。ハロゲン化剤は１当里〜１
０当ｌ用いられる。反応は無溶媒あるいは溶媒中で行つ
れるが、好適には無溶媒で行われ、０〜１５０℃で円滑
に進行する。

（第９工程） 本工程は、−竣成（ＸＩ）で表される（Ｒ）−２−（ｌ
−ナフチルメチル〉コハク酸ジハロゲン化物を塩基の存
在下置換フェノール類と処理して一般式（Ｘｌｌ）で表
される（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸
ジアリールを製造するものである。置換フェノール類ト
しては、フェノールのベンゼン環上の５個の水素のうち
１〜５個がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロなどの
電子吸引基で置換されたものであり、２−フルオロフェ
ノール、２−クロロフェノール、２−ブロモフェノール
、２−ヨウドフェノール、２−ニトロフェノール、３−
フルオロフェノール、３−クロロフェノール、３−７”
ロモフェノール、３−ヨウドフェノール、３−ニトロフ
ェノール、４−フルオロフェノール、４−クロロフェノ
ール、４ブロモフエノール、４−ヨウドフェノール、４
−ニトロフェノールなどの一置換フエノール類、２．４
〜ジフルオロフエノール、２．３−ジクロロフェノール
、２．４−ジクロロフェノール、２．５−ジクロロフェ
ノール、２．６−ジクロロフェノール、３．４−ジクロ
ロフェノール、３．５−ジクロロフェノール、２．４−
　ジニトロフェノール、２．５−ジニトロフェノールな
どの二置換フェノール類、２．３．４−トリクロロフェ
ノール、２．３．５−）ジクロロフェノール、２，３．
６−）ジクロロフェノール、２．４．６−）ジクロロフ
ェノール、２．４゜６−トリニトロフエノールなどの三
置換フェノール、２、３．４．５−テトラクロロフェノ
ール、２．３．５．６−テトラクロロフェノールなどの
四置換フェノール、２゜３、４．５．６−ペンタクロロ
フェノールなどの三置換フェノールなどが例示できる。

塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチ
ルモルホリン、１．５−ジアザビシクロ（４，３，０）
ノン−５−エン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０
１ウンデカづ一エン、ピリジン、ルチジン、コリジン、
４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン
などの有機第三アミン化合物、炭酸リチウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシ
ウムなどのアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭
酸塩、水酸化リウチム、水酸化す）ＩＪウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物が用いられるが、好適
にはトリエチルアミンが用いられる。反応は溶媒中、−
２０℃〜５０℃で行われるが、溶媒としてはジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジ
メトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トル
エン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒
、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極性非プロ
トン性溶媒あるいはこれらの溶媒の混合物が例示できる
。

（第１０工程） 本工程は、一般式（ＸＩｌ、）で表される（Ｒ）−２−
（１＝ナフチルメチル）コハク酸ジアリールをモルホリ
ンで処理して一般式（Ｘｎ）で表される光学活性Ｎ−ア
シルモルホリンを製造するものである。

モルホリンは１当量〜５当量用いられるが、好適には１
当量用いられる。反応は無溶媒または溶媒中で行われる
が、溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンナトのエー
テル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、
１Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、！ｌ−ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの
極性非プロトン性溶媒、あるいはこれらの混合物が例示
できるが、好適には、無溶媒またはジクロロメタンが用
いられる。反応は一３０℃〜１００℃で円滑に進行する
。

（第１１工程） 本工程は、一般式（ＸＩＩ）で表される光学活性Ｎ−ア
シルモルホリンを塩基で処理してエステル部分を加水分
解し、式（Ｖｌ）で表される光学活性カルボン酸を製造
するものである。塩基としては、通常のエステル加水分
解に用いられるすべての塩基が使用可能であるが、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化マグネシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物が例示でき、好適には
水酸化す）　ＩＪウムが用いられる。反応は溶媒中で行
われ、溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンなどの
エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シク
ロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶
媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドな
どの極性非プロトン溶媒、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、コリジンなどのアミン系溶媒、メ
タノール、エタノール、プロパツール、フタノール、ア
ミルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトン、２
−ブタノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶
媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸アミルなどのエステ
ル系溶媒、水などが単独で、あるいは混合溶媒として用
いられる。反応は一１０℃〜１００℃で円滑に進行する
。

以上の合成工程において第８および第９工程、あるいは
、第８、第９および第１０工程を反応成績体を分離精製
することなく連続して行い、式（Ｉ［Ｉ）で表される（
Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸から一気
に一般式（Ｘｎ）で表される（Ｉｔ）２−（Ｉ−ナフチ
ルメチル）コハク酸ジアリール、あるいは、一般式（Ｘ
ＩＩ［）で表される光学活性Ｎ−アシルモルホリンを製
造することもできる（参考例７．８．１５あるいはｌ０
１１１，１８．２０参照）。

以上の製造工程の中間体である一般式（ＸＩＩＩ）で表
される光学活性Ｎ−アシルモルホリンは下記反応工程に
より高血圧症治療剤である一般式（ＩＶ）の合成原料で
ある、式（Ｖ）で表される光学活性Ｎ−アシルヒスチジ
ン誘導体にも誘導できる。

〔式中、Ａｒ、　　（Ｒ）および（Ｓ）は前記と同じ意
味を表し、Ｒ２はアルキル基、置換アルキル基あるいは
アリール基を表す。〕 （第１２工程） 本工程は、−１般式（ＸＩＩＩ）で表される光学活性Ｎ
−アシルモルホリンを（Ｓ）−ヒスチジン誘導体で処理
して、一般式（Ｖ）で表される光学活性Ｎ−アシルヒス
チジン誘導体を製造するものである。用いる（Ｓ）−ヒ
スチジン誘導体としては、（Ｓ）−ヒスチジン、（Ｓ）
−ヒスチジンメチルエステル、（Ｓ）−ヒスチジンエチ
ルエステル、（Ｓ）−ヒスチジンプロピルエステルなど
の（Ｓ）−ヒスチジン低級アルキルエステル、（Ｓ）−
ヒスチジンフェニルエステル、（Ｓ）−ヒスチジン−ｐ
−メトキシフェニルエステルなどの（Ｓ）ヒスチジン無
置換、若しくは置換アリールエステル、（Ｓ）−ヒスチ
ジンベンジルエステル、（Ｓ）−ヒスチジン−ｐ−ニト
ロベンジルエステル等の（Ｓ）−ヒスチジン無置換若し
くは置換アリールメチルエステルおよびこれらの塩酸塩
が例示できる。なお、塩酸塩を用いる場合には、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
ジイソプロピエチルアミンなどの第三アミンを１当量反
応系に添加する必要がある。本反応は溶媒中で行われる
が、溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１．２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの
極性溶媒、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチル
ケトンなどのケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸アミル等のエステル系溶媒、インプロパツール、ｔ
ｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒が用いられ
るが、好適にはジメチルホルムアミドが用いられる。反
応は一２０℃〜１００℃で円滑に進行する。

一般式（Ｖ）で表される光学活性Ｎ−アシルヒスチジン
誘導体の製造に際し、第８、第９、第１Ｏおよび第１２
工程を反応成績体を分離精製することなく連続に行い、
式（Ｉ［［）で表される（Ｒ）−２−（１−ナフチルメ
チル）コハク酸から一気に一般式（Ｖ）で表される光学
活性Ｎ−アシルヒスチジン誘導体を製造することもでき
る（参考例１４参照）。

以下、実施例および参考例により本発明の詳細な説明す
るが本発明は、これらに限定されるものではない。

参考例 ナトリウム７゜０１　ｇ　（０，３０５ｍｏりをメタノ
ール１８０　ｍｌに溶かし、コハク酸ジエチル６９．６
　ｇ（０，４００ｍ０１）を加えた後、加熱還流下に１
−ナフトアルデヒド３１．７　ｇ　（０，２０３ｍｏｌ
）のメタノ−”（１１０＋ｎｊり溶液を１．５時間かけ
て滴下した。さらに１．５時間還流後、２Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液５００　＋ｎｌを加え１時間還流した。

約４００−のメタノールを蒸留して除き、さらに１時間
還流した。放冷後、水５００　ｍｌで希釈し、エーテル
（２００ｍ１ｘ　３　）で洗浄した。水層に濃塩酸１５
０ｍ１を加えて酸性にした後、０℃で一夜放置した。析
出した結晶をろ取して２−（１−ナフチルメチレン）コ
ハク酸４５．８　ｇ　（収率８８％）ヲ淡黄色結晶とし
て得た。水晶のアセトン−ｄ６中での）Ｉ−ＮＭＨにお
いてδ’　３．４２　ｐｐｍにトオレフイン由来のメチ
レン水素のシグナルが観測され、δ：３．６５　ｐｐｍ
に２−オレフィン由来のメチレン水素のシグナルが観測
された。これらのシグナ・ルの強度比より水晶はＥ：Ｚ
＝１４：１の立体異性体混合物であることが判明した。

さらにこの結晶をメタノール：水（１：１）から再結晶
すると８０％の回収率で９７％以上の純度のトオレフィ
ン体が得られた。

融　点＝１９８〜１９９℃　　（分解）［Ｒ（ＫＢｒ）
：　　３４４０．３０７０．１７００．１６３２．　１
５１０゜１４２１、１２９０．１２１８．９６０．８０
２゜７８２　ｃｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄＳ） δ：　３．４２（２Ｈ，ｓ、　Ｃ）１２＞、　７．５２
〜８゜０３（７）１．　ｍ。

ナフチル）、　８．３８（１Ｎ、　ｓ、八ｒｃＨ）Ｈ−
ＮＭＲ（口ＲＩｓＯ−ｄｓ） δ：　３．２５　（２）１．　ｓ、　Ｃ）Ｉｔ）、　７
．３９〜８．０４　（７Ｍ、　ｍ。

ナフチル）、　８．２１（０１，ｓ、＾ｒｃＨ＞、　１
２．５０（２Ｈ，ｂｓ、　　ＣＯ口ＨＸ　　２＞Ｍａｓ
ｓ　ｍｌｅ：　２５６　　（Ｍ”）、　　２３８　　（
Ｍ−）１２０．　２２１．　２１０゜元素分析値’　　
（ＣＩＳＨＩ２０４として）６％　　　Ｈ％ 計算値　　７０Ｊ１　　　４．７２ 実測値　　？０．１９　　　４．８５ 参考例　２ 得た（全収率９６％）。

融　　点　：　　１８４〜１８６℃ ２−（１−ナフチルメチレン）コハクＭ　３５．７　ｇ
（０，１３８ｍｏｌ）をエタノール２４０ｒｎｌに溶か
し、１０％−Ｐｄ／Ｃ２，Ｏｇを加え水素雰囲気下、４
１時間撹拌した。

不溶物をろ別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をメ
タノール：水（１：ｌ）の混合溶媒２２０ｄに加熱溶解
し、放冷して析出した結晶をろ取してラセミ体の（ＲＳ
）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸・２６．６
　ｇ　（収率７５％）を淡黄色結晶として得た。さらに
ろ液を濃縮して２容品を７．４５ｇ（収率２１％）（Ｒ
Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸１０．２
ｇ（３９，５ｍｍｏｌ）と（−）−シンコニジン１１．
７　ｇ　（３９，５ｍｍｏｌ）をエタノール９６０　Ｉ
ｎｅに加熱溶解後、放冷した。室温３日、０℃１日静置
して析出した結晶をろ取し、（Ｒ）−２−（１−ナフチ
ルメチル）コハク酸のシンコニジン塩８．８５　ｇ　（
収率４０％）を無色結晶として得た。本島の一部（数ｍ
ｇ）を塩酸で分解して得られる（Ｒ）　−２−（１−ナ
フチルメチル）コハク酸をジアゾメタン処理して（Ｒ）
　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジメチルに変
換し、光学活性カラムによる）ＩＰＬＣ分析の結果、得
られた（Ｒ）−コハク酸誘導体の光学純度は５４％ｅｅ
であった。そこで、本シンコニジン塩をさらにエタノー
ルから３回再結晶を行い純粋な（Ｒ）　−２−（１−ナ
フチルメチル）コハク酸の（−）−シンコニジン塩３．
９５　ｇ　（収率１８％）を無色結晶として得た。本島
の光学純度は参考例４の結果から１００％ｅｅであるこ
とが明らかとなった。

融　点二　１９８〜１９９℃　　（分解）ＩＲ（にＯｒ
）：　　３４５０．２９５０．１７１８．１５６２．１
５１０゜１４１２、１２３８．１１？８．８００．７８
１゜７５８　　ｃｍ−’ Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　２５８．　２４０．　２１２．　
１９８．　１９５［α〕　　−５６，６°　（ＣＯ，６
４３，！ＪｅＯＨ）元素分析値’　　（Ｃ３４Ｈ３６０
ＳＮ２として）６％　　　Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値　　７３．８９　　　６．５７　　　５．０７実
測値　　７３．９４　　　６．６５　　　４．８６一方
、はじめの結晶化で得られたろ液を減圧濃縮して（Ｓ）
　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸のシンコニジ
ン塩１２．９　ｇ　（収率５９％）を得た。本島に含ま
れる（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸の
光学純度は、参考例５の結果から４７％ｅｅであること
が明らかとなった。

参考例３で得られた純粋な（Ｒ）−２−（１−ナフチル
メチル）コハク酸の（−）−シンコニジン塩３．９４ｇ
（７，１３ｍｍｏｌ）に酢酸エチル１５０ｒｎｌとＩＮ
−塩酸２９ｍ１を加えて撹拌した。有機層をＩＮ−塩酸
７ｍｌ、飽和食塩水７　ｍ１ｘ　２で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧で溶媒を留去し、（Ｒ）
　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸１．８４　ｇ
　（定量的収率）を無色結晶として得た。本島の一部（
数ｍｇ）をジアゾメタン処理して（Ｒ）　−２−（１−
ナフチルメチル）コハク酸メチルに変換し、光学活性カ
ラムによるＨＰＬＣ分析を行った結果、本島の光学純度
は１００％ｅｅであることが明らかとなった。なお、分
析用サンプルは、酢酸エチルより再結晶して得た。

融　　点　＝　　１６１〜１６２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４５０．３０５０．１７１２．
１５１０．１４２１゜１４００、　１２８０．　１２４
０．　１１９６，９２３゜８００、　７９０．　７７９
　　ｃｍ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ） δ’　　２．１５〜２．６９（２８，ｍ、ＣＨ２Ｃ０）
、２．９１〜３．４２（３Ｈ，ｍ、　　＾ｒｃｌＩ□ｃ
ＨｃＯ）、　　７．２７〜８．１６（７Ｈ。

ｍ、ナフチル＞、　　１２．２２（２Ｎ、　ｂｓ。

Ｃ００ＩＩ　　ｘ　　２） ！Ｊａｓｓ　ｍ／ｅ：　　２５９　　（Ｍ＋１＞”、　
　２４１　　（Ｉｔ−ＯＨ）”、　　２１３（Ｍ、−Ｃ
ＯＯＨ）”、　１９９．１９６［α〕　　＋２０．６°
　（Ｃ１，１８，ＭｅＯＨ）元素分析値：　　（ＣＩＳ
ＨＩ４０４として）６％　　　Ｈ％ 計算値　　６９．７６　　　５．４６ 実測値　　６９．５１　　　５．５１ 一方、水層に８Ｎ−水酸化ナトリウム８ｄを加え氷冷す
るとシンコニジンが２．０７　ｇ　（収率９８％）無色
結晶として回収された。

ラセミ体の２−（ｌ−ナフチルメチル）コハク酸が２．
２３ｇ得られた。ろ液からは（Ｓ）　−２−（１−ナフ
チルメチル）コハク酸が３．７９ｇ回収され、゛その光
学純度は７５％ｅｅであった。

実施例　１ 参考例３で得られた（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチ
ル）コハク酸のシンコニジン塩１２．９　ｇ　（２３，
４ａ＋＋＋＋ｏｌ）を参考例４と同様に処理して、（Ｓ
）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸６．０２　
ｇ　（定量的収率）を無色結晶として得た。本島の光学
純度は一部をジアゾメタン処理して（Ｒ）　−２−（１
−ナフチルメチル）コハク酸メチルに変換し光学活性カ
ラムによるＨＰＬＣ分析を行ったところ４７％ｅｅであ
ることが明らかとなった。本島を酢酸エチル９０−から
再結晶を行うと、参考例５で得た（Ｓ）　−２−（１−
ナフチルメチル）コハク酸３．４５　ｇ　（１３，４ｍ
ｍｏｌ、　４７％ｅｅ）を無水メタノール３０ｍＮに溶
かし、濃硫酸０．１ｇを加えて１日加熱還流した。放冷
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル７０
ｄと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍ１！を加えて
撹拌し分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残
渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロ
ロメタン＝１８：１：１）で分離精製し、（Ｓ）　−２
−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジメチル２．４０ｇ
（収率８９％）を無色結晶として得た。本島の光学純度
は光学活性カラムによる１（ＰＬＣ分析により４７％ｅ
ｅと決定した。

本島２．５６ｇを酢酸エチルから３回再結晶すると光学
純度９９％ｅｅの（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル
）コハク酸０．８７４ｇが無色結晶として得られた。

実施例　２ ０．１２８　ｇ　（０，４４６ｍｍｏｌ、　９９％ｅｅ
）に無水メタノールおよび４Ｎのナトリウムメチラート
のメタノール溶液０．１１２ｍ１（０，４４６ｍｍｏｌ
）を加えた後、テトラトロフラン０．３ｍｊ！を加えて
６０℃で２０時間加熱した。反応液に２Ｎ−水酸化す）
　ＩＪウム水溶液３−を加え、８０℃で３時間撹拌後、
水２０ｍＮを加え放冷した。メタノールを減圧留去後、
氷冷して濃塩酸を加えて酸性とした。数時間後、析出結
晶をろ取して、（Ｒ３）　−２−（１−ナフチルメチル
）コハク酸０，１００ｇ（収率８７％）を無色結晶とし
て得た。

本島のスペクトルデータは参考例２のサンプルのものと
一致した。

実施例　３ （Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジメチ
ル（Ｓ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸５．
０３ｇ（１９，５ｍｍｏｌ、　４７％ｅｅ）を無水メタ
ノール５９ｍｊ！に溶かし、濃硫酸０．１ｒｎ１を加え
て２日間加熱還流した。

放冷後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル
８０ｒｄを加えて溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、粗製の（Ｓ）　−２−（１−
ナフチルメチル）コハク酸ジメチル５．４４ｇを淡黄色
結晶として得た。このものに無水メタノール５０Ｔｎｅ
およびテトラヒドロフランｌＯｍＮを加えた後、ナトリ
ウム０．１５　ｇ　（６，５ｍｍｏｌ）と無水メタノー
ル５ｄから調製したナトリウムメチラート溶液を加え、
加熱還流した。１日還流後、溶媒５０ｍ１を留去後、Ｉ
Ｎ−水酸化ナトリウム５８．５ｒｎｌを加え、さらに３
時間還流した。水冷後、濃塩酸６．５−を加えて酸性に
した後、０℃で１時間静置した。

析出した結晶をろ取して、（Ｒ３）−２−（１−ナフチ
ルメチル）コハク酸４．８３　ｇ　（収率９６％）を結
晶として得た（融点１８５〜１８７℃）。

なお、水晶の一部をトリメチルシリルジアゾメタンで処
理して、対応するメチルエステルに変換後、光学活性カ
ラムを用いるＨＰＬＣ分析を行ったところ、水晶は光学
純度０％ｅｅのラセミ体であることが判明した。

参考例　６ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．７
３６　ｇ（２，８５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．８３
２ｍ１（１１，４ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド２
２ＪＪ１（０，２８ｍｍｏｌ）を加えて７５℃で１２時
間撹拌後、塩化チオニル０．８３２　ｒｎｌ（１１，４
ｍｍｏｌ）を加えさらに３時間８０℃で撹拌した。

減圧で過剰の反応剤を除去した後、クーゲルロールで蒸
留し、（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コノ１り酸
ジクロリド０．４２０　ｇ　（収率５０％）を淡黄色油
状物として得た。（浴温２００〜２５０℃、　０．５ｍ
ｍＨｇ）ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　３０７０．２９５０．
１？９０．１６００．１５１３゜１４５５、１４００．
１３５９．１３０５．１２６７゜１２１８、９８８．９
７２．９０８．８０２．７７８゜７５１、６７７、５７
８　ｃｍ−’ ＬＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　２．７０〜４．１０　（５Ｈ，ｍ、　ＣＬＣＩ（
ＣＬ）、７．２４〜８．０８（７）１．　ｍ、　　ナフ
チル）参考例　７ （Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１４
０ｇ（０，５４４ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．３２０
ｍｊ２（４，３５ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド４
．２ＪＪ１．（０，０５４ｍｍｏｌ＞を加え、室温で３
０分、８０℃で４時間撹拌した。過剰の反応剤を減圧留
去し、粗製の（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コ
ハク酸ジクロリドを得た。このものにジクロロメタン２
ｍ４を加えて溶かした。この溶液をＩ］−二トロフェノ
ール１５１ｍｇ　（１，０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（３ｄ）懸濁液に加えた。この溶液を０℃に冷却後、
トリエチルアミン０．２７７ｍ／！　（１，９９ｍｍｏ
ｌ）を加え、徐々に昇温し、さらに室温で２時間撹拌し
た。水３ｍｅ、エーテル３０ｍＺを加えて分液し、有機
層を飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムで分離精製しくヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エ
チル＝３８　：　１　：　ｌ〜１６　：　１　：　３）
　、（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジ〜
ｐ−ニトロフェニル０．２４８　ｇ　（収率９１％）を
淡黄色結晶として得た。

融　　点：　　１２２〜１２３℃ ＩＲ（ＣＨＣｌｊ）：　　３０５０．１７６２．１６２
０．１５９８．１５２９゜１４９５、１３５０．１１６
０．１１２５゜８６２　　ｃｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（：Ｉ３） δ’　２．８８（ＩＨ，ｄｄ、　、Ｎ４．５．１７．２
）１２．　ＣＨ２Ｃ０（Ｄ一方）、　　３．２２（ＩＨ
，ｄｄ、　　Ｊ＝８．６．　１７．２）１ｚ。

ＣＨ，ＣＯの一方）、　　３．２４〜３．８９　（３Ｈ
，ｍ。

＾ｒＣＨ２−ＣＩ）、　　６．８３〜８．３３（１５Ｎ
、　　ｍ。

＾ｒｏｍａｔｉｃ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　５００　（Ｍ”）、　３６２　（
Ｍ−ＮＯ，−Ｃ６Ｈ，０）。

２４０、　２３３ 〔α）　　　＋１９．４°　（Ｃ１，２３，［：ＨＣＩ
、）元素分析値’　　（Ｃ２Ｊｚ。Ｎ２０．として）計
算値 実測値 ６％ ６４、８０ ６４、５８ Ｈ％ ４．０３ ３．８９ Ｎ％ ５．６０ ５．５６ 参考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．３
５２　ｇ（ＩＪ６　ｍｍｏｌ＞に塩化チオニル０．７９
５ｍｅ（１０，９ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミドｌ
Ｏ〆（０，１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間
撹拌した。過剰の反応剤を減圧留去し、粗製の（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを得
た。このものにジクロロメタン２．７屁を加えて溶かし
た。この溶液に０℃でｐ−ニトロフェノール０．３９７
　ｇ　（２，８６ｍｍｏｌ）を加えた後トリエチルアミ
ン０．４７３ｍ１（３，４０ｍｍｏｌ）を加えた。

室温で８時間撹拌後、水と酢酸エチルを加えて分岐し、
有機層をＩＮ−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残
渣０．７６５　ｇに酢酸エチル２ｍｌを加えて、１日静
置した。析出した結晶をろ取して、（Ｒ）−２−（１−
ナフチルメチル）コハク酸ジーｐ−ニトロフェニル０．
３６７　ｇ　（収率５４％）を淡茶色結晶として得た。

さらにろ液を濃縮して２容品６３ｍｇ（収率９．３％）
を得た。ろ液はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より分離精製し０．２１３　ｇ　（収率３２％）の目的
物を得た（全収率９５％）。

物性値は参考例７のサンプルと一致した。

参考例　９ （Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジーｐ−
二）　０７　ｇ　＝　ルｏ、　ｉ０６　ｇ　（０，２１
１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド０．２１ｄに溶か
し、水冷下、モルホリン１８、４ＪＪ１（０，２１１ｍ
ｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間撹拌後、溶媒を減圧留
去して得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢
酸エチル：ジクロロメタン＝７：３：１〜６：４：１）
で分離精製し、（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（モルホリン−４イル−カルボニル）プロピオン
酸−ρ−ニトロフエニル９１．３ｍｇ（収率９７％〉を
淡黄色結晶として得た。

融　　点　：　　１２４〜１２５℃ ＩＲ（ＣＤＣｌ３）：　　ＩＴ６０．１６４０．１５９
８．１５２７゜１４６０、１４３８．１３５０．１１３
４゜１１１８　　ｃ＋ｃ’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：２．６２（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝３．９．１６．
６＋１２．　Ｃ）＋２ＣＯの一方）、　　２．８８（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝９．２．　１６．６Ｈｚ。

Ｃ１２ＣＤ　の一方＞、　　３．３２〜３．４５　（３
）１．　ｍ。

ＡｒＣＨｚＣＨ）、　３．５０〜３．６７（８Ｎ、　ｍ
、　　モルホリン＞、　　［００〜８．１８（１１）１
．　　ｍ、　　八ｒｏｍａｔｉｃ）Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：
　４４８　（１４”）、　３．１０　（ＩＪ−ＮＬＣ６
ＬＯ）。

２８１．２２３ 〔α　〕　　　　　＋　　８１．Ｏ°　　（Ｃ１，９０
，Ｃ）ＩＣＩ、）元素分析値’　　（Ｃ２５Ｈ２４８２
０，として）６％　　　Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値　　６６．９５　　　５．３９　　　６．２５実
測値　　６６．８１　　　５Ｊ５　　　６．１？参考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
０３ｇ（ＯＪ９８　ｍｍｏりに塩化チオニル０．２３２
ｍｊ２（３，１８ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド３
　ｍ　（０，０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時
間撹拌した。過剰の反応剤を減圧留去して、粗製の（Ｒ
）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリド
を得た。このものにジクロロメタン０．８ｍｊを加えて
溶かした。この溶液をｐ−二トロフェノール０．１１６
　ｇ　（０，８３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液
０．８ｍＡに加えた後、０℃でトリエチルアミン０．１
９４ｍｊ２　（１，３９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１
時間、室温で３０分間撹拌後、０℃に冷却しモルホリン
３５．０ＪＪ１（０，４００ｍｍｏｌ）を加え、徐々ｌ
：［［ｌ：Ｊ４温した。室温で一夜撹拌後、水とエーテ
ルを加えて分岐し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水、０．３Ｎ−塩酸、飽和食塩水で順次
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸
エチル：ジクロロメタン＝６：４：１）で分離精・製し
、（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−３（モルホリ
ン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸ｐ−ニトロフ
ェニル０．１６７　ｇ　（収率９４％）ヲ淡黄色結晶と
して得た。

物性値は参考例９のサンプルと一致した。

参考例 （Ｒ） （２，７２ （１０，９ （０，２７２ ２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．７０３　ｇｍ
ｍｏｌ、　９７％ｅｅ）に塩化チオニル０．７９５　ｄ
ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド２１ｄｍｍｏｌ
）を加え、８０℃で２時間撹拌した。放冷浸、減圧で過
剰の反応剤を留去後、トルエンｌｄを加えて再び減圧留
去した。残渣にジクロロメタン５．４−を加えて溶かし
た後、ｐ−二トロフェノール０．７９５　ｇ　（５，７
２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で撹拌しながらトリエチル
アミン１．１３ｍ１　（８，１１ｍｍｏｌ）をゆっくり
加えた後、室温でさらに１時間撹拌した。再び水冷後、
モルホリン０．２４８ｉ（２，８６ｍｍｏｌ）を加え徐
々に室温に昇温した。１日室温で撹拌後、減圧濃縮して
得られた残渣を酢酸エチル４０ｍＮに溶かした。ＩＮ−
塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食
塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去して得られた残渣１．８６ｇに酢酸イソプロ
ピル１．７９Ｌｎｌを加え加熱溶解し、放冷した。結晶
種を加えて０℃で４日間静置後、ｎ−ヘキサン１．７９
−を室温にて加え、さらに０℃で４日間静置した。析出
した結晶をろ取して、（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメ
チル）−３〜（モルホリン−４−イル−カルボニル）プ
ロピオン酸ｐ−ニトロフェニル０．７８６　ｇ　（収率
６６％）を淡黄色結晶として得た。

物性値は参考例９のサンプルと一致した。

参考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン４−イル−カルボニル）プロピオン酸ｐ−ニトロフ
ェニル０．１２５　ｇ　（０，２７９ｍｍｏｌ）をメタ
ノールＱ、９ｍｅに懸濁し、ＩＮ−水酸化す）　ＩＪウ
ム水溶液０．６２ｍ１（０，６２＋ｙ＋ｍｏｌ）を水冷
下加えた。室温で１日撹拌後、１Ｎ−塩酸１ｍ１２およ
び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エ
チル：酢酸＝７０：３０：１）で分離精製し、（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル ブロピオン酸８８．６ｍｇ（収率９７％）を無色カラメ
ルとして得た。

ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　３４５０．　１７３０．　１６
３０，　１４４０，　１２３５。

１１１５、　８０２．　７８０　　ｃｍ−’Ｉｔ−ＮＭ
Ｒ　（ＣＤＣＩ，） δ：　２．３５　〜２．６２（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２Ｃ
ＯＮ）、　２．９１〜３、７８（ＩＩＨ，　ｍ，　　モ
ルホリ：／，　ＡｒＣＨ２Ｃｔｌ）。

６、５２（Ｉｆ（、　ｂｓ，　ＣＯＤ）ｌ）、　７．１
９〜８．　１７（７Ｎ。

ｍ，ナフチル） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　３２７　（Ｍ”）、　２６８，　
２４０，　２２３，　２１２参考例　１３ （Ｒ）　−２−　（１−ナフチルメチル）−３−　（モ
ルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸　ρー
ニトロフェニル８９．　１ｍｇ（０．　１９９　ｍｍｏ
ｌ）　＃よび（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステルニ塩酸
塩４６．　８　ｍｇ（０．　２１９　ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド０，１ｍＮに懸濁し、トリエチルアミ
７６１，　０ｍ　　（０．　４３８　ｍｍｏｌ）を加え
た。４０℃で１日撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣に
酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分
液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝ｌ：０〜　
２０：１）で分離精製し、Ｎ−　［（Ｒ）−２−（１−
ナフチルメチル）−３−　（モルホリン−４−イル−カ
ルボニル）プロピオニル）−（Ｓ）−　ヒスチジンメチ
ルエステル８３．９ｍｇ（収率８８％）を無色カラメル
として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４５０．１７４０．１６３０．
１４３７．１２３４゜１１１３、１０３０．７８０　ｃ
ｍ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　２．４２（ＩＨ，ｍ、　ＣＨＣＯＮ）、　３．０
４〜３．７４（１４Ｈ。

ｍ、その他の水素＞、　３．６０　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ
３）。

４．５９　（１）１．　　ｍ、　　ＮＣＨＣ口）、　　
６．１４（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ６．６）１ｚ、　ＮＨ）、
　６．６７（１）１．　ｓ、　　ＩｍＨ）、　７．３０
〜７、９８　（９Ｈ，ｍ、＾ｒｏｍａｔｉｃ）Ｍａｓｓ
　ｍ／ｅ：　４７８　（Ｍ”）、　４４７　（Ｍ−Ｃ）
＋３０）、　４０５゜（α）　　　＋４２．１°（Ｃ１
，０９，ＭｅＯＨ）本島をベンゼンより再結晶するとＮ
−（（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モル
ホリン−４−イル−カルボニル）プロピオニル）　−（
Ｓ）−ヒスチジンメチルエステルベンゼン錯体を無色結
晶として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４５０．１７４５．１６２３．
１５３５．１４３ｇ。

１２３５、１１１５．１０３０．７８０゜６８０　ｃｍ
−１ 〔α〕“′ ＋３５．９°　（Ｃ１，３０，ＭｅＯＨ）元素分析値’
　　（Ｃ３２）１３６Ｎ４０５として）０％　　　Ｈ％ 計算値　　６９．０５　　　６．５２ 実測値　　６９．１５　　　６．５Ｏ Ｎ％ １０、０６ ９．７２ 参考例 （Ｒ）−２〜（ｌ−ナフチルメチル）コハク酸０．１０
２ｇ（０，３９５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．２３ｍ
１（３，１６ｍ＋＋＋ｏｌ）とジメチルホルムアミド３
ｄを加え、８０℃で２時間撹拌した。過剰の反応剤を減
圧留去して、粗製の（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチ
ル）コハク酸ジクロリドを得た。このものにジクロロメ
タンｌｄを加えて溶かした。このジクロロメタン溶液に
ｐ−ニトロフェノール０．１１５　ｇ　（０，８２７ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１７５ｍｊ２　　
（１，２６ｍｍｏｌ）を水冷下順次加えた。室温で１時
間撹拌後、モルホリン３４．４ｄ（ＯＪ９５　ｍｍｏｌ
）を加えた。室温で１日撹拌後、（Ｓ）−ヒスチジンメ
チルエステルニ塩酸塩９３．０　ｍｇ　（０，４３４ｍ
ｍｏｌ）とトリエチルアミン０．２２０ｍｊ２　（１，
５８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１日撹拌した。参考例９
と同様の後処理により、Ｎ−［（Ｒ）−２−（１−ナフ
チルメチル）＝３−　（モルホリン−４−イル−カルボ
ニル）プロピオニル）−（Ｓ）〜　ヒスチジンメチルニ
スｆ　ル２Ｂ、　７　ｍｇ（収率１５％）を無色カラメ
ルとして得た。

物性値は参考例１３のサンプルと一致した。

参考例　１５ （Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．２８
９ｇ（１，１２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．４９０ｍ
ｊ２（６，７２ｍｍｏりおよびジメチルホルムアミド８
．７Ａｌｌ（０，１１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時
間撹拌後、過剰の反応剤を減圧留去し、粗製の（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを得
た。このものにジクロロメタン２ｍ７２を加えて溶かし
、水冷下、ｐ−クロロフェノール０．３１７　ｇ　（１
，２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２ｄを加えた。

さらにトリエチルアミン０．５９０ｍ７！（４，２４ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、室温で一夜撹拌した。

エーテルおよび水を加えて分液し、有機層をＩＮ−塩酸
、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（へキサン：
エーテル：ジクロロメタン＝３０：１：１）で精製し、
（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル〉コハク酸ジーｐ
−クロロフェニル０．４２５　ｇ（収率８４％）を無色
結晶として得た。

融　　点：　　１３６〜１３７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　１７６１．　１４９１．　１３
７３．　１２０５．　１１６８゜１１３０、　１０９０
．　１０１４．７９０．　７８８゜５１０　　ｃｍ” Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３） δ：　２．７９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．４．１６．９
Ｈｚ、　Ｃｆ１２ＣＯＮの一方）、　　３．１２（ＩＨ
，ｄｄ、　　Ｊ＝８．４．　１６．９Ｈｚ。

ＣＨ２Ｃ０Ｎの一方＞、　　３．２６〜３．８６　（３
）１．　　ｍ。

ＡｒＣＨ，Ｃ１１）、６．７７〜８．１９（１５Ｈ，ｍ
。

＾ｒｏｍａｔｉｃ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　４７８．４８０　（Ｍ”）、　
３５１．３５３　（ＩＪ−Ｃ１（４ＬＯ）、　　２２３ 〔α）　　　＋２１．１’　　（Ｃ１，４９，ＣＨＣｌ
、）元素分析値’　　（ＣｚＪｚ。Ｃ１，０４として）
０％　　　Ｈ％　　　０１％ 計算値　　６７．６５　　　４．２１　　１４．７９実
測値　　６７．７４　　　４．１１　　１４６１参考例
　１６ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジーｐ
−クロロフェニル０．１３７　ｇ　（０，２８６ｍｍｏ
ｌ）をジメチルホルムアミド０．２９−に溶かし、モル
ホリン２７．４ｄ（０，３１５ｍｍｏｌ）を加えた。４
０℃で１７時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン
＝８：２：１〜１０：１０：１）で分離精製し、（Ｒ）
　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−
４−イル−カルボニル）プロピオン酸　ｐ−クロロフェ
ニル０．１１２　ｇ　（１１５１８９％）を無色カラメ
ルとして得た。

ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　　１７５１．１６３９．１４８
７．１４３６゜１１８９；　１１４０．１１１２．１０
８２゜１０１３、５０２　ｃｍ−’ Ｈ−ＮＯＲ（ＣＤＣ１３） δ’　２．５２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．６．１６．５
Ｈ２，ＣＨ２Ｃ０Ｎの一方）、　　２．８２（ＬＨ，ｄ
ｄ、　　Ｊ＝７．５．　１６．５Ｈｚ。

ＣＨ２Ｃ０Ｎの一方）、　　３．２０〜３．８０（ｌｌ
ｔｌ、　　ｍ。

モルホリン、　ＡｒＣＨ２Ｃ１）、　６．７〜８．２（
ＩＩＨ。

（ｎ、　　Ａｒ□ｍａｔｉｃ） ｉＡａｓｓ　ｍ／ｅ：　３１０　（Ｍ−ＣＩＣ６Ｈ４０
）、　２２３．２０５．１９５参考例 参考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン４−イル−カルボニル）フロピオンＨｐ−９０ロフ
工二ル７７．１ｍｇ（０，１７６ｍｍｏｌ）をメタノー
ル０．７ｍｌに溶かし、ＩＮ−水酸化ナトリウム０．３
５ｍ１を水冷下加えた。室温で１７時間撹拌後２Ｎ−水
酸化す）　ＩＪウム０．２０ｍ１を加えた。３時間後Ｉ
Ｎ−塩酸１ｍｌを加えた。

参考例８と同様の後処理により（Ｒ）　−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（モルホリン−４−イル−カルボ
ニル）プロピオン酸５６．７ｍｇ（収率９８％）を無色
カラメルとして得た。

物性値は参考例１２で得たサンプルと一致した。

（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
０２ｇ（０，３９５ｍｍｏｌ）に塩化チオ＝　ル０．２
３０＋ｒ＋１（３，１６ｍｍｏｌ）およびジメチルホル
ムアミド３　ｍ（０，０３９ｍｍｏｌ）を加えて、８０
℃で２時間撹拌した。過剰の反応剤を減圧留去して（Ｒ
）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを
得た。このものをジクロロメタン０．８ｍｌに溶かし、
２．４−ジクｏロフェノール０．１３５ｇ（０，８３０
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２００ｄ（１，
４４ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン１．５−を加
えて１時間室温で撹拌後、モルホリン３４．４ｄ（ＯＪ
９５　ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で４日間撹拌後
酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：ジ
クロロメタン＝８　：　２　：　ｌ〜７：３；０）で分
離精製し、（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３
−（モルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸
２．４−ジクロロフェニル０．１４０　ｇ　（収率７５
％）を無色結晶として得た。

融　　点　＝　　１１３〜１１５℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　　３０２０．２８７０．１７６
１．１６４０゜１４７５、１４３８．１２７５．１２３
０゜１２１０、１１３０．１１１３．１０９８．９６０
゜８５２　　ｃｎｒ’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ’　２．４６（ＩＨ，ｄｄ、　、Ｊ＝４．４，１６．
３）＋２．　ＣＨ２Ｃ０Ｎの一方）、　　２．８４（１
）１．　　ｄｄ、　　Ｊ＝８．０．　１６．３Ｈｚ。

ＣＨ，ＣＯＮの一方）、　　３．２０〜４．０８（１１
）１．　　ｍ。

モルホリフ、　ＡｒＣＨｚＣ）Ｉ）、　６．９８〜８．
２７（ＩＱＨ，ｍ、Ａｒｏｍａｔｉｃ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　３１０　（Ｍ−ＣＬＣ，、ｔ１３
０）、　２４０．２２３〔α）−２，２°　（Ｃ１，５
３，ＣＨＣｌ、）元素分析値’　　（Ｃ２ｓｆ１２ｓＣ
］ＪＯ１として）０％　　８％　　８％　　Ｃ１％ 計算値　　６３．５７　　４．９１　　２．９７　１５
．０１実測値　　６３．７１　　４．９４　　２．９０
　１５．０４参考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸　２．４〜
ジクロロフェニル６０．２　ｍｇ（０，１２７ｍｍｏｌ
）および（Ｓ）−ヒスチシンメチルエステルニ塩酸塩３
０．０　ｍｇ（０，１４０ｍｍｏりをジメチルホルムア
ミド０．１３ｍｅに溶かし、トリエチルアミン３９Ｊ１
１．（０，２８ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で２日間、
５０℃で１日撹拌後、溶媒を減圧留去した。

残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて
分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノー
ル−１：０〜２０：ｌ）で分離精製し、Ｎ−（（Ｒ）−
２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４−
イル−カルボニル）プロピオニル〕−（Ｓ）−ヒスチジ
ンメチルエステル５６．２ｍｇ（収率９２％）を無色カ
ラメルとして得た。

物性値は参考例１３で得たサンプルと一致した。

参考例　２０ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
０４ｇ（０，３９９ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．２３
４ｎｆ（３，１９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミ
ド３　Ｊ（０，０３９ｍｍｏりを加えて、８０℃で２時
間撹拌した。過剰の反応剤を減圧留去して得られた（Ｒ
）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを
ジクロロメタン０．８ｍｊ２に溶かし、２．４．６−）
ジクロロフェノール０．１６５ｇ（０，８３８ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン０．１６５ｍ１（１，２ｍｍ
ｏｌ）を水冷下加えた。ジクロロメタン１．５−を加え
て室温で１時間撹拌後、モルホリン３４．８ｉＪ１（０
，３９９ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で４時間撹拌
後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残
渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロ
ロメタン＝９：ｌ：１〜１７：３：０）で分離精製し、
（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）フロピオン酸２，４．６
−）’Ｊクロロフェニル０．１６４　ｇ　（収率８１％
）を無色カラメルとして得た。

ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　　１７７０．１６４２．１５６
５．１４４０゜１２７３、　１２３０．　１１１３．　
１０８０゜８５８　　Ｃｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：２．４１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．１．１６．０
）１２．　ＣＨ２Ｃ０Ｎの一方）、　　２．８８（ＬＨ
，ｄｄ、　　Ｊ＝６．７．　１６．０Ｈｚ。

ＣＩ（２ＣＯＮの一方）、　　３．２７〜４．０６（Ｉ
ＩＨ，ｍ。

モルホリンおよびＡｒＣＨｚＣＩ（）　、　７．３７　
（２Ｈ。

ｓ、　Ｃ，Ｈ，Ｃ１，）、　７．４０〜８．３１（７Ｈ
，ｍ、　　ナフチル） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　５０７　（Ｍ）”、　３１０　
（Ｍ−Ｃ６ｔｌ、ＣＩ、じ。

３０７、　２８１ 〔α〕−４０，６°　（Ｃ１，３４，ＣＨＣｌ、）参考
例 昭和６３年１２月１９日 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン４−イル−カルボニル〉プロピオン酸　２．４．６
−）リクロロフェニル７３．３　ｍｇ（０，１４５ｍｍ
ｏｌ）　＃よび（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステルニ塩
酸塩３４．２ｍｇ　（０，１６０ｍｍｏｌ）を参考例１
５と同様に処理して、Ｎ−［（Ｒ）２−（１−ナフチル
メチル）−３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）
プロピオニル）−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル５
８．６ｍｇ（収率８４％）を無色カラメルとして得た。

物性値は参考例１３で得たサンプルと一致した。

１、事件の表示 昭和６ ３年特許願第２ ２０号 ２、発明の名称 ２−（ｌ−ナフチルメチル）コハク酸のラセミ化法 １捕正をする者 事件との関係 住所（居所）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（Ｓ）を記した炭素原子は（Ｓ）−配置である
   。〕で表される（Ｓ）−２−（１−ナフチルメチル）コ
   ハク酸をエステルに変換後塩基で処理してラセミ化し、
   さらに加水分解して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、（ＲＳ）はラセミ体であることを意味する。〕
   で表される（ＲＳ）−２−（１−ナフチルメチル）コハ
   ク酸を製造することを特徴とする（Ｓ）−２−（１−ナ
   フチルメチル）コハク酸のラセミ化法。