JPH0267277A - 光学活性（ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式 （式中、Ａｒは置換アリール基を表し、（Ｒ）を記した
炭素原子は（Ｒ）−配置であることを意味する）で表さ
れる光学活性（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コ
ハク酸誘導体をモルホリンと反応させることを特徴とす
る、一般式 （式中、Ａｒは置換アリール基を表し、（Ｒ）を記した
炭素原子は（Ｒ）−配置であることを意味する）で表さ
れる光学活性（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コ
ハク酸誘導体の製造方法。

（式中、Ｘはモルホリン−４−イル基または置換アリー
ルオキシ基を表し、Ａｒは置換アリール基を表す。また
、式中、（Ｒ）を記した炭素原子は（Ｒ）−配置である
ことを意味する）で表される光学活性（Ｒ）　−２−（
１−ナフチルメチル）コハク酸誘導体およびその製造方
法に関する。

本発明で得られる一般式（１）で表される（Ｒ）−２−
（１−ナフチルメチル）コハク酸誘導体はヒトレニン阻
害活性により高血圧症治療剤として有用な一般式 （式中、（Ｒ）または（Ｓ）を記した炭素原子はそれぞ
れ（Ｒ）−配置または（Ｓ）−配置であることを意味し
、Ｙは酸素原子またはアミノ基を表し、Ｒは炭素数１〜
７の直鎮または分枝アルキル基を表す）で表されるアミ
ノ酸誘導体の製造原料である、式〔従来の技術〕 前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体は４個
の不斉炭素を有し、それぞれの炭素上の立体配置はその
活性に影響を与えることが知られている。特に（Ｓ）−
ヒスチジンのα−アミノ基についたアシル部分の不斉炭
素は（Ｒ）−配置である方が好ましいことが確認されて
いる。しかしながら、この不斉炭素において、光学純度
の高い化合物を製造することは困難で多くの手間を要す
るものであった。

例えば、前記式（ＩＶ）の合成原料として有用な式 （式中、（Ｒ）または（Ｓ＞を記した炭素原子はそれぞ
れ（Ｒ）−または（Ｓ）−配置であることを意味する）
で表される光学活性ヒスチジン誘導体に誘導できく特開
昭６２−２３４０７１および参考側参照）、医薬品原料
として大変有用な化合物である。

（式中、（Ｒ）は前記と同じ意味を表す）で表される光
学活性カルボン酸を不斉合成法や対応するラセミ体の光
学分割により合成することは困難であった。

従って、式（Ｖ）に対応するラセミ体のカルボン酸を合
成し、（Ｓ）−ヒスチジン誘導体とのアミドに変換後、
得られたＮ−アシルヒスチジンｌ導体のジアステレオマ
ー混合物をカラムクロマトグラフィーなどにより分離せ
ざるを得なかった。

しかしながら、この方法も高価なカラムや充てん剤を要
したり、大量の溶媒を用いるなどの問題があり、しかも
大量に処理することが困難なものであった。さらに式（
Ｖ）に対応するラセミ体のカルボン酸と（Ｓ）−ヒスチ
ジン誘導体を縮合させ、２種のジアステレオマーの混合
物であるＮ−アシルヒスチジン誘導体を合成する方法と
しては、ジフェニルアジドを縮合剤として用いる方法、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミド（ＨＯＮＢ）とジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＯＣＣ）を用いる方法などが挙げられるが、これ
らの方法は反応剤が比較的高価である。あるいは、反応
後の生成物の精製が煩雑であるため大量合成には不適当
であった（特開昭６１−２３４０７１参照）。

このため、式（ｒＶ）で表される光学活性Ｎ−アシルヒ
スチジン誘導体あるいはその合成原料である式（Ｖ）で
表される光学活性カルボン酸の効率的かつ簡便な製造方
法を見出すことが望まれてｌ／）だ。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、前記式（ｒＶ）で表される光学活性Ｎ−
アシルヒスチジン誘導体、あるＧ）（よ前８己式（Ｖ）
で表される光学活性カルボン酸の効率的合成法の開発を
鋭意検討した結果、簡便に合成できる本発明化合物であ
る、一般式（１）で表される光学活性（Ｒ）　−２−（
１−ナフチルメチル導体が、有用な合成原料となること
を見出し、本発明を完成した。

〔問題を解決するための手段〕

一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は下記反応工程に
従い製造できる。

第２工程 ■ 第３工程 第６エ程 （式中、（Ｒ）を記した炭素原子は（Ｒ）−配置である
ことを意味し、（ＲＳ）を記した炭素原子は（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−配置の化合物の等置部合物であるラセミ体
を意味する。また、式中、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素
原子を意味し、＾ｒは置換アリール基を意味する）。

（第１工程） 本工程は１−ナツトアルデヒドとコハク酸ジエステルと
を塩基性条件下縮合し、さらに加水分解することにより
、式（Ｖｌ）で表される２−（１−ナフチルメチレン）
コハク酸を製造する工程である（参考側参照）。

コハク酸ジエステルとしてはコハク酸ジメチル、コハク
酸ジエチル、コハク酸ジプロピル、コハク酸ジイソプロ
ピル、コハク酸ジブチルなどが例示でき、好適にはコハ
ク酸ジエチルが用いられる。

また縮合反応に用いられる塩基としては、リチウムメチ
ラート、リチウムエチラート、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウム
エチラートなどのアルカリ金属アルコラード、リチウム
、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、リチウム
アミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどのアル
カリ金属アミド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物などが例示で
き、好適にはナトリウムメチラートが用いられる。本反
応は溶媒中で行われ、用いる溶媒としては反応に関与し
ないものであれば如何なる溶媒も使用できるが、好適に
はメタノール、エタノール、プロパツールなどのアルコ
ール系溶媒が用いられる。縮合に引き続いて行われる加
水分解はメタノール、エタノール、プロパツールなどの
アルコール系溶媒と水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などのアルカリ金属水酸化物の水溶液との混合液を用い
て行われる。反応は２５〜８０℃で円滑に進行する。

（第２工程） 本工程は式（Ｖｌ）で表される２−（１−ナフチルメチ
レン）コハク酸を触媒存在下、水素添加し、式（■）で
表されるラセミ体の２−（１−ナフチルメチル）コハク
酸を合成するものである。触媒としては、炭素上に担持
したパラジウム、白金、ロジウムなどが用いられる。ま
た、溶媒としてはメタノール、エタノール、フロパノー
ルなどのアルコール系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸アミルなどのエステル系溶媒ベンゼン、トルエン、
ヘキサンなどの炭化水素系溶媒および水などが用いられ
る。反応は常圧の水素雰囲気下０℃から１００℃の間で
円滑に進行する。

（第３工程） 本工程は式（■）で表されるラセミ体の２−（１−ナフ
チルメチル）コハク酸と光学活性な塩基とからジアステ
レオマーの関係にある塩の混合物を製造し、この塩の混
合物を分別再結晶することにより純度の高い一般式（■
）で表される（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハ
ク酸と光学活性塩基との塩を分離するものである。本工
程に用いられる光学活性塩基としては（＋）−シンコニ
ン、（−）−シンコニジン、（＋）−エフェドリン、（
−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（−）−１−フェニル
エチルアミン、（−）−２−アミノ−３−フェニル−１
−プロパツール、（＋）−スレ第２−アミノ−１−フェ
ニル−１，３−プロパンジオール、（−）−２−アミノ
ブタンなどが例示できるが、好適にはく−）−シンコニ
ジンが用いられる。光学活性塩基はラセミ体の２−（ｌ
−ナフチルメチル）コノ１り酸に対し、０．４当量〜２
当量用いられるが、好適には１当量が用いられる。溶媒
としては、水、メタノール、エタノール、プロパツール
、フタノールなどのプロトン性溶媒、ベンゼン、トルエ
ンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジクロロエタンナトのハロゲン化炭化水素
系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極性溶媒
、アセトン、２−ブタノン、メチルイソプロピルケトン
等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸アミ
ル等のエステル系溶媒などが例示できるが、好適にはエ
タノールが用いられる。

（第４工程） 本工程は、一般式（■）で表される純度の高い（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸と光学活性塩基
との塩を酸処理して、式（ＩＸ）で表される（Ｒ）　−
２−（１−ナフチルメチル）コハク酸を製造するもので
ある。酸としては、塩酸、硫酸、ホウ酸、硝酸、リン酸
などが例示できるが、好適には塩酸が用いられる。反応
は式（■）で表される塩に酢酸エチル、トルエン、ジク
ロロメタン等の有機溶媒と酸の水溶液を加え、式（ＩＸ
）で表される（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハ
ク酸を有機溶媒中に抽出することによって行われる。本
工程は５〜３０℃で円滑に進行する。

（第５工程） 本工程は、（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク
酸をハロゲン化剤で処理して一般式（ＩＩ）で表される
（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジハロ
ゲン化物を製造する工程である。ハロゲン化剤としては
、塩化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化
リン、オキシ塩化リン、ジクロロメチルメチルエーテル
、ホスゲン、臭化チオニル、臭化オキザリル、三臭化リ
ン、五臭化リン、オキシ臭化リン、三ヨウ化リン、五ヨ
ウ化リンなどが単独あるいは触媒量のジメチルホルムア
ミド、ピリジン、または塩化亜鉛等の存在下用いられる
。

ハロゲン化剤は１当量〜１０当量用いられる。反応は無
溶媒あるいは溶媒中で行われるが好適には無溶媒で行わ
れ、０℃〜１５０℃で円滑に進行する。

（第６エ程） 本工程は、（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク
酸ジハロゲン化物（ｎ）を置換フェノール類と塩基で処
理して本発明化合物である一般式（Ｉ”）で表される（
Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジアリー
ルを製造するものである。置換フェノール類としては、
フェノールのベンゼン環上の５個の水素のうち１〜５個
が塩素、臭素、ヨウ素、ニトロなどの電子吸引基で置換
されたものであり、２−フルオロフェノール、２−クロ
ロフェノール、２−ブロモフェノール、２−ヨウドフェ
ノール、２−ニトロフェノール、３−フルオロフェノー
ル、３−クロロフェノール、３−ブロモフェノール、３
−ヨウドフェノール、３−ニトロフェノール、４−フル
オロフェノール、４−クロロフェノール、４−ブロモフ
ェノール、４−ヨウドフェノール、４−ニトロフェノー
ルなどの一置換フエノール類、２．４−ジフルオロフェ
ノール、２、３−　ジクロロフェノール、２．４−ジク
ロロフェノール、２．５−ジクロロフェノール、２．６
−　ジクロロフェノール、３．４−ジクロロフェノール
、３．５−ジクロロフェノール、２，４−ジニトロフェ
ノール、２．５−ジニトロフェノールなどの二置換フェ
ノール類、２．３゜４−　）　’Ｊ　クロロフェノール
、２．３．５−　）ジクロロフェノール、２．３．６−
）ジクロロフェノール、２．４．６−ドリクロロフエノ
ール、２．４．６−）リニトロフエトールなどの三置換
フェノール、２．３．４．５−テトラクロロフェノール
、２，３．５．６−テトラクロロフェノールなどの四置
換フェノール、２．３．４．５．６−ペンタクロロフェ
ノールなどの三置換フェノールなどが例示できる。塩基
としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモ
ルホリン、１．５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン
−５−エン、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０］　
ウンデカづ一エン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジンな
どの有機第三アミン化合物、炭酸リチウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウ
ムなどのアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の炭酸
塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物が用いられるが、好適には
トリエチルアミンが用いられる。反応は溶媒中、−２０
℃〜５０℃で行われるが、溶媒としてはジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、■、２−ジメト
キシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン
、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素などのハロアン化炭化水素系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホリックトリアミドなどの極性非プロトン
性溶媒あるいはこれらの溶媒の混合物が例示できる。

（第７エ程） 本工程は一般式（１°）で表される（Ｒ）−２−（１−
ナフチルメチル〉コハク酸ジアリールをモルホリンで処
理して本発明化合物である一般式（■”）で表される光
学活性Ｎ−アシルモルホリンを製造するものである。モ
ルホリンは１当量〜５当量用いられるが、好適には１当
量用いられる。反応は無溶媒または溶媒中で行われるが
、溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンなどのエー
テル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの
極性非プロトン性溶媒あるいはこれらの混合物が例示で
きるが、好適には無溶媒またはジクロロメタンが用いら
れる。反応は、−３０℃〜１００℃で円滑に進行する。

以上の合成工程において、第５および第６エ程あるいは
、第５、第６および第７エ程を途中の反応成績体を分離
することなく連続して行い、本発明化合物である一般式
（Ｉｏ）あるいは一般式（１’”〉で表される光学活性
（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸誘導体
を式（ＩＸ）で表される（Ｒ）　−２−（１ナフチルメ
チル）コハク酸から一気に製造することもできる（実施
例１．２．７あるいは４．９．１０参照）。

以上の合成工程によって得られた本発明化合物である一
般式（Ｉ”）で表される光学活性Ｎ−アシルモルホリン
は下記反応工程により高血圧症治療剤である一般式（Ｉ
ＩＩ）の合成原料として有用な式（Ｖ）で表される光学
活性カルボン酸および式（ＩＶ）で表される光学活性Ｎ
−アシルヒスチジン誘導体に誘導できる。

（式中、（Ｒ）、（Ｓ）およびＡｒは前記と同じ意味を
表す）。

（第８工程） 本工程は一般式（Ｉ”）で表される光学活性Ｎ−アシル
モルホリンを塩基で処理してエステル部分を加水分解し
、式（Ｖ）で表される光学活性カルボン酸を製造するも
のである。塩基としては通常のエステル加水分解に用い
られるすべての塩基が使用可能であるが、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネ
シウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物が例示でき、好適には水酸化ナ
トリウムが用いられる。反応は溶媒中で行われ、溶媒と
しては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、１．２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶
媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンな
どの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極性非プ
ロトン溶媒、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン、コリジンなどのアミン系溶媒、メタノール、エ
タノール、プロパツール、ブタノール、アミルアルコー
ルなどのアルコール系溶媒、アセトン、２−ブタノン、
メチルインブチルケトンなどのケトン系溶媒、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸アミルなどのエステル系溶媒、水
などが単独であるいは混合溶媒として用いられる。反応
は−１０℃〜１００℃で円滑に進行する。

（第９工程） 本工程は一般式（Ｆ′）で表される光学活性Ｎ−アシル
モルホリンを（Ｓ）−ヒスチジン誘導体で処理して（Ｉ
Ｖ）で表される光学活性Ｎ−アシルヒスチジン誘導体を
製造するものである。用いる（Ｓ）−ヒスチジン誘導体
としては（Ｓ）−ヒスチジン、（Ｓ）−ヒスチジンメチ
ルエステル、（Ｓ）−ヒスチジンエチルエステル、（Ｓ
）−ヒスチジンプロピルエステルなどの（Ｓ）−ヒスチ
ジン低級アルキルエステル、（Ｓ）−ヒスチジンフェニ
ルエステル、（Ｓ）−ヒスチジン−ｐ−メトキシフェニ
ルエステルなどの（Ｓ）−ヒスチジン無置換若しくは置
換アリールエステル、（Ｓ）−ヒスチジンベンジルエス
テル、（Ｓ）−ヒスチジン−ｐ−ニトロベンジルエステ
ル等の（Ｓ）−ヒスチジン無ｉ換若しくは置換アリール
メチルエステルおよびこれらの塩酸塩が例示できる。な
お、塩酸塩を用いる場合には塩酸に対して当量のトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンなどの第３アミンを反応系
に添加する必要がある。本反応は溶媒中で行われるが、
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、■、
２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン
、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極性
溶媒、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケト
ンなどのケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸
アミル等のエステル系溶媒、インプロパツール、ｔ−ブ
タノールなどのアルコール系溶媒が用いられるが、好適
にはジメチルホルムアミドが用いられる。反応は一２０
℃〜１００℃で円滑に進行する。

以上の合成工程において、第５、第６、第７および第９
工程を途中の反応成績体を分離することなく連続して行
い。式（ＩＸ）で表される（Ｒ）　−２−（１−ナフチ
ルメチル）コハク酸から式（ＴＶ）で表される光学活性
Ｎ−アシルヒスチジン誘導体を一気に製造することもで
きる（実施例５および６参照）。

以下、実施例および参考例により本発明の詳細な説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例　１ ナトリウム７．０１　ｇ　（０，３０５ｍｏｌ＞をメタ
ノール１８０ｄに溶かし、コハク酸ジエチル６９．６ｇ
（０，４００ｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下に１−ナ
ツトアルデヒド３１．７　ｇ　（０，２０３ｍｏｌ）の
メタノール（１１〇−）溶液を１．５時間かけて滴下し
た。さらに１．５時間還流後、２Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液５００　ｍＮを加え１時間還流した。約４００ｍ
１のメタノールを蒸留して除き、さらに１時間還流した
。放冷漬水５００　ｍ／で希釈し、エーテル（２００ｍ
ｇ　Ｘ　３　）で洗浄した。水層に濃塩酸１５０−を加
えて酸性にした後、０℃で一夜放置した。析出した結晶
をろ取して２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸４５
．８　ｇ　（収率８８％）を淡黄色結晶として得た。本
島のアセトン−ｄｓ　中テ（’）　Ｈ−ＮＭＲｌ：おイ
テδ：　３．４２　ｐｐｍに６−オレフィン由来のメチ
レン水素のシグナルが観測され、δ：　３．６５　ｐｐ
ｍにＺ−オレフィン由来のメチレン水素のシグナルが観
測された。これらのシグナルの強度比より本島はＥ：Ｚ
＝１４：１の立体異性体混合物であることが判明した。

さらにこの結晶をメタノール：水（１：　ｌ）から再結
晶すると８０％の回収率で９７％以上の純度のトオレフ
ィン体が得られた。

融　点：１９８〜１９８℃　（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４００．　３０？０．　１７０
０．　１６３２．　１５１０゜１４２１、１２９０．１
２１８．９６０．８０２゜７８２　ｃｍ　’ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄＳ） δ：　３．４２（２Ｈ，ｓ、　　ＣＨ２）、　　７．５
２〜８．０３（７Ｈ，ｍ。

ナフチル）、　８．３８　（１）１．　ｓ、　ＡｒＣＨ
）Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ） δ：　３．２５（２Ｌ　　ｓ、　　Ｃ）＋２）、　　７
Ｊ９〜８．０４（７Ｈ，ｍ。

ナフチル）、　８．２１（１）１．　　ｓ、　ＡｒｃＨ
）、　　１２．５０（２Ｈ，ｂｓ、　　Ｃ００）Ｉ　Ｘ
　２）Ｍａｓｓ　ｍｌｅ；　２５６　（Ｍ”　）、　２
３８　（Ｍ−８２０）、　２２１゜２１０、　２０９ 元素分析値：　　（Ｃ＋５ＬＪｎとして）計算値　　Ｃ
；　７０．３１　、　）１．４．７２％分析値　　Ｃ；
　７０．１９　、　Ｈ；　４．８５％参考例　２ 渣をメタノール：水（１：　ｌ）の混合溶媒２２０　ｍ
ｌ。

に加熱溶解し、放冷して析出した結晶をろ取してラセミ
体の（Ｒ３）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸
２６．６　ｇ　（収率７５％）を淡黄色結晶として得た
。さらにろ液を濃縮して２番晶を７．４５　ｇ　（収率
２１％）得た（全収率９６％）。

融　　点　＝　　１８４〜１８６℃ ２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸３５．７　ｇ（
０，１３８ｍｏｌ）をエタノール２４０ｒｎ１に溶かし
、１０％−Ｐｄ／ｃ　２．Ｏｇを加え、水素雰囲気下４
１時間撹拌した。

不溶物をろ別後、溶媒を減圧留去して得られた残（Ｒ３
）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸１０．２ｇ（
３９，５ｍｍｏｌ）と（−）−シンコニジン１１゜７　
ｙ、　（３９，５ｍｍｏｌ）をエタノール９６０　ｍｌ
に加熱溶解後、放冷した。室温３日、０℃１日静置して
析出した結晶をろ取し、〈Ｒ）−２−（１−ナフチルメ
チル）コハク酸のシンコニジン塩８．８５　ｇ　（収率
４０％）を無色結晶として得た。本島の−ａＢ（数ｍｇ
）を塩酸で分解して得られる（Ｒ）　−２−（１−ナフ
チルメチル）コハク酸をジアゾメタン処理して（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジメチルに変換
し、光学活性カラムによるＨＰＬＣ分析の結果、得られ
た（Ｒ）−コハク酸誘導体の光学純度は５４％ｅｅであ
った。そこで本シンコニジン塩をさらにエタノールから
３回再結晶を行い純粋な（Ｒ）　−２−（１−ナフチル
メチル）コハク酸のく−）−シンコニジン塩３．９５　
ｇ　（収率１８％）を無色結晶として得た。

融　点：１９８〜１９９℃　（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４５０．　２９５０．　１７１８
．　１５６２．　１５１０゜１４１２、　１２３８．　
１１７８．　８００．　７８１゜７５８　ｃｍ−’ Ｍａｓｓ　ｍｌｅ　　２５８．２４０．２１２．１９８
．１９５（α）　　　−５６，６°（ＣＯ，６４３，Ｍ
ｅｎ）Ｉ）元素分析値：　　（Ｃ＋Ｊｓ６０ｓＮａとし
て）計算値　　Ｃ；　７３．８９．　Ｉｔ；　６．５７
．　Ｎ；　５．０７％分析値　　Ｃ；　７３．９４．　
Ｈ，６，６５，Ｎ、　４．８６％参考例３で得られた純
粋な（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸の
（−）−シンコニジン塩３．９４ｇ（７，１３ｍｍｏｌ
）に酢酸エチル１５０ｍｆとＩＮ−塩酸２９ｄを加えて
撹拌した。有機層をＩＮ＝塩酸７ｒｎｌ、飽和食塩水７
　ｒｎｌｘ　２で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧で溶媒を留去し、（Ｒ）　−２−（１−ナフ
チルメチル）コハク酸１．８４　ｇ　（定量的収率）を
無色結晶として得た。なお、分析用サンプルは酢酸エチ
ルより再結晶して得た。

融　　点：　　１６１〜１６２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４５０．　３０５０．　１？１２
．　１５１０．　１４２１゜１４００、　１２ｇ０．　
１２４０．　１１９６．　９２３゜８００、７９０．７
７９　ｃｎｒ’ ）１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ’　　２．１５〜２．６９（２Ｈ，ｍ、　ＣＬＣＯ）
、２．９１〜３、４２　（３Ｈ，ｍ、＾ｒＣ）Ｉ、Ｃ）
ＩＣＯ）、　７．２７〜８．１６（７Ｈ，ｍ、　　ナフ
チル＞、　　１２．２２（２１１，ｂｓ。

０口ＯＨｘ　　２） ＭａＳＳ　ｍ／ｅＨ２５９（ｍ＋１）”　、　２．４１
（Ｍ−叶）”　、　２１３（Ｍ−ＣＯＯＨ戸、　１９９
．１９６ 〔α）＋２０．６°　（Ｃ１，１８，ＭｅＯＨ）元素分
析値’　　（ＣＩＳＨ１４０４として）計算値　　ｃ；
　６９．７６、　Ｈ；　５．４６％分析値　　ｃ；　６
９．５１．　Ｈ；　５．５１％一方、水層に８Ｎ−水酸
化す）　ＩＪウム８ｍｌを加え氷冷するとシンコニジン
が２．０７　ｇ　（１１５１９８％）無色結晶として回
収された。

（ＲＳ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸１１
．７ｇ（４５Ｊ　ｍｍｏｌ）と（−）−シンコニジン１
３．３　ｇ　（４５，３ｍｍｏｌ）をエタノール１．２
１に加熱溶解後、放冷した。室温１０日間静置して析出
した結晶（１１，４ｇ。

収率４５％）をろ取した。このものをエタノール７００
　ｒｎｌから再結晶し、（Ｒ）　−２−（１−ナフチル
メチル〉コハク酸のシンコニジン塩６．１１　ｇ　（収
率２４％）を無色結晶として得た。このものをＩＮ−塩
酸４５ｒｎ１および酢酸エチル３００　ｒＲｌに加え撹
拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧で溶媒を留去し、（Ｒ）　−２−（
１−ナフチルメチル）　コハク酸２．８０　ｇ　（収率
２４％）を無色結晶として得た。水晶の一部（１０ｍｇ
）をジアゾメタンで処理して（Ｒ）　−２−（１−ナフ
チルメチル）コハク酸メチルに変換し光学活性カラムに
よるＨＰＬＣ分析の結果、得られた（Ｒ）−コハク酸誘
導体の光学純度は７５％であった。

参考例　６ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．７
３６ｇ（２，８５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．８３２
ｍ１．（１１，４ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）　２２ｍ　（０，２８ｍｍｏｌ）を加えて７５
℃で１２時間撹拌後、塩化チオニル０．８３２ｔ！　（
１１，４ｍｍｏｌ）を加えさらに３時間８０℃で撹拌し
た。減圧で過剰の反応剤を除去した後、クーゲルロール
でＩＩ　Ｌ、（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハ
ク酸ジクロリド０．４２０　ｇ　（収率５０％）を淡黄
色油状物として得た。（浴温２００〜２５０℃、　０．
５　ｍｍＨｇ）ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　３０７０．２９
５０．１？９０．１６００．１５１３゜１４５５、１４
００．１３５９．１３０５．１２６７゜１２１８、９８
８．９７２．９０８．８０２．７７８゜７５１、６７７
、５７８　ｃｍ−’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ） δ：　　　２．７０〜４．１０　（５Ｈ，ｍ、　　ＣＬ
ＣＨＣＨａ）、７．２４〜８．０８　（７８，ｍ、　　
ナフチル）実施例　１ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
４０ｇ（０，５４４ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．３２
０ｍ１　（４，３５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ　４．２Ｊｉ（
０，０５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分、８０℃で
４時間撹拌した。過剰の反応剤を減圧留去し、粗製の（
Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コノＡり酸ジクロ
リドを得た。このものにジクロロメタン２ｄを加え溶か
した。この溶液をｐ−ニトロフェノール１５１ｍｇ　（
１，０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｄ）懸濁液に
加えた。この溶液を０℃に冷却後、トリエチルアミン０
．２７７ｍ７！　（１，９９ｍｍｏｌ）を加え徐々ニ昇
温し、さらに室温で２時間撹拌した。水３ｒｎｌ。

エーテル３０ｍｊ！を加えて分液し、有機層を飽和食塩
水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムで
分離精製しくヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル＝
３８：１：１〜１６：１：３）、（Ｒ）　−２−（１−
ナフチルメチル）コハク酸ジｐ−ニトロフェニル０．２
４８ｇ（収率９１％）を淡黄色結晶として得た。

融　　点：　　１２２〜１２３℃ ＩＲ（Ｃ）ＩＣＩ、）　　３０５０．１？６２．１６２
０．１５９８．１５２９゜１４９５、１３５０．１１６
０．１１２５゜８６２　ｃｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　２．８ｇ（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．５．１７．
２）＋２．　ＣＨ２Ｃ０の一方）、　　３．２２（ＩＨ
，ｄｄ、　　Ｊ＝３．６゜１７．２Ｈｚ、　　Ｃ）１２
ＣＤの一方）、　　３．２４〜３．８９（３Ｈ，ｍ、　
　ＡｒＣＨ２−Ｃ）Ｉ）、　　６．８３〜８Ｊ３（１５
）１．　　ｍ、　　Ａｒｏｍａｔｉｃ）ＭａＳＳ　ｍ／
ｅ；　　５００　（Ｍａ、　３６２　（Ｍ−ＮＯ，−Ｃ
６Ｈ４０）。

２４０．２３３ 〔α］１９．４°　（Ｃ１，２３，ＣＨＣｌ３）元素分
析値二　（ＣｚＪ２ｏＮ２０ｅとして）計算値　　Ｃ；
　６４．８０．　Ｈ：　４．０３．　Ｎ；　５．６０％
分析値　　Ｃ；　６４．５８．　Ｈ；　３．８９．　Ｎ
；　５．５６％実施例　２ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．３
５２　ｇ（１，３６ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．７９
５ｍｊ！　（１０，９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ　１０．ｃｆ
ｆｌ　（０，１３ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１．５時間
撹拌した。過剰の反応剤を減圧留去し、粗製の（Ｒ）〜
２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを得た
。このものにジクロロメタン２．７ｍｌを加えて溶かし
た。この溶液に０℃でｐ−二トロフェノール０．３９７
　ｇ　（２，８６ｍ＋ｎｏｌ）を加えた後トリエチルア
ミン０．４７３ｍ１（３，４０ｍｍｏｌ）を加えた。室
温で８時間撹拌後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有
機層をＩＮ−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣
０．７６５ｇに酢酸エチル２ｍｌを加えて、１日静置し
た。析出した結晶をろ取して（Ｒ）　−２−（１−ナフ
チルメチル）コハク酸ジーｐ−二トロフェニル０．３６
７　ｇ　（収率５４％）を淡茶色結晶として得た。

さらにろ液を濃縮して２番品５３ｍｇ（収率９．３％）
を得た。ろ液はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より分離精製し０゜２１３　ｇ　（収率３２％）の目的
物を得た（全収率９５％）。

物性値は実施例１のサンプルと一致した。

実施例　３ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジｐ−
ニトロフェニル０．１０６　ｇ　（０，２１１ｍｍｏｌ
）をＤＭＦ　Ｏ，２１ｎｄに溶かし、水冷下、モルホリ
ン１８．４４　（０，２１１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃
で３時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタ
ン＝７：３：１〜６：４：１）で分離精製し、（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４
−イル−カルボニル）プロピオン酸ｐ−ニトロフェニル
９１Ｊｍｇ（収率９７％）を淡黄色結晶として得た。

融　　点　＝　　１２４〜１２５℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　　１７６０．　１６４０．　１５
９８．　１５２７．　１４６０゜１４３８、１３５０．
１１３４．１１１８　　ｃｍ−’１１−ＮＭＲ（ＣＨＣ
ｌ３） δ：　　２．６２（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝３．９．１
６．６Ｈｚ、　Ｃｆｌ、ＣＤの一方）、　　２．８８（
ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝９．２゜１６．６Ｈ２，ＣＨ２Ｃ
０の一方）、　　３．３２〜３．４５（３Ｈ，ｍ、　Ａ
ｒＣＨ２−０Ｈ）、　３．５０−３．６７（８Ｎ。

ｎ９モルホリン）、　７．００〜８．１８（ＩＩＨ。

ｍ、＾ｒｏｍａｔｉｃ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ；　　４４Ｂ　（Ｍ”）、　３１０　
（Ｍ−Ｎｌｌｌ、Ｃ，１（４０）。

２８１、２２３ 〔α〕　　＋　　８１．０＠　（Ｃ１，９０，ＣＨＣｌ
、）元素分析値’　　（Ｃ２ｓＨ２ＪａＯｓとして）計
算値　　ｃ；　６６．９５．　Ｈ；　５．３９．　Ｎ；
　６．２５％分析値　　ｃ；　６６．８１．　Ｈ；　５
．３５．　Ｎ；　６．１７％実施例　４ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
０３ｇ（０，３９８ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．２３
２ｍ１（３，１８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ　３ｄ　（０，０
４ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１．５時間撹拌した。過剰
の反応剤を減圧留去して、粗製の（Ｒ）−２−（１−ナ
フチルメチル）コハク酸ジクロリドを得た。このものに
ジクロロメタン０．８ｒｎ１．を加えて溶かした。この
溶液をｐ−二トロフェノール０．１１６　ｇ　（０，８
３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液０．８−に加え
た後、０℃でトリエチルアミン０．１９４ｍｊ！　（１
，３９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間室温で３０分
間撹拌後、０℃に冷却しモルホリン３５．０Ｉｉ（Ｑ、
４００　ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に昇温した。

室温で一夜撹拌後、水とエーテルを加えて分液し、有機
層を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水、
０．３Ｎ−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメ
タン＝６　：　４　：　１）で分離精製し、（Ｒ）　−
２−（１−ナフチルメチル）−３〜（モルホリン−４−
イル−カルボニル）プロピオン９ｐ−ニトロフェニル０
．１６７　ｇ　（収率９４％）を淡黄色結晶として得た
。

物性値は実施例３のサンプルと一致した。

参考例　７ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）フロピオン酸ρ−ニトロ
フェニル０．１２５　ｇ　（０，２７９ｍｍｏｌ）をメ
タノール０．９ｍｌに懸濁し、ＩＮ−水酸化ナトリウム
水溶液０．６２ｒｎｌ（０，６２ｍｍｏｌ）を氷冷下加
えた。室温で１日撹拌後、ＩＮ−塩酸１−右よび酢酸エ
チルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：酢
酸＝７０：３０：１）で分離精製し、（Ｒ）　−２−（
１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４−イル−
カルボニル〉プロピオン酸８８．６ｍｇ（収率９７％）
を無色カラメルとして得た。

ＩＲ（にＢｒ）：　　　３４５０．　１？３０．　１６
３０．　１４４０．　１２３５゜１１１５、８０２．７
８０　　ｃｎｒ’）！−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ’　　２．３５〜２．６２（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｃ０
Ｎ）、２．９１〜３、７８　（１１Ｈ，ｍ、　　モルホ
リン、　ＡｒＣＨ，ＣＨ）。

６．５２（ＤＩ、　ｂｓ、　ＣＤ叶）、　７．１９〜８
．１７（７１１゜ｍ、ナフチル） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ；　　３２７　（Ｍ”）、　２６８．
２４０．２２３．２１２参考例　８ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル〉プロピオンＭｐ−二トロ
フェ＝　ル３９．１ｍｇ＜０．１９９　ｍｍｏｌ）およ
び（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステルニ塩酸塩４６．８
　ｍｇ（０，２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦＯ，１ａ＋ｊ！
に懸濁し、トリエチルアミン６１．０ｄ（０，４３８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。４０℃で１日撹拌後、溶媒を減圧留
去した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノー
ル＝１：０〜２０：１）で分離精製し、Ｎ−（（Ｒ）−
２−（１−ナフチルメチル）３−（モルホリン−４−イ
ル−カルボニル）プロピオニル）−（Ｓ）−ヒスチジン
メチルエステル８３．９■（収率８８％）を無色カラメ
ルとして得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　３４５０．　１７４０．　１６
３０．　１４３７．　１２３４゜１１１３、　１０３０
．７８０　　ｃｍ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　　２．４２（ＬＨ，ｍ、　　Ｃ）ＩＣＯＮ）、
　　３．０４〜３．７４（１４Ｈ，ｍ、　　その他の水
素）、　３．６０（３Ｈ。

３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）、４．５９（ＩＨ，ｍ、ＮＣＨＣＯ
）。

６．１４（ＩＮ、　　ｄ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　　Ｎ
Ｈ）、　　６．６７（ＩＨ。

ｓ、　　１ｍＨ）、　　７．３０〜７．９８（９Ｈ，ｍ
。

Ａｒｏｍａｔｉｃ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ；　　　４７８　　（Ｍ”）、４４７
　　（Ｍ−ＣＨ３０）、４０５゜ＣＵ〕＋４２．１°　
（Ｃ１，０９，Ｍｅ叶）本島をベンゼンより再結晶する
とＮ−（（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（
モルホリン−４−イルカルボニル）プロピオニル）　−
（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステルベンゼン錯体を無色
結晶として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　３４５０．　１７４５．　１６
２３．　１５３５．　１４３８゜１２３５、　１１１５
．　１０３０．　７８０゜６８０　ｃ＋ｙｌ−’ （α）”　＋　３５．９°　（Ｃ１，３０，ＭｅＯＨ）
Ｄ 元素分析値：（Ｃ３□）１３６Ｎ４０Ｓとして）計算値
　　ｃ；　６９．０５．　）Ｉ；　６．５２．　Ｎ；　
１０．０６％分析値　　Ｃ；　６９．１５．　Ｈ，６，
５０，Ｎ、　　９．７２％参考例　９ （Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸ｐ−ニトロフ
ェニルＩＪ５　ｇ　（３，００ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ヒ
スチジンメチルエステルニ塩酸塩０．７０６　ｇ　（３
，３０ｍｍｏｌ）に０ＭＦ２．０ｄおよびトリエチルア
ミン０．９２０ｍｇ　（６，６０ｍｍｏｌ）を加え４０
℃で１日撹拌した。減圧で溶媒を留去後、酢酸エチルを
加えて撹拌後、不溶物をろ別した。ろ液を食塩水で洗浄
後、０．５Ｎ−塩酸で逆抽出した。水層を酢酸エチルで
洗浄後、炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８にした。

酢酸エチルで有機物を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
て、粗製のＮ−（（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオ
ニル）−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル１．３３ｇ
を得た。水晶の一部（０，５３５ｇ）とサリチル酸０．
１５４ｇ（１，１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２．５−に
加熱溶解し、放冷した。析出結晶をろ取してＮ−（（Ｒ
）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−
４−イル−カルボニル）プロピオニル）−（Ｓ）−ヒス
チジンメチルエステルサリチル酸塩０．６２３　ｇ　（
収率９０％）を無色結晶として得た。このものに酢酸エ
チルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶かし、
分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してＮ−（（Ｒ）−２−
（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４−イル
−カルボニル）プロピオニル）−（Ｓ）−ヒスチジンメ
チルエステル０．４６４　ｇ　（収＄９６％）を無色カ
ラメルとして得た。

物性値は、参考例８と一致した。

実施例　５ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
０２ｇ（０，３９５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．２３
−（３，１６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ　３ｄを加え８０℃で
２時間撹拌した。過剰の反応剤を減圧留去して、粗製の
（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロ
リドを得た。このものにジクロロメタン１ｒＲ１を加え
て溶かした。このジクロロメタン溶液にｐ−ニトロフェ
ノール０．１１５ｇ（０，８２７ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン０．１７５ｒＲ１（１，２６ｍｍｏｌ）を
水冷下順次加えた。室温で１時間撹拌後、モルホリン３
４．４Ｊ１１（０，３９５ｍｍｏｌ）を加えた。

室温で１日撹拌後、（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル
ニ塩酸塩９３．０　ｍｇ（０，４３４ｍｍｏｌ）とトリ
エチルアミン０．２２０ｍ１．（１，５８ｍｍｏｌ）を
加えさらに１日撹拌した。参考例８と同様の後処理によ
り、Ｎ−（（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（モルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオニル）
−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル２８．７ｍｇ（収
率１５％）を無色カラメルとして得た。

物性値は参考例８のサンプルと一致した。

実施例　６ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸（７５
％ｅｅ）１．５１　ｇ　（５，８７ｍｒｎｏｌ）に塩化
チニオル３．４３　ｇ　（２８，８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ
　４３ｄ　（０，５９ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１．
５時間撹拌した。減圧で過剰の反応剤を留去し、粗製の
（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロ
リドを得た。このものにジクロロメタン１４．７ｍｌを
加えて溶かし、ｐ−ニトロフェノール１．７２ｇ（１２
，４ｍｍｏｌ）を加えた。水冷下、トリエチルアミン３
．ＯＯｍｊ　（２１，５ｍｍｏｌ）を加え０℃で１０分
、室温で３０分撹拌後、水冷下、モルホリン０．５１１
ｍＮ　（５，８７ｍｍｏｌ）を加え０〜１０℃で３時間
撹拌した。ＩＮ塩酸１５−を加えて反応を停止し、酢酸
エチル１５０　ｍｌで抽出した。飽和食塩水、炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して粗製の（
Ｒ）＝２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン
−４−イル−カルボニル）フロピオン酸ｐ−ニトロフェ
ニル３．５９ｇを得た。一部（１，８２ｇ）をヘキサン
：酢酸エチル（１：　１）から結晶化し、純品を０．５
７５ｇ（収率４３％）得た。このものの光学純度は、一
部をメタノール中炭酸カリウムで処理してメチルエステ
ルに変換後、光学活性カラムによる）ＩＰＬ［’分析に
よって９８％ｅｅであることが判明した。一方、粗製の
（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル”）−３−（モル
ホリン４−イル−カルボニル）プロピオン酸ｐ−ニトロ
フェニル０．４４１　ｇをシリカゲルカラムで分離精製
すると純品が０．２７６　ｇ　（収率８５％）得られた
。このものの光学純度は先と同様にメチルエステルに交
換後光学活性カラムによるＨＰＬＣ分析により７０％ｅ
ｅであった。残りの粗製（Ｒ）　−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）
プロピオン酸ｐ−ニトロフェニル１．３３ｇに（Ｓ）−
ヒスチジンメチルエステルニ塩酸塩０．５１３　ｇ　（
２，４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ　２．２ｍｌよびトリエチ
ルアミン０．６６８ｍ１（４，８０ｍｍｏｌ）を加え、
４０℃で３１時間撹拌した。減圧で溶媒を留去後、酢酸
エチル１５ｄを加えて不溶物をろ過した。ろ液を食塩水
で洗浄後、０．５Ｎ−塩酸１０ｍＮＸ３で逆抽出した。

水層を酢酸エチル２０ｍｊ２で洗浄後炭酸ナトリウム水
溶液でｐＨ８にした。クロロホルム１０ｍｊ２ｘ４で有
機物を抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して粗製のＮ−（
（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ン−４−イル−カルボニル）プロピオニル］−（Ｓ）−
ヒスチジンメチルエステル１．０９ｇを得た。水晶の一
部（０，１７８ｇ）をシリカゲルカラム（ジクロロメタ
ン：メタノール１：０〜２０：１）で精製し純品０．１
３５　ｇ　（収率７９％。

７０％ｅｅ）を無色カラメルとしてえた。残りの粗製の
Ｎ−［：（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（
モルホリン−４−１ルーカルボニル）プロピオニルＥ−
（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル０．９１６ｇにサリ
チル酸０．２６４　ｇ（１，９１ｍｍｏｌ）を加え、酢
酸エチル２．５ｎ＋１に加熱溶解後放冷した。析出結晶
をろ取して、Ｎ−（（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル
）−３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）プロピ
オニル）−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステルサリチル
酸塩０．７０８　ｇ　（収率６３％）を無色結晶として
得た。このものに酢酸エチル２０ｍｊ！、炭酸水素す）
　ＩＪウム水溶液１６ｄを加えて撹拌し、分液後有機層
を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して、Ｎ−（（Ｒ）−２−（１−ナフチ
ルメチル）　−３−（モルホリン−４−イル−カルボニ
ル）プロピオニル〕−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステ
ル０．５３８　ｇ　（収率９８％、８４％ｄｅ）を無色
カラメルとして得た。

物性値は参考例８のサンプルと一致した。

（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．２
８９　ｇ（１，１２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．４９
０ｍ１（６，７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ　８．７ｕｌ
（０，１１ｍｍｏｌ）を加え８０℃で４時間撹拌後、過
剰の反応剤を減圧留去し、粗製の（Ｒ）　−２−（１−
ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを得た。このもの
にジクロロメタン２ｆｆ！！を加えて溶かし、水冷下ｐ
−クロロフェノール０．３１７　ｇ（１，２３ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン溶液２ｍｌを加えた。

さらにトリエチルアミン０．５９０ｍｇ　（４，２４ｍ
ｒｎｏｌ）を加えた後、室温で一夜撹拌した。エーテル
および水を加えて分液し、有機層をＩＮ−塩酸、飽和食
塩水、飽和炭酸水素ナリトウム、水、飽和食塩水で順次
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：エーテル：
ジクロロメタン＝３０：ｌ：１）で精製し、（Ｒ）−２
−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジーｐ−クロロフェ
ニル０．４５２　ｇ　（収率８４％）を無色結晶として
得た。

融　　点　＝　　１３６〜１３７℃ ＩＲ（にＢｒ）：　　１７６１．１４９１．　１３７３
．　１２０５．１１６Ｂ。

１１３０、　１０９０．　１０１４．　７９０．　７８
８゜５１０　Ｃ「Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　２．７９（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝４．４．１
６．９）１ｚ、　ＣＨ２Ｃ０Ｎの一方＞、　　３．１２
（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝８．４゜１６．９Ｈ２，ＣＨ２
Ｃ０Ｎの一方）、　　３．２６〜３．８６（３Ｈ，ｍ、
　ＡｒＣＨ２Ｃｆ１）、　６．７７〜８．１９（１５ｆ
ｔ。

ｍ、　八ｒｏｍａｔｉｃ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ；　　４７８．４８０　（Ｍ”）、　
３５１．３５３　（ＭＣＩＣＩ１８４０）、　２２３ 〔α）＋２１．１°　（Ｃ１，４９，ｃＨｃｔ、）元素
分析値’　　（Ｃ２７Ｈ２ＧＣ１２０４として）計算値
　　Ｃ；　６７．６５．　Ｈ，４，２１，Ｃ１，１４，
７９％分析値　　Ｃ；　６７．７４．　Ｈ：　４．１１
．　ｃｔ；　１４．６１％実施例　８ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジーＰ
−りｏｏフェニル０．１３７　ｇ　（０，２８６ｍｍｏ
ｌ）を［３ＭＦ　０．２９ｍｅに溶かし、モルホリン２
７．４．Ｊ（０，３１５ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で
１７時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラム（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝８　
：　２　：　１〜１０：１０：１）で分離精製し、（Ｒ
）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン
−４−イル−カルボニル）プロピオン酸ｐ−クロロフェ
ニル０．１１２ｇ（収率８９％）を無色力ラメルとして
得た。

ＩＲ（Ｃ）ＩＣ１，）：　１７５１．　１６３９．１４
８７．１４３６．１１８９゜１１４０、　１１１２．１
０８２．１０１３゜５０２　（ｍ−１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　２．５２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．６．１６．
５Ｈｚ、　ＣＨ２Ｃ０Ｎの一方）、　　２．８２（ＩＨ
，ｄｄ、　　Ｊ・７．５゜１６゜５Ｈｚ、　　ＣＨ２Ｃ
０Ｎの一方）、　　３．２０〜３．８０（ＩＩＨ，ｍ、
　　モルホリン、＾ｒＣＨ２Ｃｆｌ）。

６．７〜８．２（ＩＩＨ，ｍ、　Ａｒｏｍａｔｉｃ）Ｍ
ａｓｓ　ｍ／ｅ；　　３１０　（Ｍ−ＣＩＣ，）ＩａＯ
）、　２２３．２０５゜〔α）　　　＋　６２．１”　
　（Ｃ１，６６、ＣＨＣｌ３）参考例　１０ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン４−イル−カルボニル）プロピオン酸ｐ−クロロフ
ェニル７７、１ｍｇ（０，１７６ｍｍｏｌ）をメタノー
ル０．７−に溶かし、ＩＮ−水酸化ナトリウム０．３５
ｍＮを水冷下加えた。室温で１７時間撹拌後２Ｎ−水酸
化ナトリウム０．２０ｒｎ１を加えた。３時間後ＩＮ−
塩酸１ｍｌを加えた参考例７と同様の後処理により（Ｒ
）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン
−４−イル−カルボニル）プロピオン酸５６．７ｍｇ（
収率９９％〉を無色カラメルとして得た。

物性は参考例７で得たサンプルと一致した。

実施例　９ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コノ１り酸０．
１０２ｇ（０，３９５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．２
３０ｒＢｌ（３，１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ　３ｄ（
０，０３９ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で２時間撹拌した
。過剰の反応剤を減圧留去して　（Ｒ）−２−（１−ナ
フチルメチル）コハク酸ジクロリドを得た。このものを
ジクロロメタン０．８ｍＮに溶かし、２．４−ジクロロ
フェノール０．１３５　ｇ　（０，８３０ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミ’／　０．２００ｍ５　（１，４４
ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン１．５ｍｌを加え
て１時間室温で撹拌後、モルホリン３４．４Ａｌ（０，
３９５ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で４日間撹拌機
酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝
８　：　２　：　１〜７：３：０）で分離精製し、（Ｒ
）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン
−４−イル−カルボニル）プロピオン酸２，４−ジクロ
ロフェニル０．１４０　ｇ　（収率７５％）を無色結晶
として得た。

融　　点＝　　１１３〜１１５℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　３０２０．　２８７０．　１７
６１．　１６４０．　１４７５゜１４３８、　１２７５
．　１２３０．　１２１０．　１１３０゜１１１３、１
０９８．９６０．８５２　　ｃｍ−’）１−Ｎｕｌｌ？
　　（ＣＤｌ”ｌ、）δ：　　２．４６（１）１．　ｄ
ｄ、　　Ｊ＝４．４．　１６．３）１ｚ、　ＣＨ２Ｃ０
Ｎの一方）、　　２．８４（ｌ）ｌ、　　ｄｄ、　　Ｊ
＝８．０゜１６．３）＋２．　　ＣＨ２Ｃ０Ｎ（Ｄ　一
方）、　　３．２０〜４．０８（１１Ｎ、　ｍ、　　モ
ルホリン、　ＡｒＣＨ２ＣＨ）。

６．９８〜８．２７（ＩＯＨ，ｍ、　　Ａｒｏｍａｔｉ
ｃ）Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　　３２０　　（Ｍ−ＣＨ２
Ｃ０Ｎ［））、　　２４（１，２２３〔α〕−２，２°
　（Ｃ１，５３，ＣＨＣｌ３）元素分析値：　　（Ｃ２
Ｓ）１２３Ｃ１２ＮＯ，トＬｒ）計算値Ｃ’、６３．５
７．　）Ｉ；４．９１．　Ｎ、２．９７．　Ｃｌ；１５
．０１％分析値Ｃ；６３．７１．　ｔｌ；４，９４．　
Ｎ；２．９０．　Ｃ１；１５．０４％参考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸２．４−゛
ジクロロ７ｓ　二／に６０．２　ｍｇ（０，１２７ｍｍ
ｏｌ）　ｉｓよび（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステルニ
塩酸塩３０．０　ｍｇ（０，１４０ｍｍｏｌ）をＯＭＦ
　０．１３ｍ１に溶かし、トリエチルアミン３９ＡＩ２
（０，２８ｍｍｏｌ）を加えた。４０ｔで２日間、５０
℃で１日撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣に内酸水素
ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層
を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラム（
ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜２０：ｌ）で分
離精製し、Ｎ−［：（Ｒ）−２（１−ナフチルメチル）
−３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオ
ニル）−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル５６．２ｍ
ｇ（収率９２％）を無色カラメルとして得た。

物性値は参考例８で得たサンプルと一致した。

実施例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
０４ｇ（０，３９９ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．２３
４ｍ１（３，１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ　３ｍ（０，
０３９ｍｍｏｌ）を−加えて８０℃で２時間撹拌した。

過剰の反応剤を減圧留去して得られた（Ｒ）　−２−（
１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドをジクロロメ
タン０．８−に溶かし、２，４．６−）ジクロロフェノ
ール０．１６５　ｇ　（０，８３８ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン０．１６５ｍｊ（１，２ｍｍｏｌ）を氷
冷下加えた。ジクロロメタン１．５ｒｎｌを加えて室温
で１時間撹拌後、モルホリン３４．　Ｌｄ２（０，３９
９ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で４日間撹拌後、酢
酸エチルと水を加えて分液した。有機層を炭酸水素す）
　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣
をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロ
メタン＝９：１：１〜１７：３：Ｏ）で分離精製し、（
Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）　−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）フロピオン！２．４．６
トリクロロフエニル０．１６４　ｇ　（収率８１％）を
無色カラメルとして得た。

ＩＲ（Ｃ）ＩＣ１，）：　１７７０．１６４２．１５６
５．１４４０．１２７３゜１２３０、　１１１３．　１
０８０．　８５８　ｃｍ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　　２．４１（ＩＮ、　　ｄｄ、　　Ｊ＝５．１
．　１６．０）１ｚ、　　ＣＭ、ＣＯＮの一方）、　　
２．８８（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝６．７゜１６．０）１
ｚ、　　Ｃ１ｌ、ＣＯＮの一方）、　　３．２７〜４．
０６（１１Ｎ、　ｍ、　　モルホリン、　ＡｒＣ）ｌｚ
ＣＨ）。

７．３７（２Ｈ，ｓ、　　Ｃ６Ｈ２ＣＬ）、　　７．４
０〜８Ｊ１（７Ｈ，ｔｎ、　　ナフチル） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ；　　５０７　（Ｍ”）、　３１０　
（Ｍ−Ｃ１＋）１２ＣＩ３）”。

３０７、２８１ 〔α）−４０，６°　（Ｃ１，３４，ＣｌｌＣｌ、）参
考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸２．４．６
−）リフｏ　ｏ　フｓ　ニル７３．３　ｍｇ（０，１４
５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル
ニ塩酸塩３４．２　ｍｇ（０，１６０ｍｍｏｌ）を参考
例８と同様に処理してＮ−（（Ｒ）−２−（１−ナフチ
ルメチル’）−３−（モルホリン−４−イル−カルボニ
ル）フロピオニル）−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステ
ル５８．６ｍｇ（収率８４％）を無色カラメルとして得
た。

物性値は参考例８で得たサンプルと一致した。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはモルホリン−４−イル基あるいは置換アリ
   ールオキシ基を表し、Ａｒは置換アリール基を表す。ま
   た、式中（Ｒ）を記した炭素原子は（Ｒ）−配置である
   ことを意味する）で表される光学活性（Ｒ）−２−（１
   −ナフチルメチル）コハク酸誘導体。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｙは塩素、臭素、またはヨウ素原子を表し、（
   Ｒ）を記した炭素原子は（Ｒ）−配置であることを意味
   する）で表される（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）
   コハク酸ジハロゲン化物を塩基の存在下置換フェノール
   類と反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中、Ａｒは置換アリール基を表し、（Ｒ）を記した
   炭素原子は（Ｒ）−配置であることを意味する）で表さ
   れる光学活性（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハ
   ク酸誘導体の製造方法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中、Ａｒは置換アリール基を表し、（Ｒ）を記した
   炭素原子は（Ｒ）−配置であることを意味する）で表さ
   れる光学活性（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハ
   ク酸誘導体をモルホリンと反応させることを特徴とする
   、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ″） （式中、Ａｒは置換アリール基を表し、（Ｒ）を記した
   炭素原子は（Ｒ）−配置であることを意味する）で表さ
   れる光学活性（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハ
   ク酸誘導体の製造方法。