JPH0269465A - 光学活性ｎ−アシルヒスチジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 （式中、（Ｒ）を記した炭素原子は（Ｒ）−配置である
ことを意味し、Ａｒは置換アリール基を表す。）で表さ
れる（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）　−３−（モ
ルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸アリー
ルを（Ｓ）−ヒスチジン誘導体と反応させることを特徴
とする一般式 （式中、（Ｒ）または（Ｓ）を記した炭素原子は（Ｒ）
または（Ｓ）−配置であることを表し、Ｒはアルキル基
、置換アルキル基あるいはアリール基を表す。）で表さ
れる光学活性Ｎ−アシルヒスチジン誘導体の製造方法に
関する。

本発明で得られる、一般式（ＩＩ）で表される光学活性
Ｎ−アシルヒスチジン誘導体はヒトレニン阻害活性によ
り高血圧症治療剤である一般式（式中、（Ｒ）または（
Ｓ）を記した炭素原子はそれぞれ（Ｒ）−または（Ｓ）
−配置であることを意味し、Ｙは酸素原子またはアミノ
基を表し、Ｒは炭素数１〜７の直鎖または分枝アルキル
基を表す。）で表されるアミノ酸誘導体の合成原料とし
て有用である（特開昭６２−２３４０７１参照）。

〔従来の技術〕

前記一般式（１）で表されるアミノ酸誘導体は４個の不
斉炭素を有し、それぞれの炭素の立体配置はその活性に
影響を与えることが知られている。

特に（Ｓ）−ヒスチジンのα−アミノ基についたアシル
部分の不斉炭素は（Ｒ）−配置である方が好ましいこと
が確認されている。しかしながら、この不斉炭素におい
て、光学純度の高い化合物を製造することは困難で多く
の手間を要するものであった。

例えば、前記式（ＩＩ）の合成原料として有用な式 （式中、（Ｒ）は前記と同じ意味を表す。）で表される
光学活性カルボン酸を不斉合成法や対応するラセミ体の
光学分割により合成することは困難であった。従って、
対応するラセミ体のカルボン酸を合成しくＳ）−ヒスチ
ジン誘導体とのアミドに変換後、得られたＮ−アシルヒ
スチジン誘導体のジアステレオマー混合物をカラムクロ
マトグラフィーなどにより分離せざるを得なかった。

しかしながら、この方法も高価なカラムや充てん剤を要
したり、大量の溶媒を用いる等の問題があり、しかも大
量に処理することが困難なものであった。さらに式（ｒ
Ｖ）に対応するラセミ体のカルボン酸と（Ｓ）−ヒスチ
ジン誘導体を縮合させ、２種のジアステレオマーの混合
物であるＮ−アシルヒスチジン誘導体を合成する方法と
しては、ジフェニルアジドを縮合剤として用いる方法、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミド（ＨＯＮＢ）とジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＤＣ）を用いる方法などが挙げられるが、これ
らの方法は反応剤が比較的高価である。あるいは反応後
の生成物の精製が煩雑であるため、大量合成には不適当
であった（特開昭６１−２３４０７１参照）。

このため、一般式（ＩＩ）で表される光学活性Ｎ−アシ
ルヒスチジン誘導体の効率的かつ簡便な製造方法を見出
すことが望まれていた。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは前記一般式（ＩＩ）で表される光学活性Ｎ
−アシルヒスチジン誘導体の効率的合成法の開発を鋭意
検討した結果、簡便に合成される前記一般式（Ｉ）で表
される（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（
モルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸アリ
ールに（Ｓ）−ヒスチジン誘導体を反応させるとラセミ
化などの副反応を伴うことなく、一般式（ＩＩ）で表さ
れる光学活性Ｎ−アシルヒスチジン誘導体が合成できる
ことを見出し、本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明に用いられる一般式（Ｉ）で表される（Ｒ）　−
２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４イ
ル−カルボニル）プロピオン酸アリールは下記反応工程
に従い製造できる。

Ｈ，０ＯＣＣＨ２ＣＣＯＯＨ ＸＯＣＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＸ （Ｒ） （式中、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、あるいはア
リール基を表し、（Ｒ）を記した炭素原子は（Ｒ）−配
置であることを意味し、（Ｒ３）を記した炭素原子は（
Ｒ）−および（Ｓ）−配置を有する化合物の等置屋合物
であるラセミ体であることを意味する。また、式中、Ｘ
は塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味し、Ａｒは置換
アリール基を意味する。）（第１工程） 本工程は、１−ナフトアルデヒドとコハク酸ジエステル
とを塩基性条件下縮合し、さらに加水分解することによ
り、式（Ｖ）で表される２−（１−ナフチルメチレン）
コハク酸を製造する工程である（参考側参照）。

コハク酸ジエステルとしてはコハク酸ジメチル、コハク
酸ジエチル、コハク酸ジプロピル、コハク酸ジイソプロ
ピル、コハク酸ジブチルなどが例示でき、好適にはコハ
ク酸ジエチルが用いられる。

また縮合反応に用いられる塩基としては、リチウムメチ
ラート、リチウムエチラート、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウム
エチラートなどのアルカリ金属アルコラード、リチウム
、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、リチウム
アミド、ナトリラムアミド、カリウムアミドなどのアル
カリ金属アミド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物などが例示で
き、好適にはす）　ＩＪウムメチラートが用いられる。

本反応は溶媒中で行われ、用いる溶媒としては反応に関
与しないものであれば如何なる溶媒も使用できるが好適
にはメタノール、エタノール、プロパツールなどのアル
コール系溶媒が用いられる。縮合に引き続いて行われる
加水分解はメタノール、エタノール、フロパノールナト
のアルコール系溶媒と水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物の水溶液との混合液を用
いて行われる。反応は２５〜８０℃で円滑に進行する。

（第２工程） 本工程は式（Ｖ）で表される２−（１−ナフチルメチレ
ン）コハク酸を触媒存在下、水素添加し、式（ＶＩ）で
表されるラセミ体の２−（１−ナフチルメチル）コハク
酸を合成するものである。触媒としては、炭素上に担持
したパラジウム、白金、ロジウムなどが用いられる。ま
た溶媒としてはメタノール、エタノール、フロパノール
などのアルコール系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸アミルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、
ヘキサンなどの炭化水素系溶媒および水などが用いられ
る。反応は常圧の水素雰囲気下Ｏ℃〜１００℃の間で円
滑に進行する。

（第３工程） 本工程は式（ＶＩ）で表されるラセミ体の２−（１−ナ
フチルメチル）コハク酸と光学活性な塩基とからジアス
テレオマーの関係にある塩の混合物を製造し、この塩の
混合物を分別再結晶することにより純度の高い一般式（
■）で表される（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）
コハク酸と光学活性塩基との塩を分離するものである。

本工程に用いられる光学活性塩基としては（＋）−シン
コニン、（−）−シンコニジン、（＋）−エフェドリン
、（−）−トメチルエフェドリン、（−）−１−フェニ
ルエチルアミン、（−）、２−アミノ−３−フェニル−
１−プロパツール、（＋）−スレオ−２−アミノ−１−
フェニル−１，３−プロパンジオール、（−）−２−ア
ミツブクンなどが例示できるが、好適には（−）−シン
コニジンが用いられる。光学活性塩基はラセミ体の２−
（１−ナフチルメチル）コハク酸に対し、０．４当量〜
２当量用いられるが、好適には１当量が用いられる。溶
媒としては、水、メタノール、エタノール、フロパノー
ル、フタノールなどのプロトン性溶媒、ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極性溶
媒、アセトン、２−フタノン、メチルイソプロピルケト
ン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ア
ミル等のエステル系溶媒などが例示できるが、好適には
エタノールが用いられる。

（第４工程） 本工程は、一般式（■）で表される純度の高い（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸と光学活性塩基
との塩を酸処理して、式（■）で表される（Ｒ）　−２
−（１−ナフチルメチル）コハク酸を製造するものであ
る。酸としては塩酸、硫酸、ホウ酸、硝酸、リン酸など
が例示できるが、好適には塩酸が用いられる。反応は式
（■）で表される塩に酢酸エチル、トルエン、ジクロロ
メタン等の有機溶媒と酸の水溶液を加え、式（■）で表
される（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸を
有機溶媒中に抽出することによって行われる。本工程は
５〜３０℃で円滑に進行する。

（第５工程） 本工程は、（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハ
ク酸をハロゲン化剤で処理して一般式（ＩＸ）で表され
る（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジノ
１０ゲン化物を製造する工程である。ハロゲン化剤とし
ては塩化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩
化リン、オキシ塩化リン、ジクロロメチルメチルエーテ
ル、ホスゲン、臭化チオニル、臭化オキザリル、三臭化
リン、五臭化リン、オキシ臭化リン、三ヨウ化リン、五
ヨウ化リンなどが単独あるいは触媒量のジメチルホルム
アミド、ピリジンまたは塩化亜鉛等の存在下用いられる
。ノ＼ロゲン化剤は１当量〜１０当量用いられる。反応
は無溶媒あるいは溶媒中で行われるが好適には無溶媒で
行われ、０℃〜１５０℃で円滑に進行する。

（第６エ程） 本工程は（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク
酸ジハロゲン化物を塩基の存在下置換フェノール類と処
理して一般式（Ｘ）で表される（Ｒ）　−２−（１−ナ
フチルメチル）コハク酸ジアリールを製造するものであ
る。置換フェノールとしてはフェノールのベンゼン環上
の５個の水素のうち１〜５個が塩素、臭素、ヨウ素、ニ
トロなどの電子吸引基で置換されたものであり、２−フ
ルオロフェノール、２−クロロフェノール、２−ブロモ
フェノール、２−ヨウドフェノール、２−ニトロフェノ
ール、３−フルオロフェノール、３−クロロフェノール
、３−ブロモフェノール、３−ヨウドフェノール、３−
二トロフェノール、４−フルオロフェノール、４−クロ
ロフェノール、４−ブロモフェノール、４−ヨウドフェ
ノール、４−ニトロフェノールなどの一置換フエノール
類、２．４−ジフルオロフェノール、２．３−　ジクロ
ロフェノール、２．４−ジクロロフェノール、２，５−
ジクロロフェノール、２．６−　ジクロロフェノール、
３．４〜ジクロロフエノール、３．５−ジクロロフェノ
ール、２．４−ジニトロフェノール、２．５−ジニトロ
フェノールなどの二置換フェノール類、２，３．４−）
ジクロロフェノール、２．３．５−）ジクロロフェノー
ル、２．３．６−ドリクロロフエノール、２．４．６−
　）ジクロロフェノール、２，４゜６−ドリニトロフエ
ノールなどの三置換フェノール、２、３．４．５−テト
ラクロロフェノール、２．３．５．６−テトラクロロフ
ェノールなどの四置換フェノール、２゜３、４．５．６
−ペンタクロロフェノールなどの三置換フェノールなど
が例示できる。塩基としてはトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−エチルモルホリン、１．５−ジアザビシクロ（
４，３，０）ノン−５−エン、１゜８−ジアザビシクロ
（５，４，０）ウンデカづ一エン、ピリジン、ルチジン
、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリ
ジノピリジンなどの有機第三アミン化合物、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、
炭酸マグネシウムなどのアルカリ金属あるいはアルカリ
土類金属の炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化す）　ＩＪ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が用い
られるが好適にはトリエチルアミンが用いられる。

反応は溶媒中−２０℃〜５０℃で行われるが、溶媒とし
てはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１．２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、
ベンゼン、トルエン、ヘキキン、シクロヘキサンなどの
炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶
媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドな
どの極性非プロトン性溶媒あるいはこれらの溶媒の混合
物が例示できる。

（第７エ程） 本工程は一般式（Ｘ）で表される（Ｒ）　−２−（１−
ナフチルメチル）コハク酸ジアリールをモルホリンで処
理して一般式（１）で表される光学活性Ｎ−アシルモル
ホリンを製造するものである。モルホリンは１当量〜５
当量用いられるが、好適には１当量用いられる。反応は
無溶媒または溶媒中で行われるが、溶媒としてはジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２
−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、
トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系
溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミドなどの極性非プロトン性溶媒あ
るいはこれらの混合物が例示できるが、好適には無溶媒
またはジクロロメタンが用いられる。反応は、−３０℃
〜１００℃で円滑に進行する。

上記反応工程において第５および第６合成工程あるいは
第５、第６および第７エ程を途中の反応成績体を分離精
製することなく連続して行い、式（■）で表される（Ｒ
）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸から、一般
式（Ｘ）で表される（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチ
ル）コハク酸ジアリールあるいは一般式（Ｉ）で表され
る（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸アリールを
一気に製造することもできる（参考例７．８．１１、あ
るいは１０．１３．１４参照）。

以上の合成工程によって合成された（Ｒ）　−２−（１
−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４−イル−カ
ルボニル）プロピオン酸アリール（Ｉ）は下記反応工程
により高血圧症治療剤である一般式（Ｉ［Ｉ）の合成原
料である一般式（ＩＩ）であられさる光学活性Ｎ−アシ
ルヒスチジン誘導体に誘導できる。

（式中、后、（Ｒ）および（Ｓ）は前記と同じ意味を表
し、Ｒはアルキル基、置換アルキル基あるいはアリール
基を表す。） （第８工程） 本工程は一般式（１）で表される光学活性Ｎ−アシルモ
ルホリンを（Ｓ）−ヒスチジン誘導体で処理して一般式
（ｎ）で表される光学活性Ｎ−アシルヒスチジン誘導体
を製造するものである。用いる（Ｓ）−ヒスチジン誘導
体としては（Ｓ）−ヒスチジン、（Ｓ）−ヒスチジンメ
チルエステル、（Ｓ）−ヒスチジンエチルエステル、（
Ｓ）−ヒスチジンプロピルエステルなどの（Ｓ）−ヒス
チジン低級アルキルエステル、（Ｓ）−ヒスチジンフェ
ニルエステル、（Ｓ）−ヒスチジン−ｐ−メトキンフェ
ニルエステルなどの（Ｓ）−ヒスチジン無置換、若しく
は置換アリールエステル、（Ｓ）−ヒスチジンベンジル
エステル、（Ｓ）−ヒスチジン−ｐ−ニトロベンジルエ
ステル等の（Ｓ）−ヒスチジン無置換若しくは置換アリ
ールメチルエステルおよびこれらの塩酸塩が例示できる
。なお、塩酸塩を用いる場合には塩酸に対して当量のト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３アミンを反
応系に添加する必要がある。本反応は溶媒中で行われる
が、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、１
，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ
ｌＮ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極
性溶媒、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケ
トンなどのケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸アミル等のエステル系溶媒、インプロパツール、ｔ−
ブタノールなどのアルコール系溶媒が用いられるが、好
適にはジメチルホルムアミドが用いられる。反応は　−
２０℃〜１００℃で円滑に進行する。

本反応工程において第５、第６、第７および第８工程を
反応成績体を分離精製することなく、連続して行い、式
（■）で表される（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル
）コハク酸から一気に一般式（ＩＩ）で表される光学活
性Ｎ−アシルヒスチジン誘導体を合成することもできる
（実施例３および４参照）。

以下、実施例および参考例により本発明の詳細な説明す
るが本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例　１ ナトリウム７．０１　ｇ　（０，３０５ｍｏｌ）をメタ
ノール１８０ｄに溶かし、コハク酸ジエチル６９．６ｇ
（０，４００ｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下に１−ナ
ツトアルデヒド３１．７　ｇ　（０，２０３ｍｏｌ）の
メタノール（１１０ｍｍ２）溶液を１．５時間かけて滴
下した。さらに１．５時間還流後、２Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液５００　ｍＡを加え１時Ｍ還流した。約４（
１０ｍｊのメタノールを蒸留して除き、さらに１時間還
流した。放冷浸水５００　ｍｌ、で希釈し、エーテル（
２００ｄ　ｘ　３　）で洗浄した。水層に濃塩酸１５０
ｄを加えて酸性にした後、０℃で一夜放置した。析出し
た結晶をろ取して２−（１へナフチルメチレン）コハク
酸４５．８　ｇ　（収率８８％）を淡黄色結晶として得
た。水晶のアセトン−ｄ８中でのＨ−ＮＭＲにおいてδ
’　３．４２　ｐｐｍにＥ−オレフィン由来のメチレン
水素のシグナルが観測され、δ：　３．６５　ｐｐｍに
Ｚ−オレフィン由来のメチレン水素のシグナルが観測さ
れた。これらのシグナルの強度比より水晶はＥ：Ｚ＝１
４：１の立体異性体混合物であることが判明した。さら
にこの結晶をメタノール：水（１：　１）から再結晶す
ると８０％の回収率で９７％以上の純度のＢ−オレフィ
ン体が得られた。

融　点：１９８〜１９９℃　　（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）
：　　３４４０．３０７０．　１７００．１６３２．１
５１０゜１４２１、１２９０．１２１８．９６０．８０
２゜７８２　ｃｍ” ＭＭＲ（アセトン−ｄＳ） δ：　　３．４２（２Ｈ，ｓ、　Ｃｔ１２）、　７．５
２〜８．０３　（７Ｈ。

ｍ、ナフチル）、　８．３８（１）１．　ｓ、八ｒＣＨ
）Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ） δ’　　３．２５（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２）、　７．３９
〜８．０４（７Ｈ。

ｍ、ナフチル）、８．２１（ＬＨ，ｓ、八ｒｃｆｌ）。

１２．５０（２Ｈ，ｂｓ、　Ｃｏｏ　Ｘ　２）Ｍａｓｓ
　ｍ／ｅ：　　２５６　（Ｍ”）、　２３８　（Ｍ−Ｌ
Ｏ）、　２２１゜２１０、　２０９ 元素分析値’　　（ＣＩＳ）１１２０４として）計算値
　Ｃ；　７０．３１．　）１．４．７２％分析値　Ｃ；
　７０．１９．　Ｈ；　４．８５％参考例　２ ２−（１−ナフチルメチレン）コハク１１２３５．７ｇ
（０，１３８ｍａｔ）をエタノール２４０ｍ１に溶かし
、１０％−Ｐｄ／Ｃ２，Ｏｇを加え水素雰囲気下、４１
時間撹拌した。

不溶物をろ別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をメ
タノール：水（１：　１）の混合溶媒２２０　ｍＡに加
熱溶解し、放冷して析出した結晶をろ取してラセミ体の
（Ｒ３）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸２６
．６　ｇ　（収率７５％）を淡黄色結晶として得た。さ
らにろ液を濃縮して２番晶を７．４５ｇ（収率２１％）
得た（全収率９６％）。

融　　点　：　　１８４〜１８６℃ （ＲＳ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸１０．
２ｇ（３９，５ｍｍｏｌ）と（−）−シンコニジン１１
．７　ｇ　（３９，５ｍｍｏｌ）をエタノール９６０−
に加熱溶解後、放冷した。室温３日、０℃１日静置して
析出した結晶をろ取しくＲ）　−２−（１−ナフチルメ
チル）コハク酸のシンコニジン塩８．８５　ｇ　（収率
４０％）を無色結晶として得た。水晶の一部（数ｍｇ＞
を塩酸で分解して得られる（Ｒ）　−２−（１−ナフチ
ルメチル）コハク酸をジアゾメクン処理して（Ｒ＞　−
２−（１−ナフチルメチルンコハク酸ジメチルに変換し
、光学活性カラムによるＨＰＬＣ分析の結果、得られた
（Ｒ）−コノ＼り酸誘導体の光学純度は５４％ｅｅであ
った。そこで本シンコニジン塩をさらにエタノールから
３回再結晶を行い純粋な（Ｒ）　−２−（１−ナフチル
メチル）コノ＼り酸の（−）−シンコニジン塩３．９５
　ｇ　（収率１８％）を無色結晶として得た。

融　点：１９８〜１９９℃　（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　３４５０．　２９５０．　１？
１８．　１５６２．　１５１０１４１２、１２３８．１
１？８．８００．７８１゜７５８　Ｃｍ−’ Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　２５８．２４０．２１２．　１
９８．１９５（α〕−５６．６°　（ＣＧ、６４３．　
　ＭｅＯｆｌ）元素分析値：　　（Ｃ３＜ｔ（３ｓＯｓ
Ｎｚとして）計算値　Ｃ；　７３．８９．　Ｈ；　６．
５７．　Ｎ；　５．０７％分析値　ｃ；　７３．９４．
　Ｈ；　６．６５．　Ｎ；　４．８６％参考例３で得ら
れた純粋な（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）　コハ
ク酸の（−）−シンコニジン塩３．９４ｇ（７，１３ｍ
ｍｏｌ）に酢酸エチル１５０ｍ５とＩＮ−塩酸２９ｒｎ
ｌを加えて撹拌した。有機層をＩＮ−塩酸？ｍｆ、飽和
食塩水７　ｍｌｘ　２で順次洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧で溶媒を留去しくＲ）−２−（１−ナ
フチルメチル）コハク酸１．８４　ｇ　（定量的収率）
を無色結晶として得た。なお、分析用サンプルは酢酸エ
チルより再結晶して得た。

融　　点　：　　１６１〜１６２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　３４５０．３０５０．１？１２
，１５ｉ０．１４２１゜１４００、　１２８０．　１２
４０．　１１９６．　９２３゜８００、　７９０．　７
７９　　ＣｌＴｌ−’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
−ｄ　６）δ’　　　２．１５〜２．６９（２）１．ｍ
、ＣＬＣＯ）、２．９１〜３．４２（３Ｈ，ｍ、　Ａｒ
Ｃ１（２ＣＨＣＯ）、　７．２７〜８．１６（７１（、
ｍ、　　ナフチル）、　　１２．２２（２Ｈ，ｂｓ。

ＣＤ叶×２） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　２５９　（Ｍ＋１）”、　２４
１　（Ｍ−ＤＨ＞”２１３（Ｍ−ＣＯＯ）Ｉ）”、１９
９．１９６（α）　　＋２０．６°　（ＣＩ。１８．　
ＭｅＯＨ）元素分析値’　　（ＣＩＳＨ１４［］４とし
て）計算値　ｃ；　６９．７６、　Ｈ；　５．４６％分
析値　ｃ；　６９．５１．　）ｌ；　５．５１％一方、
水層に８Ｎ−水酸化ナトリウム８−を加え氷冷するとシ
ンコニジンが２．［１７ｇ　（収率９８％）無色結晶と
して回収された。

（Ｒ３）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸１１
．７ｇ（４５，３ｍｍｏｌ）と（−）−シンコニジン１
３．３　ｇ　（４５，３ｍｍｏｌ）をエタノール１．２
１に加熱溶解後、放冷した。室温１０日間静置して析出
した結晶（１１，４ｇ。

収率４５％）をろ取した。このものをエタノール７００
　ｍ７！から再結晶し、（Ｒ）　−２−（１−ナフチル
メチル）コハク酸のシンコニジン塩６．１１ｇ（収率２
４％）を無色結晶として得た。このものをＩＮ−塩酸４
５ｍＮおよび酢酸エチル３００　ｄに加え撹拌した。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧で溶媒を留去し、（Ｒ）　−２−（１−ナフチ
ルメチル）コハク酸２．８０　ｇ　（収率２４％）を無
色結晶として得た。氷晶の一部（１０＋＋＋ｇ＞をジア
ゾメタンで処理して（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチ
ル）コハク酸メチルに変換し光学活性カラムによる）Ｉ
ＰＬＣ分析の結果、得られた（Ｒ）−コハク酸誘導体の
光学純度は７５％であった。

参考例　６ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．７
３６ｇ（２，８５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．８３２
−（１１，４ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）　２２．ｉ　（０，２８ｍｍｏｌ）を加えて７５℃
で１２時間撹拌後、塩化チオニル０．８３２ｍｇ　（１
１゜４　ｍｍｏｌ）を加えさらに３時間８０℃で撹拌し
た。減圧で過剰の反応剤を除去した後、クーゲルシール
で蒸留し、（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハ
ク酸ジクロリド０．４２０ｇ（収率５０％）を淡黄色油
状物として得た。（浴温２００〜２５０℃、０．５　ｍ
ｍＨｇ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　３０７０．２９５０．１７９０
．１６００．１５１３゜１４５５、　１４００．　１３
５９．　１３０５．　１２６７゜９８８、９７２．９０
８．８０２．７７８．７５１゜６７７、５７８　　ｃｍ
−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ＞ δ：　　２．７０〜４．１０（５１１，ｍ、　ＣＨ２Ｃ
ＨＣＨ２）、　７．２４〜８．０８（７１ｍ、　　ｔ７
ｆル） 参考例　７ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
４０ｇ（０，５４４ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．３２
０ｄ（４，３５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ　４．２Ｊ（０，０
５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分、８０℃で４時間
撹拌した。過剰の反応剤を減圧留去し、粗製の（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを得
た。このものにジクロロメタン２−を加えて溶かした。

この溶液をｐ−ニトロフェノール１５１ｍｇ　（１，０
９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｄ　）懸濁液に加え
た。この溶液を０℃に冷却後、トリエチルアミン０．２
７７ａｅ　（１，９９ｍｍｏｌ）を加え徐々ニ昇温し、
さらに室温で２時間撹拌した。水３ｍｊ２、エーテル３
０ｍｅを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で順次洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムで
分離精製しくヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル−
３８：ｌ：１〜１６：１：３）、（Ｒ）　−２−（１−
ナフチルメチル）コハク酸シｐ−ニトロフェニル０．２
４８ｇ（収率９１％）を淡黄色結晶として得た。

融　　点　：　　１２２〜１２３℃ ＋Ｒ（ＣＨＣ１３）：　３０５０．１？６２．１６２０
．１５９８．１５２９゜１４９５、１３５０．１１６０
．１１２５゜８６２　ｃ＋ｙｒ’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ’　　２．８８（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．５．１？、
２ｔｌｚ、　ＣＨ２Ｃ０の一方）、　　３．２２（ＩＨ
，ｄｄ、　　Ｊ＝８．６゜１？、２１１ｚ、　　ＣＨ２
ＣＤ　　の一方）、　　３．２４〜３．８９（３１（、
ｍ、　ＡｒＣ）１２−Ｃ）Ｉ）、　６．８３〜８．３３
（１５Ｈ，ｍ、　　八ｒｏｍａｔｉｃ）Ｍａｓｓ　ｍ／
ｅ：　　５００　（Ｍ”）、　３６２　（Ｍ−Ｎｏ□−
Ｃ，）１．０）。

〔α〕

２４０、　２２３ ＋１９．４°　（Ｃ１，２３，ＣＨＣｌ３）元素分析値
’　　（Ｃ２Ｊ２ａＮ２０８として）計算値　ｃ；　６
４．８０．１１．４．０３．　Ｎ；　５．６０％分析値
　Ｃ；　６４．５８．　Ｈ，３，８９，Ｎ、　５．５６
％参考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．３
５２　ｇ（１，３６ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．７９
５ｍｊ２（１０，９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ　］、ＯＪ　（
０，１３ｍｍｏｌ＞を加え８０℃で１．５時間撹拌した
。過剰の反応剤を減圧留去し、粗製の（Ｒ）２−（１−
ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを得た。このもの
にジクロロメタン２．７ｍＮを加えて溶かした。この溶
液に０℃でｐ−二トロフェノール０．３９７　ｇ　（２
，８６ｍｍｏｌ）を加えた後トリエチルアミン０．４７
３ｍｊ２　（３，４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で８時
間撹拌後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層をＩ
Ｎ−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣０．７６
５　ｇに酢酸エチル２ｄを加えて、１日静置した。析出
した結晶をろ取して（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチ
ル）コハク酸ジーｐ−ニトロフェニル０．３６７　ｇ　
（収率５４％）を淡茶色結晶として得た。

さらにろ液を濃縮して２番晶６３ｍｇ（収率９．３％）
を得た。ろ液はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より分離精製し０．２１３　ｇ　（収率３２％）の目的
物を得た。（全収率９５％）。

物性値は参考例７のサンプルと一致した。

蓼考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジーｐ
−ニトロフェニル０．１０６　ｇ　（０，２１１ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ　０．２１ｍＡに溶かし、水冷下、モルホ
リン１８．４ｍ（０，２１１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃
で３時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラム（ヘキサン二Ｍ酸エチル：ジクロロメタ
ン＝７：３：１〜６：４：１）で分離精製し、（Ｒ）　
−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４
−イル−カルボニル）プロピオン酸ｐ−ニトロフェニル
９１．３　ｍｇ　（収率９７％）を淡黄色結晶として得
た。

融　　点：　　１２４〜１２５℃ ＩＲ（Ｃ）Ｉｃ１．）：　１７６０．１６４０．１５９
８．１５２７．１４６０゜１４３ｇ、　１３５０．１１
３４．１１１８　　ｃ＋＋ｒＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　２．６２（１８，ｄｄ、　Ｊ＝３．９．１６．
６Ｈｚ、　ＣＨ２Ｃ０の一方）、　　２．８８（ＩＨ，
ｄｄ、　　Ｊ＝９．２゜１６．６＋１２．　　ＣＨ２Ｃ
０の一方）、　　３．３２〜３．４５（３Ｈ，ｍ、　Ａ
ｒＣＨ２−ＣＨ）、　３．５０〜３．６７（８）１゜ｍ
９モルホリン＞、　７．００〜８．１８（ＩＩＨ。

ｍ、　Ａｒｏｍａｔｉｃ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　４４８０Ｊ”）、　３１０　（
Ｍ−ＮＯｚＣａｌｌ、０）。

２８１、２２３ 〔α）　　　＋８１．０°　（Ｃ１，９０，ＣＨＣｌ、
）元素分析値’　　（Ｃ２ＳＨ２４Ｎ２０８として）計
算値　Ｃ；　６６．９５．　ｔ＋；　５．３９．　Ｎ；
　６．２５％分析値　ｃ；　６６．８１．　Ｈ，５，３
５，Ｎ；　６．１７％参考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
０３ｇ＜０．３９８　ｍｍｏりに塩化チオニル０．２３
２ｍ７２（３，１８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ　３ｄ　（０，
０４ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１．５時間撹拌した。過
剰の反応剤を減圧留去して、粗製の（Ｒ）　−２−（１
−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを得た。このも
のにジクロロメタン０．８ｄを加えて溶かした。この溶
液をｐ−二トロフェノール０．１１６　ｇ　（０，８３
５ｍ＋ｎｏｌ＞のジクｏｏメクン）懸濁液０．８−に加
えた後、０℃でトリエチルアミン０．１９４ｍ１（１，
３９ｍｍａｌンを加えた。０℃で１時間室温で３０分間
撹拌後、０℃に冷却しモルホリン３５．０ｔｌｌ（０，
４００ｍｍａｌ）を加え、徐々−室温に昇温Ｌ　ｆ、−
０室温で一夜撹拌後、水とエーテルを加えて分液し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、０
．３Ｎ−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタ
ン＝６：４：１）で分離精製しくＲ）　−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（モルホリン−４−イル−カルボ
ニル）プロピオン酸ｐ−二トロフェニル０．１６７　ｇ
　（収率９４％）を淡黄色結晶として得た。

物性値は参考例９のサンプルと一致した。

実施例　１ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸ρ−ニトロ
フェニル８９．１ｍｇ（０，１９９ｍｍｏｌ）および（
Ｓ）−ヒスチジンメチルエステルニ塩酸塩４６．８　ｍ
ｇ（０，２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦＯ，１ｍｊ！に懸濁
し、トリエチルアミン６１．０成（０，４３８ｍｍｏｌ
）を加えた。４０℃で１日撹拌後、溶媒を減圧留去した
。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣
をシリカゲルカラム（ジクロロメクン：メタノール＝に
〇〜２０：ｌ）で分離精製し、Ｎ−［（Ｒ）−２−（１
−ナフチルメチル）−３’（モルホリン−４−イル−カ
ルボニル）プロピオニル）ｉｓ）−ヒスチジンメチルエ
ステル８３．９ｍｇ（収率８８％）を無色カラメルとし
て得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４５０．１７４０．１６３０．
１４３７．１２３４゜１１１３、　１０３０．７８０　
ｃｍ−’Ｈ−Ｎ！ＪＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　２．４２（ＩＨ，ｍ、　ＣＨＣＯＮ）、　３．
０４〜３．７４（１４ｔｌ、　ｍ、　　その他の水素）
、　３．６０（３Ｈ。

ｓ、　ＣＨ３）、　４．５９（ＩＨ，ｍ、　ＮＣＨＣＯ
）、　６．１４（１）１．　ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　
ＮＨ）、　６．６７（ＬＨ，ｓ。

１ｍ旧、　　７．３０〜？、９８（９Ｈ，ｍ、　　Ａｒ
ｏｍａｔｉｃ）Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　４７８　（Ｍ”
″）、　４４７　（Ｍ−ＣＨ，０）、　４０５゜［α）
　　　＋４２．１°　（Ｃ１，０９，、ＭｅＯＨ）本島
をベンゼンより再結晶するとＮ−（（Ｒ）−２−（１−
ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４−イル−カル
ボニル）プロピオニル）−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエ
ステルベンゼン錯体を無色結晶として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４５０．１７４５．１６２３．
１５３５．１４３８゜１２３５、１１１５．１０３０．
７８０゜６８０　ｃｍ−’ Ｃ（Ｘ’Ｊ　　＋３９．５°　（Ｃ１，３０，ＭｅＯｔ
ｌ）元素分析値：（Ｃ３゜Ｈ３６Ｎ４０Ｓとして）計算
値　Ｃ；　６９．０５．　Ｈ，６，５２，Ｎ、　１０．
０６％分析１直　ｃ；　６９．１５．　Ｈ：　６．５０
．　Ｎ：　　９．７２％実施例　２ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸ｐ−ニトロ
フェニル１．３５　ｇ　（３，００ｍｍｏｌ）と（Ｓ）
−ヒスチジンメチルエステルニ塩酸塩０．７０６　ｇ　
（３ＪＯｍｍｏｌ）にＤ　！Ｊ　Ｆ２、Ｏｄおよびトリ
エチルアミン０．９２０ｍＡ　（６，６０ｍｍｏｌ）を
加え４０℃で１日撹拌した。減圧で溶媒を留去後、酢酸
エチルを加えて撹拌後、不溶物をろ別した。ろ液を食塩
水で洗浄後、０．５Ｎ−塩酸で逆抽出した。水層を酢酸
エチルで洗浄後、炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨＢ
にした。酢酸エチルで有機物を抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して、粗製のＮ−〔（Ｒ）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（％ルホｌＪンー４−イルーカルボニル
）プロピオニル）−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル
１．３３ｇを得た。本島の一部（０，５３５ｇ）とサリ
チル酸０．１５４ｇ（１，１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
２．５ｍ１２に加熱溶解し、放冷した。析出結晶をろ取
してＮ−（（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（モルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオニル）
−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステルサリチル酸塩０．
６２３　ｇ　（収率９０％）を無色結晶として得た。こ
のものに酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて溶かし、分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄した
。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してＮ−
〔（Ｒ）−２−（１ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ン−４−イル−カルボニル）プロピオニル）−（Ｓ）−
ヒスチジンメチルエステル０．４６４　ｇ　（収率９６
％）を無色カラメルとして得た。

物性値は、実施例１と一致した。

実施例　３ （Ｒ）−２−（１−＋７ｆルメｆル）　コバ９Ｗ１０．
１０２　ｇ（０，３９５ｍｍｏｌ）　ニ塩化チオニル０
．２３＋＋＋４！　（３，１６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ　３
ｍを加え８０℃で２時間撹拌した。過剰の反応剤を減圧
留去して、粗製の（Ｒ）−２−、（１−ナフチルメチル
）コハク酸ジクロリドを得た。このものにジクロロメタ
ン１ｍＮを加えて溶かした。このジクロロメタン溶液に
ｐ−二トロフェノール０．１１５ｇ（０，８２７ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン０．１７５ｄ（１，２６ｍ
ｍｏｌ）を水冷下順次加えた。室温で１時間撹拌後、モ
ルホリン３４．４ｍ（０，３９５ｍｍｏｌ）を加えた。

室温で１日撹拌後、（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル
ニ塩酸塩９３．０　ｍｇ（０，４３４ｍｍｏｌ）とトリ
エチルアミン０．２２０ｄ　（１，５８ｍｍｏｌ）を加
えさらに１日撹拌した。実施例１と同様の後処理により
、Ｎ−Ｃ（Ｒ）−２（１−ナフチルメチル）−３−（モ
ルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオニル）−（
Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル２８．７ｍｇ（収率１
５％）を無色カメラルとして得た。

物性は実施例１のサンプルと一致した。

実施例　４ （Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸（７５％
ｅｅ）１．５１　ｇ　（５，８７ｍｍａｌ）に塩化チニ
オル３．４３　ｇ　（２８，８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ　４
３ｉ　（０，５９ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１．５時
間撹拌した。減圧で過剰の反応剤を留去し、粗製の（Ｒ
）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリド
を得た。このものにジクロロメタン１４．７ｍＮを加え
て溶かし、ｐ−ニトロフェノール１．７２ｇ（１２，４
ｍｍｏｌ）を加えた。水冷下、トリエチルアミン３．０
０ｍｊ２　（２１，５ｍｍｏｌ）を加え０℃で１０分、
室温で３０分撹拌後、水冷下、モルホリン０．５１１ｍ
ｇ　（５，８７ｍｍｏｌ）を加え０〜ｌＯ℃で３時間撹
拌した。ＩＮ−塩酸１５ｍ１を加えて反応を停止し、酢
酸エチル１５０ｍｊ！で抽出した。飽和食塩水、炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して粗製の
（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ン−４イル−カルボニル）フロピオン酸ｐ−ニトロフェ
ニル３．５９ｇを得た。一部（１，８２ｇ）をヘキサン
−酢酸エチル（１：　１）から結晶化し、純品を０．５
７５　ｇ（収率４３％）得た。このものの光学純度は、
一部をメタノール中炭酸カリウムで処理してメチルエス
テルに変換後、光学活性カラムによるＨＰＬＣ分析によ
って９８％ｅｅであることが判明した。一方、粗製の（
Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ン−４−イル−カルボニル）プロピオンｌｐ−二トロフ
ェニル０．４４１ｇをシリカゲルカラムで分離精製する
と純品が０．２７６　ｇ　（収率８５％）得られた。こ
のものの光学純度は先と同様にメチルエステルに交換後
光学活性カラムによるＨＰＬＣ分析により７０％ｅｅで
あった。残りの粗製（Ｒ）’−２−（１−ナフチルメチ
ル）３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）フロピ
オン酸ｐ−ニトロフェニル１．３３ｇに（Ｓ）−ヒスチ
ジンメチルエステルニ塩酸塩０．５１３　ｇ　（２，４
０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ　２．２ｍｊ２およびトリエチル
アミン０．６６８　ｍＮ（４，８０ｍｍｏｌ）を加え、
４０℃で３１時間撹拌した。減圧で溶媒を留去後、酢酸
エチル１５ｆｆＬｉ２を加えて不溶物をろ過した。ろ液
を食塩水で洗浄後、０．５Ｎ塩酸１０ｆｆ＋７！ｘ３で
逆抽出した。水層を酢酸エチル２０ｍＡで洗浄後炭酸す
）　ＩＪウム水溶液でｐＨ８にした。クロロホルム１０
ｍｊ２ｘ４で有機物を抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去して粗製のＮ−［（Ｒ）−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（モルホリン−４−イル−カルボ
ニル）プロピオニル）−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエス
テル１．０９ｇを得た。水晶の一部（０，１７８ｇ）を
シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１：
０〜２０：ｌ）で精製し純品を０．１３５　ｇ　（収率
７９％。

７０％ｅｅ）を無色カラメルとしてえた。残りの粗製の
Ｎ−［（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）　−３−（
モルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオニル）−
（Ｓ）ヒスチジンメチルエステル０．９１６　ｇにサリ
チル酸０．２６４　ｇ（１，９１ｍｍｏｌ）を加え、酢
酸エチル２．５ｍＡに加熱溶解後放冷した。析出結晶を
ろ取して、ｊ４Ｃ（ｌｌ）−２−（１−ナフチルメチル
）−３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）プロピ
オニル）−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステルサリチル
酸塩０．７０８　ｇ　（収率６３％）を無色結晶として
得た。このものに酢酸エチル２０ｉ、炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液１６ｍｊ２を加えて撹拌し、分液後有機層
を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して、Ｌ　［（Ｒ）−２（１−ナフチル
メチル）−３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）
プロピオニル〕＝（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル０
．５３８　ｇ　（収率９８％、８４％ｄｅ）を無色カラ
メルとして得た。

参考例　１１ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．２
８９ｇ（１，１２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．４９０
ｍ１（６，７２ｍｍｏｌ＞およびＤＭＦ　８．７ｄ　（
０，１１ｍｍｏｌ）を加え８０℃で４時間撹拌後、過剰
の反応液を減圧留去し、粗製の（Ｒ）　−２−（１−ナ
フチルメチル）コハク酸ジクロリドを得た。このものに
ジクロロメタン２＋ｎＮを加えて溶かし、水冷下、ｐ−
クロロフェノール０．３１７　ｇ（１，２３ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン溶液２−を加えた。

さらにトリエチルアミン０．５９０ｍｊ！　（４，２４
ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一夜撹拌した。エーテル
および水を加えて分液し、有機層をＩＮ−塩酸、飽和食
塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で順次
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：エーテル：
ジクロロメタン＝３０：１：１）で精製し、（Ｒ）−２
−（１−ナフチルメチル）コノ＼り酸ジーｐ−クロロフ
ェニル０．４２５　ｇ　（収率８４％）を無色結晶とし
て得た。

融　　点　：　　１３６〜１３７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　１７６１１４９１１３７３．１２
０５．１１６８゜１１３０、１０９．０．１０１４．７
９０．７８８゜５１０　ｃｍ” Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　２．７９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．４．１６．
９Ｈｚ、　Ｃｔ１２ＣＯＮの一方）、　　３．１２（１
）１．　　ｄｄ、　　Ｊ＝８．４゜１６．９Ｈｚ、　　
ＣＨ，ＣＯＮの一方）、　　３．２６〜３．８６（３Ｈ
，ｍ、　ＡｒＣ８２Ｃ８）、　６．７７〜８．１９（１
５Ｈ。

ｍ、　Ａｒ□ｍａｔｉｃ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　４７８．４８０　（Ｍ”）、　
３５１．３５３　（Ｍ−ＣＩＣ，Ｈ，口）、　　２２３ 〔α）　　　＋２１．１°　（Ｃ１，４９，ＣｌＩＣｌ
５）元素分析値’　　（Ｃ２ｔＨ２ｏＣ］２０４　とし
て）計算値　Ｃ；　６７．６５．　Ｈ；　４．２１．　
Ｃ１；　１４．７９％分析値　ｃ；　６７．７４．　Ｈ
，４，１１，Ｃ１，１４，６１％参考例　１２ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸ジーｐ
−りロロフェニル０．１３７　ｇ　（０，２８６ｍｍｏ
ｌ）を口ＭＦ　０．２９ｍｊ２に溶かし、モルホリン２
７．４成（ＯＪ１５　ｍｍｏりを加えた。４０℃で１７
時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ム（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝８：２：
１〜１０：１０：１）で分離精製し、（Ｒ）　−２−（
１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４−イル−
カルボニル）プロピオン酸叶りロロフヱニル０．１１２
ｇ　　（収率８９％）ヲ無色力ラメルとして得た。

ＩＲ（ＣＩＩＣ＋、） １７５１、　１６３９．　１４８７．　１４３６．　１
１８９゜１１４０、　１１１２．　１０８２．　１０１
３゜５０２　　ｃｍ Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、ｊ） δ：　　　２．５２（ｌ）Ｉ、　　ｄｄ、　　Ｊ＝４．
６．　１６．５Ｈｚ、　　Ｃ）＋２ＣＯＮの一方）、２
．８２（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝７．５゜１６．５Ｈｚ、
　　ＣＨ２Ｃ０Ｎの一方）、　　３．２０〜３．８０（
１１１１，ｍ、　　モルホリン、　ＡｒＣ）Ｉ、Ｃ１１
）。

６．７〜８．２（ＩＩＨ，ｍ、　　Ａｒｏｍａｔｉｃ）
Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　３１０　（Ｍ−ＣＩＣ，Ｈ４０
）、　２２３．２０５．１９５参考例 （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
０２ｇ（０，３９５ｍｍｏｌ）に塩化チオ＝　ル０．２
３０＋ｒ＋４２（３，１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ　３
ｉ（０，０３９ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で２時間撹拌
した。過剰の反応剤を減圧留去して、（Ｒ）２−（１−
ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドを得た。このもの
をジクロロメタン０．８−に溶かし、２．４−ジクｏｏ
フェノール０．１３５　ｇ　（０，８３０ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン０．２０Ｏｎ＋１（１，４４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。ジクロロメタン１．５ｍ７！を加えて
１時間室温で撹拌後、モルホリン３４．４ｍ（０，３９
５ｍｍｏｌ）を水冷下加えた。室温で４日間撹拌機酢酸
エチルと水を加えて分液し、有機層を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル
カラム（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝８：
２：１〜？＋３：Ｏ）で分離精製し、（Ｒ）　−２−（
１−ナフチルメチル）−３−（モルホリン−４イル−カ
ルボニル）プロピオン酸２．４−ジクロロフェニル０．
１４０　ｇ　（収率７５％）を無色結晶として得た。

融　　点　： ＩＲ（ＣＨＣＬ３）： １１３〜１１５℃ ３０２０．２８７０．　１？６１．　１６４０．　１４
７５゜１４３８、　１２７５．　１２３０．　１２１０
．　１１３０゜１１１３、　１０９８．　９６０．　８
５２　ｃｍ−Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　　　２．４６（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝４．４．　
１６．３ｔｌｚ、　　Ｃｌ２ＣＯＮの一方＞、　　２．
８４（ＩＩＩ、　　ｄｄ、　　Ｊ＝８．０゜１６．３）
＋２．　　Ｃ）＋２ＣＯＮの一方）、　　３．２０〜４
．０８（１０１，ｍ、　　モルホリン、　ＡｒＣＨ２Ｃ
Ｈ）。

６．９８〜８．２７　（ＩＯＨ，ｍ、　　八ｒｏｍａｔ
ｉｃ）Ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ： ３１０　　　（Ｌｊ−ＣＩ　２Ｃ６Ｈ，０）、　　　２
４０．　　２２３〔α〕 −２，２°　（Ｃ１，５３，ＣｌＩＣ＋３）元素分析値
’　　（ＣｚｓＬ３ＣＩＪＬとして）計算値Ｃ，６３，
５７，Ｈ；４．９１．　Ｎ、２．９７．　Ｃ１，１５，
０１％分析値Ｃ，６３，７１，Ｈ；４．９４．　Ｎ、２
．９０．　Ｃ１，１５，０４％実施例　５ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン４−イル−カルボニル）プロピオン酸２．４−ジク
ロ口フェニル６０．２ｍｇ（０，１２７ｍｍｏｌ）およ
び（Ｓ）−１ニスｆシンメチルエステルニ塩酸塩３０．
　Ｏｍｇ（０，１４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　０．１３ｍ
Ａに溶かし、トリエチルアミン３９通（０，２８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。４０℃で２日間、５０℃で１日撹拌後、
溶媒を減圧留去した。残渣に炭酸水素す）　ＩＪウム水
溶液と酢酸エチルを加えて分岐し、有機層を飽和食塩水
で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去して得られた残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタ
ン：メタノール＝１：０〜２０：１）で分離精製し、Ｎ
−〔（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モル
ホリン−４〜イル−カルボニル）プロピオニル）−（Ｓ
）−ヒスチジンメチルエステル５６．２ｍｇ（収率９２
％）を無色カラメルとして得た。

物性値は実施例１で得たサンプルと一致した。

参考例　１４ （↓ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸０．１
０４ｇ（０，３９９ｍｍｏｌ）に塩化チオニル０．２３
４献（３，１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ　３．Ｊ（０，
０３９ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で２時間撹拌した。過
剰の反応剤を減圧留去して得られた（Ｒ）　−２−（１
−ナフチルメチル）コハク酸ジクロリドをジクロロメタ
ン０．８ｍ７！に溶かし、２，４．６−）リクロロフェ
ノール０．１６５ｇ（０，８３８ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン０．１６５＋ｎｊ！（１，２ｍｍｏｌ）を
氷冷下加えた。ジクロロメタン１．５ｍＮを加えて室温
で１時間撹拌後、モルホリン３４．８，１ｆｆｌ（０，
３９９ｍｍｏｌ）を水冷下加えた。室温で４日Ｎ３撹拌
後、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残
渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチルごジクロ
ロメタン＝９　：　１　：　１〜１７：３：Ｏ）で分離
精製し、（Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（モルポリン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸２
．４．６−ドリクロロフエニル０．１６４　ｇ　（収率
８１％）を無色カラメルとして得た。

ｒＲ（Ｃ１（Ｃ１，）：　　　１７７０．　　１６４２
．　　１５６５．　　１４４０．　　１２７３゜１２３
０、１１１３．１０ｇ０．８５８　　ｃ＋ｙｒ’１（−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　２．４１（Ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝５．１．１
６．０ｔｌｚ、　ＣＩ（２ＣＯＮの一方）、　　２．８
８（ＩＦＩ、　　ｄｄ、　　Ｊ＝６．７゜１６、ＯＨ２
，ＣＨ２Ｃ０Ｎの一方）、　　３．２７〜４．０６（Ｉ
　ＩＨ，ｍ、　　モルホリン　およびＡｒＣｔ（２ＣＨ
）、　　７．３７（２ｔ１．　　Ｓ、　　Ｃ１＋）１２
ＣＩ３）。

７．４ＣＩ−８，３１（７Ｈ，ｍ、　　ナフチル）Ｍａ
ｓｓ　ｍ／ｅ：　　５０７　（Ｍ”）、　３１０　（Ｍ
−Ｃ６）１２Ｃ１３）”。

３０７、　２８１ 〔α〕−４０，６°　（Ｃ１，３４，ＣＨＣｌ、）実施
例　６ （Ｒ）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リン４−イル−カルボニル）プロピオン酸２．４．６−
）リフＤ　ＣＩ　７　エニル７３．３　ｍｇ（０，１４
５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル
ニ塩酸塩３４．２　ｍｇ（０，１６０ｍｍｏｌ）を実施
例１と同様に処理してＮ−（（Ｒ）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（モルホリン−４−イル−カルボニル
）プロピオニル）　−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステ
ル５８．６ｍｇ（収率８４％）を無色カラメルとして得
た。

物性値は実施例１で得たサンプルと一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、（Ｒ）を記した炭素原子は（Ｒ）−配置である
   ことを意味し、Ａｒは置換アリール基を意味する。）で
   表される（Ｒ）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（
   モルホリン−４−イル−カルボニル）プロピオン酸アリ
   ールに（Ｓ）−ヒスチジン誘導体を反応させることを特
   徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、（Ｒ）または（Ｓ）を記した炭素原子は（Ｒ）
   −または（Ｓ）−配置であることを表し、Ｒはアルキル
   基、置換アルキル基、あるいはアリール基を表す。）で
   表される光学活性Ｎ−アシルヒスチジン誘導体の製造方
   法。