JPH02193980A - 増感剤として有用なニトロイミダゾール類の新規合成法 - Google Patents

増感剤として有用なニトロイミダゾール類の新規合成法

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JPH02193980A
JPH02193980A JP1303466A JP30346689A JPH02193980A JP H02193980 A JPH02193980 A JP H02193980A JP 1303466 A JP1303466 A JP 1303466A JP 30346689 A JP30346689 A JP 30346689A JP H02193980 A JPH02193980 A JP H02193980A
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chemical
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Mark J Suto
マーク・ジエイムズ・スートウ
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Warner Lambert Co LLC
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は既知および新規なニトロイミダゾール類並びに
そのための新規中間体の安全でかつ効率のよい新規な製
造方法に関する。また本発明は選択された新規ニトロイ
ミダゾール類を包含する。既知および新規の両方の該ニ
トロイミダゾール類並びに新規中間体は放射線療法また
は化学療法用の増感剤である。
増感剤用の既知ニトロイミダゾール類は米国特許第４．
２８２，２３２号および種々の米国特許第４．５８１，
３６８号、第４，５９６，８１７号、第４．６３１，２
８９号および第４．７５７．１４８号（これらは出願番
号第８２１．５５４５号および第８２３．１１０７号の
英国優先権主張に基づいており、そしてヨーロッパ特許
出願第８３／　３０３０６３．８号に相当する）の各明
細書中に見出され、全てアジリジノ含有のニトロイミダ
ゾール類である。米国特許第４，５９６，８１７号明細
書には中間体として示されている一般式（式中Ｒ′は水
素またはアルキルであり、ｎは１または２であり、Ｒ′
、　　ｐ／、は水素、アルキル、アリール、アラルキル
またはアルカリ土類金属りそしてＹはハロゲン例えば臭
素または塩素である）のニトロイミダゾールが開示され
ている。
これらもまた増感剤としての活性を示すことが本発明に
より見出されている。
前記文献に記載の合成法は例えば−数的には下記に示す
とおりであるが、全収率が悪いという不利な点を有して
いる。
＋ さらに上記の合成は非常に有毒な知られた発癌性のエチ
レンイミンおよびおそらくはその他の非常に有害なアジ
リジン類の使用を必要とするので不利である。この合成
は２−ニトロイミダゾールから出発しそして非常に不安
定なアジリジン環を含有する化合物を経て単に限られｊ
；類似生成物のみを提供する。特に前記エチレンイミン
の使用は安全規制の面で厳重な承諾を必要とする。
他方、本発明方法は種々の２−オキサゾリドン類似体を
用いることによりニトロイミダゾール環を有する増感剤
用の広範囲の化合物を提供する方法であって、それは従
来知られた文献では当業者に利用されていない。すなわ
ち本発明方法はそれぞれが該ニトロイミダゾール並びに
２−オキサゾリジノン置換基もしくはその誘導体のいず
れかの両方を有する既知および新規の両化合物の製造を
示す。
前述の従来より知られた方法と対比すると、本発明方法
はより少ない製造工程でより高い収率において所望生成
物を提供しそしてＲおよびＲ′として下記する置換基に
っていあらかじめ決められた立体化学を有する生成物を
与える。すなわち従来の方法でのアジリジン環の開環に
おいては、分離されない異性体混合物が生じたかあるい
はたとえ分離があったとしてもごく僅かであってそれら
の分離は容易に達成されなかったかのいずれかの状態で
あった。
ある種の２−オキサシリドン誘導体並びに該誘導体の選
択された製造方法は知られている。
例えばＭｕｓｓｅｒ　　ｅｔ　ａｔ、　Ｊ、ｏｆ　Ｍｅ
ｄ、Ｃｈｅｍ、、　　ｐ。
２０９２、　Ｖｏｌ、３０．　Ｎｏ、１Ｉ（１９８７）
に記載の２−オキサシリドンは１個のフェニルを有する
化合物から環化された生成物を包含する。Ｋａｎｏ、　
ｅｔ　ａｌ。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　ｐｐ、６
３３１−４．　Ｖｏｌ、２８゜Ｎｏ、５０（１９８７）
　；　Ｅｖａｎｓ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、。
ｐｐ、２１２７−２９．　Ｖｏｌ、１０３（１９８１）
　；およびイシズカおよびクニエダ、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　　ｐｐ。
４１８５−８．　Ｖｏｌ、２ｇ、　Ｎｏ、３６（１９８
７）にはオキサゾリドンの環開裂によってアミノアルコ
ールを得ることが開示されている。Ｋｌｅｓｃｈｉｃｋ
　ｅｔ　ａｌ、　　Ｊ。
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　ｐｐ−３１６Ｌ９．　Ｖｏｌ
、５２．　Ｎｏ、１４（１９８７）には２−オキサゾリ
ドンに結合した側鎖の環化によりシクロプロピル含有化
合物が得られ、次いでそれより２−オキサゾリドンが得
られる方法が示されている。しかしながら、これら文献
の全ては、本発明の各工程を教示してはいない。
さらに、２−オキサゾリドンおよびイミダゾールの両者
の存在はＪ、）Ｊｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　　ｐｐ、５５−
９＋Ｖｏ１．３］、、　Ｎｏ、１　（１９８８）におい
てメトプロロール（Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）の代謝経路
の中間体で示されており、そしてさらに環化されたアミ
ノアルコール側鎖を有するチオフランはＣ，Ａ、１０２
　：　６５４４（１９８５）に抗癌剤として開示されて
いる。しかしまた、本発明はこれらの開示とも完全に相
異なっている。
最後に、本発明はまた本明細書中に記載の新規ニトロイ
ミダゾールについての医薬組成物および使用方法にも関
する。
〔発明の要約〕
本発明は式（ｌ“） 〔式中ｍは０またはｌであり、 Ｒ８は水素または低級アルキルであり、Ｒ“は（１）水
素または（２）ＯＲ１（ここでＲ１はＨまたは　匹Ｒ４
であり、Ｒ６は低級アルキル、７′リールもしくはアラ
ルキルである〕であり、そしてＱ′は 〔式中ＲおよびＲ′は前述の定義を有しそしてＲ１はＣ
Ｈｔ　−！）Ｈｔ　　または（ＣＨｔ）ｎｃＨ＊ｃｊ　
　（ここでｎは１まｊ；は２である）である〕の化合物
を溶媒例えばアルコール好ましくはエタノール中に＊Ｃ
ＯｓまたはＣｓ、Ｃｏ、好ましくはＣ５２Ｃｏｏ、の存
在下において式（ＩＩＩ） （ここでＲおよびＲ′は独立して水素、低級アルキル、
アリールまた１′ｉアラルキル Ｘはハロゲンである〕のイし合物の製造方法である。そ
の方法は （１）式（■“） （式中Ｒ，は前述の定義を有する）の化合物で処理して
式（ＩＶ） （式中ｍ，Ｒ．，ＲおよびＲ′は前述の定義を有しモし
てＲアはＲ，が（ＣＨｚ）ｎｃＨｚｃ４である場合には
水素であり、そして 金物を得そしであるいはまたさらに （２Ｘａ）　　式■の生成物を式ＨＸ　（ここでＸは）
１０ゲンである）の化合物で処理して式（１１）（式中
Ｒ１、ＲいＲおよびＲ′は前述の定義を有する）の化合
物を得、そして （３）（ａ）　　次に式■２の化合物を式ＨＸ（ここで
Ｘは前述の定義を有する）の化合物で処理して式（Ｉ、
） （式中ｍ、　Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，Ｒ’および又は前述の定
義を有する）の化合物を得るかまたは （２Ｘｂ）　　ＲｒがＯＨである式■の生成物をピリジ
ンおよびジメチルアミノピリジンの存在下において式（
Ｒ，Ｃｏ）ｓｏ　（ここでＲ，は低級アルキル、アリー
ルまたはアラルキルである）の化合物で処理して式（Ｉ
２） （式中Ｒ３、Ｒ，、Ｒ’、Ｒ４およびＸは前述の定義を
有する）の化合物を得るか、あるいはまた（３Ｘｂ：、
１　　さらに式１．の化合物を溶媒例えば水または塩水
中においてトリエチルアミン好ましくは２．１当量で処
理して式（Ｉ、）（式中Ｒ３、Ｒ，Ｒ’、Ｒ４は前述の
定義を有する）の化合物を得ることからなる。
本発明はまた、知られｔ；方法の条件または知られた方
法と類似の方法を用いて式（■＃）（式中ＲおよびＲ′
は前述の定義を有する）の化金物を得る方法にも関する
。
本発明は式（Ｉ） （式中ＲおよびＲ′は前述の定義を有する）の化合物を
溶媒中でナトリウムの存在下に式％式％ の化合物で処理して式（Ｒ′） 〔式中ｍはＯまたは１であり、 Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ＃は（１）水
素または（ｚ）ｏＲｓ（ここでＲ３はＨまたはＣＲ，で
あり、Ｒ４は低級アルキル、アリールもしくはアラルキ
ルである）であり、そしてＱは （ここでＲおよびＲ′は独立して水素、低級アルキル、
アリールまたはアラルキルである）まＩ；は （２）　　十Ｎ−ＣＨ−ＣＭ−Ｘ 人　人。
（ここでＲおよびＲ′は前述の定義を有しモしてＸはハ
ロゲンである）または ＲおよびＲ′は前述の定義を有する）ではない〕の化合
物およびその薬理学的に許容しうる酸付加塩に関する。
本発明はまた式（Ｉ′） （ここでＲおよびＲ′は前述の定義を有する）であるが
但し、ｍが０またはｌである場合にはＲ“は水素であり
、モしてｍが１である場合にはＲ“はＯＲ，でありそし
てさらにＲ′がＯＨである場合にはＱは 菖。Ｒ４（ここでＲ４は前述の定義を有する）であリモ
してＱ′は （式中Ｒ，Ｒ’およびＸは前述の定義を有する）である
〕の化合物を単位側形で投与することからなる低好気性
（ｈｙｐｏｘｉｃ）腫瘍細胞を（放射線による致死効果
まで）増感させるのに使用する方法にも関する。
本発明はまた増感上有効な量の前記式（■′）の化合物
を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する低好気性Ｉ
Ｉｌ瘍刑胞を増感させるための医薬組成物にも関する。
すなわち、式（ｒ′）の新規化合物は放射線または化学
増感剤として有用である。
してＲ，、Ｒ，Ｒ’、Ｘおよびｍが前述の定義を有する
式１で表される残りの新規化合物は知られた放射線増感
剤を製造するための本発明方法における中間体として有
用であり、そしてそれ故にまた本発明の一部分を形成す
る。
〔発明の内容〕
本明細書中に使用されている低級アルキルは１〜６個の
炭素原子を有するアルキル基である。
適当な例としてはメチル、エチル、プロピル、ブチルお
よびその異性体を挙げることができる。
ハロゲンはクロロまたはブロモである。
アリールは非置換のフェニルであるかまたは１個もしく
は２個の低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ
アルキルまたはジアルキルアミノ等により置換されたフ
ェニルである。
アラルキルは１〜４個の直鎖状または分枝鎖状炭素鎖を
介して結合されたアリールである。
Ｒ，置換基は以下のように番号付けした場合のイミダゾ
リル環の４位または５位に存在することが理解される。
前述の定義を有する式Ｉ′の化合物は放射線療法の照射
に対して腫瘍細胞の感光性を増大させるのに有用であり
モしてまＩ；化学療法剤による腫瘍に対する損傷を増大
または強化するのにも有用である。
式Ｉ′の化合物は治療に適するように処方されることが
できる。そのためには該化合物は、それを医薬的に許容
しうる担体と一緒にするかまたは結合させた組成物によ
って使用されうる。
該化合物は剤形例えば錠剤またはカプセル中に包含され
うる。該カプセルとしては知られた製剤成分例えば参考
までに本明細書中に組み込まれる米国特許第４，２４１
，０６０号明細書中の実施例Ａに記載の成分を１種また
はそれ以上含有するカプセルを挙げることができる。該
化合物はまた例えば塩水点滴液として静脈内投与用に処
方されうる。
本発明のさらに別の特徴により放射線増感剤として用い
られる場合には、式Ｉ′の化合物は放射線感光性癌を有
する患者に該癌への照射に先だって投与される。
しかしながら、本発明のさらに別の特徴によれば式１′
の化合物は、局所性のまたは転移性の癌を有する患者へ
の該化合物の投与による化学療法剤の化学薬効強化のた
めに用いられることができる。
式１′の化合物の投与は一般に化学療法剤例えばメルフ
アラン、シクロホスファミドまたはＣＣＮＵすなわち１
−（２−クロロエチル）−３−シクロへキシル−１−ニ
トロソ尿素の投与の前かまたは投与と同時に実施される
。
本発明の式１′の化合物の活性は、参考までに本明細書
中に組み込まれる例えば米国特許第４．６３１，２８９
号明細書特にその中の実施例２および３に示された方法
によって一般的に示される。
本発明の最も好ましい化合物はＮ−（２−ブロモエチル
）−２−二トローＩＨ−イミダゾールー１−プロパンア
ミンまたはその医薬的に許容しうる塩である。
治療が腹腔内投与でなされる場合の下記実施例について
の結果は以下に示すとおりである。
本発明の方法は一般的には下記のスキーム１′：。
示すようにして実施される。
眞　　α ：Ｉ：　　　工 さらに、式■（式中Ｒ７はＯＨである）の化合物は以下
のスキームＢに示すように処理されうる。
前記工程Ａ１は不活性溶媒例えばベンゼンまたはトルエ
ン好ましくはトルエン中にナトリウムを還流温度におい
て分散させることによって実施される。次に式■の２−
オキサゾリドンを約室温すなわち２０’〜３５℃におい
て約１〜８時間好ましくは４時間かけて加える。次にエ
ピクロロヒドリンを約−１０〜５℃好ましくは０℃で加
え、次いで４０°〜１００℃好ましくは６０°Ｃに加熱
し、その後にＴＬＣにより式■′の化合物が得られたこ
とが証明される。
Ｒ６が（ｃＨ，）ｎｃｎ、ｃＱである式■′の化合物は
商業的に入手しうるかまたはＲ，Ｄｏｌａｂｙ　ｅｔ　
ａｌ、　Ａｎｎ。
Ｐｈａｒｍ、　Ｆｒａｎｃ、　１３．５６５（１９５５
）に開示された方法で製造されうる。
すなわち前記工程Ａ２では前述のようにしくＣＨｔ）ｎ
ｃＨｚｃＩ２　　である式■“の化合物をプロトン性溶
媒例えばメタノール、エタノール、ＤＩＪＦ。
ＤＭＡ等好ましくはＤＭＦ中で約４０°〜８０°Ｃ好ま
しくは６０℃においてに、Ｇｏ、またはＣｓ１ＣＯ３で
一般的には好ましい反応成分はエタノール中におけるＣ
ｓ、Ｃｏ、である。Ｒ６が（ＣＨｚ）ｎｃＨｚｃＩ２で
ある場合にはに、ＣＯ３またはＣＳ！Ｇｏ、のいずれか
の一方が好ましい。
最後に工程Ａ３は一般的にはアルドリッチ（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ）カタログ中に見出される標準の商業的に入手しう
る４８％臭化水素酸または酢酸中の３１％ＨＢｒを用い
て実施される。等価のＨＣＱ溶液もまた使用されうる。
スキームＢに示されるようにＲ７が０１（である式■の
化合物は溶媒例えばピリジン単独またはＤＭＦまたはＤ
ＭＡとの混合物中で処理される。該化合物に溶媒中触媒
量のジメチルアミノビリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で（
ＲａＧＯ）ｘｏを加えそし”ｌｌ−ＴＬＣによりこの反
応が完了したことが示されるまで、通常１８〜２４時間
２０〜３０℃で撹拌する。
本発明に記載の方法に必要とされる出発物質は商業的に
入手しうるかまたは本技術分野で知られた方法によって
合成されうる。
本発明方法内での変法は当業者ならば本発明に包含され
ることが理解されよう。
分離および精製は慣用法によってなされる。
以下に本発明をさらによく説明するために実施例を示す
が、これら全ての実施例は本発明を限定するものではな
い。
製造　１ ３−（オキシラニルメチル）−２−オキサゾリジノン 文献：　Ｔ、Ｅｎｄｏ　ａｔ　ａｌ、　Ｂｕｌｌ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、（Ｊａｐａｎ）１９６９、　　歿、　　
１１０１゜ トルエン１６（ｈｔ（２中におけるナトリウム（１２，
６ｇ。
０．６モル）の混合物を加熱還流した。ナトリウムが融
解したら加熱を止め、混合物を激しく撹拌しその後室温
に冷却した。次に２−オキサゾリドン（４４ｇ、　０．
５モル）を加えて４．５時間撹拌し続けた。この混合物
を０℃に冷却しそしてトルエンｌｏｏｍＱ中に溶解した
エビクロロヒドリン（７８，６ｍＩ２．１．０モル）の
溶液を反応温度が５°Ｃ以下に維持されるような速度で
滴加した。この添加の完了後に混合物を６０°Ｃで５．
５時間次に室温で１８時間加熱しｔ；。この液体を傾瀉
し、濃縮して油状物を得、それを蒸留して所望の化合物
３−（オキシラニルメチル）−２−オキサゾリジノン２
４．６６ｇ（３４％）を得た。
沸点１００−１２０℃、　０．０５ｍｍ。
実施ｆ１１ ３−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−１（Ｈ）−
イミダゾール−１−イル）プロピルツー２−オキサゾリ
ジノン ２−ニトロイミダゾール（８，８９，７８ミリモル）お
よび無水炭酸セシウム（０，９０ｇ、　２．８ミリモル
）の混合物を粉砕して微粉末にし次いで無水エタノール
１８０ｍｆｆ中に懸濁した。この混合物を還流下に２０
分間加熱し次いで前記製造ｌから得ｔ；３−（オキシラ
ニルメチル）−２−オキサゾリジノン（２１，１ｇ、　
０．１６モル）を加えた。この混合物を６時間還流し、
冷却しそして濾過して所望の化合物３−〔２−ヒドロキ
シ−３−（２−ニトロ−１〔Ｈ〕−イミダゾール−１−
イル）プロピルツー２−才キサシリジノンを得た。
融点２１６〜２１８℃。
実施例　２ α−（（（２−ブロモエチル）アミノ〕メチル〕−２−
二トローＩＨ−イミダゾール−１−エタノール、モノ臭
化水素酸塩 ３−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−１〔Ｈ〕−
イミダゾール−１−イル）プロピル−２−オキサゾリジ
ノンＯ−５ｇ（２ミリモル）に３１％ＨＢｒ／酢酸２．
５ｍ１２を加え、この混合物を室温で撹拌した。３０分
後、にこのオキサゾリジノン全てが溶解した。撹拌を２
０時間続け、次いで得られた混合物をメタノールおよび
エーテルで希釈して生成物を沈澱させた。この混合物を
冷却し、濾過して固形物０．７８ｇを得そしてこれをメ
タノールから再結晶して所望の生成物であるα−ＣＣ（
２−ブロモエチル）アミノ〕メチル〕−２ニトロ−ＩＨ
−イミダゾール−１−エタノール。
モノ臭化水素酸塩０．４０ｇ（５４％）を得た。
融点１５９〜１８０℃。
実施例　３ ３−　（２−（ベンゾイルオキシ）−３−（２−二トロ
ーＩＨ−イミダゾールー１−イル）プロピルツー２−オ
キサゾリジノン α−〔〔（２−ブロモエチル）アミノ〕メチル〕−２−
二トローＩＨ−イミダゾール−１−エタノ−ル、モノ臭
化水素酸塩（２，２ｇ、　８６ミリモル）、無水安息香
酸（１，９８ｇ、　８６ミｌ）モル）およびジメチルア
ミノピリジン（触媒量）からなる混合物にピリジン３６
ｍＱを加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、濃
縮し次いでクロロホルムと水との間に分配した。有機層
を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ，で）次に濃縮して固形物を得、
それをメタノールから再結晶して所望の生成物である３
−（２−（ベンゾイルオキシ’）　−３−（２−二トロ
ーＩＨ−イミダゾールー１−イル）プロピルツー２−オ
キサゾリジノン２．７３９　（８７％）を得た。
融点１４３〜１４７°Ｃ（分解）。
実施例　４ ［α］−（（（２−ブロモエチル）アミン〕メチル〕−
２−二トロ、　ＩＨ−イミダゾール−１−エタノール、
ベンゾエート、モノ臭化水素酸塩３１％ＨＢｒ／酢酸２
５＊Ｑ中における３−（２−（ベンゾイルオキシ）−３
−（２−二トローＩＨ−イミダゾールー１−イル）プロ
ピル〕−２−才キサシリジノン（２，５９，６９ミリモ
ル）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液をメ
タノール／エーテルで希釈し、得られた沈澱を集めた。
メタノールから再結晶して所望の生成物である〔α）−
（（（２−ブロモエチル）アミノ〕メチル〕−２−二ト
ローＩＨ−イミダゾール−１−エタノール、ベンゾエー
ト、モノ臭化水素酸塩２．５４ｇ（７７％）を得た。融
点１７０〜１７５℃（分解）。
実施例　５ ３−　（２−（２−二トローＩＨ−イミダゾールー１−
イル）エチルツー２−オキサゾリジノンＤＭＦ　５０ｍ
（２中における２−ニトロイミダゾール５　ｇ（４４ミ
リモル）およびに、ｃｏ、　６．１ｇの混合物を６０℃
で０．５時間加熱し、次に３−（２−クロロエチル）−
２−オキサゾリジノン６．６１ｇ（４４ミリモル）を加
えて６０°Ｃで１８時間撹拌し続けた。次にこの混合物
を冷却しそして濃縮した。残留物をＣＨＣＱ、と水との
間に分配し、有機層を乾燥しそして濃縮して固形物を得
た。この固形物をエタノールから結晶化させて所望の生
成物である３−（２−（２−ニトロ−ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）エチルツー２−オキサゾリジノン３．５
ｇ（３５％）を得た。融点１０３〜１０４°Ｃ０実施例
　６ ３−　（３−（２−ニトロ−ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）プロピルツー２−オキサゾリジノン２−ニトロイ
ミダゾール６９（５３ミリモル）およびＫｚＣＯｓ　７
−３２ｇの混合物を６０　’０で帆５時間加熱した。次
に３−（３−クロロプロピル）−２−オキサゾリジノン
（Ａｎｎ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｆｒａｎｃ、、　１３＋５
６５（１９５５）　）　８．６９　（５３ミリモル）を
加えて６０°Ｃで１８時間撹拌を続けた。この混合物を
冷却しそして濃縮した。残留物をＣＨＣｌ２３と水との
間に分配し、有機層を乾燥し次いで濃縮して固形物１０
．４９を得、それをエタノールから再結晶して所望の生
成物である３−（３−（２−二トローＩＨ−イミダゾー
ルー１−イル）プロピルツー２−オキサゾリジノン５．
４ｇ（４２％）を得た。
融点８９〜９１　℃。
実施例　７ Ｎ−（２−ブロモエチル）−２−ニトロ−ＩＨ−イミダ
ゾール−１−エタンアミンモノ臭化水素酸塩 ３−　（２−（２−ニトロ−ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）エチル−２−オキサゾリジノン３．５ｇ（１５ミ
リモル）に３１％ＨＢｒ／酢酸３０ｍＱを加え、その混
合物を２０〜２５℃で１８時間撹拌した。この混合物を
エーテルおよびメタノールで希釈し、得られた固形物を
集めた。エタノール／水から再結晶させて所望の生成物
であるＮ−（２−ブロモエチル）−２−二トローＩＨ−
イミダゾールー１−エタンアミン七ノ臭化水素酸塩３．
０９（５４％）を得た。融点１０３〜１０４°Ｃ０実施
例　８ Ｎ−（２−ブロモエチル）−２−二トロー１１（−イミ
ダゾール−１−プロパンアミン七）臭化水素酸塩 ３−〔３−ニトロ−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プ
ロピル−２−オキサゾリジノン１．０ｇ（４，１６ミリ
モル）に３１％ＨＢｒ／酢酸１０ｍＱを加え、その混合
物を２０〜２５℃で１８時間撹拌した。この混合物をエ
ーテルおよびメタノールで希釈し、得られた固形物を集
めた。メタノール／Ｈ８０から再結晶させて所望の生成
物であるＮ−Ｃ２−ブロモエチル）−２−二トローｌＨ
−イミタソールーｌ−プロパンアミン七ノ臭化水素酸塩
１．２２ｇ（８０％）を得た。融点１６４〜１６８°Ｃ
（分解）。
１−出１１１人　　　ワーナーーランバート・コンパニ
ー外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中ｍは０または１であり、 Ｒ＿１は水素または低級アルキルであり； Ｒ＿７は水素またはＯＨであり、 ＲおよびＲ′は独立して水素、低級アルキル、アリール
    またはアラルキルである）の化合物の製造において、式
    （II″） ▲数式、化学式、表等があります▼II″ 〔式中ＲおよびＲ′は前述の定義を有しそしてＲ＿６は
    ▲数式、化学式、表等があります▼または■（ＣＨ＿２
    ）＿ｎＣＨ＿２Ｃｌ（ここでｎは１または２である）で
    ある〕の化合物をＫ＿２ＣＯ＿３またはＣｓ＿２ＣＯ＿
    ３の存在下において式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物で処理することからなる前記式（IV）の化合物
    の製造方法。 ２）式（ I ″） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ″ 〔式中ｍは０または１であり、 Ｒ＿１は水素または低級アルキルであり、 Ｒ″は（１）水素または（２）ＯＲ＿３（ここでＲ＿３
    はＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり、
    Ｒ＿４は低級アルキル、アリールもしくはアラルキルで
    ある）であり、そして Ｑ″は （１）▲数式、化学式、表等があります▼ （２）▲数式、化学式、表等があります▼ または（３）▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲおよびＲ′は独立して水素、低級アルキル、ア
    リールまたはアラルキルでありそしてＸはハロゲンであ
    る〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造に
    おいて、 （１）式（II″） ▲数式、化学式、表等があります▼II″ 〔式中ＲおよびＲ′は前述の定義を有しそしてＲ＿６は
    ▲数式、化学式、表等があります▼または（ＣＨ＿２）
    ＿ｎＣＨ＿２Ｃｌ（ここでｎは１または２である）であ
    る〕の化合物を溶媒中Ｋ＿２ＣＯ＿３またはＣｓ＿２Ｃ
    Ｏ＿３の存在下において式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＿１は前述の定義を有する）の化合物で処理し
    て式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中ｍ、Ｒ＿１、ＲおよびＲ′は前述の定義を有しそ
    してＲ＿７はＲ＿６が（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿２Ｃｌで
    ある場合には水素であり、または Ｒ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼である場合
    にはＯＨである）の化合物を得そしてあるいはまたさら
    に （２）（ａ）式（IV）の化合物を式ＨＸ（ここでＸはハ
    ロゲンである）の化合物で処理して式 （ I ＿１） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿１） （式中ｍ、Ｒ＿１、Ｒ＿７、Ｒ、Ｒ′およびＸは前述の
    定義を有する）の化合物を得るかまたは （２）（ｂ）Ｒ＿７がＯＨである式（IV）の化合物をピ
    リジンおよびジメチルアミノピリジンの存在下において
    式（Ｒ＿４ＣＯ）＿２Ｏ（ここでＲ＿４は低級アルキル
    、アリールまたはアラルキルである）の化合物で処理し
    て式（ I ＿２） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿２） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿４、ＲおよびＲ″は前述の定義を有
    する）の化合物を得そして （３）（ａ）次に式（ I ＿２）の化合物を式ＨＸ（こ
    こでＸは前述の定義を有する）の化合物で処理して式（
    I ＿３） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿３） （式中Ｒ＿１、Ｒ、Ｒ′、Ｒ＿４およびＸは前述の定義
    を有する）の化合物を得るか、あるいはまた（３）（ｂ
    ）さらに式（ I ＿３）の化合物をトリエチルアミンで
    処理して式（ I ＿４） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿４） の化合物を得、次いで 所望により式 I ＿１、 I ＿２、 I ＿３または I ＿４
    の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することからな
    る前記式（ I ″）の化合物またはその薬学的に許容し
    うる塩の製造方法。 ３）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ｍは０または１であり、 Ｒ＿１は水素または低級アルキルであり、 Ｒ″は（１）水素または（２）ＯＲ＿３（ここでＲ＿３
    はＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり、
    Ｒ＿４は低級アルキル、アリールもしくはアラルキルで
    ある）であり、そして Ｑは （１）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲおよびＲ′は独立して水素、低級アルキル、
    アリールまたはアラルキルである）または （２）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲおよびＲ′は前述の定義を有しそしてＸはハ
    ロゲンである）または （３）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲおよびＲ′は前述の定義を有する）であるが
    但し、ｍが０または１である場合にはＲ″は水素であり
    、そしてｍが１である場合にはＲ″はＯＲ＿３でありそ
    してさらにＲ″がＯＨである場合にはＱは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼（ここでＲ およびＲ′は前述の定義を有する）ではない〕の化合物
    およびその薬理学的に許容しうる酸付加塩。 ４）ｍが０または１でありそしてＲ″が水素である請求
    項３記載の化合物。 ５）ｍが１でありそしてＲ″がＯＲ＿３（ここでＲ＿３
    は▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿４は
    前述の定義を有する）である請求項３記載の化合物。 ６）Ｒ″がＯＨでありそしてＱが▲数式、化学式、表等
    があります▼である請求項３記載の化合物。 ７）３−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−１〔Ｈ
    〕−イミダゾール−１−イル）プロピル〕−２−オキサ
    ゾリジノンである請求項６記載の化合物。 ８）３−〔２−（ベンゾイルオキシ）−３−（２−ニト
    ロ−１〔Ｈ〕−イミダゾール−１−イル）プロピル〕−
    ２−オキサゾリジノンである請求項５記載の化合物。 ９）〔α〕−〔〔（２−ブロモエチル）アミノ〕メチル
    〕−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール
    ベンゾエートまたはそのモノ臭化水素酸塩である請求項
    ５記載の化合物。 １０）３−〔２−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−
    １−イル）エチル〕−２−オキサゾリジノンまたは３−
    〔３−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
    プロピル〕−２−オキサゾリジノンである請求項４記載
    の化合物。 １１）Ｎ−（２−ブロモエチル）−２−ニトロ−１Ｈ−
    イミダゾール−１−エタンアミンもしくはそのモノ臭化
    水素酸塩またはＮ−（２−ブロモエチル）−２−ニトロ
    −１Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミンもしくはそ
    のモノ臭化水素酸塩である請求項４記載の化合物。 １２）増感上有効な量の式（ I ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） 〔式中ｍは０または１であり、 Ｒ＿５はＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼（
    ここでＲ＿４は低級アルキル、アリールもしくはアラル
    キルである）であり、 Ｒ＿１は水素または低級アルキルであり、 Ｑ′は（１） ▲数式、化学式、表等があります▼１ （式中ＲおよびＲ′は独立して水素、低級アルキル、ア
    リールまたはアラルキルである）であるか、または（２
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼２ （式中ＲおよびＲ′は前述の定義を有しそしてＸはハロ
    ゲンである）であるかまたは（３）▲数式、化学式、表
    等があります▼３ （式中ＲおよびＲ′は前述の定義を有する）である〕の
    化合物を薬学的に許容しうる担体または希釈剤と組合せ
    て含有する低好気性腫瘍細胞を増感させるための医薬組
    成物。 １３）その量が放射線増感量であることを特徴とする低
    好気性腫瘍細胞を放射線増感させるための請求項１２記
    載の組成物。 １４）その量が化学療法上の増感量であることを特徴と
    する低好気性腫瘍細胞を化学増感させるための請求項１
    ２記載の組成物。 １５）放射線療法または化学療法に対して腫瘍細胞を増
    感させるために請求項１２記載の式 I ′の化合物を単
    位剤形で投与することからなる酸素圧低下の該腫瘍細胞
    の治療法。
JP1303466A 1988-11-25 1989-11-24 増感剤として有用なニトロイミダゾール類の新規合成法 Pending JPH02193980A (ja)

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