JPH02196764A - アミド化合物，その製造法ならびにグルタミン酸レセプター阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はｉ）グルタミン酸レセプター阻害作用を有する
新規なアミド化合物またはその塩、　ｉｉ）該アミド化
合物またはその塩の製造法、およびｉｎ）該アミド化合
物またはその塩を含有するグルタミン酸レセプター阻害
剤に関する。

従来の技術 クモ類から昆虫などの節足動物の神経を麻痺させる化学
物質が単離され、ある程度その構造が解明されるととも
に、その神経麻痺作用がグルタミン酸レセプター阻害作
用に基づくものであることが確認された。プロシーディ
ングズ　オブ　ザジャバン　アカデミイ（Ｐｒｏｃｅｅ
ｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅＪａｐａｎ　　Ａｃａｄｅｍ
ｙ、６２　　Ｓｅｒ、　Ｂ、　３５９（１９８６））に
はＮ’−（２，４−ジヒドロオキシフェニルアセチルア
スパラギニル）−Ｎ’−（アルギニルカダベリン−β−
アラニル）カダベリンなどが、また、ケミカル　アブス
トラクツ（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ、１０
５：１８６１０６ｄ（１９８６））には（２，４−ジヒ
ドロオキシフェニルアセチルアスパラギニル）−ポリア
ミン−（アルギニルしポリアミンは一ＮＨ（ＣＨｚ）ｓ
ＮＨ（ＣＨｚ）ｓＮＨ（ＣＪ）ｓＮＨ−］が記載されて
いる。

発明が解決しようとする問題点 上記の化学物質をはじめとするグルタミン酸レセプター
阻害物質の作用の本体がどこにあり、また、どのような
化学修飾が可能であるかが問題点となってきた。

問題点を解決するための手段 本発明者らは上記の化学物質の構造の一部分を有する化
合物や上記の化学物質を化学修飾した化合物を合成して
そのグルタミン酸レセプター阻害作用を調べたところ、
上記の化学物質の部分構造にある種の基を結合すること
によってもグルタミン酸レセプター阻害作用が発現する
ことが分かり、さらに検討を行って本発明を完成しーた
。

すなわち本発明の化合物は、一般式 ［式中、Ｒ，、Ｒ，はそれぞれ水素原子，アルキル基基
を、ｍは１ないし３の整数を、ｎはＯないし４の整数を
、Ｘは２ないし６の整数を、ｙは０ないし３の整数を示
す１で表される化合物またはその塩（以下、化合物Ｉと
略称する）である。

化合物■においてＲ　ｌ，　Ｒ　！はそれぞれ水素原子
。

アルキル基またはアシル基を示す。アルキル基。

アシル基はさらに置換基を有していてもよい。ここでア
ルキル基は低級アルキル基を示し、特に炭素数１〜６の
アルキル基（たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブ
チルなど）がよい。アルキル基の置換基としてはハロゲ
ン、水酸基．アミノ基，オキソ基などがあげられる。ア
シル基は低級アルカノイル基（たとえばアセチル、プロ
ピオニルなど）、アリールカルボニル基（たとえばベン
ゾイルなど）。

アラルキルカルボニル基（たとえばフェニルアセチル、
フェニルプロピオニルなど）を示す。アシル基の置換基
としてはハロゲン、水酸基，アミノ基。

Ｒ。

／ アミノ基を形成していてもよい。このような環状から水
素原子をとり除いてできる基を示す。

環の環状アミンが望ましく５．６員環がより好ましい。

環を構成する窒素原子は通常、工ないし８個で、特に窒
素原子を１〜６個含むものが好ましい。窒素原子以外の
環構成原子は炭素原子のほか、酸素原子，硫黄原子であ
ってもよく、また環内に二重結合があってもよい。

てはたとえば、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、
イミダゾリジン、ピラゾール、オキサゾリジン。

チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、
ＩＨ−アゼピン、ヘキサヒドロアゼピン、ヘキに２ サヒドロジアゼピン（たとえば１．４−）、アザシクロ
オクタン、ジアザシクロオクタン（たとえば１゜５−）
、トリアザシクロノナン（たとえばｌ　、４．７−）、
テトラアザシクロドデカン（たとえば１，４゜７．１０
−）、テトラアザシクロテトラデカン（たとえば１．４
．８．１ｌ−）、テトラアザシクロヘキサデカン（たと
えば１．５．９．１３−）、ヘキサアザシクロオクタデ
カン（たとえば１．４．７．Ｉ　Ｏ，１３゜１６−）な
どがあげられる。環状アミンたは炭素原子には置換基が
結合していてもよい。

Ｒ部分を構成する窒素原子に結合した置換基としては低
級アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピル、ブ
チルなと）、アリール基（たとえば７エ二ル基など）、
アラルキル基（たとえばベンジル、ベンズヒドリルなど
）、アシル基（たとえばアセチル、プロビオニル。ベン
ゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルなど
）などがあげられる。Ｒ部分を構成する炭素原子に結合
した置換基としては、低級アルキル基（たとえばメチル
、エチル、プロピル、ブチルなと）、アシル基（たとえ
ばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセ
チル、フェニルプロピオニルなど）、低級アルキリデン
基（たとえばメチレン、エチリデンなど）、オキソ基、
チオキソ基などがあげられる。また、このような置換基
が合して縮合環を形成していてもよく、そのような縮合
環状アミンとしてたとえば、インドール。

ＩＨ−インダゾール、プリン、インドリン、ＩＨ−ベン
ゾトリアゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、カ
ルバゾール ｙが３の場合は をそれぞれ示す。ここでｘ１〜Ｘ．はＸと同じく２ない
し６の整数を示す。

３、４．５．６位のいずれかに水酸基が１ないし３個結
合していることを示し、具体的には２−ヒドロキシフェ
ニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、２．４−ジヒドロキシフェニル。

３、４−ジヒドロキシフェニル、２，４．５−）ジヒド
ロキシフェニルなどがあげられる。２．４−ジヒドロキ
シフェニルが最も好ましい。

化合物■においてｎは０ないし４の整数を示すが、ｎが
０の場合はフェニル基とカルボニル基が直結しているこ
とを示す。ｎは１ないし３が好ましい。化合物Ｉは塩基
性の窒素原子が存在する場合、無機酸または有機酸との
塩であってもよい。

無機酸塩としては塩酸塩，硫酸塩，炭酸塩，硝酸塩など
があげられる。有機酸塩としてはギ酸塩。

酢酸塩，プロピオン酸塩．シュウ酸塩，コハク酸塩，安
息香酸塩，パラトルエンスルホン酸塩などがあげられる
。また、化合物Ｉは金属との錯塩であってもよく、その
ような金属としてカルシウム。

亜鉛．マグネシウム、コバルト、銅，鉄などがあげられ
る。

化合物Ｉはたとえば以下の方法により製造することがで
きる。

一般式 １式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされるカル
ボン酸［Ｉ［］またはその塩もしくは反応性誘導体［以
下、化合物■と略記する］と、一般式に２ 前記と同意義を示す］で表わされるアミン化合物［１１
［］またはその基塩以下、化合物■と略記する］とを反
応させ、要すれば、保護基を脱離させることにより化合
物Ｉを製造することができる。

化合物Ｉ 上式において原料化合物［ｎ］は塩もしくは反応性誘導
体であってもよいし、原料化合物［１１［］は塩であっ
てもよい。化合物■の塩としては　［Ｉ［］の無機塩基
塩、有機塩基塩があげられる。　［１１］の無機塩基塩
としてはアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリ
ウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウ
ム塩など）などが例示される。

［Ｉ［］の有機塩基塩としてはたとえばトリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、　ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジベンジルメチ
ルアミン塩、ベンジルジメチルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン塩、ピリジン塩。

キノリン塩などが例示される。原料化合物［１１］の反
応性誘導体はそのカルボキシル基における反応性誘導体
を意味する。化合物■の反応性誘導体としては酸ハライ
ド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、
活性エステル、活性チオエステルなどがあげられる。［
ＩＦ］の酸ハライドとしてはたとえば酸クロライド、酸
ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル
炭酸混合酸無水物（たとえば［Ｉ［］とモノメチル炭酸
、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブ
チル炭酸、モノｔｅｒｔ−ブチル炭酸、モノベンジル炭
酸。

モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸など
との混合酸無水物）、脂肪族カルボン酸混合酸無水物（
たとえば［ＩＩ］と酢酸、トリクロロ酢酸。

シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸。

吉草酸、イソ吉草酸、ビバル酸、トリフルオロ酢酸、ト
リクロロ酢酸、アセト酢酸などとの混合酸無水物）、芳
香族カルボン酸混合酸無水物（たとえば［Ｉ［］と安息
香酸、ｐ−）ルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸などとの混
合酸無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（たとえば
［Ｉ［］とメタンスルホン酸。

エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−１ルエン
スルホン酸などとの混合酸無水物）などが、活性アミド
としては含窒素複素環化合物とのアミド（たとえば［１
１］とピラゾール、イミダゾール。

ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドで、これらの含窒
素複素環化合物はアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン
原子、オキソ基、チオキソ基、アルキルチオ基などの置
換基を有していてもよい）などが例示される。［１１１
の活性エステルとしてはペプチド合成の分野でこの目的
に用いられるものはすべて利用でき、有機リン酸エステ
ル（たとえばジェトキシリン酸エステル、ジフェノキシ
リン酸エステルなど）のはかｐ−ニトロフェニルエステ
ル。

２．４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエス
テル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエ
ステル、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、
６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル、ｌ−ヒドロキシ−ＩＨ−２−ピリドンエステルなど
が例示される。［１１］の活性チオエステルとしては芳
香族複素環チオール化合物とのエステル（たとえば２−
ピリジルチオールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオ
ールエステルなどで、これらの複素環はアルキル基、ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、アルキルチオ基などの置換
基を有していてもよい）が例示される。原料化合物［１
］のベンゼン環上の１ないし３個の水酸基は保護されて
いてもよい。保護基としては置換もしくは無置換のアル
カノイル基（たとえばアセチル、プロピオニル、トリフ
ルオロアセチルなど）、置換オキシカルボニル基（たと
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル。

インプロポキシカルボニル、　ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メチルペンジルオキシ力ルポニル、ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルなど）、ｔｅｒｔ−ブチル基、
アラルキル基（たとえばベンジル。

ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロ
ロベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなど）、置換シ
リル基（たとえばトリメチルシリルｒ　−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルなと）などが例示される。

一方、化合物■の塩としては［ＩＩＩ］の無機酸または
有機酸との塩などがあげられる。無機酸塩としてはたと
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
などが、有機酸塩としてはギ酸塩。

酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩などが例示される。［１］から
その塩や反応性誘導体を製造したり、［Ｉ［［］からそ
の塩を製造したり、［Ｉ［］に保護基を導入したりする
場合、公知の方法またはそれに準する方法を用いれば容
易に行ないうる。化合物■と化合物■との反応において
は、たとえば原料化合物［Ｉ［］の反応性誘導体を反応
混合物から単離された物質として化合物■と反応させて
もよいし、または単離前の原料化合物［ＩＩ］の反応性
誘導体を含有する反応混合物をそのまま化合物■と反応
させてもよい。［Ｉ［］を遊離酸または塩の状態で化合
物■と反応させる場合は適当な縮合剤を用いる。縮合剤
としてはたとえばＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドなどのＮ、Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類、たと
えばＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ、Ｎ’−
チオカルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類、た
とえばＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン。

オキシ塩化リン、シアノリン酸ジメチル、シアノリン酸
ジエチル、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、たとえ
ば２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フ
ルオロピリジニウムメチルアイオダイドなどの２−ハロ
ゲノピリジニウム塩類などが用いられる。これらの縮合
剤を用いた場合、反応は［１１の反応性誘導体を経て進
行すると考えられる。化合物■と化合物■との反応は一
般に溶媒中で行なわれ、反応を阻害しない溶媒が適宜に
選択される。このような溶媒としてはたとえばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、　　ｔｅ
ｒｔ〜ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
、エチレングライコール−ジメチルエーテルなどのエー
テル類、たとえばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチル
などのエステル類、たとえばジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、トリクレン、ｌ、２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、たとえばヘキサン、ベ
ンゼン、トルエンなどの炭化水素類、たとえばホルムア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類、た七えばアセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケト
ン類、たとえばアセトニトリル、プロピオニトリルなど
のニトリル類などのほか、ジメチルスルホキサイド、ス
ルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水などが単独
または混合溶媒として用いられる。化合物■の使用量は
化合物１１１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは
１〜３モルである。反応は一８０〜８０℃、好ましくは
一４０〜５０℃、最も好ましくは一３０〜３０℃の温度
範囲で行われる。反応時間は化合物■および化合物■の
種類、溶媒の種類（混合溶媒の場合はその混合比も）９
反応温度などに依存し、通常１分〜７２時間、好ましく
は１５分〜３時間である。化合物■として［Ｉ［］の酸
ハライドを用いた場合は放出されるハロゲン化水素を反
応系から除去する目的で脱酸剤の存在下に反応を行うこ
とができる。

このような脱酸剤としてはたとえば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど
の無機塩基、たとえばトリエチルアミン、トリプロピル
アミン、トリブチルアミン。

ジイソプロピルエチルアミン、シクロへキシルジメチル
アミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペジリン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン
、たとえばプロピレンオキサイド、エピクロルヒドリン
などのアルキレンオキサイドなどがあげられる。化合物
■および■で市販されていないものは、公知の方法また
はそれに準する方法により製造することができる。

化合物■と化合物■とを上記のように反応させたのち、
要すれば保護基の脱離および精製を行うことにより本発
明の目的化合物■を得ることができる。水酸基の保護基
の脱離法はたとえばペプチド合成の分野で通常使用され
る方法をそのまま利用できる。たとえばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、　ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル、フェノキシカルボニルなどは酸（たとえば塩酸
やトリフルオロ酢酸）により、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ベンズヒド
リルオキシカルボニルなどは接触還元により、ベンジル
、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ク
ロロベンジル、ベンズヒドリル。

トリチルなどは酸（たとえばトリフルオロ酢酸）または
接触還元により、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルなどは水のみによりまたは酢酸存在下に
脱離することができる。

上記の保護基の脱離を行う場合、化合物■と化合物■と
の反応から得られた反応混合物から水酸基を保護した化
合物Ｉを単離したのちに保護基の脱離操作を行なっても
よいし、また、反応混合物のままで行なってもよい。水
酸基を保護した化合物Ｉや本発明の目的化合物Ｉの精製
は、抽出法。

ゲルろ過、イオン交換樹脂カラムクロマトグラフィー、
シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー高速液体クロマ
トグラフィー、再結晶法などの公知の精製手段を用いて
行うことができる。

作用・効果 化合物Ｉはグルタミン酸レセプター阻害作用を有する。

したがって化合物■はグルタミン酸レセプターの単離、
構造解析９局所分析などの研究に重要な化合物である。

また、グルタミン酸が関与する記憶のメカニズムや脳神
経疾患の解明に役立つ。化合物Ｉは哺乳動物（たとえば
、人、マウス。

ラット、猫、犬、ウサギなど）の脳卒中後遺症の予防と
治療に有効である。特に人の脳卒中後遺症の予防と治療
に有効である。予防・治療のためには本発明の化合物Ｉ
または医薬として許容される塩類を適当な剤型にして投
与する。医薬として許容される塩としては前記した無機
酸塩（塩酸塩、硫酸塩。

硝酸塩など）、有機酸塩（酢酸塩、シュウ酸塩など）が
あげられる。化合物■は安定性の点から２本発明の予防
・治療剤としてはこのような塩を使用するのがより好ま
しい。塩酸塩が最も好ましい。投与経路は経口、非経口
、外用のいずれでもよく、有機または無機固体状もしく
は液状賦形剤のような医薬として許容される担体と混合
して慣用の医薬製剤の形で使用することができる。医薬
製剤としてはカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、溶液、懸
濁液、エマルジョン等があげられる。所望に応じてこれ
らの製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝
液および通常使用される添加物が含まれていてもよい。

化合物Ｉの投与量は患者の年令および条件によって変化
するが、化合物Ｉを平均１回投与量約０．００１ｍｇ〜
５０ｍｇ、好ましくは１　ｍｇ〜５　ｍｇで１日１〜３
回投与すれば脳卒中後遺症の予防・治療に有効である。

上記の製剤は公知の方法またはそれに準する方法により
製造することができる。経口剤（たとえば錠剤）はたと
えば、結合剤（たとえばヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、崩壊剤
（たとえばでん粉、カルシウムカルボキシメチルセルロ
ースなど）、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルクなと）などと混合することにより製造する
ことができる。非経口剤（たとえば注射剤）はたとえば
、助剤（たとえば、グルコース、Ｄ−ソルビトール、Ｄ
−マンニトール、食塩など）、防腐剤（たとえば、ベン
ジルアルコール、クロロブタノール、パラヒドロキシ安
息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピルなど）
、緩衝液（たとえば、リン酸緩衝液、酢酸ソーダ緩衝液
など）などと混合することにより製造することができる
。

本発明をさらに詳細に説明するため、以下に実施例を示
す。

実施例１ １−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル）。

−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン１）４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン・塩酸塩（６７
０ｍｇ）と２，４−ジベンジルオキシフェニル酢酸（１
、０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２Ｍ）
にトリエチルアミン（ｌ、２Ｍ１）とシアノリン酸ジエ
チル（５６１ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌する。

反応液に水を加え、２０分間撹拌した後、生成物はジク
ロロメタンで抽出する。ジクロロメタンは水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製する。ジクロロメタン−
酢酸エチル（２：１）で溶出される画分より粗品を得た
。ジクロロメタン−ジエチルエーテルより再結晶すると
、無色柱状晶の１−（２，４−ジベンジルオキシフェニ
ルアセチル”）−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジン（１，２５ｇ）を得る。

融点　１５８−１５９℃ 元素分析値 Ｃ３４Ｈ１！ＦＮ○、として 計算値　ｃ　ニア５．９６；　　Ｈ：６．ＯＯ；　　Ｎ
　：２．６１実験値　Ｃニア５．７６；　　Ｈ：５．９
６．　　Ｎ　：２．７８ＩＲスペクトルｙｍａｘ（ＫＢ
ｒ）ｃｍ””：　１６８０（ｃ−０）。

１６４０（ｃ−０）、　１６００（Ａｒ）ＮＭＲスペク
トルδｐｐｍ（ＣＤＣｆ２ｓ）：　　１．３−２．０（
４Ｈ，ｍ）。

２．５−３．５（５Ｈ，ｍ）、３．７−４．７（２Ｈ，
ｍ）、５−００（４Ｈ，ｓ）、６．４８．１（１７Ｈ，
ｍ） ｉ）上記ｉ）で得た１−（２，４−ジベンジルオキシフ
ェニルアセチル）−４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン（２５０ｍｇ）のエタノール溶液（３０顧）に
、１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加え、常温、
常圧の水素気流下、３時間接触還元する。触媒をろ別し
、ろ液を減圧下に濃縮する。

得られた油状物をエーテルでダイジェストすると無色粉
末となる。水晶をろ取、乾燥すると、１−（２，４−ジ
ヒドロキシフェニルアセチル）−４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジン（１５０ｍｇ）を得る。

Ｍａｓｓスペクトル：　ｍ／ｚ−３５７（Ｍつ元素分析
値 Ｃ１゜Ｈ２゜ＦＮＯ，として 計算値　Ｃ：６７．２１；　　Ｈ：５．６４；　　Ｎ：
３．９２実験値　Ｃコロ９．９３；　　Ｈ：５．６３；
　　Ｎ　：３．７０ＩＲスペクトルｙ　ｍａｘ（ＫＢｒ
）Ｃｍ−’　：　３３００（ＯＨ）、１６７０（ｃ　−
０）　、　１６３０（ｃ　−０）　、　１６０５（Ａｒ
）実施例２ ｌ−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジン １）４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン・塩酸
塩（６７０ｍｇ）と２．４−ジベンジルオキシ安息香酸
（９６０ｍｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（
２０ｍ１２）にトリエチルアミン（１，２ｍ１２）とシ
アノリン酸ジエチル（５７０ｍｇ）を加え、室温で１５
分間撹拌した。以下実施例Ｌ　　ｉ）と同様に処理を行
い無色柱状晶として１−（２，４−ジベンジルオキシベ
ンゾイル）−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ン（１，１５ｇ）を得る。

融点　１３９−１４０°Ｃ 元素分析値 ＣｓｓＨｘＯＦ　Ｎ　Ｏ４として 計算値　Ｃニア５．７０；　　Ｈ：５．７８；　　Ｎ　
：２．６８実験値　Ｃニア５．８７；　　Ｈ：５．６９
；　　Ｎ　：２．７３ＩＲスペクトルｙｍａｘ（ＫＢｒ
）ｃｍ−’：　１６８０（ｃｍ０）。

１６２０（ｃ　＝　０）　、　１６００（Ａｒ）ＮＭＲ
スペクトルδｐｐｍ（ＣＤＣＪ）：　　２．Ｏ−１，５
（４Ｈ，ｍ）。

２．８３−３．５０（５８，ｍ）、３．５−４．９（２
Ｈ，ｍ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）。

５．０５（２８，ｓ）、６，５ｒ８．１（１７Ｈ，ｍ）
ｉ）上記ｉ）で得た１−（２，４−ジベンジルオキシベ
ンゾイル）−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ン（３０７ｍｇ）を実施例１、ｉｉ）と同様に接触還元
して、粉末状の１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル
）−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（１７
７ｍｇ）を得る。

Ｍａｓｓスペクトル：　ｍ／ｚ＝　３４３　（Ｍつ元素
分析値 Ｃｒ　ａ　Ｈｒ　ａ　Ｆ　Ｎ　Ｏ４として計算値　Ｃ：
６６．４６；　　Ｈ：５．２８；　　Ｎ　：４．０８実
験値　Ｃ：６６．６７；　　Ｈ：５．３３；　　Ｎ　：
３．８９ＩＲスペクトルｙ　ｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−’
　：　３３５０（ＯＨ）、　１６４０（ｃ−０）、１６
３０（ｃ−０）、１６００（Ａｒ）実施例３ １−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオ
ニル］−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン １）４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン・塩酸
塩（６８２ｍｇ）と３−（２，４−ジベンジルオキシフ
ェニル）プロピオン酸（１，０４ｇ）とを実施例Ｌ　　
ｉ）と同様に縮合して、無色柱状晶としてＩ−［３−（
２，４−ジベンジルオキシフェニル）プロピオニル］−
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（１，２０
ｇ）を得る。

融点　１４０−１４１”０ 元素分析値 Ｃ３ｓＨｓａＦＮＯａとして 計算値　Ｃニア６．２０；　　Ｈ：６．２１；　　Ｎ：
２．５４実験値　Ｃニア６．１６；　　Ｈ：６．２０；
　　Ｎ　：２．７６ＩＲスペクトルｙｍａｘ（ＫＢｒ）
ｃｍ−’：　１６８０（ｃ−０）。

１６３０（ｃｍ　０）、　１６００（Ａｒ）ＮＭＲスペ
クトルδｐｐｍ（ＣＤＣ（２ｘ）：　　１．０−１．９
（４Ｈ，ｍ）。

２．７−４．８（５Ｈ，ｍ）、２．３−３．００（４Ｈ
，ｍ）、４．９６（４Ｈ，ｓ）。

６．３−８．１（１７Ｈ，ｍ） ｉ）上記ｉ）で得たｌ−［３−（２，４−ジベンジルオ
キシフェニル）プロピオニル］−４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジン（４００ｍｇ）を実施例Ｌ　ｉｉ
）と同様に接触還元すると、無色粉末状の１−［３−（
２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオニル］−４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（２３２ｗ＋ｇ
）を得る。

Ｍａｓｓスペクトル：　　ｍ／ｚ−３７１（Ｍ”）元素
分析値 Ｃ□Ｈ，、ＦＮＯ，として 計算値　Ｃ：６７−９１；　　Ｈ：５．９７；　　Ｎ　
：３．７７実験値　Ｃ：６８．１０；　　Ｈ：５．８９
．　　Ｎ　：３．６３ＩＲスペクトルｙｍａｘ（ＫＢｒ
）ｃｍ−’：　　３３００（ＯＨ）、１６６０（ｃ　＝
　０）　、　１６３０（ｃ　−０）　、　１６０５（Ａ
ｒ）実施例４ ｌ−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル）−４−
ベンジルピペリジン ｉ）　　４−ベンジルピペリジン（４２：３ｍｇ）と２
゜４−ジベンジルオキシフェニル酢酸（７００ｍｇ）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍ１２）にト
リエチルアミン（０，５６ｍＱ）とシアノリン酸ジエチ
ル（３９３ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌する。

水を加え１０分間撹拌した後、生成物をジクロロメタン
で抽出する。ジクロロメタンは水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製する。ジクロロメタン−酢酸エチル
（８：１）で溶出される両分より１−（２，４−ジベン
ジルオキシフェニルアセチル）−４−ベンジルピペリジ
ン（１，０ｇ）を無色油状物として得る。

元素分析値 Ｃ３４Ｈ３ａＮ　Ｏ３トＬ　テ 計算値　Ｃ：８０．７６；　　Ｈ：６．９８；　　Ｎ　
：２．７７実験値　Ｃ：８１．８２；　　Ｈニア、ｌＯ
；　　Ｎ　：２．６８ＩＲスペクトルｙｍａｘ（Ｎｅａ
ｔ）ｃｍ−’：　１６４０（ｃ−０）。

１６００（Ａｒ） ＮＭＲスペクトルδｐ１）ｍ（ＣＤＣ（２３）：　　０
．９−１．９（４Ｈ，ｍ）。

２、１−３．０（５Ｈ、ｍ）　、　３．６２（２Ｈ、ｓ
）　、　５．０−５．１（４Ｈ、ｂｒ　、　ｓ）　。

６．５−８．１（１８Ｈ，ｍ） ■）上記ｉ）で得た！−（２，４−ジベンジルオキシフ
ェニルアセチル）−４−ベンジルピペリジン（３６０＋
ｎｇ）のエタノール溶液（３Ｍ）に１０％パラジウム−
炭素（４５ｍｇ）を加え、常温、常圧の水素下、接触還
元する。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮すると、無
色アメ状物質を得る。これを真空ポンプで減圧下に乾燥
すると、粉末状の１−（２，４−ジヒドロキシフェニル
アセチル）−４−ベンジルピペリジン（２６５＋ｎｇ）
を得る。

Ｍａｓｓスペクトル＝　ｍ／ｚ＝　３２５　（Ｍつ元素
分析値 Ｃ２゜Ｈ、、Ｎ　Ｏ，・Ｈ，０として 計算値　Ｃ：６９．９５；　　Ｈニア、３３；　　Ｎ　
：４．０８実験値　Ｃ：８９−８３；　　Ｈニア、４８
；　　Ｎ　：３．９３ＩＲスペクトルｖ　ｍａｗ（ＫＢ
ｒ）−’：　３３００（ＨｘＯ）、１６５０（ｃｍ０）
、１６００（Ａｒ） 実施例５ ｌ−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−４−ペンジ
ルビペリジン ｉ）　　４−ベンジルピペリジン（４３８ｍｇ）と２゜
４−ジベンジルオキシ安息香酸（６９７ｍｇ）とを実施
例４、ｉ）と同様に縮合すると、無色油状物として１−
（２，４−ジベンジルオキジペンゾイル）−４−ベンジ
ルピペリジン（１，０ｇ）を得る。

元素分析値 ＣｓｓＨｓｓＮ　Ｏｓとして 計算値　Ｃ二８０．６２；　　Ｈ：６．７７；　　Ｎ　
：２．８５実験値　Ｃ：８０．５７；　　Ｈ：６．８０
；　　Ｎ：２．９３ＩＲスペクトルｙｍａｘ（Ｎｅａｔ
）ａｍ−’：　１７４０（ｃ−０）。

１６２０（Ａｒ） ＮＭＲスペクトルδｐｐｍ（ＣＤＣＱｓ）：　　０．８
−１．８（４Ｈ，ｍ）。

１．９−３．０（５Ｈ，ｍ）、５．０３（４Ｈ，ｓ）、
６．４−７．８（１８Ｈ，ｍ）■）上記ｉ）で得た１−
（２，４−ジベンジルオキジペンゾイル）−４−ベンジ
ルピペリジン（３６０ｍｇ）を実施例４、ｉｉ）と同様
に接触還元して、無色粉末状の１−（２，４−ジヒドロ
キシベンゾイル）−４−ベンジルピペリジン（２１６ｍ
ｇ）を［。

Ｍａｓｓスペクトル：　　ｍ／ｚ−３１１（Ｍつ元素分
析値 Ｃ１ｍ　Ｈｚ　ｌＮ　Ｏｓとして 計算値　Ｃニア３．２９；　　Ｈ：６．８０；　　Ｎ　
：４．５０実験値　Ｃニア３．３６；　　Ｈ：６．８１
；　　Ｎ　：４．４２ｒＲスペクトルｙ　ｍａｘ（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−”：　１６５０（ｃｍ０）。

１６１０（Ａｒ） 実施例６ １−［３−（２，４−”−’ヒドロキシフェニル）プロ
ピオニル］−４−ベンジルピペリジン ｉ）　　４−ベンジルピペリジン（４３８ｍｇ）と３−
（２，４−ジベンジルフェニル）プロピオン酸（７５４
ｍｇ）とを実施例４、ｉ）と同様に縮合して、１−［３
−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）プロピオニル
］−４−ベンジルピペリジン（９００ｍｇ）を無色針状
晶として得る。

融点　１０２−１０３℃ 元素分析値 ＣｓｓＨＳ７Ｎ　Ｏｘとして 計算値　Ｃ：８０．８９；　　Ｈニア、１８；　　Ｎ　
：２．７０実験値　Ｃ：８０．８３；　　Ｈニア、２０
：　　Ｎ：２．８９ＩＲスペクトルｙ　ｗａｘ（ＫＢｒ
）ｃｍ−’：　１６４０（ｃ−０）。

１６００（Ａｒ） ＮＭＲスペクトルδｐｐｍ（ＣＤＣｆｆｓ）：　　０．
９−１．９（４Ｈ，ｍ）。

２．３−２．６（５Ｈ，ｍ）、５．０３（４Ｈ，ｓ）、
６．４−７．６（１８Ｈ，ｍ）■）上記ｉ）で得たｌ−
［３−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）プロピオ
ニル］−４−ベンジルピペリジン（４１５ｍｇ）を実施
例４、■）と同様に接触還元して、ｌ−［３−（２，４
−ジヒドロキシフェニル）グロビオニル］−４−ベンジ
ルピペリジン（２７４ｍｇ）を粉末状として得た。

Ｍａｓｓニスベクトルｍ／ｚ＝　３３９　（Ｍつ元素分
析値 Ｃ□Ｈ□ＮＯ３・Ｈ，Ｏとして 計算値　Ｃニア０．５６；　　Ｈニア、６１；　　Ｎ：
３．９２実験値　Ｃニア０．７１；　　Ｈニア、６０Ｈ
Ｎ：３．７８ＩＲスペクトルｙ　ｍａｘ（ＫＢｒ）ａｍ
−’：　１６７０（ｃ−０）。

１６０５（Ａｒ） 実施例７ １−［２−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル）
アミノエチルコピペリジン・塩酸塩ｉ）　　１−（２−
アミノエチル）ピペリジン（３６８ｍｇ）と２．４−ジ
ベンジルオキシフェニル酢酸（１，０ｇ）のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド溶液（２０成）に、トリエチルアミ
ン（１，２ｍｆｌ）とシアノリン酸ジエチル（５６１＋
ｎｇ）を順次加え、室温で３０分間、撹拌する。反応液
に水を加え、１０分間撹拌した後、生成物をジクロロメ
タンで抽出する。ジクロロメタンは水洗後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を留去し得られる残留物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製する。ジクロロメタン−
メタノール（ｌ　０ｗ１）で溶出される画分をジクロロ
メタン−ｎ−ヘキサン（１、：　５　）で再結晶して、
無色針状晶の１−［２−（２，４−ジベンジルオキシフ
ェニルアセチル）アミノエチルコピペリジン（９５０ｍ
ｇ）を得る。

融点　１４９−１５’ｌ”（！ 元素分析値 Ｃ！　ａ　Ｈｓ　ａ　Ｎ　！　Ｏｓとして計算値　Ｃニ
ア５．９５；　　Ｈニア、４７；　　Ｎ　：６．１１実
験値　Ｃニア５．７０；　　Ｈニア、３４；　　Ｎ　：
６．２１１Ｒスペクトルｖ　ｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−’
：　３３００（ＮＨ）、１６４０（ｃｍｏ）、１６００
（Ａｒ） ＮＭＲスペクトルδｐｐｍ（ＣＤＣ（２３）：　　１．
３６（６Ｈ，ｓ）。

２．１−２．４（６Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｓ）、
３．５３（２Ｈ，ｓ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、５．０
６（２Ｈ，ｓ）、６．５−７．５（１３Ｈ，ｍ）ｉｉ）
　　上記ｉ）で得た１　−Ｃ２−Ｃ２，４−ジベンジル
オキシフェニルアセチル）アミノエチルコピペリジン（
４３０ｍｇ＞の１％塩酸エタノール溶液（２０Ｍｌ）に
１％パラジウム−炭素（６０ｍｇ）を加え、常温、常圧
の水素気流下、接触還元する。触媒をろ別し、ろ液を濃
縮すると無色ガラス状物質が得られる。これをエーテル
でダイジェストすると粉末となる。氷晶をろ取、乾燥し
てｌ−［２−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル
）アミノエチルコピペリジン・塩酸塩（２７８ｍｇ）を
得る。

Ｓ　ｒＭｓ　　Ｍａ　ｓ　ｓ　：　　ｍ／ｚ＝２７９　
［Ｍ”＋Ｈ”１元素分析値 Ｃ１ｓ　Ｈ２２Ｎ　ｘ　Ｏ、”　ＨＣＱ　”　Ｈ２０と
して計算値　Ｃ：５４．１３；　　Ｈニア、５７：　　
Ｎ　：８．４２実験値　Ｃ：５３．８９；　　Ｈニア、
６８；　　Ｎ　：８．２９！Ｒスペクトルｖ　ｍａｘ（
ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　２８００．１６３０（ｃｍ０）
、　１６０５（Ａｒ） 実施例８ １−［３−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ
プロピルコピペリジン・塩酸塩 ｉ）　　１−（３−アミノプロピル）ピペリジン（４２
７ｍｇ）と２．４−ジペンゾルオキシ安息香酸（１，０
ｇ）を実施例７、ｉ）と同様に縮合して、無色針状晶の
１−［３−（２，４−ジベンジルオキシベンゾイル）ア
ミノプロピルＪピペリジン（１，２ｇ）を得る。

融点　１０３−１０４°Ｃ 元素分析値 ＣｚｓＨ１ａＮ　ｔｏ　ｓとして 計算値　Ｃニア５．９５；　　Ｈニア、４７；　　Ｎ　
：６．１１実験値　ｃ　ニア５．９６；　　Ｈニア、５
０；　　Ｎ　：６．０８■）上記ｉ）で得た！−［３−
（２，４−ジベンジルオキシベンゾイル）アミノプロピ
ルコピペリジン（６５０ｍｇ）を実施例７、ｉ）と同様
に接触還元して、１−［３−（２，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）アミノプロピルコピペリジン・塩酸塩（４２
６ｍｇ）を粉末として得た。

Ｓ　ＩＭＳ　　Ｍａ　ｓ　ｓ　：　　ｍ／ｚ＝２７９　
［Ｍ”＋Ｈ”１元素分析値 Ｃ＋ｓＨ１２Ｎ　ｚＯｓ　・ＨＣＱ−１／２Ｈｔｏとし
て計算値　Ｃ：５５．６３；　　Ｈニア、４７；　　Ｎ
　：８．６５実験値　Ｃ：５５−８９；　　Ｈニア、６
１；　　Ｎ：Ｌ４７ＩＲスペクトルｙ　ｍａｘ（ＫＢｒ
）ａｍ−’：　２８５０．１６４０（ｃｍｏ）、　１６
０５（Ａｒ） 実施例９ ｌ−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル）−４−
ベンジルピペラジン・塩酸塩 ｉ）　　２．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸（７６
０ｍｇ）と１−ベンジルピペラジン（４４０ｍｇ）のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍｆｆ）に、５
°Ｃ９撹拌下、トリエチルアミン（０，６ｍ２）とシア
ノリン酸ジエチル（４２０ｍｇ）を加え、１５分間攪拌
する。反応液に水を加え、ついで生成物をジクロロメタ
ンで抽出する。ジクロロメタンは水洗。

乾燥後、溶媒を留去すると結晶性粉末として、ｌ−（２
，４−ジベンジルオキシフェニルアセチル）−４−ベン
ジルピペラジン（９６８ｍｇ）を得る。

融点　１０４−１０６℃ 元素分析値 Ｃｓ５ＨｓｉＮ＊Ｏｓとして 計算値　Ｃニア８．２３；　　Ｈ：６．７６；　　Ｎ　
：５．５３実験値　Ｃニア８．４０；　　Ｈ：６．８８
；、Ｎ　：５．４９ＩＲスペクトルｙｍａｘ（ＫＢｒ）
ｃｍ−’：　１６４０（ｃ−０）。

１６０５（Ａｒ） ｉ）上記ｉ）で得た１−（２，４−ジベンジルオキシフ
ェニルアセチル）−４−ベンジルピペラジン（６２０ｍ
ｇ）の１％塩酸エタノール（２０顧）に１０％パラジウ
ム−炭素（７５ｍｇ）を加え、常温。

常圧の水素気流下、接触還元する。２モル当量の水素が
吸収した時点で反応を終了する。触媒をろ別し、ろ液を
減圧下に濃縮する。残留物にエーテルを加え、ダイジェ
ストすると粉末となる。これをろ取、乾燥して、１−（
２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル）−４−ベンジ
ルピペラジン・塩酸塩（３８４ｍｇ）を得る。

Ｍａｓｓスペクトル：　ｍ／ｚ−３６２（Ｍつ元素分析
値 Ｃ８，Ｈ！！Ｎ２ｏ３・ＨＣｌ２として計算値　Ｃ：６
２．８９；　　Ｈ：６．３９；　　Ｎ　ニア、７２実験
値　Ｃ：６２．８７；　　Ｈ：６．６９；　　Ｎ　ニア
、５６実施例１０ １−（２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル）ピペラ
ジン・塩酸塩 実施例９、ｉ）で得た１−（２，４−ジヒドロキシフェ
ニルアセチル）−４−ベンジルピペラジン・塩酸塩（１
６０ｍｇ）のエタノール溶液（１０ｍ１２）にパラジウ
ムブラック（３０ｍｇ）を加え、４０°０．２気圧の水
素下で、ｌＯ時間接触還元する。触媒をろ別し、ろ液を
減圧下に濃縮する。得られたガラス状物質をエーテルで
ほぐすと粉末となる。これをろ取、乾燥して、１−（２
，４−ジヒドロキシフェニルアセチル）ピペラジン・塩
酸塩（１４７ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ　　Ｍａ　ｓ　ｓ　：　　ｍ／ｚ−２６７［
Ｍ”＋Ｈ”１元素分析値 Ｃ，ｚＨ１＊ＮｘＯｓ・ＨＣＱ・ＨｚＯとして計算値　
Ｃ：４９．５７；　　Ｈ：６．５９；　　Ｎ　：９．６
４実験値　ｃ　：４９．８０；　　Ｈ：６．６６；　　
Ｎ　：９．５５実施例１１ １８−（Ｎ−２，４−ジヒドロキシフェニルアセチル）
アミノ−４，９，１３−トリアザ−１２−オキソ−１−
アミノオクタデカン・３酢酸塩ｉ） １．４−ジアミノブタン（８４，６ｇ）を氷冷し、これ
にアクリロニトリル（５０，９ｇ）を滴下する。

滴下後、２０分間反応液を水冷下、撹拌する。ついで４
０℃で１時間、１００℃で３時間撹拌する。

生成物は減圧下に蒸留精製すると無色油状物として１−
（Ｎ−２−シアノエチル）アミノ−４−アミツブクン（
６６ｇ）を得る。Ｂ、ｐ、１２０−１２１℃／　ｌ　、
　７　ｍｍＨｇ 元素分析値 Ｃ７Ｈｌｓ　Ｎ　ｓとして 計算値　Ｃ：５９．５３；　Ｈ：ｌＯ，７１；　Ｎ：２
９．７６実験値　Ｃ：５９．６１；　Ｈ：ｌＯ，６６；
　Ｎ：２９．６２１−（Ｎ　−２−シアノエチル）アミ
ノ−４−アミノブタン（６２，８ｇ）のエタノール溶液
（２００ｍ＋２）に、アクリル酸エチルエステル（４８
，２ｇ）のエタノール溶液（２００ｍ１２）を少量ずつ
加える。反応液は２時間、加熱還流したのち、溶媒を減
圧下に留去すると、無色油状物として１−（Ｎ−２−シ
アノエチル）アミノ−４−（Ｎ−２−エトキシカルボニ
ルエチル）アミノブタン（１０８ｇ）を得る。

Ｉ　Ｒｙ　　　　（ｃｍ−’）：　１７３０（Ｃ−０）
、２２６０（ＯＮ）ｅａｔ 元素分析値 ＣｌｘＨｘｓＮ　ｓＯ、として 計算値　Ｃ：５９．７２；　Ｈ：９．６１；　Ｎ：１７
．４１実験値　Ｃ：５９．６４；　Ｈ：９．７０；　Ｎ
：１７．３６ｉ） Ｉ。

１−（Ｎ−２−シアノエチル）アミノ−４−（Ｎ−エト
キシカルボニルエチル）アミノブタン（６０ｇ）のエタ
ノール溶液（６００ｍ＋２）にラネーニッケル（３０ｇ
）を加え、オートクレーブ中、水素圧１００　ｋｇ／　
ｃｍ”、反応温度２５℃で３時間還元する。反応終了後
、触媒をろ別し、　ろ液を減圧下に濃縮すると、無色の
油状物として１−（Ｎ−３−アミノプロピル）アミノ−
４−（Ｎ−２−エトキシカルボニルエチル）アミノブタ
ン（６０ｇ）を得る。

ＩＲν（ｃｍ−り：　１７２５（Ｃ−０）ｅａｔ ＮＭＲａｐｐｍ　　（ＣＤＣ１３）：　ｌ。２６（ｔ、
３Ｈ）、１．２−１．８（ａ＋、６Ｈ）、２．３−３．
０（ｍ、　１２Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）元素分析値 ＣｌｘＨｚｙＮ　３０　！として 計算値　Ｃ：５８．７４；　Ｈ：１１．０９；　Ｎ：１
７．１３実験値　Ｃ：５８．８０．　Ｈ：１０．８３；
　Ｎ：１６．８８ｉｖ） Ｈ＊Ｎ（ＣＨｘ）ｓＮＨ（ＣＨｘ）ｓＮＨ（ＣＨｚ）ｚ
ｃＯＯＥｔｌ−（Ｎ−３−アミノプロピル）アミノ−４
−（Ｎ−２−エトキシカルボニルエチル）アミツブクン
（１２，２ｇ）のジクロルメタン溶液（２００ｍ１２）
にトリエチルアミン（２８ａｆ２）を加え、水冷下、撹
拌しながらベンジルオキシカルボニルクロリド（Ｃｂｚ
　−ＣＩＸ　２９　ｍｆｆ）を少量ずつ滴下する。反応
液は室温で１２時間撹拌する。ついで、反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、ＩＮ塩酸水溶液で順次洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去すると無色油状物が得られる。これをシリカ
ゲルカラムクロマトで精製する。ジクロルメタン−メタ
ノール（２０：ｌ）で溶出される両分から１−（Ｎ−２
−エトキシカルボニルエチル、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノプロピル
、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル１アミノブタンを無色
油状物としてｌ　６．Ｏｇを得る。

ＮＭＲ　　ａｐｐｍ　　（ＣＤＣ１３）：　１．２０（
Ｌ，３Ｈ）、１．１−１．８（ｍ．６Ｈ）、２．５３（
ｔ．２Ｈ）、２−９−３．６（ｍ．ｌＯＨ）、４．２７
（ｑ。

２Ｈ）、５．１０（ｓ．６Ｈ）、７．３３（ｍ．　１５
Ｈ）元素分析値 ＣｓｓＨａｓＮｓＯａとして 計算値　Ｃ：６６．７５；　Ｈニア、００；　Ｎ：６．
４９実験値　Ｃ：６６．７９；　Ｈニア、１２；　Ｎ：
６．３２１−（Ｎ−２−エトキシカルボニルエチル、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−［Ｎ−３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノプロピル、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルコアミノブタン（２１ｇ）
のＩＮ水酸化カリウムのエタノール溶液（６８ｄ）を室
温で２時間撹拌する。反応液に水１００ｔＱを加え、エ
ーテル１００−で２回洗浄する。水層はＩＮ塩酸水溶液
で酸性にし、生成物は酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ルは水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エ
チルを減圧下、留去すると，Ｎ’，Ｎ”、Ｎ”−トリベ
ンジルオキシカルボニル−４．９．１３−トリアザトリ
デカン酸を無色粉末として得る（１６．３ｇ）。

元素分析値 Ｃｓ　ａ　Ｈａ　ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏ＊として計算値　Ｃ：
６５．８９；　Ｈ：６．６７；　Ｎ：６．７８実験値　
Ｃ：６５−７７；　Ｈ：６．３９；　Ｎ：６．６０ｖｉ
） ＮＨ（ＣＬ）ｓＮ（ＣＨｚ）ａＮ（ＣＨｔ）ｉｃＯＯＥ
ｔＮ　−（Ｌｅｒｔ、−ブトキシカルボニル）カタベリ
ン（２，２ｇ）とＮ　４　、　Ｎ　ｔ　、　Ｎ　Ｉ　３
　＋　トリベンジルオキシカルボニル−４，９，１３−
）リアザトリデカン酸（６，７ｇ）のアセトニトリル溶
液（１００ｍＱ）に、水冷下、撹拌しなからＮ−ヒドロ
キシベンズトリアゾール（１，４６ｇ）とジシクロへキ
シルカルボジイミド（２，４３ｇ）を加える。反応液は
１２時間室温で撹拌した後、析出した不溶物をろ別する
。ろ液を減圧下に濃縮すると油状物が得られる。これを
ジクロルメタン２００−に溶解し、１０％クエン酸水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で順次洗
浄する。ジクロルメタン層は無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下に留去すると油状物が得られる。氷
晶はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。

ジクロルメタン−メタノール（３０：ｌ）で溶出される
画分から無色油状物として１−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−１８−（Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキ
シカルボニル）アミノ−Ｎ　４　、　Ｎ　＊−ジベンジ
ルオキシカルボニル−４，９，１３−トリアザ−１２−
オキソオクタデカン（２，８ｇ）を得る。

ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤ　Ｃ１３）：　１．１−１．９（
ｌ１１．１２Ｈ）、１．４３（Ｓ。

９Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、２．９−３．７（ｍ、
　１４Ｈ）、５．１０（ｓ、６Ｈ）。

７．３５（ｍ、　１５Ｈ） 元素分析値 Ｃａ　４　Ｈ＠　Ｉ　Ｎ　ｓ　Ｏｓとして計算値　Ｃ：
６５．７３；　Ｈニア、６５；　Ｎ：８．７１実験値　
Ｃ：６５．５４；　Ｈニア、７０；　Ｎ：８．５０ｖｉ
ｉ） １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１８−
（Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル）アミノＮ　
４　、　Ｎ　Ｉ−ジベンジルオキシカルボニル−４，９
゜１３−トリアザ−１２−オキソオクタデカン（１，２
４ｇ）をトリフルオロ酢酸（ｌｏｔ１２）に溶解する。

室温で１０分間撹拌したのち、ジクロルメタンＩＯＭを
加える。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
ｐＨ９，０にする。有機層を分離し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去すると、油状物１．１３ｇを
得る。氷晶をアセトニトリル（１６ｔ１２）に溶解し、
これに２．４−ジヒドロキシフェニル酢酸（５９０ｍｇ
）、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（３３２ｍｇ）
およびジシクロへキシルカルボジイミド（３８２ｍｇ）
を順次加える。

反応液は室温で５時間撹拌する。反応終了後、析出した
不溶物をろ別し、ろ液を濃縮する。得られた油状物を酢
酸エチルＩＯＭに溶解し、０．５Ｎ塩酸水溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、ついで水で順次洗浄する。酢
酸エチル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、残留物を酢酸エチル−エーテル（１：２）で再沈
殿することにより精製し、無色粉末の１８−（Ｎ−２，
３−ジベンジルオキシフェニルアセチル）アミノ−１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−Ｎ６゜Ｎ９
−ジベンジルオキシカルボニル−４，９，１３−トリア
ザ−１２−オキソオクタデカン８００ｍｇを得る。

融点　７５−７８°Ｃ 元素分析値 Ｃｓ　ｒ　Ｈｙ　１Ｎ　ｓ　Ｏｒ　ｏとして計算値　Ｃ
ニア０．８４；　Ｈ：６．９２；　Ｎ：６．７７実験値
　Ｃニア０．６３；、Ｈ：６．６９；　Ｎ：６．６０Ｉ
Ｒν　　　：１７００．１６４０（ｃ−０）ＫＢｒ ｖｎｉ） 保護体　１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−１８−（Ｎ−２，４−ジベンジルオキシフェニルアセ
チル）アミノ−Ｎ　４　、　Ｎ　Ｉ−ジベンジルオキシ
カルボニル−４，９，１３−トリアザ−１２−オキソオ
クタデカン（３１０ｍｇ）のメタノール溶液（５０ｄ）
に酢酸（０，０６１１１２）と１０％パラジウム−炭素
（１００ｍｇ）を加え、水素気流下、室温で３６時間、
接触還元する。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮する
とガラス状の生成物を得る。水晶はセファデックスＬＨ
−２０を用いたカラムクロマトグラフィーで精製する。

Ｏ，ＩＮ酢酸の蒸留水で溶出される両分を集めて、凍結
乾燥すると、無色ガラス状の１８−（Ｎ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニルアセチル）アミノ−４，９，１３−）
リアチー１２−オキソ−１−アミノオクタデカン・３酢
酸塩１４４ｍｇを得る。

Ｓ　ＩＭＳ　Ｍａ　ｓ　ｓ：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ”　＋
Ｈ”］（Ｃ！３Ｈ４１Ｎ　５０４：Ｍ　−４５１）実施
例１２ ｎ甘 １８−（Ｎ−３，４−ジヒドロキシフェニルアセチル）
アミノ−４，９，１３−トリアザ−１２−オキソ−１−
アミノオクタデカン・３酢酸塩Ｂｏａ−ＮＨ（ＣＨｉ）
ｓＮＨｃｏ（ＣＨｘ）２Ｎ（ＯＨ１）ａＮ（ＣＨｉ）ｓ
ＮＨＣｂｚ　　　Ｃｂｚ　　　Ｃｂｚ ａ）、３．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸（６５１
ｍｇ）のアセトニトリル溶液（３（ｌｔ１２）にＮ−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール（３４５ｍｇ）とジシクロ
へキシルカルボジイミド（３８６＋ｎｇ）を加え、室温
下、２時間、撹拌する。生成した沈殿物をろ別し、ろ液
は減圧下に濃縮する。残留物にアセトニトリル１５ｍｆ
ｆを加え、不溶物は再度ろ別する。

ろ液は下記の反応ｂ）で使用する。

ｂ）、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１３−（Ｎ−ｔａｒｔ、−ブチルオキシカルボニル）ア
ミノ−Ｎ４　、　Ｎ　＠−ジベンジルオキシ力ルポニル
ー４．９．１３−　トリアザ−１２−オキソオクタデカ
ン（１，４２ｇ）をトリフルオロ酢酸（３顧）に溶解し
、室温で３０分間撹拌する。反応液にトルエン（５Ｃ１
ｄ）を加え、減圧下に留去する。残留物にエーテルを加
え、撹拌すると白色沈殿物となる。これをろ取する。水
晶は乾燥したのち、アセトニトリル（２Ｍ）に溶解し、
水冷下、撹拌しながらトリエチルアミン（０，３１ｍＭ
）を加える。さらにＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（１ｍ１２）を加えたの
ち、上記ａ）で得られたアセトニトリル溶液を加える。

反応液は室温で３時間撹拌する。生成した結晶性粉末を
ろ取、乾燥すると１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
）アミノ−１８−（Ｎ−３，４−ジベンジルオキシフェ
ニルアセチル）アミノ−Ｎ４゜Ｎ１−ジベンジルオキシ
カルボニル−４，９，１３−トリアザ−１２−オキソオ
クタデカンを無色結晶性粉末（７７５ｍｇ）として得る
。

融点　９３−９６°Ｃ 元素分析値 Ｃａ　ＩＨｙ　＋　Ｎ　ｓ　Ｏｔ。として計算値　Ｃニ
ア０．８４；　Ｈ：６．９２；　Ｎ：６．７７実験値　
Ｃニア０．８０；　Ｈニア、１８；　Ｎ：６．５４ｉｉ
） はセファデックスＬＨ−２０を用いたカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。Ｏ，ＩＮ酢酸の蒸留水で溶出され
る画分を集めて、凍結乾燥すると、無色ガラス状の１８
−（Ｎ−３，４−ジヒドロキシフェニルアセチル）アミ
ノ−４，９，１３−）ジアザ−１２−オキソ−１−アミ
ノオクタデカン・３酢酸塩８９ｍｇを得る。

Ｓ　ＩＭＳ　Ｍａ　ｓ　ｓ：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ”　＋
Ｈ”　］（ＣｚｓＨａ＋Ｎ’ｓＯ＋：Ｍ＝４５１）実施
例１３ 保護体　１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−１８−（Ｎ−３，４−ジベンジルオキシフェニルアセ
チル）アミノ−Ｎ　４　、　Ｎ　ｌ−ジベンジルオキシ
カルボニル−４，９，１３−）ジアザ−１２−オキソオ
クタデカン（２６５ｍｇ）のエタノール溶液（２５ｍ１
２）に酢酸（０，０５ｍ１２）と１０％パラジウム−炭
素（６８ｍｇ）を加え、水素気流下、室温で２４時間、
接触還元する。触媒をろ別し、ろ液聚減圧下に濃縮する
とガラス状の生成物を得る。氷晶１−（２，４−ジヒド
ロキシフェニルアセチル）アミノ−５−（３−アミノプ
ロピオニル）アミノペンクン・酢酸塩 り　５−アミノ−１−ペンタノール（１０ｇ）のジオキ
サン溶液（５０ｍｆｆ）にｔｅｒｔ、−ブチル　４，６
−シメチルピリミジンー２−イルチオールカーボネート
（Ｂｏｃ−ＳＤＰＸ２３．３１ｇ）を加え、室温で、１
２時間撹拌する。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル３
００顧に溶解する。酢酸エチルはＩＮ塩酸水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を留去すると、無色油状物として５−（Ｎ−ｔｅｒ
Ｌ、−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ペンタノール
（１４，３ｇ）を得る。

元素分析値 Ｃ、、Ｈ□ＮＯ３として 計算値　Ｃ：６６．９０；　Ｈ：８．４２；　Ｎ：５．
５７実験値　Ｃ：６６．７７：　Ｈ：８．１９；　Ｎ＝
５．３６ｉ）　　５−（Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカル
ボニル）アミノ−１−ペンタノール（２１，３ｇ）の無
水テトラヒドロフラン溶液（３００＋ａ１２）に氷冷下
、撹拌しながらトリフェニルホスフィン（５４，９ｇ）
、７タルイミド（３０，８ｇ）、ジメチルアゾジホルメ
ート（３０，６ｇ）を加える。反応液は室温で３時間撹
拌したのち、溶媒を減圧下に留去し、残留物をｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（２：ｌ）で抽出する。有機層を減圧
下に濃縮すると無色油状物が得られる。

これをシリカゲルカラムクロマトで精製する。ｎヘキサ
ン−酢酸エチル（２：　ｌ　）で溶出される画分からＮ
　−［５−（Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル）
アミノ１ペンチルフタルイミド（２２，５ｇ）を得る。

融点　８１−８３°Ｃ 元素分析値 Ｃ、、Ｈ□Ｎ２０．として 計算値　Ｃ：６５．０４；　Ｈニア、２８；　Ｎ：８．
４３実験値　Ｃ：６４．８７；　Ｈニア、０２；　Ｎ：
８．７０ｉｉ）　　Ｎ−［５−（Ｎ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ１ペンチルフタルイミＦ（２１，５ｇ）のエ
タノール溶液（５００ｍ＋２）にヒドラジン・水和物（
２０ｉｉ２）を加え、８０℃で４時間、加熱撹拌する。

析出した結晶をろ取し、ろ液を減圧下に濃縮すると、無
色油状物として５　＝（Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−１−アミノペンタン（１１，９ｇ）
を得る。

元素分析値 Ｃ１゜Ｈ、、Ｎ　！Ｏ□として 計算値　Ｃ：５９．３７；　Ｈ：１０．９６；　Ｎ：１
３．８５実験値　Ｃ：５９．１０．　Ｈ：ｌＯ，７１；
　Ｎ：１３．７９ｉｖ） Ｂｏａ−ＮＨ（ＣＨｘ）ｓＮＨｃｏ（ＣＨｉ）ｚＮＨ−
Ｃｂｚ５−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−１−アミノペンタン（４，０ｇ）とＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−β−アラニン（４，４２ｇ）のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＭ）にＮ−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール（２，６８ｇ）とジシクロ
へキシルカルボジイミド（４，０９ｇ）を加え、室温下
、２０時間撹拌する。不溶物をろ別し、ろ液に水を加え
、生成物をジクロロメタンで抽出する。

ジクロロメタンは水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去し、粗結晶をエーテルから再結晶して
、無色針状晶のｌ　−（Ｎ　−ｊｅｒｋ−ブトキシカル
ボニル）アミノ−５−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノプロピオニル）アミノペンタン（３，５０ｇ
）を得る。

融点　６ロ一６７°Ｃ 元素分析値 Ｃｘ　ｒ　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓとして計算値　Ｃ：
６２．９８；　　Ｈニア、９３；　　Ｎ　：ＩＯ，０２
実験値　Ｃ：６２．７６；　　Ｈ：８．１５；　　Ｎ　
：　９．８４Ｖ） Ｂｏｃ−ＮＨ（ＣＨｚ）ｓＮＨｃｏ（ＣＨｉ）＊　ＮＨ
−ＣｂｚＨＣＱ−Ｈ２Ｎ（ＣＨｉ）ｓＮＨｃｏ（ＣＨ２
）ｚＮＨ−Ｃｂｚｌ　−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−５−（３−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノプロピオニル）アミノペンタン（３，５０
ｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（２０ｍ１２）を１０分間
、室温で撹拌する。ついでトリフルオロ酢酸を留去し、
３．６Ｎ塩酸−ジオキサン３ｍＱを加える。ジオキサン
を留去し、残留物をエーテルでダイジェストすると粉末
状の１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロピオニル）アミノ−５−アミノペンタン・塩酸塩（２
，７７ｇ）を得る。

融点　１０６−１０９℃ 元素分析値 Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，−ＨＣｆｆとして計算値　Ｃ：５
５．８８；　　Ｈニア、６２；　　Ｎ　：１２．２２実
験値　Ｃ：５５．９５；　　Ｈニア、８３；　　Ｎ　：
１２．０８ｖｉ） ＨＣＱ−Ｈ２Ｎ（ＣＨｉ）ｓＮＨｃＯ（ＣＨＪ２ＮＨ−
ＣｂＺｌ−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ
プロピオニル）アミノ−５−アミノペンタン・塩酸塩（
５１５ｍｇ）と２．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸
（２５２ｍｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（
１０ｍｌ）に、トリエチルアミン（０，２１ｍｆｌ）、
Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（２０３ｍｇ）、ジ
シクロへキシルカルボジイミド（３３０ｇｅｇ）を順次
加え、室温で８時間撹拌する。反応液に水を加え、生成
物はジクロロメタンで抽出する。

ジクロロメタンは水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去するとガラス状物質を得る。これをエ
ーテルでダイジェストすると粉末となる。氷晶をろ取、
乾燥して１−（２，４−ジベンジルオキシフェニルアセ
チル）アミノ−５−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピオニル）アミノペンタン（０，５０ｇ）を得
る。

元素分析値 Ｃｓ　ａ　Ｈ４ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ＠として計算値　Ｃニア
１．５６；　　Ｈ：６．８０．　　Ｎ　：６．５９実験
値　ｃ　ニア１．３２；　　Ｈ：６．４５；　　Ｎ　：
６．３７ｖｉｉ） （以下余白） １−（２，４−ジベンジルオキシフェニルアセチル）ア
ミノ−５−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロ
ピオニル のエタノール溶液（２０ｔＱ）に１０％パラジウム−炭
素（７０ｍｇ）と酢酸（０．０　１ｄ）を加え、常温，
常圧の水素気流下、接触還元する。４時間後、触媒をろ
別し、ろ液を減圧下に濃縮する。得られたガラス状物質
にエーテルを加え、ダイジェストすると粉末となる。氷
晶をろ取，乾燥して、１−（２。

４−ジヒドロキシフェニルアセチル）アミノ−５−（３
−アミノプロピオニル）アミノペンタン・酢酸塩（２０
９ｍｇ）を得る。

Ｓ　Ｉ　ＭＳ　　Ｍａｓｓ：　ｍ／ｚ−　３　２　４　
［Ｍ”　＋　Ｈ”ｌ（Ｃ　ｒａＨ□Ｎ，０４：Ｍ？３　
２　３）元素分析値 Ｃ，、Ｈ２，Ｎ，０，−ＡＣＯＨ−　２Ｈ！Ｏとして計
算値　Ｃ　：５１．５４；　　Ｈ　ニア、９３；　　Ｎ
　：ｌＯ．０２実験値　Ｃ：５１．７３；　　Ｈ：８．
１９；　　Ｎ：１０．１７実施例１４ １−（３．４−ジヒドロキシフェニルアセチル）アミノ
−５−（３−アミノプロピオニル）アミノペンタン・酢
酸塩 実施例１　３　ｖｉ）、ｖｉｉ）と同様に１−（３−Ｎ
−ペンジルオキシカルポ二ルアミノプロビオニル）アミ
ノ−５−アミノペンタン・塩酸塩（６３２＋ｎｇ）と３
、４−ジベンジルオキシフェニル酢酸（３１０ｍｇ）と
を縮合、ついで接触還元で脱保護して、粉末状の１−（
３．４−ジヒドロキシフェニルアセチル）アミノ−５−
（３−アミノプロピオニル）アミノペンタン・酢酸塩（
２　９　７ｍｇ）ヲ１６。

Ｓ　Ｉ　ＭＳ　　Ｍａｓｓ：　ｍ／ｚ−　３　２　４　
［Ｍ”　＋　Ｈ”］（　Ｃ　Ｉｓ　Ｈ　＊＊　Ｎ　！　
Ｏ　ａ　：　Ｍ　−　３　２　３　）元素分析値 Ｃ　＋＠Ｈ　ｉｓＮ　ｓｏ　ａ　”　ＡｃＯ　Ｈ−Ｈ　
３０とシテ計算値　Ｃ　：５６−３８；　　Ｈ　ニア、
６２；　　Ｎ　：ｌＯ．９６実１［　　Ｃ：５６．１１
；　　Ｈニア、８０；　　Ｎ：１０．７５実施例１５ ンの無色針状晶（２７Ｑｍｇ）を得る。

融点　８２−８５°Ｃ 元素分析値 Ｃ　、＊　Ｈ　！　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ　ｓとして計算値　
Ｃ　：６２．５２；　　Ｈ　：８．２０；　　Ｎ　：１
３．６７実験値　Ｃ　：６２．６４；　　Ｈ　：８．１
９；　　Ｎ　：１３．３９実施例１６ １−（２−ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ−　５
−（３−アミノプロピオニル）アミノペンタン実施例１
３ｖｉ）と同様に１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノプロピオニル）アミノ−５−アミノペンクン
・塩酸塩（５１６＋ｎｇ）と２−ヒドロキシフェニル酢
酸（２２８ｍｇ）を縮合、ついで実施例１３ｖｉｉ）と
同様に接触還元で脱保護して、ｌ−（２−ヒドロキシフ
ェニルアセチル）アミノ−５−（３−アミノプロピオニ
ル）アミノペンタ１−（３−ヒドロキシフェニルアセチ
ル）アミノ−　５−（３−アミノプロピオニル）アミノ
ペンタン実施例１５と同様に１−（３−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピオニル）アミノ−５−アミ
ノペンタンと３−ヒドロキシフェニル酢酸とを縮合、つ
いで脱保護の工程を経て、無色針状の１−（３−ヒドロ
キシフェニルアセチル）アミノ−５−（３−アミノプロ
ピオニル）アミノペンタン（３００ｍｇ）を得る。

融点　１０９−１１５℃ 元素分析値 Ｃ＋ａＨ２ＳＮ　ｓｏ　ｓとして 計算値　Ｃ：６２．５２；　　Ｈ：８．２０；　　Ｎ　
：１３．６７実験値　Ｃ：６２．５４；　　Ｈ：８．４
９；　　Ｎ：１３．５５実施例１７ ｎ甘 Ｃ＋ｓＨ２１Ｎ　ｓｏ　ｓとして 計算値　ｃ　：６２．５２；　　Ｈ：８．２０；　　Ｎ
　：１３．６７実験値　ｃ　：６２．４０；　　Ｈ：８
．０９；　　Ｎ　：１３．７３実施例１８ １−（４−ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ−５−
（３−アミノプロピオニル）アミノペンタン実施例１５
と同様に１−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノプロピオニル）アミノ−５−アミノペンタンと４−ヒ
ドロキシフェニル酢酸を縮合することにより、無色針状
の１−（４−ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ−５
−（３−アミノプロピオニル）アミノペンタン（０，３
７ｇ）を得る。

融点　１８０−１８３℃ 元素分析値 １−（２，５−ジヒドロキシフェニルアセチル）アミノ
−５−（３−アミノプロピオニル）アミノペンタン・酢
酸塩 実施例１３ｖｉ）と同様に１−（３−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノプロピオニル）アミノ−５−アミノ
ペンクン・塩酸塩と２．５−ジヒドロキシフェニル酢酸
を縮合、ついで接触還元で脱保護して、１−（２，５−
ジヒドロキシフェニルアセチル）アミノ−５−（３−ア
ミノプロピオニル）アミノペンタン・酢酸塩（０，５６
ｇ）を得た（ガラス状粉末）。

Ｓ　Ｉ　ＭＳ　　Ｍａｓｓ：　ｍ／ｚ＝　３２４　［Ｍ
”　十Ｈ”］（Ｃ＋５ＨｚｓＮｓＯ＊：Ｍ−３２３）元
素分析値 Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　３０　、　・ＡｃＯＨとして計算値　
Ｃ：５６．３８；　　Ｈニア、６２；　　Ｎ　：１０．
９６実験値　Ｃ：５６．ｌｌ；　　Ｈニア、６０；　　
Ｎ　：ｌＯ，５９実施例１９ ２．４−ジヒドロキシフェニルアセチルスペルミン　ト
リフルオロ酢酸塩 １）　　２．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸（２，
０ｇ）及びパラニトロフェノール（９２０ｍｇ）を無水
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｍ）に溶解したのち
、ジシクロへキシルカルボジイミド（１，２ｇ）の無水
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｄ）溶液を０℃で
滴下し、室温（１５℃）で２２時間放置する。減圧下に
濃縮して乾固し、これに酢酸エチル（７０ｍ１２）を加
え、生じる沈澱をろ去する。ろ液を減圧下に濃縮した後
、残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル３５０顧、ヘキ
サン−酢酸エチルの４：ｌ混合液で展開）で分離精製し
、２．４−ジベンジルオキシフェニル酢酸　バラニトロ
フェニルエステル（０，７０ｇ、収率２６％）ヲ得る。

２）　スペルミン（ｌ、４−ビス［（（３−アミノ）プ
ロピル）アミノコブタン、４６０ｍｇ）を無水Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（，５ｍ１２）に溶解し、これに
２゜４−ジベンジルオキシフェニル酢酸　バラニトロフ
ェニルエステル（１００ｍｇ）の無水Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（５顧）溶液を加える。減圧下に濃縮乾固
し、これに５％炭酸水素ナトリウム水溶液（０，１ｄ）
、ついで水（３０ｍ１２）を加える。生じる沈澱をろ取
した後よく水洗し、乾燥すると粗２゜４−ジベンジルオ
キシフェニルアセチルスペルミン（７２ｍｇ、収率６４
％）を得る。

３）ｆｆｉ２．４−ジベンジルオキシフェニルアセチル
スペルミン（７２ｍｇ）を酢酸（５−）に溶解した後、
１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）を加え、水素ガス
雰囲気下で１．５時間接触還元する。反応後、触媒をろ
去し、減圧下で濃縮乾固する。残渣を高速液体クロマト
グラフィー［東ソー社製の逆相分配カラム　ＴＳＫｇｅ
ｌ　　０ＤＳ−１２，ＯＴを使用。

カラムは内径７　、８　ｍｍ、長さ３００　ｍｍ、樹脂
径は３μｍのものを使用。カラム温度は４０℃。溶離液
は水とアセトニトリルの混合溶媒（９８／２、Ｖ／Ｖ）
にトリフルオロ酢酸を最終温度が０．０５％（容量比）
になるように添加したものを使用。］で精製する。溶媒
を留去すると２．４−ジヒドロキシフェニルアセチルス
ペルミン　トリフルオロ酢酸塩（３，０ｍｇ、収率４．
２％）が得られる。

２．４−ジヒドロキシフェニルアセチルスペルミン　ト
リフルオロ酢酸塩のプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重
水中、ｐｐｍ） １．５４（ｑｕｉｎ、、４Ｈ）、１．７０（ｑｕｉｎ、
、２Ｈ）、１．９０（ｑｕｉｎ、、２Ｈ）　、２．８３
（ｔ　、　４Ｈ）　、２．８７（ｔ　、　２Ｈ）　、　
２．９４（ｑ、　４Ｈ）　、　３．１５Ｑ　、　２Ｈ）
　、　３．３４（ｓ　、　２Ｈ）　、　６．３０（ｓ−
１ｉｋｅ　、　２Ｈ）　、　６．９３（ｍ　、　ＩＨ）
代理人　　弁理士　岩　１）　　弘 （ほか４名）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素原子、アルキル
   基またはアシル基を、または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼は環状アミノ基を、ｍは１ないし３の整数を、
   ｎ０ないし４の整数を、ｘは２ないし６の整数を、ｙは
   ０ないし３の整数を示す］で表される化合物またはその
   塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるカルボン酸またはその塩もしくは反応性誘
   導体［上記式中の記号は請求項１記載と同意義を示し、
   水酸基は保護されていてもよい］と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩［上記式中の記号は請
   求項１記載と同意義を示し、イミノ基、アミノ基は保護
   されていてもよい。］とを反応させ、要すれば保護基を
   脱離させることを特徴とする請求項１記載の化合物また
   はその塩の製造法。
3. （３）請求項１記載の化合物またはその塩を含有するグ
   ルタミン酸レセプター阻害剤。