JPH02204491A - 複素環式アミド、その製造法および該化合物を含有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、新規の複素環式アミド、殊にレニンの触媒作
用を有する抑制因子である新規の５−（ヘテロシクリル
アルカノイル）アミノ−４−ヒドロキシペンタンアミド
、該アミドを含有する製薬学的組成物、および該アミド
の製造法に関する。 従来の技術 レニンは、なかんずくヒトのような温血動物中の標準の
血圧を維持しながら密接に包含されるレニンアンギテン
シンーアルドステロンカスケード系の蛋白質分解酵素で
ある。レニンは、腎臓の傍系球体器官中で生産されかつ
その中に貯蔵され、かつ腎臓に進入するかまたは腎臓内
の血液の圧力の減少、全体内血液容量の減少、または腎
臓の末端管のナトリウムイオン濃度の減少のような種々
の生理的刺激に応答して血液循環系中に放出することが
できる。循環系内に一度放出されると、レニンは、その
特異的天然基質、循環蛋白質アンギオテンシノーゲンに
対して作用し、デカペプチド、アンギオテンシンＩを遊
離し、このアンギオテンシンは、その後にアンギオテン
シン転化酵素（ＡＣＥ）によって分解され、有用な血管
収縮神経およびアルドステロン放出ベズチド、アンギオ
テンシン■に変わる。更に、このアンギオテンシン■は
、アミノペプチダーゼによって分解され、副腎皮質に対
して有用なアルドステロン放出性を有しかつ中等度血管
収縮神経である他の昇圧物質、アンギオテンシン■、を
生じる。アルドステロンそれ自体は、ナトリウムイオン
の保持および流体の保持を促進する。従って、循環系中
へのレニンの放出は、高血圧作用を生じる傾向にある。 それ故に、高血圧症および欝血性心麻痺の一般的な制御
に使用するためのレニンの作用の抑制因子ならびに過剰
のレニンのレベルによる高血圧症の診断に使用するため
の薬剤が探求された。基質であるアンギオテンシノーゲ
ンに対するレニンの特異性により、レニンーアンギオテ
ンシンーアルドステロン系の薬理学的に特異的な手段が
得られる。 発明を達成するための手段 ところで、下記した式Ｉの新規の複素環式アミドは、意
外なことに、レニンの作用に対して良好な抑制作用を有
し、疾病および医学的症状を処置する場合に有利であり
、この場合血管収縮神経の回復およびレニンーアンギオ
テンシンーアルドステロン系の液状保持性は、例えばヒ
トを含めて温血動物における高血圧症、欝血性心麻痺お
よび／または高アルドステロン症の場合に望ましい。 本発明によれば、式Ｉ： に番 １式中、Ｒ１は（１〜８Ｃ）アルキル基またはフェニル
基であり； Ｒ２はフェニル基またはピリジル基であり、この場合こ
のピリジル基は場合によっては（１〜４Ｇ）アルキル置
換基を有し； Ｒ３は水素原子または式、Ｑｌ、ＡＩ−（但し、９里は
ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基およびピラ
ゾリル基から選択されたものであり、Ａ１はメチレン基
またはエチレン基であるものとする）で示される基であ
り； Ｒ４は（ｌ〜８Ｃ）アルキル基または（３〜８Ｃ）シク
ロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル基でありＲ５は水素
原子または（１〜４Ｃ）アルキル基であり； Ｒ８は水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ
）アルコキシ基、ヒドロキシ基、（１〜４Ｃ）アルキル
チオ基、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル基、（１〜
４Ｇ）アルキルスルホニル基まｔ；は式：Ｑ”、Ａ２−
（但し、Ｑ２は（１〜４Ｃ）アルコキシ＆、（２〜４Ｃ
）アルケニル基、フェニノ１７基およびヒドロキシ基か
ら選択されたものであり　Ａ２は（１〜４Ｃ）アルキレ
ン基であるものとする）で示される基であるか；または
Ｒ５とＲ１１は一緒になって（２〜４Ｃ）アルキレン基
を形成し； Ｒ７は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基また

【まヒド
ロキシ（２−４Ｇ）アルキル基であり：Ｒ８は水素原子
であるか、２または３個の炭素原子がヒドロキシ置ａＸ
を有してし〜てもよし１（１〜４Ｃ）アルキル基、（１
〜８Ｇ）アルキル基、式、　Ｑ　９．Ａ　３−　（但し
、Ｑ３は（１〜４Ｃ）アルコキシ基、モルホリノ基、チ
オモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、Ｎ−（
１−４Ｃ）ピペラジニル基、ピリジル基（このピリジル
基それ自体は場合によっては（１〜４Ｃ）アルギル置換
基を有する）およびフェニル基（このフェニル基その自
体はハロゲン原子、トリフルオルメチル基、シアノ基、
（１〜４Ｇ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、
アミノ（１〜４Ｃ）アルキル基から独立に選択されたｌ
または２個の置換基を有する）であり、Ａ３は（１〜４
Ｇ）アルキレン基であるものとする）で示される基であ
るか；または Ｒ８は式：Ｑ４．Ａ４−（但し、Ｑ４はアミノ基、ヒド
ロキシ基およびＮ、Ｎ−ジ（１〜４Ｇ）アルキルアミン
基から選択されたものであり　Ａ４は（１〜８Ｃ）アル
キレン基であるものとする）で示される基であるか；ま
たは Ｒ７とＲ８は隣接した窒素原子と一緒になってモルホリ
ノ部分、チオモルホリノ部分、ピペリジノ部分、ピロリ
ジノ部分まｔ；はＮ−（１−４Ｃ）ピペラジニル部分を
完成させ； ＲＩ　　Ｒ２またはＱ２のフェニル部分は場合によって
はハロゲン原子、ドリブルオロメチル基、シアノ基、（
１〜４Ｃ）アルキル基および〔１〜４Ｃ）アルコキシ基
から独立に選択された置換基をｌまたは２ｆｉ有してい
てもよい〕で示される複素環式アミド、またはＲ２、Ｒ
９もしくはＲ８またはＲ７およびＲ８が塩基性基を有す
る場合には、該アミドの製薬学的に認容性の塩が得られ
る。 本明細書中で、一般的な用語″（１〜８Ｃ）アルキル”
は、炭素原子数１〜８のアルキルＸｔ−意味し、かつ炭
素原子数３〜８の直鎖状アルキル基および分子鎖状アル
キル基の双方を包含する。“アルキレン“のような他の
一般的な用語は、同様に解釈することができる。し、か
じ、用語“ブチル”は、　　ｎ−ブチル”を意味し、こ
の場合第三ブチル、第二ブチルおよびイソブチルのよう
な異性体基は、必要に応じて詳細に呼称される。“プロ
ピル″のような他の特殊な用語は、同様に解釈すること
ができる。式Ｉの化合物が少なくとも３個のキラール中
心（＊で示した）を有し、それ故にラセミ形もしくは光
学活性形、または他のその立体異性体混合物の形で存在
することができることは、評価される。 本発明は、レニンを抑制する式Ｉの任意の光学異性体も
しくはラセミ化合物またはその任意の他の立体異性体混
合物を包含し、この場合例えばラセミ形の分割または光
学活性出発物質からの合成によって如何に光学異性体を
製造するか、立体異性体混合物を如何にして分離するか
。 または例えば後述した標準法を使用してレニン抑制活性
を如何にして示すかは、当業者にはよく知られている。 一般に、式１中の構造式：ＣＯ，ＮＨ，ＣＨ（Ｒ’）、
ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２−の断片中のキラール中心がＳ配
置を有することは好ましい。 （１〜８Ｃ）アルキル基である場合のＲＩ　　Ｒ４また
はＲ８の詳細なもの１ｉ、例えば（１−６Ｃ）アルキル
基、２例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第
三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、■−メチル
ブチル基、ヘキシル基、ｌ−メチルペンチル基または１
．ｉジメチルブチル基である。 （３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル基で
ある場合のＲ４の詳細なものは、例えば（３〜８Ｃ）シ
クロアルキルメチル基、例えばシクロプロピルメチル基
、シクロペンチルメチル基またはシクロヘキシルメチル
基である。 ピリジル基である場合のＲ２の詳細なものは、例えば３
−ピリジル基であり、場合によっては（Ｉ〜４Ｃ）アル
キル置換基の詳細なものは、例えばメチル基またはエチ
ル基である。 （１〜４Ｇ）アルキル基である場合のＲ５またはＲ７の
詳細なものは、―えばメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基またはイソブチル基である。 Ａ２またはＡ３の詳細なものは、例えばメチレン基、エ
チレン基、エチリデン基またはトリメチレン基であり、
この中メチレン基は一般に好ましい。 （１〜６Ｇ）アルキル基である場合のＲ６の詳細なもの
は、例えば（１〜４Ｇ）アルキル基、例えばメチル基、
エチル基、イソプロピル基またはイソブチル基である。 （１〜４Ｃ）アルコキシ基である場合のＲ６の詳細なも
のは、例えばメトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ
基である。 （１〜４Ｃ）アルキルチオ基である場合のＲ６の詳細な
ものは、例えばメチルチオ基またはエチルチオ基であり
ｉ（１〜４Ｇ）アルキルスルフィニル基である場合には
、例えばメチルスルフィニル基またはエチルスルフィニ
ル基であり；かつ（１〜４Ｇ）アルキルスルホニル基で
ある場合には、例えばメチルスルホニル基またはエチル
スルホニル基でアル。 （１〜４Ｇ）アルコキシ基である場合のＱ２またはＱ３
の詳細なものは、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソ
プロポキシ基またはイソブトキシ基であり；かつ（３〜
８Ｃ）シクロアルキル基である場合には、例えばシクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基または
シクロヘキシル基である。 （２〜４）アルケニル基である場合のＱ２の詳細なもの
は、例えばビニル基、アリル基またはｌ−ブテニル基で
ある。 一緒になって（２〜４Ｇ）アルキレン基を形成する場合
のＲ５およびＲ６の詳細なものは、例えばエチレン基、
プロピレン基またはテトラメチレン基である。 ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルキル基である場合のＲ７の
詳細なものは、例えば２−ヒドロキシエチル基または２
−ヒドロキシプロピル基である２または３個の炭素原子
がヒドロキシ置換基を有するような（２〜４Ｇ）アルキ
ル基である場合のＲ８の詳細なものは、例えば２−ヒド
ロキシ−（ヒドロキシメチル）エチル基まＩ；は２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジ（ヒドロキシメチル）エチル基で
ある。 Ｎ　−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジニル基である場合
のＱ３または隣接した窒素原子と一緒になってＮ−（１
〜４Ｃ）アルキルピペラジニル部分を完成させる場合の
Ｒ７およびＲ８の詳細なものは、例えばＮ−メチル−Ｎ
−エチル−またはＮ−プロビルビペラジニル基である。 Ｑ３がピリジル基である場合に存在することができる（
１〜４Ｃ）アルキル置換基の詳細なものは、例えばメチ
ル基またはエチル基である。 フェニル基に対して前記したものと同様に存在すること
ができる場合による置換基の詳細なものは、例えば： ハロゲン原子に関しては弗素原子、塩素原子および臭素
原子を包含し； （１〜４Ｃ）アルキル基に関してはメチル基、エチル基
、イソプロピル基およびブチル基を包含し；かつ （１〜４Ｇ）アルコキシ基に関してはメトキシ基エトキ
シ基、プロポキシ基およびイソプロポキシ基を包含する
。 Ｑ３がフェニル基である場合に存在するζ、とができる
場合によるアミ、ノ（１〜４Ｃ）アルギル置換基の詳細
なものは、付加的に例えばアミノメチル基、２−アミノ
エチル基および３−アミノプロピル基を包含する。 Ｎ　、　Ｎ　□−ジ［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ基
である場合の詳細なものは、例えばジメチルアミノ基ま
たはジエチルアミノ基である。 Ａ４の詳細なものは、例えばメチレン基、エチレン基、
トリメヂｌ／ン基またはテトラメチレン基であり、この
場合側々のメチレン基は、場合によってはメチル置換基
、エチル置換基、イソプロピル置換基またはイスブチル
置換基を有することができる。 Ｒ７およびＲ８の詳細な組合せ物は、例えば（１）Ｒ”
がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、２−ヒ
ドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、１２−
ヒドロキシ−１，１−ジ（ヒドロキシメチル）エチル基
、メトキシエチル基、エトキシエチル基、２−（モルホ
リノ）エチル基２−ピリジルメチル基、２−（３−ピリ
ジル）エチル基、ヘンシル基、クロロベンジル基、ブロ
モベンジル基、シアノベンジルＸ、ｌ−７，：ｒ、ニル
エチル基、２−フェニルエチル基、２−（ヒドロ）シメ
ヂル）−３−メグ・ルブチル基、２−（アミノメチル）
−３−メチルブチル基または２−ヒドロキシ−１，ｌ−
ジメチルエチル基であり：かつＲ７が水素原子、メチル
基、エチル基または２−ヒドロキシエチル基である場合
；Ｂよび （２）Ｒ７およびＲ１１が隣接した窒素原子と一緒にな
ってモルホリノ部分、ピペリジノ部分、ピロリジノ部分
またはＮ−メチルピペラジノ部分を完成させる場合な包
含する。 本発明による特に重要な化合物の詳細な群は、例えばＲ
１１が（１〜６Ｃ）アルキル基でありかつＲ２Ｒ５Ｒｅ
　　Ｒ７およびＲ８が前記の意味の何れかを表わすよう
な式■： で示される複素環式アミドおよびその製薬学的に認容性
の塩を有する。 Ｒ１またはＲ１１の好ましいものは、例えばプロピル基
またはイソブチル基である。 Ｒ２の好ましいものは、例えば３−ピリジル基である。 Ｒ３の好ましいものは、例えば水素原子またはピリジル
メチル基（殊に、３−ピリジルメチル基）である。 Ｒ４の好まＬ７いものは、例えばシクロへキシルメチル
基である。 Ｒ５の好ましいものは、例えば水素原子またはメチル基
であり、Ｒ１１の好ましいものは、メチル基またはイソ
プロピル基である。 塩基性基を有する式Ｉの複素環式アミドの適当な製薬学
的に認容性の塩は、例えば無機酸、例えば水素ハロゲン
化物（殊に、塩酸塩または臭化水素酸塩）または硫酸も
しくは燐酸との塩および製薬学的に認容性の陰イオンを
供給する有機酸との塩、例えば酢酸、クエン酸、グルコ
ン１ｍ　、ｍ　石酸、ｐ　−トルエンスルホンａ　マ；
／：：　ハトリフルオロ酢酸との塩を包含する。 本発明による特殊な化合物は、実施例中に記載されてお
り、この場合この化合物は、その適当な製薬学的に認容
性の塩と一緒になって本発明のもう１つの特徴として得
られる。特に重要な化合物は、例６中に記載されている
。 式Ｉの複素環式アミドは、構造的に関連した化合物の製
造に対して画工業界で知られている任意の方法と同様に
して、例えばアミド結合の形成に対して標準の研究書中
で知られている異なる多数の方法と同様にしで得ること
ができる。式ｌの複素環式アミドおよびその製薬学的に
認容性の塩のかかる製造法は、本発明のもう１つの特徴
として得られ、かつ次の好ましい方法によって説明さね
、この場合Ｒ１〜Ｂ、８．ｑｌ〜Ｑ４およびＡ１−Ａ４
は、前記しｔ；意味の何れかを有する： ａ）遊離酸の形またはそのアルカリ金属塩としての式Ｉ
ＩＩのカルボン酸、またはその反応性誘導体は、式■： れ前記のものを表わす］で示される適当なアミンと反応
される。 弐■： に暴 ［式中　ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３は前記のものを表わす
］で示される遊離酸を使用するばあいには、この方法は
、有利に適当な縮合剤、例えばカルボジイミド、例えば
１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド、１．３−ジ
イソプロピルカルボジイミドまたはｌ−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの存在下
にＮ−ヒドロキシトリアゾール、例えば１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールと一緒に適当な溶剤または希釈剤中
、例えば塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中で
、例えば−２０℃〜−３５°Ｃの範囲内の温度、有利に
環境温度で環境温度でまたはほぼ環境温度で実施される
。ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミドを縮合剤として使用する場合には、これは
、有利にヒドロハロゲン化物（例えば、塩酸塩）塩の形
で、有利に適当な有機塩基、例えばトリエチルアミンの
存在下で使用される。弐ＩＩＩの酸のアルカリ金属塩、
例えばナトリウム塩を使用する場合には、縮合剤、例え
ばカルボジイミドは、場合によってはＮ−ヒドロキシト
リアゾールと一緒に前記の記載のように使用される。 しかし、この場合ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミドヒドロノ＼ロゲン化物を縮
合剤として使用する場合には、添加される有機塩基は不
必要である。 弐ＩＩＩの酸の特に適当な反応性誘導体は、例えば前記
酸の酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物（例えば、酸と塩
化チオニルのような塩素化剤との反応によって得ること
ができる）、前記酸と（１〜４Ｇ）アルカン酸（例えば
、蟻酸）またはヘミ（１〜４Ｃ）アルキルカーボネート
［例えば、適当なアルカノイルハロゲン化物、（１〜４
Ｃ）アルキルホルメートまたは（１〜４Ｃ）アルキルク
ロロホルメート（例えば、イソブチルクロロホルメート
）との反応によって得ることができる］との混合無水物
、または前記酸のアジド（例えば、酸とジフェニルホス
ホリルアジドおよびトリエチルアミンとの反応によるか
または前記酸の相応するヒドラジドから強酸の存在下に
第三ブチルまたはアミルニトライトのようなアルキルニ
トライトとの反応によって得ることができる）である。 弐ＩＩＩの酸の反応性誘導体を方法（ａ）で使用する場
合には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリノ、Ｎ
−メチルピペリジンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジンのような塩基も有利に存在し、反応は、適当な溶剤
または希釈剤中、例えばジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドまたは塩化メチレン中で、例えば−４０〜
３５℃の範囲内の温度で実施される。 式■および■の出発物質は、構造的に類似した化合物を
製造するための既に知られた有機化学の標準法によって
実施例に詳説されているように得ることができる。例え
ば、弐ＩＩＩの酸は、反応式ｌ： ！１１ に示した方法によって得ることができる。同様に、式■
のアミン誘導体は、例えば反応式２：に示した方法によ
って得ることができる。 一定 の反応段階および殊に、式■： で示されるカルボン酸を生じるための式＝（Ｒ５ＸＲ６
）Ｃ−、ＣＯ２ で示されるジアニオンと式Ｖ： で示されるヨートメデルオキサゾリンとの反応によりジ
アステレオ異性体混合物が生じ、この混合物は、分離す
ることが必要とされ、したがって式■のアミンの望まし
い立体異性体形が得られる。この分離は、例えば有機化
学の文献中に既に一般的に知られている櫃準クロマトグ
ラフィ一方法によって実施することができる。反応式２
で必要とされている式：　（Ｒ７ＸＲ８）Ｎ　Ｈの出発
アミンは、商業的に得ることができるかまたは構造的に
類似したアミンの製造のために既に知られた公知方法と
同様にして得ることができる。 ｂ）式■： で示されるラクトンは、式：（Ｒ）ＸＲ８）Ｎ　Ｈのア
ミンと反応される。 この方法は、有利に、例えば２０〜ｌＯＯ℃の範囲内の
温度で適当な希釈剤または溶剤、例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒト０７ランまたは第三ブチル
メチルエーテルのような不活性溶剤の存在下に実施され
る。。また、式：　（Ｒ７ＸＲ８）Ｎ　Ｈのアミンが安
価な揮発性液体である場合には、アミンそれ自体は、大
過剰量で大部分または全部の有利な溶剤または希釈剤の
代わりに使用することができる。等しく、アミンが非反
応性である場合には、それは、方法（ｂ）に塩化メチレ
ンのような適当な不活性溶剤中で酸素の不在下にアミン
とジメチルアルミニウムクロリドまたはトリメチルアル
ミニウムとの反応によって形成されたジメチルアルミニ
ウム錯体の形で使用することができる。更に、この方法
は、例えば−７０〜６０℃の範囲内の温度で実施するこ
とができる。 Ｒ８それ自体がアミノ置換基を有する場合には、これは
有利にまず式■のラクトンとの反応前に適当なアミン保
護基、例えば第三ブトキシカルボニル基またはベンジル
オキシカルボニル基で保護されなければならず、さらに
その後に保護基は除去されなければならないことは、評
価される。アミノ基の保護およびその後の脱保護は、ペ
プチドのような類似の化合物に対して有機化学工業界で
よく知られている。 式■の出発ラクトンは、標準の有機化学方法、例えば実
施例に詳説しかつ反応式３：反応式３ に示したように式■： のアミノアルキルラクトンを式ＩＩＩのカルボン酸で縮
合することによって得ることができる。また、式■のア
ミノアルキルラクトンは、例えば式■： 試薬： （ａ）ＨＣｆｆ、ジオキサン、水； 塩、　ＨＯＢＴ、　Ｒ２０およびＤＭＦ（ｄ）水素、カ
ーボン上のパラジウム、　ＥｔＯＨ【式中、Ｐは適当な
保護基、例えば第三ブトキシカルボニル基またはベンジ
ルオキシカルボニル基である］で示されるラクトンのリ
チウムエノラート陰イオンを、適当な求電子と反応させ
ることによって得ることもできる。従って、例えば、次
のラクトン（Ｒ５−水素原子）は、かかる手段によって
得ることができる： 式■のラクトンそれ自体は、タラインマン（Ｋｌｅｉｎ
ｍａｎ）他著（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９８６、ｉ
ユ、４８２８）によって記載されたような文献の方法と
同様にして得ることができる。 また、式■のアミノアルキルラクトンは、式■　ａ　： で示されるアジドアルキルラクトンを、例えば約１気圧
および環境温度でエタノールまたはメタノールのような
適当な溶剤または希釈剤中で木炭上のパラジウム触媒に
よる水素添加により還元することによって得ることかで
さる。アジドアルキルラクトンそれ自体は、欧州特許第
０２５８１８３号明細書に記載されたような文献の方法
と同様に得ることができる。 ｅ）（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル基または（ｌ〜
４Ｃ）アルキルスルホニル基を有する式Ｉの複素環式ア
ミドが必要とされる場合には、（１〜４Ｇ）アルヤルチ
オ置換基を有する式Ｉの相応する化合物は酸化される。 使用しｊ二酸化剤の性質および量に依存して式■のアル
キルスルフィニル化合物もアルキルスルホニル化合物も
製造することができることは、評価される。アルギルス
ルホニル化合物のみが必要とされる場合には、出発物買
は、相応するアルキルスルフィニル化合物であることが
できる。同様に、−１Ｏ〜４５℃の一般的範囲内の反応
温度の減少または増大の際には、スルフィニル化合物ま
たはスルホニル化合物を予め配置することもできる。 適当な酸化剤は、他の敏感な官能基と適合しうる任意の
常用の酸化剤、例えばアルカリ金属ベルスルフェート（
例えば、カリウムペルオキシモノスルフェート）、アル
カリ金属ベリオダート（例えば、ナトリウムベリオダー
トまたはカリウムベリオダート）、アルカリ金属ベルマ
ンガネート（偶えば、カリウムベルマンガネート］、有
機過酸（例えば、過安息香酸）および四酢酸船を包含す
る。方法に使用するのに適当な溶剤は、必要に応じて使
用した酸化剤に依存するが、例えばメタノール、蟻酸、
酢酸、ジクロロメタンおよびクロロホルムを包含する。 アルキルスルホニル化合物が必要とされる場合には、有
利な酸化剤は、例えばアルカリ金属ペルオキシモノスル
フェート（例、ｔハ、−１０〜２５℃の範囲内の温度で
メタノール中のカリウムペルオキシモノスルフェート）
であり、アルキルスルフィニル化合物が必要とされる場
合には、常用の酸化剤は、例えばアルカリ金属ベリオダ
ート（例えば、１０〜２５℃でメタノール水ｍ液またけ
酢酸水溶液中のカリウムベリオダー・１・）である。 ｄ）式Ｘ： 龜２ Ｕ式中、ＰＩおよびＰ２は適当な保護基であるかまたは
ｐ＋およびＰ２の一方は水素原子でありかつ他方は適当
な保護基である］で示される保護された誘導体は、脱保
護される。 ｐ＋またＰ２の特に適当なものは、例えば典型的なヒド
ロキシ保護基およびイニノ保護基、例えばアリー’Ｉ−
メチル基（例えば、典型的にはベンジル基）を包含し、
こと］は、方法（ｄ）で、告りばほげ大気圧および環境
温度″’ｒ’　、’ｚタノールまたはツクノールのよう
な適当な溶剤または希釈剤中で゛木炭」二のパラジウム
触媒にＪ′る水素添力りにより際友することができる。 ヒドロキパ、・保Ｊ曖基Ｐ２の特１こ適当なもの１１、
例えば力、Ｉ）ボネー・トエステル基、例スば忙三ブト
ギシカルボニル基およびペン・°、τルオキシ力ルボー
ルを包含しこね、は、常法で、ｆＡ、ｔば加水分解また
はベン・パルオキカルボニルの場合に水素添加によって
除去することができる。また、ＰＩおよびＰ２は、有利
に隣接した窒素原子および酸素原子と一緒にオキサゾリ
ンを完成させるアルキリデン基またはベンジリデン基中
に合併させることができる。このような合わせた保護基
は、例えば温和な酸加水分解により除去することができ
るかまＩ；は適当な溶剤または希釈剤、例えばエタノー
ル水溶液中でアンモニウムホルメートおよび木炭上のパ
ラジウムを使用するこ之によって除去することができる
。 その後に、製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合に
は、これは、例えば式Ｉの化合物を、生理的に認容性の
イオンを供給する適当な酸または塩基と反応させること
によって得ることができる。 その後に、式Ｉの特に光学活性形が必要とされる場合に
は、これは、前記方法の何れか１つで出発物質の適当な
光学活性形を使用することにより相応するラセミ形を分
割することによって得ることができるかまたは当業者に
よく知られた物理的方法によってジアステレオ異性体を
分離することによって得ることができる。 前記のように、式Ｉの化合物は、レニン作用を示し、そ
れによって後記したように血管収縮神経の回復およびレ
ニンーアンギオテンシンアルドステロン系の流体保持特
性が望まれるような疾病および医学的症状において温血
動物（ヒトを含めて）で有利な薬理学的効果を示す。 殊に、式Ｉの化合物は、レニンの触媒活性、ひいては温
血動物（ヒトを含めて）中のアンギオテンシンとして知
られている物質の生合成を示し、それによってその存在
に関連する薬学的効果を最小のものにする。アンギオテ
ンシン、殊にアンギオテンシン■として知られているも
のは、殊に血管系中で有用なスパスモゲンであり、かつ
血管抵抗性および血圧を増大させることが知られている
。付加的に、アンギオテンシンは、アルドステロンの放
出を刺激することが知られており、それ故にナトリウム
および粒体保持機作により血管欝血および高血圧症を生
じる。 それ故に、式Ｉの化合物は、温血動物（ヒトを含めて）
における高血圧症、欝血性心麻痺および／または高アル
ドステロン症のような疾病または医学的症状の治療なら
びにレニンアンギオテンシンーアルドステロン系が重要
な使役的役割を演じているような他の疾病または医学的
症状に有用である。 レニン、殊にヒトのレニンの触媒活性の抑制は、最初に
適当な濃度の部分的に精製されたヒトレニンと天然のレ
ニン基質アンギオテンシノゲンを含有する緩衝混合物中
で１００マイクロモルの濃度で試験化合物の恒温保持を
包含する通常の実験室的方法を使用することにより試験
管内で評価することができる。アンギオテンシンエ（こ
れは、当業者によく知られた方法を使用することにより
標準のラジオイムノアッセイによって検定される）と知
られているアンギオテンシンの形成は、レニンの作用を
抑制するような化合物によって抑制され、抑制の程度は
、試験化合物の存在下でのアンギオテンシンＩの発生速
度（規格化された試験濃度で）と、試験化合物の不在下
でのアンギオテンシンＩの発生の制御速度とを比較する
ことによって直ちに測定される。 この標準試験方法の場合、少なくとも３０％の抑制を示
す化合物は、低い濃度で再試験され、抑制能力が定めら
れる。ＩＣ５ｏ（レニン触媒作用を５０％抑制するため
の濃度）を測定するためには、濃度は、予測される大体
のＩＣ５ｏの中心の大きさの少なくとも４段階に亘って
試験させるために規則的に選択され、このＩＣ５Ｑは、
その後に試験化合物の濃度に対して百分率での抑制をグ
ロットすることにより測定される。 前記方法は、ヒト血漿レニンの作用に対して試験化合物
の効果を評価するために緩衝ヒト血漿を使用することに
より実施することもでき、かつ血漿−ブルネ（ｂｏｕｒ
ｎｅ）アンギオテンシノゲンに対する内生血漿レニンの
作用によって発生したアンギオテンシン■の抑制を１１
１１定することをも包含する。一般に、式Ｉの化合物、
前記試験において１００マイクロモルまたはそれ以下の
濃度で重要な抑制を生じるであろう。例えば、後記の例
６に記載の化合物は、２Ｘ１０−１”モルの夏Ｃ５０を
有゛する。 レニンの抑制は、生体内で、低いナトリウム含量の食餌
を与えかつ体１ｔ１ｋｇあたり２５ｒｎｇでフルセミド
（ｆ　ｒｕｓｓｍ　１ｄｅ）として知られている利尿剤
を一日に３回経口投与することによる普通のキネゲザル
（Ｃａｌｌｉｔｂｒｉｘ　ｊａｃｅｈｕｓ）中への内生
レニン放出の刺激を包含する通常の実験室的方法を使用
することにより評価することもできる。更に、試験化合
物は、動脈カテーテルが麻酔下に移植されかつ血圧およ
び／または血漿レニン活性の変化が測定されているキネ
ゲザルに投与される（経口的または非経口的）、測定は
一時的に麻酔されたかまたは意識のあるキネゲザルで実
施することができる。試験化合物を用いて判断される効
果がレニンの作用の抑制に対して特異的であることを保
証するために、注入されたヒトレニンへの高血圧応答に
対する試験化合物の効果は、麻酔をかけたキネゲザル中
または血圧測定に適合された選択的な動物用調剤中での
注入されたアンギオテンシンＩへの高血圧応答に対する
効果と比較することができる６弐■の多数の化合物は、
前記の生体内試験において、一般に如何なる明らかな毒
性効果も他の不利な薬理学的効果をもなしに体重１　ｋ
ｇあたり５０ｍｇまたはそれ以下の用量で特異的なレニ
ン抑制特性を示す。 弐■の化合物（まｔ；はその製薬学的に認容性の塩）は
、一般に製薬工業界でよく知られているように、製薬学
的に認容性の希釈剤または担持側と一緒にして製薬学的
組成物の形でかかる処置が必要とされる温血動物（ヒト
を含めて）に治療的または予防的目的のために投与され
る。このような製薬学的組成物は、本発明のもう１つの
特徴として設けられており、かつ有利には経口投与に適
当な形（例えば、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液また
は乳濁液として）または非経口的投与に適当な形（例え
ば、注射可能な水性または油性溶液、または注射可能な
乳濁液として）である。また、式１の化合物は、治療的
または予防的目的のために、前記に記載した１つまたは
それ以上の疾病または医学的症状に有効であることが一
般的な文献に知られている１つまたはそれ以上の薬理学
的作用を有する薬剤、例えば利尿剤、アドレナリン性遮
断剤および／またはカルシウムイオンチャンネル遮断剤
のような別の降圧剤と一緒に有利に投与することができ
る。 弐■の化合物は、一般に、例えば体重１　ｋｇあたり５
０ｍｇまで（好ましくは、５ｎｎ９／ｋｇまで）の毎日
の経口投与量または体重１ｋｇあたり１０ｍｇまで（好
ましくは、１ｍｇ／ｋｇまで）の毎日の非経口的投与量
が必要に応じて分割して与えられて受は容れられるよう
な程度に投与され、この場合受は容れられる化合物（ま
たは製薬学的に認容性の塩）の正確な量ならびにヒトの
大きさ、年齢および性別に応じての投与方法および投与
形は、医学的文献によく知られている原理に応じて処置
され、かつ特別の疾病または医学的症状に対しても処置
される。 実施例 次に本発明を実施例につき詳説するが、本発明は、別記
しない限り、これによって制限されるものではない： （ｉ）全ての蒸発は、減圧下（０，１〜５０ｏ＋ｍＩ４
９）で回転蒸発器によって実施され； （ｉｉ）全ての操作は、室温、すなわち１８〜２６℃の
一般的範囲内で実施され； （ｉｉｉ　）７ラツシユクロマトグラフイーによる精製
は、シリカ（Ｍｅｒｅｋ　Ｋ　１ｅｓｅ　Ｉｇｅ　１　
：型式９３８５）％式％ 記載の方法を使用して実施され、引続き薄層クロマトグ
ラフィーによる精製は、シリカ（０゜２５　ｍｍ、、）
Ｊｅｒｅｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　Ｆ　　２５４
板：を式５７１５　；　Ｅ、Ｍｅｒｅｋ社、ダルムシコ
ータット、西ドイツ）で実施され； （ｉｔ）製品の純度および化学的組成は、核磁気共鳴（
Ｎ　Ｍ　Ｒ）スペクトル、薄層クロマトグラフィー分析
、質量スペクトルおよび／または微量分析によって評価
され； （ｖ）ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてのテトラメ
チルシラン（ＴＭＳ）を使用して２００ＭＨｚで測定さ
れ、かつ信号に対して常用の略記方法、例えば：ｓ、−
重積；ｄに重積；ｄｄ、二重積の二重項；ｔ１三重積；
ｍ１多重項；ｂｒ１幅広を使用してＴＭＳに対してｐｐ
ｍで化学シフトとして記載され；かつ （ｖｉ）収率は、説明のためにのみ記載されており、必
ずしも最大限達成可能なものではなく、続いてさらに有
利な処理の展開がなされるかもしれない。 例　　１ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロぎル）カル
ざジイミドヒドロクロリド（ＥＤＡＣ）（１７，３＃）
を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　（１ゴ
）中の２−イソブチル−６−フ工エル−１，２，４−）
リアゾロＣ４、３−ａ〕ピラジン−３−イル酢酸（Ａ）
（２８Ｉｎ９）と、（２Ｓ、４８１５８）−５−アミノ
−Ｎ−ブチル−６−シクロヘキジルー４−ヒドロキシ−
２−イソプロピルヘキサンアミ）Ｆ（Ｂ）（２９ｒｎ９
）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（田醪
）（１２，１ａｇ）と、トリエチルアミン（９，１■）
の溶液に添加した。この混合物を一晩中放置した。揮発
性物質を蒸発により除去し、残分をクロロホルム（Ｉ　
Ｑｍ）と、飽和炭酸水素ナトリウム（１０１ＥＪ）との
間に分配した。有機相を分離して、水（１０ＩＩＩｊ）
、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（ｌＱｍｊ）で洗浄し
た。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、溶剤を蒸
発によって除去した。残分をフラッシュクロマトグラフ
ィーによシ精製し、その際メタノール／ジクロロメタン
（１：　１９ｖ／ｖ）で溶離したところ、（２Ｓ。 ４８．５８　）−Ｎ−ブチル−６−シフロヘキシルー４
−ヒＶロキシー５−（８−インブチル−６−ツエニルー
１．２．４−トリアゾロ〔４゜３−ａ〕ピラジン−３−
イル）−アセトアミド−２−イソプロピルヘキサンアミ
ドが発泡体（１５雫）として生じた；　ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）　：　０．５−２．２　（複合ｍ、　３６Ｈ）、
　２．６　（ｍ、　ＩＨ）ｔ　３．１−３．５（複合ｍ
、　４Ｈ）、　３．７　（ｍ、　ＩＨ）、　３．９−４
．４　（複合ｍ、　３Ｈ）、　６．９　（ｂｒ　ｓ、　
ＩＨ）、　７．２　（ｂｒ　ｄ、　ＩＨ）、７７−５（
、３Ｈ）、　８．０　（ｍ、　２Ｈ）、　８．６　（ｓ
、　ＩＨ）：質量スペクトル（正の高速原子衝撃（＋ｖ
ｅＦＡＢ）＝ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／ｍ−
ニトロベンジルアルコール）　”　６４１　（Ｍ＋Ｎａ
）”、６１９　（Ｍ＋Ｈ）”、６０１ｔ５４６、３１０
．２９３゜ 出発物質（Ａ）を次のようにして得た：（ａ）　　ジク
ロロメタン（２０ＱａＪ）中のジシクロへキシルカルざ
ジイミド（ＤＣＣ）　（１５７＆　）の溶液を、ジクロ
ロメタン（１ｔ）中の粉末状ナトリウム４−メチル−２
−オキソペンタノニー）　（１１５，５９”）と、２−
アミノアセトフェノンヒドロクロリド（１３０，４ｇ）
と、ＨＯＢＴ（１０３ｇ）との能率的に攪拌された混合
物に２時間にわたり滴加した。この混合物を一晩中攪拌
し、不溶性のジシクロへキシルウレアｔａ過によシ除去
した。濾液を濃縮し、残分をジクロロメタン（５００ｊ
１７りに再溶解させた。この混合物を濾過して別の分量
のジシクロへキシルウレアを除去し、濾液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（５００ＥＪ）、水（５００ＥＪ）お
よび飽和塩化ナトリウム溶液（５ＱＱｍＪ）で洗浄した
。 有機相を乾燥させて、濃縮したところ、４−メチル−２
−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ペ
ンタンアミド（Ｃ）が発泡体（１８５，６９）が生じた
。この発泡体を、引き続き精製することなく使用した：
　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：１．０　（ｄ、　６Ｈ）、　
２．２　（ｍｌ　ＩＨ）、　２．８　（ｄｌ　２Ｈ）、
４．７５（ｄ、　２Ｈ）、　７．４−７．７　（ｍ、　
３Ｈ）、　７．９　（ｂｒ、　ＩＨ）。 ８．０　（ｍ、　２Ｈ）。 （ｂ）　　エタノール（１２００ゴ）中のアミド（Ｃ）
（１８３，６ｇ）と酢酸アンモニウム（２２９，２，！
ｉ＋）との溶液を還流下に６．５時間加熱した。次いで
、この溶液を一晩中放置した。得られた沈殿物を濾過し
たところ、３−イソブチル−５−ツエニルピラジン−２
−オール（Ｄ）が淡黄色の針状結晶（１１５゜８ｇ）と
して生じた。融点２０５−２０７°Ｃ；　ＮＭＲ（９０
ＭＨｚ、　ＣＤｃｉ３）：　１．１　（ａ、　６Ｈ）。 ２．４５　（ｔｎ、　ｔＨ）、　２．８　（ｄ、　２Ｈ
）、　　７．４　（ｍ、　３Ｈ）、　７．６（ｓ、　Ｉ
Ｈ）、　７．８　（ｍ、　２Ｈ）−（ｃ）トルエン（２
０％ｖ／ｖ　；　２２０Ｒ１）中のホスビンの溶液ｔテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ＤＤＩｌｌＪ）中のＤ
　（３９，７９）の溶液に添加し、この溶液を還流下に
４時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残分
をエーテル（５０（）Ｉｄ）に溶かした。この溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（５Ｑ（Ｊｉｍ）、水（５０
０ｄ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５ＱＱｍｌ）で
洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０４）、溶剤を蒸
発により除去したところ、２−クロロ−６−イツデチル
ー５−フェニルピラジン（Ｅ）が褐色の油状物（４４ｇ
）として生じた。この油秋物金、引き続き精製すること
なく使用［，７た；ＮｕＲ（９０ＭＩ７．、　ｃＤＣ〕
３）：　１−０　（、ｉ、　６ｎ）、　２．３　（ｍ。 ＩＨ）、　２．８５　（ｄ＃　２Ｈ）、　　７．４　（
ｍ、３Ｈ）、　　７．９　（ｍ、　２Ｈ）。 ｆａｔ　　ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　（１ｓ
　□　ｍｉ＞中のクロロピラジンＥ（２２，’？）とヒ
ドラジン水和物（３６１１）との溶液全アルゴン雰囲気
で還流下に２時間加熱した。この溶液全氷水混合物（５
００ｍｌ）に注ぎ、沈殿した固形物全濾過により集めた
。この固形物を水で十分に洗浄して、高真空下に乾燥さ
せたところ、６−インプチルー５−フェニルピラジン−
２・−イルヒドラジン（Ｆ）が帯灰白色の固形物（１８
，８９）とし。 て生じた。融点１０９〜１１０’Ｃ（メタノールから再
結晶させた）　、”　Ｎ）ＪＲ（ｃｌ、６　ｒ）Ｍ２Ｏ
）：　１　。Ｏ（ｄ。 ６Ｈ）、　２．３　（Ｉｌｌ？　ＩＨ）、　２．６５　
（ｄ、　２ｎ）、　７．４　（ｍ、ろＨ）＝　８−０　
（ｍ、　２Ｈ）Ｆ　８−６　（Ｓ−ＩＨ）−（ｅ）　　
酢酸エチル（５００ｍｌ）中のＦ　（６６，４ｇ）の溶
液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾過により除
去して、別の酢酸エチル（２００ｍ）で洗浄した。集め
た濾液および洗液を０℃にまで冷却した。久いで、エチ
ルマロニルクロリド（４０，６９）　をこの攪拌された
混合物に１０分間にわたり滴加した。引き続き０°Ｃで
１時間攪拌した後に、沈４殿した固形物全濾過により集
めて、酢酸エチル（２０ＱＩｄ）で洗浄し、クロロホル
ム（５００１ｄ）中に懸濁させた。水（５００ｍｌ）中
の炭酸水素す）　ＩＪウム（４５，３ｇ）の溶液を、こ
の攪拌された懸濁液に添加した。有機相全分離して、水
（５００ｍｌ）、欠いて飽和塩化ナトリウム溶液（５Ｑ
ＱｍＡ’）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶剤
を蒸発により除去したところ、油状物が生じ、この油状
物をエーテル／ヘキサン（１：　ＩＶ／Ｖ；５００ｍ１
）で擦したところ、エチル（２−（３−インブチル−５
−ツエニルピラジン−２−イル）ヒドラジノコカルざニ
ルアセテート（Ｇ）が白色の固形物（５４ｇ）として生
じた。融点１１６〜１１８°Ｃ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：　１．０　（ｄ、　６Ｈ）、　１．３　（ｔ、ろＨ）
、　２．４（ｍ、　　ＩＨ）、２．７　（ｄ、　　２Ｈ
）、　　３．５　（Ｓ、２Ｈ）、４−３　（ｑ。 ２Ｈ）、７．２　（ｂｒ、　　ＩＨ）、　　７．４　（
ｍ、　　３Ｈ）、　　７．９　（ｍ、　　２Ｈ）＝　　
８−４　（Ｓｔ　　ＩＨ）、９−７　（ｂｒ、１Ｈ）。 （ｆ）トルエン（５０ＱＩＩｌ）中のＧ（５３ｇンとｐ
−）ルエンスルホン酸・１　水和物（２，８、！？　）
との溶液’１！流下に２．５時間加熱した。溶剤全蒸発
により除去し、残分をクロロホルム（３００ゴ）に溶か
した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０Ｑ
ｍｔ）、水（３０ｏｍｌ）および飽和塩化ナトＩＪウム
溶液（３００ｍＡ）で洗浄した。この溶液を・乾燥させ
（Ｍｇｓｏ４）　、溶剤を蒸発により除去した。残分全
エーテル／ヘキサン（１１ｖ／ｖ；３０１’）ｄ）で擦
したところ、エチル８・−イソブチル−６−フエ、ニル
−１１２゜４−トリアゾロ［４，３−ａ）ピラジン−５
−イルアセテ−）　（Ｈ）が白色の固形物（３７，１、
ｇ’）として生じた。融点１０５〜１０７℃；　ｎｙｒ
ｑ（９０ＭＩ（Ｚ、　ＣＤＣｌ５）：　１．０　（ｄ、
　（５Ｈ）、　１．２　（ｔ＋　３ＦＴ）。 ２．６　（ｒｎｓ　ＩＨ）、３−２　（ｄ、２Ｈ）−４
−２（ｑ−２Ｈ）−４−３（ｓ、２Ｈ）、７−４　（ｍ
、３Ｈ）、７−９　（ｒｎ、　２Ｈ）−８−１に９−１
Ｈ）。 （ｇ）２Ｍ水酸化ナトリウム溶液ｃ１ｓｍｇ）ｔ−エタ
ノール（７５Ｍ）中のエステルＨ（４，５ｇ）の溶液に
添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで揮発性物質を
蒸発によシ除去した。残分を水（２５０ｍｊ）に溶かし
た。この溶液を酢酸エチル（５（１ｍＡ）で洗浄して、
０°Ｃにまで冷却し、１Ｍ塩酸でＰ）（６まで酸性にし
た。沈殿した固形物を濾過により集めて、高真空下に乾
燥させたところ、８−インブチル−６−ツエニルー１２
．４−）リアゾロ［４，３−ａ〕ピラジン−３−イル酢
酸（Ａ）が白色の固形物（３，９９）として生じた。融
点１６０°Ｃ（再凝固して、１８１〜１８３℃で再溶融
する）（メタノールから）：ｗｖｒｒ＋　（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：　１．０　（ｄ、　６Ｈ）、　２．５　（ｍ、
　ＩＨ）。 ３−１５　（ｄ、２Ｈ）−４−４（Ｓｔ　２Ｈ）−７−
５（ｍ−３Ｈ）−８−１（ｍ、　２Ｈ）、　９．０　（
ｓ、　ＩＨ）−出発物質Ｂｉ次のようにして得た： （ｈｌ　　へキサン（７，８ｍｊ？　）中のブチルリチ
ウムの１．６Ｍ溶液をアルビン雰囲気下に０℃で、乾燥
したＴＨＦ（１０ｍＪ）中のジイソプロピルアミン（１
，２６，ｌの攪拌された溶液に添加した。温度を３０分
間Ｑ　’Ｃで維持し、次、いで乾燥したＴＨＦ　（５ｒ
ｎｌ　）中のイソ−吉草酸（０，６３９’）の溶液を添
加した。この溶液′ｆ基、３０分間６５℃で加熱し、次
いで環境温度にまで冷却した。ヘキサメチルホスホルア
ミド（ＨＭＰＡ）　（１，１１１１）を添加し、引き続
き乾燥したＴＨＦ　（５ｍｌ　）中の（５Ｒ，４８）−
３−ベンジルオキシカルボニル−４−シクロヘキシルメ
チル−５−ヨードメチル−２，２−ジメチル−１，３−
オキサゾリジｙ　（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１
９８８年、第６１巻、第１８３９頁の記載によシ得た）
（５８９即）の溶液を添加した。この溶液′ｆ、２時間
攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍ）に
添加した。この混合物を酢酸エチル（３Ｘ３０−）で抽
出した。集めた抽出物を水（３０ｍＪ）、飽和塩化ナト
リウム溶液（３０１ｄ）で洗浄して、乾燥させた（Ｍｇ
ＳＯ４）。溶剤を蒸発により除去したところ、粗製の（
２Ｒ８）−２−（：（４８゜５８）−３−ベンジルオキ
シカルボニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジ
メチル−１゜６−オキサゾリジン−５−イルコメチル−
３−メチルブタン酸（Ｉ）が澄明な油状物（５５１Ｔｎ
ｇ）が生じた。この油状物を、引き続き精製することな
く使用した。特性規定の目的で、試料ｔ−７ラツシユク
ロマトグラフイーにより精製し、その際酢酸エチル／ヘ
キサン（１：４ｖ／ｖ）で溶離した；　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２）：　０．８−２．１　（複合ｍ。 ２８Ｈ）、　２．３．２．６　（ｙ、方ｍ、積分比１：
１．総計１Ｈ）。 ３．７５　（ｍ、　ＩＨ）、　３．９　（ｍ、　ＩＨ）
、　５．１　（ｍ、　２Ｈ）、　７．４（ｍ、　５Ｈ）
− （１）粗製カルボン酸（１）（５５１＃１９）を、トリ
エチルアミｙ（１２６ｍ９）を有するＤＭＦ　（１０Ｍ
）に溶かした。ジチルアミン（１［］９ｖ）、ＨＯＢＴ
（１６９ｒｎ９）およびＥＤＡＣ（２４０ＩＱ　）　’
ｆｒ：添加し、この溶液を一晩中放置した。溶剤を蒸発
により除去し、残分を酢酸エチル（２０１Ｈ／）と水（
２０ｄ）との間に分配した。有機相を分離して、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液（２０Ｍ）、引き続き水（２０ｍ
）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（２０＋１１７）で
洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、溶剤を
蒸発にょシ除去した。残分をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、その際酢酸エチル／ヘキサン（１：
４Ｖ／Ｖ）で溶離したところ、まず（２８）−２−１：
（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−
シクロへΦシルメチルー２．２−ジメチルー１，３−オ
キサゾリジン−５−イル〕メチルーＮ−デチルー３−メ
チルブタンアミド（Ｊ）が澄明な油状物（１Ｑ　３１Ｑ
　）　；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：０−９　（ｍｅ　９
Ｈ）、　１．０−２．１　（複合ｍ、　２７Ｈ）、　３
．２５（ｑ、２）り、　３．７５　（ｍ、　２Ｈ）、　
ｓ、１（ａｄ、　２Ｈ）、　５．＜５（ｂｒ、　ＩＨ）
、７．３　（ｍ、　５Ｈ）；次に相応する（２Ｒ）異性
体が澄明な油状物（１６３■）として生じた；　ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２）：　０．９　（ｍ、　９Ｈ）、　１．０
−２．１　（複合ｍ？　２７Ｈ）、　３．２５　（ｍｅ
　２Ｈ）、　３．７５　（Ｉｔ　ＩＨ）、　３．９（ｍ
、　ＩＨ）、　５．１　（ｄｄ、　２Ｈ）、　５．４　
（ｂｒ、　ＩＨ）、　７．４（ｍ、　５Ｈ）。 （ｊ）　　水／エタノール（１：　９ｖ／ｖ　；　２５
ｍｊ）中のアミドＪ（５００■）と、木炭触媒（２５０
■）上の１０多パラジウムとの混合物にイ酸アンモニウ
ム（２５０■）全添加した。この混合物を２時間攪拌し
、次いで触媒全１ケイソウ土に通して濾過することによ
シ除去し、エタノール（２５肩ｔ）および水（２５ＩＩ
ｌｌ）で洗浄した。 集めた濾液および洗液紮３０分間放置し、次いで揮発性
物質を蒸発により除去（−た。残分金クロロホルム（５
０１１４）に溶かし、この溶液を乾燥させた（ＭｇＳＯ
４）。溶剤を蒸発により除去したところ、（２Ｓｔ４Ｓ
ｊ５Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−ブチル−６−シフロヘキシ
ルー４−ヒＶロキシー２−インプロピルヘキサンアミド
（Ｂ）が発泡体（３５７■）として生じた；　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２）：　０．８−２．３　（複合Ｈ，３０Ｈ）
、　２．６　（ｃｉａｄ、　ＩＨ）、３．１（ｄｄｄ、
　ＩＨ）、　３．３　（ｍ、　２Ｈ）、　５．８５　（
ｂｒｔ、　ＩＨ）。 例　　２ 例１に記載した方法と同様の方法を用いて、（２Ｒ，４
８，５８）−Ｎ−ブチル−６−シフロヘキシルー４−ヒ
Ｙロキシー５−（８１：／ブチル−６−ツエニルー１．
２．４−）リアゾロ（４，３−ａ）ピラジン−６−イル
）アセトアミド−２−イソプロピルヘキサンアミｒを収
率１６俤でがラス状の固形物として得た：ｍ氾（ｄ、−
ＤＭＳＯ／ｄ４−酢酸）　：　０．５−１．８　（複合
ｍ、　３６Ｈ）。 ２．５　（ｍ、　ＩＨ）、　３．０−３．２　（複合ｍ
＋　４Ｈ）、　３−４　（ｆｌＬＩＨ）＝　４−０　（
ＫＬ　ＩＨ）、４−３　（ｍ、部分的にｄ、−酢酸と交
換した）、　７．５　（Ｄｌ、　３Ｈ）、　８．１　（
ｍ、　２Ｈ）。 ８．８　Ｃ８，ＩＨ）；質量スペクトル（−！−ｖｅ　
ＦＡＢ、　ＤＭＳＯ／ｍ−ニドａベンジルアルコール）
　：　６４１　（Ｍ＋Ｎａ）＋。 ６１９　（Ｍ＋Ｈ）＋、　６０１．５４６．３２７．２
９３．２５４．２３６；微量分析、実測値：　ｃ、　６
８．１；　Ｈ，８，８；　Ｎ、　１３゜０チｐ　Ｃ３６
Ｈ３４Ｎ６０３．Ｈ２０計算値：　Ｃ，６７゜９；　Ｈ
，８，７；Ｎ＃　１３．６Ｃ収率９４チでがラス状の油
状物として得られた（　２　Ｒｔ　４　ｓ　ｐ　５　ｓ
　）　−５−アミノ−Ｎ−ブチル−６−シフロヘキシル
ー４−ヒドロキシ−２−インプロピルヘキサンアミドか
ら出発する；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　０．７−１．
９　（複合ｍ。 ２９Ｈ）、　２．１　（ｍｔ　ＩＩ（）、　３．０　（
ｍｐ　２Ｈ）、　３．４　（＋ｎ、ｌＨ）。 ３．６　（ｍ、　ｔＨ）、　６．９　（ｂｒ、　ＩＨ）
、８−５　（ｂｒ、　ＩＨ）　；例１（ｊ）に記載した
方法と同様の方法を用いて、（２Ｒ）−２−［（４ｓ、
５ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−シクロヘ
キシルメチル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリ
ジン−５−イル〕メチルーＮ−デチルー６−メチルデタ
ンアミドから出発する。 例　　３ ＤＭＦ　（５ｒｘｌ　）中のナトリウム２−〔８−イン
ブチル−６−フェニル−１，２，４−１−リアプロ（４
，３−ａ〕ピラジン−６−イル〕−３−（３−ピリジル
）グロパノエー）　（Ａ）　（８６■）と、（２８，４
Ｂ、５Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−ブチル−６−シフロヘキ
シルー４−ヒドロキシ−２−インプロピルヘキサンアミ
ド（６５ｒＩ！ｇ）と、ＨＯＢＴ　（２７ｒａｙ　）と
の溶液にｇｐＡｃ　（３８ｒｎ９）を添加した。この混
合物を一晩中放置し、−次いで例１に記載した方法と同
様の方法を用いて後処理して精製したところ、（２８ｖ
　４　Ｓ　ｅ　５８）−Ｎ−７”チル−６−シクロヘキ
ジルー４−ヒドロキシ−５−（２Ｒ８）−［２−（８−
インブチル−６−フェニル−１，２，４−）リアゾロ［
４，３−ａ）ピラジン−３−イル）−６−（３−ピリジ
ル）〕〕プロピオンアミドー２−イングロビルヘキサン
アミが発泡体（５１■）として生じた；　ＮＭＲ（ｄ、
−ＤＭ８０／ｄ４−酢酸）　：　０．５−２．１　（複
合ｍｔ　３６Ｈ）、　２．５　（ｍ、　ＩＨ）、　２．
９−３．３（複合ｍ−４Ｈ）ｅ　５．４　（ｍ−１Ｈ）
−３−７（ｍ、ＩＨ）−３−９（ｍ＝　２Ｈ）、５−０
　（ｍ、　ＩＨ）、７．５　（ｍ、　３Ｈ）、　７．７
　（ｍ。 ＩＨ）、８．１　（ｒｎ−２Ｈ）、８−５　（ｄ−１ｈ
）、８−６　（ｍｅ　ＩＨ）。 ８．８　（８，ＩＨ）、　８．９（２−重積、比１：１
．　ＩＨ）；質量スペクトル（＋ｖｅ　ＦＡＢＩメタノ
ール／　ｍ　−＝トロベンジルアルコール）　：　７１
０　（Ｍ＋Ｈ）基、　６３７゜４０１、３８４．３５＜
Ｓ、　３１４．２９３゜出発物質ＡＱ次のようにして得
た： （ａ）　　水素化ナトリウＡ（２０２１！９１、ＤＭＦ
（１０ＩＩ！ｌ）中のエチル８−インブチル−６−フェ
ニル−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピラジン
−３−イルアセテート（１，３５ｇ）の溶液にアルゴン
雰囲気下に０℃で攪拌しながら添加した。水素の発生が
終了した（約１５分間）後に、ＤＭＦ（５ｄ）中の３−
クロロメチルぎりシンクロＩＪｒ（７２２１１’１９）
の溶液を５分間にわたり滴加した。水素発生が終了する
まで、この混合物ｆｔＯ℃で攪拌し、次いで２時間環境
温度で攪拌した。この混合換金氷冷された０、５Ｍ塩酸
（６０！１４）に添加した。この溶液をエーテル（５０
ｒＲ１）で洗浄にし、次いで固体の炭酸水素ナトリウム
の添加によシ塩基性にした。得られた乳濁液を酢酸エチ
ル（２Ｘ　５０１＋１４）で抽出した。集めた抽出物を
水（５０１１１７）、引き続き塩化す）ＩＪウム溶液（
５０１１ｆｊ）で洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）
。溶剤を蒸発により除去し、残分をフラッシュクロマト
グラフィーによシ精製し、その際メタノール／ジクロロ
メタン（３：９７Ｖ／Ｖ　）で溶離したところ、エチル
２−〔８−イソブチル−６−ツエニルー１，２．４−ト
リアゾロ［”４．３−ａ］ピラジン−３−イル］−３−
（３−ピリジル）プロピオネート（Ｂ１が白色の粉末（
１，１９＞として生じた。融点１１０〜１１１°Ｃ（エ
ーテルで擦した後）：Ｎ皿（ＣＤＣ１，）：　　１．１
　　（ｄ、　　６Ｈ）、　　１．２　（ｔｌ　　３Ｈ）
、　　２．６（ｍ＝　　ＩＨ）−３−３（ｄ−２Ｈ）、
３−７５　（ｄｄｄｔ　　２Ｈ）、４−２（ｑ、　　２
Ｈ）、　　４．５　（ｔ、　　ＩＨ）、　　７．２　（
ｄａ、　　ＩＨ）、　　７．５（ｍ、　　３Ｈ）、　　
７．６　（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．９　（ｍ、　　２
Ｈ）、　　７．９　（ｄｄ。 ＩＨ）、８．２　（ｓｔ　　ＩＨ）、８．４　（ｄｄ、
ＩＨ）、８．６　（ｄ、ＩＨ）。 （ｂ）　　０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６，２５
ｒｒｔｌ）をエタノール（２０１ｊ）中のエステルＢ　
（５３６９）の溶液に添加し、この混合物ｔ−１，５時
間放置した。揮発性物質を蒸発によシ除去し、残分をエ
タノール（２０１７）に溶かした。揮発性物質を再び蒸
発により除去し、残分を高真空下で乾燥させたところ、
ナトリウム２−〔８−インブチル−６−フェニル−１，
２，４−トリアゾロＣ４，３−ａ〕ピラジン−３−イル
〕−３−（３−ピリジル）プロピオネート（Ａ）が白色
の粉末（５２９■）として生じた。この粉末を、引き続
き精製することなく使用した；　ＮＭＲ（ｄ。 −ＤＭＳＯ）：　１．（）　（ａｓ−６Ｈ）１２．５　
Ｃｍｅ　ＩＨ）、　３．１　（ｄ。 ２Ｈ）、　３．５　（ａａａ、　２Ｈ）、　４．３　（
ｄｄ、　ＩＨ）、　７．２　（ａｄ。 ＩＨ）、　７．５　（ｍ、　３Ｈ）、　７．６５　（ｍ
、　ＩＨ）、　８．０　（ｍ。 ２Ｈ）？　８．３　（ｄｄ、　　ＩＨ）ｆ　８，５　（
ｄ、　　ＩＨ）、　８．９　（ｓ、　　ＩＨ）。 例　　４ 水（１，５１ｊ）中のナトリウム８−プロピル−６−（
３−ぎリジル）−１，２，４−）リアゾロ（４，３−ａ
〕ピラジン−３−イルアセテート（Ａ）（１１２η）の
溶液をＤＭＦ　（１３，５ｍｌ　）中の（２Ｂ、４８．
５８）−５−アミノ−Ｎ−ジチル−６−シフロヘキシル
ー４−ヒドロキシ−２−イングロビルヘキサンアミド（
１１４■）の溶液に添加した。ＨＯＢＴ　（４７η）お
よびｍｏＡｃ　（６７η）を添加し、この溶液を一晩中
放置した。別のＥＤＡＣ（６７号）を添加し、この溶液
を再び一晩中放置した。この反応混合物を、例１に記載
した方法と同様の方法を用いて後処理して、フラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、その際メタノール／
ジクロロメタン（６：９４ｖ／Ｖ）で溶離したところ、
（２Ｂ、４８，５ａ）−Ｎ−ブチル−６−シフロヘキシ
ルー４−ヒドロキシ−２−インプロピル−５−〔８−プ
ロピル−６−（３−ピリジル）−１，２，４−）リアゾ
ロ［：４．３−ａ］ピラジン−３−イル〕アセトアミド
ヘキサンアミドが発泡体（６０＃）として生じた；　Ｎ
ＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ／ｄ、−酢酸）　：　０．８−１
．８　（複合ｍ−３２Ｈ）＊　２２−１（。 ３Ｈ）、　２．８−３．５　（ｍ、　５Ｈ）、　３．８
　（ｍｅ　ＩＨ）、　４．４　（ｍ。 部分的にｄ４−酢酸と交換した）ｔ　７．７　（ａｄ、
　ＩＨ）。 ８−６　（ｍ＝　ＩＨ）−８，７（ｄｐ　ＩＨ）−８−
９（ｓ、ＩＨ）、９−３（ｓ、　ＩＨ）Ｐ質量スペクト
ル（＋ｖｅ　ＦＡＢ、メタノール／グリセロール）　：
　６０６　（Ｍ＋Ｈ）”、　５３３．３２７．２９７゜
２９０：微量分析、実測値：　ｃ、　６３．４；　Ｈ，
８，１；　Ｎ。 １４．８ＣＣ３４ＨｓＩＮｔＯｓ＊　２Ｈ２０計算値ｃ
、　６３．７；　Ｈｅ８．６；　Ｎ、　１５．３チ。 出発物質Ａｉ次のようにして得た： （ａｌ　　ジクロロメタン（１［］Ｑ＋ｌＩｇ）中のＤ
Ｃ’Ｃ（３３ｇ）の溶液全、トリエチルアミン（１６，
２、！９　’）を有するジクロロメタン（８００１１１
ｊ）中の粉末状ナトリウム２−オキソペンタノエート（
２２，０ｇ）と、２−オキソ−２−（３−ピリジル）エ
チルアミンジヒドロクロリド（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　８ｏ
ｃ、。 １９３８年、第７５３頁の記載により得た）（６３，４
９）と、ＨＯＢＴ（２１，６ｇ）との攪拌された懸濁液
に１時間にわ−Ａ：り滴加した。この反応混合物を一晩
中攪拌し、次いで例１（ａ）に記載した方法と同様の方
法を用いて後処理１．＊ところ、２−オキソ−Ｎ−〔２
−オキソ−２−（３−ピリジル）〕エチルペンタンアミ
ド（Ｂ）が発泡体（６０゜４ｇ）として生じた；　ＮＭ
Ｔ（（９０ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）”　Ｏ−９（Ｌ
　３Ｈ）、　１．５　（ＩｌｒＬ　２ｎ）。 ２．８　（ｔ；、　３ｎ）、　４．６　（ｄ、　２Ｈ）
、　７．５　（（ｌａ、　ｌＨ）、　８．２（ａｔ、Ｉ
Ｈ）、８−７　（ｄ　＋　ｂｒｓ、　２Ｈ）−９−１（
Ｓｓ　ｔＨ）。 （ｂ）　　エタノール（１５０ｍＡり中の前記アミドＢ
（１７，６ｇ）と酢酸アンモニウム（２３，２ｇ）の溶
液全還流下に１時間加熱した。溶剤を蒸発により除去し
、残分全クロロホルム（２００ｍＪ）に溶かした。この
溶液を順次に水Ｃ２００ｍ１）、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（２００ＩＩＩｔ）、水（２００１１！Ｊ）およ
び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ＤｆｆｌＡ）で洗浄１
−１次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶剤を蒸発によ
り除去したところ、３−プロピル−５−（６−ピリジル
）ビラジ／−２−オール（Ｃ）が帯灰白色の粉末（１３
，４、！ｉ’）として生じた。融点１９６〜１９５９Ｃ
（エタノールから）　；　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ａ、
−Ｄｕｓｏ）：　１．Ｄ　（ｔ。 ３Ｈ）、　１．７　（ｍ、　２Ｈ）、　２．７　（ｔ、
　２Ｈ）、　７．４　（ｉａ、ＩＨ）。 ７．９５　（ｓ、　ＩＨ）、　８．２　（ｄｔ、　１Ｈ
）、　８．４５　（ｄａ、　ＩＨ）。 ９．１　（ｄ、　１１（）。 ｆｃ）　　塩化ホスホリル（３５ｍｌ　）中の前記Ｃ（
７，０ｇ）の溶液全還流下に２時間加熱した。過剰の塩
化ホスホリル金蒸発によ妙除去し、残分全氷水混合物（
２１１）０１Ｆｄ）に添加した。この混合物の温度ｔＯ
℃で維持して、クロロホルム（２×１０１Ｍ）で抽出し
た。集めた抽出物を水（１００Ｍ）、飽和塩化す）　＋
Ｊウム溶液（１００１ｄ）で洗浄して、乾燥させた（Ｍ
ｇＳＯａ）。溶剤を蒸発により除去したところ、２−ク
ロロ−３−プロピル−５−（３−ピリジル）ピラジル（
Ｄ）が黒色の油状物（５，３９）どして生じた；　ＮＭ
Ｒ（９０１牝。 ａ、、−ＤＭｓｏ）：　１．０　（ｔ、　３Ｈ）、　１
．８　（ｍ、　２Ｈ）、　２．９（ｔ。 ２）（）、　７．５　（ａｄ、　ＩＨ）、　８．４　（
ａｔ、　ＩＨ）、　８．６５　（ｄｄ。 ＩＨ）、　８．９５　（ｓ、　ＩＨ）、　９．２５　（
ｄｄ、　ＩＨ）。 （ｄ）　　エタノール（１５０１１１１）中の前記クロ
ロピラジンＤ　（７，２９）とヒドラジン水和物（２９
，８ｍ１）との溶液全還流下に１５時間加熱し、次いで
放冷した。固体の沈殿物全濾過により集めて、高真空下
で乾燥させたところ、３−プロピル−５−（３−ピリジ
ル）ピラジン−２−イルヒドラジン（ｇ）が帯灰白色の
固形物（６，１ｇ）が生じた。融点１６４〜１６５°Ｃ
（メタノールから）；ＮＭＲ（ＣＤＣ］、３）：　１．
０５　（ｔ、　３Ｈ）、　１．９　（ｍ、　２Ｈ）。 ２．６５　（ｔ、　２Ｈ）、　７．３５　（ａａ、　Ｉ
Ｈ）、　８．２５　（ａｔ、　ＩＨ）。 ｓ、４５　（ｓ、　ＩＨ）、　８．６　（ａａ、　ＩＨ
）、　９．１５　（ａａ、　ＩＨ）。 （ｅ）　　クロロホルム（１５０ｍｌ）中の前記Ｅ　（
８，８ｇ）の溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。 この乾燥剤全濾過により除去して、別の分量のクロロホ
ルム＜５０ｍ１）で洗浄した。２つの容量のクロロホル
ムを・集めて、０°Ｃにまで冷却し、トリエチルアミン
（４，３ｇ）　全添加した。クロロホルム（５０ｍｌ　
）　中ｏ塩化エチルマロニル（７，０ｇ）の溶液全１０
分間にわたり、攪拌しながら滴加した。この混合物を０
°Ｃで１時間攪拌し、次いで２０°Ｃで１時間攪拌した
。水（１００ｍｌ　）　？：添加し、水相を分離して、
別の分量のクロロホルム（１００１ｄ）で抽出した。集
めた有機溶液を水（１００ｆｆｌＡり中の酢酸ナトリウ
ム（９，５９）の溶液、水（１０［）ｆｆｉｉおよび飽
和塩化ナトリウム溶液（１００１＋ｔＪ）で洗浄し、次
いで乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶剤全蒸発により除去
したところ、エチル（：２−［３−ブロール−５−（６
−ピリジル）ピラジン−２−イル］ヒドラジノ〕カルビ
ニルアセテート（Ｆ）が白色の固形物として生じた。融
点１４１〜１４２°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶させた）；ＮＭＲ（ＣＤ０１３月１．１　　（ｔ、　
３Ｈ）、　　１．３　（ｔ、　３Ｈ）、　１．９（ｍ、
　２ＩＩ）、　２−７５　（ｔ、　２Ｈ）、　３−５　
（ｓ、　２Ｈ）、　４．３（ｑ。 ２Ｈ）、　７．４　（ａａ、　ＩＨ）、　８．２５　（
ｄｔ、　ＩＨ）、　８．４５　（Ｓ。 ＩＨ）、　８．６　（ａｄ、　ＩＨトル、１５　（ａ、
　ＩＨ）。 （ｆン　トルエフＣ２ＤＤｎｌ）中の前記Ｆ　（８，［
ｌ　ｇ）とｐ−１ルエンスルホン酸・１　水和ｅ＋　（
０，４５ｇ）どの溶液を還流下に３時間加熱した。溶剤
全蒸発により除去し、残分な３クロロホルム（２００ゴ
〕と飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液（１，００ｍＡり
との間に分配した。有機相を分離して、水（１００Ｍ）
および飽和塩化す）　ＩＪウム溶液（１００ｍ／）で洗
浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶剤を蒸発に
より除去したところ、エチル８−プロピル−６−（６−
ピリジル）−１，２，４−）リアゾロ（４，３−ａ〕−
ピラジン−３−イルアセテート（Ｇ）が白色の固形物（
７，７９）として生じた。融点１６０〜１３１°Ｃ（酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させた）　；　ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ、、）　：１−１　（ｔ＝　３Ｈ）、１−３　
（Ｌ　３Ｈ）−２−１（ｍ、２Ｈ）、６−４（ｔ、２Ｈ
）、４−２５　（ｑ、２Ｈ）、４−３５　（ｓ、　２Ｈ
）、　７．４５（ｄｄ、　ＩＨ）、　８．２５　（ｓ、
　ＩＨ）、　８．３５　（ｄｔ、　ＩＨ）、　８．７（
ｄｄ、　ＩＨ）、　９．２　（ｄ、　ＩＨ）。 （ｇｌ　　ｘステルＧ　（１１２”）　’ｋ、例３　（
ｂ）　ｆＣ記載した方法と同様の方法を用いて、エタノ
ール（５ｍｊ）中の０．２Ｍ水酸化す）　ＩＪウム水溶
液（１，７５１Ｗｌで加水分解したところ、ナトリウム
８−プロピル−６−（３−ピリジル）−１２，４−１リ
アゾロ［”４．３−ａ］ピラジン−３−イルアセテート
（Ａ）が白色の固形物（１１０■）として生じた。この
固形物を、引き続き精製または特性規定することなく使
用した。 例　　５ ブチルアミンＣ５ｍ１）中のＮ−〔２−シクロヘキシル
−１−（Ｓ）−［：（３Ｒ，５Ｒ）−２゜３．４．５−
テトラヒｒロー３−イングロビル−２−オキソフルー５
−イル〕エチル−２−〔８−プロピル−６−（６−ピリ
ジル〕−１２，４−）リアゾロ［４，３−ａ）ピラジン
−３−（ル］７−ｔ）７ミド（Ａ）１８０’１１ｇ）の
溶液全還流下に４時間加熱し、次いで揮発性物質を蒸発
により除去した。残分をフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、その際メタノール／ジクロロメタン（＜
Ｓ：９４Ｖ／Ｖ）で溶離したところ、（２Ｒ，４３，５
８）−Ｎ−ジチル−６−シフロヘキシルー４−ヒドロキ
シ−２−イツブロビル−５−（［：８−プロピル−６−
（６−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ａ〕ピラジン−３−イルアセテートｒ）ヘキサンアｉｒ
が発泡体（６０η）として生じた；　ＮＭＲ（ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ／ｄ４−酢酸ル０．４−１．８（複合ｍ、　３３
Ｈ）、　１．９　（ｍ、　２Ｈ）、　２．９５　（ｍ、
　２Ｈ）。 ３．１５　（ｔ、　２Ｈ）、　３．３　（ｍ、　ＩＨ）
、　３．９　（ｍ、　ＩＨ）。 ４．３　（ｍ、部分的にｄ４酢酸と交換した）、　７．
５（ｄｄ、　ＩＨ）、　８．４　（ｍ、　ＩＨ）、　８
．６　（ｄ、　ＩＨ）、　８．９（ｓ、　ｔＨ）、　９
．２　（ｓ、　ＩＨ）；質量スペクト／Ｌ／　（＋ｖｅ
ＦＡＢ、　ＤＭＳＯ／ｍ　−＝トロベンジル７　／Ｉ／
　コ−／ｌ／　）　：６０６　（Ｍ＋Ｈ”）、　５３３
．３２７．２９７．２９０゜出発物質Ａを次のようにし
て得た： （ａｌ　　ジオキサン（１！Ｍｌ中の粗製２−（Ｒ８）
−ＣＣ４８，５３）−３−ベンジルオキシカルボニル−
４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−１，６
−オキサゾリジン−５−イルコメチル−３−メチルブタ
ン酸（４０８ｒｎ９）の溶液Ｋ　２　Ｍ塩酸Ｃ３ＵＬｌ
）に添加し、この混合物を一晩中放置した。溶剤を蒸発
によシ除去し、残分全酢酸エチル（２０ｒｌＬｌ）と水
（２０＋＋＋７りとの間に分配した。有機相を分離して
、飽和塩化ナトリウム溶液（２０１ｄ）で洗浄し、乾燥
させた（ＭｇＳＯ４）。溶剤を蒸発により除去し、残分
をフラッシュクロマトグラフィーによシ精製し、その際
酢酸エチル／ヘキサン（１５：　８５ｖ／ｖ）で溶離し
たところ、まず（３Ｓ　、　ｓ　ｓ　）　−１：５−（
ＩＳ）−（１−ベンジルオキシカルビニルアミノ−２−
シクロヘキシル）エチ°ルー３−１ノグロビル〕テトラ
ヒドロ−２−フラ、ノンが固形物（４９ｒｎ９）として
生じた。融点１５９〜１６１℃（ヘキサンから再結晶さ
せた）　；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　０．８−１．９
　（、複合ｍ−１９Ｈ）ｔ　２．１　（ｍｔ　３Ｈ）、
２２−５（、ＩＨ）、　３．９　（ｎｏ、　ＩＨ）、　
４．４　（ｄｔ、　ＩＨ）、　４．６（ｂｒ　ｄ、　Ｉ
Ｈ）、５．１　（ｓ、２Ｈ）＋　７−３５　（ｍ、５Ｈ
）ｓ次いで（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１８）−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル）
−エチル−３−イソプロピルコテトラヒドロ−２−フラ
ノン（Ｂ）が固形物（１１０Ｉｎ９）として生じた。 融点１３４−１３５℃（ヘキサンから再結晶さセタ）　
；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　０．８−１．９　（複合
ｍ、　１９Ｈ）。 ２．１　（ｍ、　３Ｈ）、２−６　（ｍｔ　ＩＨ）、　
３．９　（ｍ、　ＩＨ）、４．３５（ｍｙ　ＩＨ）、４
−７　（ｂｒ　ｄｔ　ＩＨ）、５−１　（ｄｄｐ　ＩＨ
）、７−３５（ｍ、　５Ｈル （ｂｌ　　ｖ酸アンモニウＡ　（６８ｍｌ　）’を前記
Ｂ　（１（１５■）３？よびエタノール（１３ｍ、！り
中の木炭触媒（５２１！１９）上の１０チパラジウムに
添加した。 この混合物を１時間攪拌し、次いで触媒を、ケイソウ土
に通して濾過することにより除去して、エタノール（１
０ｙｌｌ）で洗浄した。罐液卦よび洗液を集めて、溶剤
？蒸発により除去し１．たと仁ろ、（ろＲ，５Ｓ）−５
−［：（ＩＳ）−（１−アミノ−２−シクロヘキシル）
エチル−６−イツプロビル〕テトラヒドロー２−フラノ
ン（Ｃ）が笠間な油状物（６４η）として生じた。この
油状物を、特性規定または精製することなく使用した。 ｆｃ）　　水（１１１１Ａり中のナトリウム８−プロピ
ル−６−（５−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ａ〕ピラジン−６−イルアセテ−）（８８ｑ＞
の溶液’ｋ　ＤＭＦ　（９ｍｌ　）中のＣ（６４１ｎｑ
）の溶液に添加した。ＨＯＢＴ　（３６ｍ９　）　オヨ
ヒＥＤＡＣ（１０４り　′ｌｒ：添加し、この溶液を一
晩中放置し、た。反応混合物を後処理しで、例１に記載
した方法と同様の方法により精製したところ、Ｎ−（（
１８）−２−シクロヘキシル−１−［１（３Ｒ，５Ｂ）
−２，３１４，５−テトラヒドロ−３−イソプロピル−
２−オキソフルー５−イル〕エチル）−２−［８−プロ
ピル−６−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ
［４，’３−ａ〕ピラジンー６−イル〕アセトアミド（
Ａ）が発泡体（１３６〜）として生じた：ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）：　［１，７−２，２（複合ｍ−２７Ｈ）＋　
２−６（ｄｄａ＋　ＩＨ）−３−４（ｔ、ＩＨ）−４−
２−４４５（ｍ、４Ｈ）。 ７．５　（ａｄ、　ＩＨ）、　８．４　（ｍ、　ＩＨ）
、　８．６５　（ｓ、　ＩＨ）。 ８．７　（ｍ、　ＩＨ）、　９．３　（ｄ、　　ＩＨ）
−例　　６ 水（１１１！ｌ）中のナトリウム２−〔８−プロピル−
６−（６−ピリジル）−１，２，４−ドリア・を口（４
，３−ａ〕ピラジン−３−イル〕−６−（３−ピリジル
）プロピオネート（Ａ）　（１２０〜）の溶液ｆ！：Ｄ
ＭＦ（９１／）中の（２８，４８゜５ｓ）−５−アミノ
−Ｎ・−ブチル−６−シフロヘキシルー４−ヒドロキシ
−２−イングロビルヘキサンアミド（９８１１！９）の
溶液に添加した。 ＨＯＢＴ　（４０，５■）およびＥＤＡＣ（１１５■）
を添加し、この溶液を一晩中放置１−だ。この反応混合
物子【例１に記載１〜だ方法と同様の方法により後処理
し、引き続きフラッシュクロマトグラフィーにより溶離
し、その際メタノール／ジクロロメタン（７＝９３ｖ／
ｖ）で溶離したところ、（２８１４８１５Ｂ）＝Ｎ−・
ブチル−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピル−□　５−　Ｃ（２ＲＳ　）　−２−（８−
プロピル−６＝（３−ピリジル）−１，２，４−トリア
ゾロ（４，３−ａｌピラジン−６・−イル）−３＝ｌ−
ピリジル）グロビオンアミｒ〕ヘキサンアミｒが発泡体
（７７ｍ９）とし７で生じた；ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ
／ｃ１４−酢酸）　：　０．２−１．８　（複合ｍ。 ３３Ｈ）、　２．０　（ｍ、　２Ｈ）、　２．９−４．
０　（ＩＪｉ合ｍ＋　３Ｈ）。 ４．９　（ｍ、　ＩＨ）、　７．４　（ｍ、　ＩＨ）、
　７．５　（ｍ、　ＩＨ）、　７．９（町ＩＨ）＝　８
−５　（ｍ−２Ｈ’）＋　８−７　（ｍｅ　２Ｈ，）、
９−３　（ｍ−ｚｎ）；質ｔスペクトル（＋ｖｅ　ＦＡ
Ｂ、　ＤＭＳＯ／ｍ−ニトロベンジルアルコール）　：
　６９７　（Ｍ＋Ｈ）”、　６２４；微量分析、実測値
：　Ｃ，６２゜１；　Ｈ，７゜９；　Ｎ、　１６．０チ
ｙ　Ｃ４１１（３６Ｎ８０３・２Ｈ２０計算値：　ｃ、
　６７．２；　Ｈ，８，２；Ｎ、　１５．３壬。 出発物質Ａを次のようにして得た： ｆａｌ　　例５（ａ）に記載した方法と同様の方法を用
いたが、反応混合物全還境温度で、２時間の代わりに８
時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製
を、溶離剤としてメタノール／ジクロロメタン（１：１
９Ｖ／ｖ勾配的に１：９　ｖ　／　ｖに増大する〕を使
用して実施し、この場合２−〔８−プロピル−６−（６
−ピリジル）＝１　．２，４−一　ト　リ　ア・戸　口
　［：４，３−ａ：ｌ　　ピラジン−５−イル〕・−６
−（６−ピリジル）プロピオネート（Ｂ）　ｋ帯灰白色
の固形物として４７係の収率で得た。融点１４２＝−１
４３°Ｃ（エーテルで擦した後）　；　ＮＭＲ（ｃＤａ
〕、３）：１゜ｌ　（ｄ、　３Ｈ）。 １．２　（ｔ；、　３Ｂ）、　２．１　（ｍ、　ＩＨ）
、　３．４　（ｔ、　２Ｈ）、３．７５（ｄｄｄ＝　２
Ｈ）＝　４−２　（Ｑ、　２Ｈ）、　４−６　（ｔ、　
ＩＨ）、　７．２（ｄｄ、　ＩＨ）、　７゜４５　（ｄ
ａ、　ＩＨ）、　７．６　（ａｔ、、　ＩＨ）、　８．
２（ｓ、ＩＨＬ　　８−３　（ｄｔ、ＩＨ）、８−４　
（ｄ−ＩＨ）、８−５５（ｂｒｓ、　ＩＨ）、　８．７
　（１、Ｒｄｄ）、　９．１　（１、Ｒｄ）；　ｘチル
８−プロピル−６−（３−ピリジル）−１２，４−トリ
アゾロ（４，３−ａ〕−ピラジン−３−イルアセテート
から出発。 （ｂ）　　前記エステル（Ｂ）？：、例３（ｂ）に記載
した方法と同様の方法を用いてエタノール（４，５ｊｌ
ｉ中の０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１，５１Ｗｉ
で加水分解したところ、ナトリウム−〔８−プロピル−
６−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ（：４
，３−ａ：ｌピラジン−３−イル〕−３−（３−ピリジ
ル）−プロピオネート（Ａ）が帯灰白色の固形物（１２
０ｒｎｇ）として生じた：ＮＭＲ（ｄ６−ｐｕｓｏ）：
　１．０　（ｔ、　３Ｈ）、　１．９５　（ｍ、　２Ｈ
）。 ３−３　（ｔ、３Ｈ）、３−４−３−７　（ｍ、２Ｈ）
、４−３　（ｄａｔ　ＩＨ）。 ７．２　（ｍ、　ＩＨ）、　７．５　（ｄａ、　ＩＨ）
、　７．６　（ｍ、　ＩＨ）、８．２−８．５　（ｍｌ
　３Ｈ）？　８．６　（ｄｄ、　１Ｈ）、　９．０　（
ｓ、ＩＨ）。 ９．２　（ｄ、　ＩＨ）。 例　　７ 水（１，５ｍ１）中のナトリウム８−プロぎルー６−（
３−ピリジル）−１，２，４−１リアゾロ［４，３−ａ
）ピラジン−３−イルアセテ−）（１２８ｒｖ）の溶液
ｙｎＭＦ（１５，５ｍ１）中の（２ｓ、４ｓ、５８）−
５−アミノ−６−シクロヘキジルー４−ヒドロキシ−２
１ソプロビルーＮ−メチルヘキサンアミド（Ａ）　（１
１５ｒｎ９）の溶液に添加した。ＨＯＢＴ　（５４■〕
およびＥＤＡＣ（７７ｍｇ）？添加し、この溶液を一晩
中放置した。この反応混合物を例１に記載した方法と同
様の方法によシ後処理し、引き続きフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、その際メタノール／ジクロロ
メタン（１：９Ｖ／Ｖ）で溶離したところ、（２８，４
８，５８）−６−シクロヘキジルー４−ヒドロキシ−２
−イソプロピル−Ｎ−メチル−５−〔８−プロピル−６
−（３−ピリジル）・−１，２，４−）リアゾロ［４，
３−ａ〕ピラジン−６−イル〕アセトアミドヘキサンア
ミドが発泡体（６５１ｎｇ）とシテ生じた；　ＮＭＲ（
ｄ、−ＤＭ８０／ｄ、−酢酸）：　０．７　（ａ。 ６Ｈ）、　Ｏ，，８−１，７（、複合ｍ？　１９Ｈ）、
２．０　（ｍ、２Ｈ）。 ２．２　（ｍ、　ＩＨ）、　２．６　（ｓ、　３Ｈ）、
　３．２５　（ｍおよびｔ、　３Ｈ）、３．７５　（ｍ
、　ＩＨ）、　４．３　（ｍ一部分的にｄ４−酢酸と交
換したルア、６　（ｄｄ、　ＩＨ）、　８．４　（ｄｔ
。 ＩＨ）、　　８．６　（ｄ、　　ＩＨ）、　　９．０　
（８１１Ｈ）、　　９．３　（ｄｄ、ＩＨ）；質量スペ
クトル（＋ｖｅ　ＦＡＢ、　ＤＭＳＯ／ｍ−ニトロペン
ジルアルコールル５Ｂ、５　（Ｍ＋Ｎａ）”、　５６４
　（Ｍ＋Ｈ）”。 ５４６、５３３．４０６．２９７．２８０．２５３　；
微量分析。 実測値：　ｃ、　６５．６；　Ｈ，７，８；　Ｎ、　１
６．６壬：Ｃ３□Ｈ４５Ｎ７０３・Ｈ２０計算値：　ｃ
、　６４．０；　Ｈ，８，１；　Ｎ、１６．８係。 出発物質Ａを次のようにして得た： （ａｔ　　メチルアミン塩酸塩（１１３■）を微細に分
配し、トリエチルアミン（６３９■）を有するＤｕＦ（
１［１ｍｊ）中で、澄明な溶液が得られるまで（約１時
間）攪拌した。Ｄ！Ｊ’　（５ｍ　）中の粗製（２Ｒ８
）−２−［：（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル
−１，６−オキサゾリジン−５−イルコメチル−３−メ
チルブタン酸（７５０ｍ９）の溶液を添加し、引き続き
ＨＯＢＴ　（２２７η）およびＥＤＡＣ（３２２■）を
添加した。この反応混合物を一晩中放置した。 この反応混合物を、例１（ｉ）に記載した方法と同様の
方法を用いて後処理した。残分をフラッシュクロマトグ
ラフィーによシ精製し、その際酢酸エチル／ヘキサン（
３ニアＶ／ｖ）で溶離したところ、（２Ｓ）−２−［（
４Ｓ、５ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−シ
クロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−１，３−オキ
サゾリジン−５−イル〕メチルーＮ、３−ジメチルゾタ
ンアミド（Ｂ）〔より小さな極性の生成物〕が澄明な油
状物（２１１ｒｎｇ）として生じた；　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２）：　０．９　（ａ、　６Ｈ）、　１．１−２．０
　（複合ｍ、　２３Ｈ）、　２．８　（ｄ、　３Ｈ）、
　３．７　（ｍ、　２Ｈ）、５．１゜（ｄｄ、　２Ｈ）
、　５．５　（ｂｒ、　ＩＨ）、　７．３５　（ｍ、　
５Ｈ）。 （ｂ）　　例１（Ｊ）に記載した方法と同様の方法を用
いて、ヤ酸アンモニウム（１０１■）ｅ水／エタノール
（１：　９ｖ／ｖ　；　ｌ　Ｑｍｌ）中のアミド（Ｂ）
（１８２１１Ｉｇ）と木炭触媒上の１０係パラジウム（
９０■）との混合物に添加したところ、後処理後Ｋ（２
８，４８，５８）−５−アミノー６−シクロヘキシル−
・４−ヒ１２０キシ−２−・インプロビル−Ｎ−メチル
ヘキサンアミド（Ａ）が油状物（１１５習）としτケに
た。この油状物を、引き続き精製または特性規定づるこ
となく使用した。 例　　８ 水（ｉ　ｍｌ、　）中のナトリウへ８−プロピル−６−
〔６−ピリジル）−１，２，４＝）リア・をロＣ４，３
−ａ〕ピラジンー５−イルアセテ−ト（８１η）の溶液
金ＤＭＦ　（９ば）中の（２Ｒ９４ｓ、５ｓ）−ｓ−ア
ミノ−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−Ｎ　、　
２−ジメチルヘキサンアミド（Ａ）　（５５ｒｎＱ）の
溶液に添加した。 ＨＯＢ’ｒ　（６３，７■）およびＥＩＩＡＣ（９６η
）を添加し、この溶液を一晩中放置１−た。この反応混
合物を、例１に記載しノζ方法と同様の方法により後処
理１．／　、引き続きフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、その際メタノール／ジクロロメタン（１：
９Ｖ／ｖ）で溶離したところ、（２Ｒ，４８，５８）−
６−シクロベキε／ルー４−ヒＶロキシーＮ、２−ジメ
チル−□５−Ｃ８−プロピル−６−（５−ピリジル１１
．２゜４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−５−イ
ル〕アセトアミドヘキサンアミＶが発泡体（２７ｍｇ）
として生じた；　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ａ、、−Ｄ
ＩＪＳＯ／ｄ　４−酢酸）　：　０．７−１．７　（複
合ｍ、　２１Ｈ）、　２．０（ｍ、　２Ｈ）、２−５　
（ｍ、　　ＩＨ）、　２．５５　（ｓ、　３Ｈ）、　３
．３（ｔ、　２Ｈ）ｐ　３．４　（ｍｙ　ＩＨＬ　３．
８　（ｍ、　ＩＩ（）、　４．３（ｍ。 部分的にｄ−４酢酸と交換した）、７゜６　（ｄｄ、　
ＩＨ）。 ８．５　（ｍ、　ｉＨ）、　８．７　（ｄｄ、　１Ｈ）
１９．０　（Ｓｌ　１ａ）。 ９．３　（ｒｉａ、　１１ｇ；質量スペクトル（→−ｖ
ｅ　ＦＡＢ、　ＤＭＳＯ／グリセロール）　：　５３６
　（Ｍ＋Ｈ）”、　５０５．２９７．九０：微量分析、
実測値：　Ｃ，６２，３；　Ｈ，７，４，Ｎ１１７．６
憾；Ｃ２９Ｈ４１Ｎ７０３・Ｉ（２０計算値：　ｃ、　
６２．９；　Ｈ，７，８；　Ｎ。 １７．７優。 出発物質Ａｔ医のようにして得た： ｆａｌ　　例１（ｈ）に記載した方法と同様の方法を用
いたが、（５Ｒ−４８）　−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−・４−シクロヘキシルーメｆルー５−ヨードメチ
ル−２，２−ジメチル−１，６−オキサゾリジン（０，
９４ｇ）およびプロピオン酸（０，７４９）ならびに比
例量の他の必要な試薬から出発して、粗製（２Ｎ（Ｓ）
−３−（（４Ｂ。 ｓ　Ｓ　）　−３−ヘンジルオギシ力ルビニルー４＝シ
クロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−１゜６−オキ
サ・戸リジンー５−イル〕−２−メチルプロピオン酸（
Ｂ）が澄明な油状物（０，８８、！ｉ’　）として生じ
た。この油状物を、引き続き精製または特性規定するこ
となく使用した。 ｆｂ）　　例７（ａ）に記載した方法と同様の方法全使
用したが、粗製カルボン酸Ｂ　（０，８Ｂ　ｇ　）およ
び比例量の他の必要な試薬から出発して、酢酸エヂル／
ヘキザン（１１Ｖ／Ｖ）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した後に（２Ｒ）−３−Ｃ（４ｓ
、５ｓ）−３−ベンジルオキシ−カルな、＝ルー４−シ
クロヘキシルメチルー２，２−ジメグル−１，６−オキ
サゾ１．１１／−５−イル］　−ｔｉ　、　２−ジメチ
ルプロピオンアミド（Ｃ）が酸量な油状物（２３０Ｉｎ
ｇ）と１、”Ｃ生シｆｒ−；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３Ｃ０
，８〜２．０　（複合ｍ。 ２４Ｈ）、　　２．５　（ｍ、　　［（）、　　２．８
　（ｄ、　　３Ｈ）、　　３−７　（ｍ、ＩＨ）。 ：！１．８　（ｍ、ＩＨ）、５．１　　（ｄａ、ＩＨ）
、５．Ｓ　（ｂｒ、ＩＨ）。 ７．３５　（ｍ、　５Ｈ）；　＆に（２８）−３−［：
（４Ｓ、５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−
シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−１，６−オ
キサゾリジン−５−イル）−Ｎ、２−ジメチルプロピオ
ンアミドが澄明な油状物（２６６■）として生じだ；　
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）；　０．８−２．０　（複合ｍ、
　２４Ｈ）。 ２−５　（ｚ、　ＩＨ）、　２−８　（ｄ、　３Ｈ）、
　３−７　（ｍ、　ＩＨ）、３３−９５（、１■υ、　
　５．１　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　５．４　　（ｂ
ｒ、　　ＩＨ）　、　７７−３５（、５Ｈ）。 （ｅｌ　　例１（Ｊ）に記載Ｌ、た方法と同様の方法全
使用したが、アミドＣ（２２５ｍ９）および比例量の他
の必要か試薬から出発して（２Ｒ，４３，５Ｓ）−５−
アミノ−６・−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−Ｎ、
２−ジメチルへキサンアミｒ（Ａ）が油状物（１３Ｑη
）として生じた。この油状換金、引き続き精製または特
性規定することなく使用した。 例　　９ 例８に記載した方法と同様の方法を用いた力；、（２ｓ
、４ｓ、５ｓ）−５−アミノ−６−シクロヘキジルー４
−ヒドロキシ−Ｎ、２−ジメチルへキサンアミド（Ａ）
（４５’ｎ９）：Ｔｈよび比例量の他の必要な試薬から
出発して、（２ｓ、４８゜５ｓ）−６−シクロヘキジル
ー４−とｒロキシーＮ、２−ジメチル−５−（［８−プ
ロピル−６−（３−ぎりジル）−１，２，４−）リアゾ
ロ（４，３−ａｌピラジン−６−イル〕アセトアミド）
ヘキサンアミドかがラス質の固形物（１５１ｎ９）とし
て生じた；　ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ／ｄ、−酢酸）　
：　０．７−１．７　（複合ｍ、　２１Ｈ）、　２．０
　（ｍ、２Ｈ）。 ２．４　（ｍ、　ＩＨ）、　２．６　（ｓ、３Ｈ）、５
．３（ｔｔ　２Ｈ）、３．４５（ｍ、　ＩＨ）、　３．
９　（ｍ、　ＩＨ）、　４−３　Ｃｍ＝部分的にｄ、−
酢酸と交換した）、　７．６　（ａｄ、　ＩＨ）、　８
．５　（ｍ、ＩＨ）。 ８．７　（ａａ、　ＩＨ）、　９．［ｌ　（ｓ、　ＩＨ
）、　９．５　（ａａ、　ＩＨ）；質量スペクトル（＋
ｖθＦＡＢ、　ＤＭＳＯ／−ｍ；トロペンジルアルコー
ル）　：　５り６　ＣＭ十Ｈ）”、　５０５．２９７゜
２８０゜ 出発物質Ａｔ１−矢のようＫして得た：例１（ｊ）に記
載した方法と同様の方法を用いたが、（２８）−３−Ｃ
（４８，５Ｓ）−り一ペンジルオキシカルボニルー４−
シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−１，３−オ
キサゾリジン−５−イル）−Ｎ、２−ジメチル−プロピ
オンアミド（７０■）および比例量の他の必要な試薬か
ら出発して（２ｓ、４ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−６−シ
クロヘキジルー４−ヒドロ＊シーＮ＋２−ジメチルヘキ
サンアミド（Ａ）が油状物（４５叩）として生じた。こ
の油状物を、引き続き精製または特性規定することなく
使用した。 例１０ 例６に記載した方法と同様の方法を用いたが、（２Ｒ，
４ｓ、５ｓ）−５−アミノ−６−シクロヘキジルー４−
ヒドロキシ−Ｎ、２−ジメチルヘキサンアミド（８０％
ｌ）および比例量の他の必要な試薬から出発して、メタ
ノール／ジクロロメタン（８：９２ｖ／ｖ）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後に２つ
の可能なジアステレオ異性体（２８，４８゜５８）−６
−シクロヘキジルー４−ヒドロキシ−Ｎ、２−ジメチル
−５−（（２Ｒｓ）−２−（８−プロピル−６−（３−
ぎりジル）−１２，４１リアゾロＣ４，３−ａｌピラジ
ン−３−（ル）ｉ−（３−ピリジル）フロピオンアミド
〕ヘキサンアミドを得た。その際一方を発泡体（３８ｒ
Ｒ９）として単離された、よシ低い極性の生成物として
得た；　ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ／ｄじ酢酸）：　０．
５　（ｄ、　３Ｈ）、　０．６−１．７　（複合ｍ、　
１８Ｈ）−２，０（ｍｙ　２Ｈ）、　２．１　（ｍ、　
ＩＨ）、　２．４　（ｓｏ　３）Ｉ）、　３．１５（ｄ
ｄ、　ＩＨ）、　３．２　（ｔｔ　６Ｈ）、　３．４　
（ｄｄ、　ＩＨ）＋　３．６Ｃｍ−ＩＨ）、３−８　（
ｍ−ＩＨ）、４−９　（ｄａｔ　ＩＨ）、７−３５（ｄ
ｄ、　ＩＨル　７゜５５　（ｄ、ｄ、　ＩＨ）、　　７
．８　（ｄ、　１）（）、　８．４５（ｆｎ、　２Ｈ）
ｐ　８．６　（ｍｅ　２Ｈ）、　９．２　（Ｓ、　ｉＴ
（”ｉ、　９．３　（ａ。 ｉ　−１−：　、＞　’、　、：ａ４．￥　、ベクトク
〆Ｃ”　Ｆ、〜ｒｈ　（Ｏ！ｖｉ＋Ｅ　（’、’）、・
”　’ノ七ロール）：　６２７　（Ｍ＋Ｈ）＋、　６０
９．５９６．３８８．３７１．３４３゜２８Ｓ；他方上
、発泡体（２５％ｌ）として単離された、より高い極性
の生成物として得た；　ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ／ｄ、
−酢酸）　：　０．７−１．５　（複合ｍ、　２１Ｈ）
。 ２−０　（ｍ−２Ｈ）、２−４　Ｃｍｅ　ＩＨ）−２，
６（ｓｒ　３ＨＬ３．２　（ｍ、　２Ｈ）、　　３．３
５　（ｍ、　　２Ｈ）、　５−８　（ｍ、　ＩＨ）　。 ３−９　（ｍ＋　　ＩＨ）−４−８（ａｄｐ　　ＩＨ）
、７．４　（ｄｄ−ＩＨ）−７，６（ｄｄ、　ＩＨ）、
　７．８　（ｄ、　ＩＨ）、　８．５　（ｍｓ　２Ｈ）
。 ８．６　（ｍ、　２Ｈ）、　９．３　（ｄおよびｓｔ　
２Ｈ）；質量スペクトル（＋　ＦＡＢ、　ＤＭ８０／グ
リセロール）　：　６２７（Ｍ＋Ｈ）”、　６０９．５
９６．３８８．３７１．３４３．２８０；両掲性体は、
１，２．４−トリアゾロＣ４、３−ａ〕ピラジン核に結
合された炭素原子において、未知ではあるが相対する配
置？有している。 例１１ 例８に記載した方法と同様の方法を用いたが、（２ＲＳ
　＊　４８　ｅ　５８　）　−５−アミノ−Ｎ−ジチル
−６−シフロヘキシルー４−ヒドロキシ−２−メチルへ
キサンアミド（Ａ）　（１２０■）および比例量の他の
必要な試薬から出発して（２Ｒ８，４８，５８）−Ｎ−
ブチル−６−シクロヘキジルー４−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−（〔８−プロピル−６−（３−ピリジル）−
１゜２．４−トリア・戸口Ｃ４，３−ａ　）ビラジンー
６−イル〕ア七Ｆ・アミＦ）ヘキサンアミドかがラス質
の固形物Ｃ２０ｍ９）とし７て生じた；　ＮＭＲ（ａ、
−ＤｖｓＯ／ｄ４−酢酸）二０．７−１．７（複合町２
８Ｈ）　。 ２．０　（ｍ、　２Ｂ）、　２．４　（ｍ＝　ＩＨ）、
　３．０　（ｍ、　２Ｈ）、３．２５（Ｌ　２Ｈ）＃　
３−４　（ｍ、　１Ｈ）−３−７５および３ｏ９（双方
ｍ、比１：１．トータルＩＨ）＝　４．３　（ｍ、部分
的にｄ、−酢酸と交換した）、　７．５５　（ａａ、　
ＩＨ）、　８．４５（ｍ、　１Ｂ）、　８．６５　（ａ
ａ＊　ＩＨ）、　９．０　（ｍ、　ＩＮ（）、　９．３
（ｓ、　ＩＨ）；質量スペクトル（＋　ＦＡＢ、　ＤＭ
ＳＯ／グリセロール）：　５７８　（Ｍ＋Ｈ）”、　５
６ＵＬ　５［１５Ｆ　２８０；微量分析、実測値：　ｃ
、　６５．１；　Ｈ，８，２；　Ｎ、　１６．６チ；Ｃ
３２Ｈ４７Ｎ、０３．０．５Ｈ２０計算値：　ｃ＋　６
５．５；　Ｈｌ　８．２：Ｎ、　１６．７’ｌ。 出発物質Ａ全欠のようにして得た： （ａ、）例１　（ｊ、）に記載し７た方法と同様の方法
を用いたが、粗製（２Ｒ３）−３−［（４ｓ、５ｓ）−
３−ベンジルオキシカルざニル−４−シクロヘキシルメ
チル−２，２−ジメチル−１，３−オキザブリジン−５
−イル〕−２−メチルプロピオン酸（１，０５ｇ）およ
び比例量の他の必要な試薬から出発して（２Ｒ８）−３
−［（４ｓ。 ５　Ｓ　）　”−３−ベンジルオキシカルボニル−４−
シクロヘキシルメグルー２．２−ジメチル−１゜６−オ
キサゾリジン−５−イル）−Ｎ−ブチル−・・２−メチ
ルブロピオナンアミ）’　（Ｂ）　ｅ　ｉ明な油状物（
１６０η）として得た〔酢酸エチル／ヘキサン（３ニア
ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した後〕；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　０．９　（
ｔ、　３Ｈ）、　１．０−２．０　（複合ｍ。 １９Ｈ）＝　２−４　（ｍ、ＩＨ）−３−２５（ｍ＋　
２Ｈ）−３−７（ｍ。 ＩＨ）、　３．８および５．９（双方ｍ、比ＣＩ、　）
−タルＩＨ）；　５，１　（ｍ、　２Ｈ）、　５．４お
よび５．７（双方ｂｒ。 比１：１．トータルＩＨ）、　７．３５　（ｍ、　５Ｈ
）。 （１））例１（ｊ）Ｋ記載した方法と同様の方法を用い
たが、アミドＢ（１６０％’）および比例量の他の必要
な試薬から出発して、（２Ｒ８，４Ｓ。 ５８）−５−アミノ−Ｎ−ブチル−６−シフロヘキシル
ー４−ヒドロキシ−２−メチルヘキサンアミド（Ａ）を
油状物（１２０〜〕として得た。 この油状物を、引＾続き精製または特性規定することな
く使用した。 例１２ 例８に記載した方法と同様の方法を用いた２５ｉ１（４
８，５８）−５−アミノ−Ｎ−ブチル−６一シクロへキ
シル−４−とげロキシー２．２−ジメチルヘキ・サンア
ミド（Ａ）（８０ｒｎ９）および比例量の他の必要な試
薬から出発して、（４ｓ。 ５Ｂ）−Ｎ−ブチル−６−シクロヘキジル−４−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチル−５−ｃｃｓ−プロピル−６−
（６−ピリジル）−１，２゜４−トリアゾロ［４，３−
ａｌピラジン−３−イル］アセトアミド）ヘキサンアミ
ｙｔがラス質の固形物（２０■）として得た；　ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ／ｄ４−酢酸）：　０．８−１．７　
（複合ｍ、　３１Ｈ）；　２．Ｄ（ｍ、　２Ｈ）、　３
．０　（ｔ、　２Ｈ）、　３．２５　（ｔ、　２Ｈ）、
　３．５（Ｉｆｆ、　ＩＨ）、　３．７５　（ｍｙ　Ｉ
Ｈ）、　４−３　（ｍ１部分的にｄ４−酢酸と交換した
）、７゜５５　（ａａ、　ＩＨ）、　８．４５　（ａｔ
。 ＩＨ）、　８−６　（ｍ、　１Ｈ）、　８−９　（ｓ、
　ＩＨ）、　９．２５　（ｍ、１Ｈ）；質量スペクトル
（＋　Ｆ’ＡＢ、　ＤＭＳＯ／思−ニトロヘンｓ）　／
ｌ／　７　／Ｉ／　コー　ル戸６１４　（Ｍ＋Ｎａ）”
、　５９２（Ｍ＋Ｈ）”、５７４，５１９，４０５，２
９７，２８０゜出発物質入を次のようにして得た： （ａ）　　例１（ｈ）に記載した方法と同様の方法を用
いたが、イソ−酪酸（５５０叩）および比例量の他の必
要な試薬から出発してＨＭＰＡの添加なしに、３−Ｃ（
４８，５８）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−シ
クロヘキシルメチル−２゜２−ジメチル−１，３−オキ
サゾリジン−５−イル）−２，２−ジメチルグロピオン
酸（Ｂ）　を澄明な油状物（６５０ＷＩ９）として得た
。この油状物を、引き続き精製または特性規定すること
なく使用した。 （ｂ）　　例１（１）に記載した方法と同様の方法’を
使用したが、粗製カルボン酸Ｂ（６５０＊）および比例
量の他の必要な試薬から出発して、６−１ｍ（４ｓ、５
ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−シクロヘキ
シルメチル・−２、２−ＳＰメチル・・１，６−オキサ
・戸リジンー５−イル〕−ＩＨ−ブチル−・２，２−ジ
メチルグロビオンアミド（Ｃ）　を澄明な油状物（１２
０■）とし′Ｃ゛得た：Ｎ皿（ＣＤＣｌ２）：　１．０
　（ｔ、　３Ｈ）、　１．１−１．８　（複合ｍ、　３
４Ｈ）？　３．３　（ｍ、　２Ｈ）、　３．７５　（ｍ
、ＩＨ）ｅ　４．０（ｍ、ＩＨ）、５−２　（ｄｄｅ　
　２Ｈ）−７−４（ｍ、５Ｈ）−（Ｃ）　　例１（ｊ）
に記載した方法と同様の方法を用いたが、アミド（Ｃ）
　（１２０■）および比例量の他の必要な試薬から出発
して（４Ｓ、５Ｂ）−５−アミノ−Ｎ−−エチル−６−
シクロヘキジルー４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルヘ
キサンアミド（Ａ）　ｔ”油状物（８０ｒｎ９）として
得た。この油状物を、引き続き精製または特性規定する
ことなく使用した。 例１３ 例６に記載した方法と同様の方法を用いたが、（２８，
４８，５８）−５−アミノ−６−シクロヘキジルー４−
ヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエ
チル）ヘキサンアミド（Ａ）（８０１１ｕｉ）および比
例量の他の必要な試薬から出発して、メタノール／ジク
ロロメタン（８：　９２ｖ／ｖ　）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーによシ精製した後に、（２Ｓ−４
８＊　５ｓ　）−６−シ１０へ＊シルー４−ヒｙ＊ロキ
シー２−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−
５−Ｃ（２Ｒ８）−２−（８−プロピル−６−（３−ぎ
りジル）−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ：ｌぎ
ラジンー３−イル）−３−（３−ピリジル）−プロピオ
ンアミド〕へキサンアミドを発泡体（４０１Ｖ）として
得た；ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ／ｄ、−酢酸）：　０．
２−１．８　（複合ｍ、２５Ｈ）、２−０　（ｍｙ　　
３Ｈ）、　　３．００−３．４　（複合ｍ、　　１１Ｈ
）、３．７（ｍｙ　ＩＨ）、　３．８　（ｍｌＩＨ）、
　４．８　（ｍ、　ＩＨ）、　７．４　（ｍｅＩＨ）、
　７．６　（ｍ、　ＩＨ）、　７．８　（ｍ、　ＩＨ）
、　８．５　（ｍ、　２Ｈ）。 ８．７　（ｍｓ　２Ｈ）、　９．３　（ｍ、　２Ｈ）；
質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ、　ＤＭＳＯ／ｍ−ニド
Ｃｌベンジルアルコール）：６９９　（Ｍ＋Ｈ）”、　
６２４゜ 出発物質（Ａ）　ｔ−次のようにして得た：（ａｔ　　
例１（ｉ）Ｋ記載した方法と同様の方法を用いたが、粗
製（２Ｒｓ）−２−［（４ｓ、５ｓ）−３−ベンジルオ
キシカルボニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−
ジメチル−１，３−オキサゾリジン−５−イルコメチル
−３−メチルデタン酸（１，１１ｇ）および２−メトキ
シエチルアミン（１８８＃）ならびに比例量の他の必要
な試薬から出発して、酢酸エチル／ヘキサン（１：４ｖ
／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した後に、（２８）−２−［：（４ｓ、５ｓ）−３
−ベンジルオキシカルボニル−４−シクロヘキシルメチ
ル−２゜２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−５−
イルコメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチ
ルブタンアミド（Ｂ）〔よシ少ない極性の生成物〕を澄
明な油状物（２８５〜）として得た；　ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）：　０−９　（ｄ、　６Ｈ）、１．１−１．９（
複合ｍ、　２２Ｈ）、　２．１　（ｍ、　ＩＨ）、　３
．３５　（ｓｒ　３Ｈ）。 ３．５　（ｍ、　４Ｈ）、　３．７　（ｍｙ　２Ｈ）、
　５．１　（ｄｄ、　２Ｈ）、６．０（ｂｒ、　ＩＨ）
、　７．４　（ｍ、　５Ｈ）。 （ｂ）例１（ｊ）に記載した方法と同様の方法を用いた
が、アミｒＢ　（１３０ｒｎ９）ｂよび比例量の他の必
要な試薬から出発して（２８，４８，５８）−５−アミ
ノ−６−シクロヘキジルー４−ヒＶロキシー２−インプ
ロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ヘキサンアミド（
Ａ）　ｔ−油状物（８２η）として得た。この油状物を
、引き続き精製または特性規定することなく使用した。 例１４ 例６に記載のと同じ方法を使用するが、（２Ｓ、４８．
５８）−５−アミノ−６゛−シクロヘキシル−４−ヒド
ロキシ−２−１ンプロぎルーＮ−（２，２−ジメチル−
３−ジメチルアミノプロピルヘキサンアミド（４）　（
１０９■〕および比例するＩの他の必要な試薬から出発
し、エタノール／ジクロロメタン（１：　４　Ｖ／Ｖ　
）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによる精
製の後Ｎ　　Ｃ２Ｂ１４Ｂ、５Ｓ）−６−シクロヘキジ
ルー４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ−（２，２
−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピル）−５−（（
２Ｒ８）−２−（８−プロピル−６−（３−ピリジル）
−１，２，４−トリアゾロ［：４，３−ａ］ピラジン−
３−イｋ）−３−Ｃ５−ピリジル）プロピオンアミド〕
ヘキサンアミドが泡状物（４４ＷＩｇ）として得ら１Ｂ
）＃　　３．９　（ｍ、　　ＩＨ）、　　４．９　（ｍ
、　　ＩＨ）１　７．４　（ｍ、　　ＩＩυ、７．６　
（ｍ、　　ｌＨ）、　　７，８　（ｍ、　　１Ｉ（）、
　　８．５　（ｍ、２Ｈ）、　８．７（１１１Ｉ、２Ｈ
）−９−３（ｒｎ−２Ｈ）；質量、スペクトル（十ｖ６
ＦＡＥ、　ＤＭＳＯ／ｍ　−ニトロベンジルア＃　コ−
／ｌ／　）　ニア５４　（Ｍ＋Ｈ）”。 出発物質Ａ′ｆ：以下のようにして得た：（ａ）　　例
１（］）に記載のと同じ方法を使用するが、粗製（２Ｒ
８）〜２−　Ｃ（４Ｓ　、　５　Ｓ　）　−３−ペンジ
ルメキシ力ルボニルー４−シクロヘキシルメチル−２，
２−ジメチル・１，３−オキシ−・戸すソンー５−イル
］メチルー３−メチル！テ′ノン酸（６２０〜）および
２，２−ジメチル−６−シメチルアミノプロビルアミン
（１６３’ｆｆ９）およびそ゛れに比例す′る量の他の
必要な試薬から出発し、酢酸エチル／ヘキサン（４：ｌ
ｖ／ｖ）で溶離させるフラクシュクｒ３マドグラフィー
による精製の後、（２Ｓ）　−’　２　’−Ｃ（４Ｓ　
＃　５５）−６−ペンジルオキシカルざニル・−４−７
クロ・−・キシルメチル−２，２−ジメチル−１，３−
オキ勺シリジンー５−イル〕メチル−Ｎ　−（２゜２・
・ジメチル−６−ジノチｌトアミノグロぎル）−６−メ
チルゾタンアミド（Ｂ）　［：わずかに極性の物質］（
１５８１１ｉ９）か澄明な油状物として得られた；　Ｎ
Ｍ’Ｒ（ｅＤｃ１３）二〇−９（ｓ、１２Ｂ（）、１−
１−２．０（ｒｎ、２３Ｈ）、２．３　　（ｍ、８Ｈ）
、３．２　　（ｍ、２Ｈ）、　　６．７（ｒｎ、　ＩＨ
）、　３．８　（ＩＩＩ、　ｔｎ）、　５．１　（ｄｄ
、　２Ｈ）、　７．４（ｍ、　５Ｈ）− ｆｂｌ　　例Ｎｊ）Ｋ記載のと同じ方法を使用するが、
アミ１’Ｂ（１５０〜）および比例する量の他の必要な
試薬から出発し、、（２ｓ、４ｓ、５ｓ）−５−アミノ
１−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−シメチルアミノ
プロビル）ヘキサンアミド（Ａ）が開明な油状物（１７
０１１１１９）として得られた。これをさらに精製また
はキャラクタリゼーションをせずに使用した。 例１５ ２−ジメチルアミノエチルアミン（５ｍｌ）およびジオ
キサン′（５１１１）中のＮ−４ｍ２−シクロヘキシル
−１−（Ｓ）　−Ｃ（３ｓ　、　５　ｓ　）　−２。 ５．４．５−テトラヒドロ−３−インプロビル−２−メ
キソノル−５−・イル〕エチル−（２Ｒ８）−２＝Ｉ：
８・−プｌ：ｌビル−６−（３−ピリジル）　−１、２
、４−＝　）す１ゾｏｃ４，３−ａ：）ピラジン−６−
イル〕−６−ｃ３−ピリジル）プロパンアミド（Ａ）　
（２５６グ）溶液を６時間１００°Ｃに加熱した。Ｊ揮
発性物質全蒸発除去１−かつ残分をクロロホルム（２０
が）中に溶かした。溶液金水（４ＸｉＯ’）、次に飽和
塩化ナトリウム閤液（１０ｄ）で洗浄し、かりくＣ燥（
ＭｇＳＯ４）させた。溶剤を蒸発除去し、かつ残分全メ
タノール／ジク１コロメタン（１：９Ｖ／’Ｖ〜４：６
Ｖ／Ｖ、漸次に変化させる）で溶離さぜるフラッシュク
ｏ　ン）グラフィ・−・により精製した。こうして（２
Ｓ　ｐ　４　Ｓ　ｐ　５　Ｓ　）　”−Ｑ−シクロヘキ
シル−４・−ヒドロキシ−２−イソプｌｌ：ｌ　ｅル〕
−Ｎ−・／　２　＋　シメチルアミノゴニチル）−５−
Ｉ：　（２Ｒ，Ｓ　）　−２−（８−プロピル−６−（
６−ピリジル）−１，２，４１＝リアゾロ［４，３−ａ
〕ピラジン−５−イル）−５−（３−ピリジル）プロピ
オンアミド〕ヘキサンアミドの２つの可能なジアステレ
オマーが得られ、ひとつはわずかに極性の物質とし、て
、エーテルで粉砕した後白色の粉状物（９１■）で、分
離された；　ＮＭＴ（（ｄ６−ＤＭｓｏ／ｄ４−酢酸）
：　０．３（ａ、　３■■）、　０．５　（ｄ、　３Ｈ
）、　０．６−１．８　（複合ｍ、２０．＋（）。 ２．０　（ｍ、　２Ｈ）＋　２．８　（ｓ＋ｍ、　７Ｈ
）、　２．９　（ｍ、　ＩＨ）、６４゜０−３．４　（
複合ｍ−６Ｈ）−５，６（ｍ、　１Ｈ）、　３．９（ｍ
。 ｉＨ）　４゜８　（ｄｄ−ＩＨ）−７−４（ｄｄ−ＩＨ
）、７−６　（ｄａ。 １Ｈ）＝　７−８　（ｄ、ＩＨ）、８．５　（ｍ、２Ｈ
）−８−＜Ｓ５　（ｍ、　’；ＩＨ）−９−３（ｓ、Ｉ
Ｈ）、９−３５　（ｄ、ＩＨ）：質量スー？クトル（＋
ｖｅ　ＦＡＢ、　ＤＭＳＯ／グリセリン）＋　７１２　
（ｌｖｔ’Ｈ＞”。 ６２４、４９６．３８８．３７１．３４３．２８０；微
量分析、実ａｍ　’　Ｃｐ　６２−０：　Ｌ　７−４ｓ
　ｂＬ　１５−Ｎ；ＣａｏＨａ、７Ｎ＊０３．３Ｈ２０
理論値：　Ｃ，、’＋２，７；　Ｈ，８，２；　Ｎ、　
１６．５＝１ｉ゛ならびに他方はより−・層極性の物質
として、ニー・チルで粉砕後、白色の粉状物（１０７〜
）の形で分離された；　ＮＭｌ（（ａ６−ＤＭｓｏ／ａ
、−酢酸ル０．７−１．８　（６１合ｍ、　２６Ｈ）、
　２−０　（ｍ、　２Ｈ）、、２．８（ｓ。 ６Ｈ）、　３．１−３．５　（複合ｍ、　８Ｈ）−３，
７（ｍ、　ＩＨ）。 ３．９　（ｍ、　　１Ｈ）＝　　４．８５　（ｄｄ、　
　ＩＨ）、　　７．４　（ｄｄ、　　ＩＨ）。 ７．６　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　７．８　（ｍ、　　
ＩＨ）、　　８．５　（ｍ、　　２Ｈ）。 ８．６５　（１２Ｈ）、　９．３　（ｄ＋ｓ、　２Ｈ）
；質量スペクトル（＋ｖｅ　ＦＡＢ、　ＤＭＳＯ／ｍ−
＝　）　Ｏベンジルアルコール）：　７１２　（Ｍ＋Ｈ
）”、　６２４；微量分析、実測値：（、ｅ　　６４．
７ｙ　　Ｈｅ　　７．８．　　Ｎｅ　　１６．８’Ｌ　
　Ｃ４０Ｈ５７Ｎ９０３−２Ｈ２０理論値：　ｃ、　６
４．３；　Ｈ，８，２；　Ｎ、　１６．９チ：　２つの
異性体は１，２．４−）リアゾＥ：ｌ［４、３−ａ：ｌ
ピラジン核に結合する炭素原子で未知の、しかし逆の配
置を有する。 出発物質Ａを以下のようにして得た： （ａ）　　エタノールｃｓｏｍり中の（３ｓ、５ｓ）−
５−Ｃ（１８）−（１−７ジＦ−２−シｐ。 ヘキシル）エチル−３−イングロビル〕テトラヒドロー
２−フラノン（欧州特許第０２５８１８３号明細書の記
載に従って得た）　（２，６９ｇ）溶液を、１気圧にお
いて１０９ｇパラジウム炭素触媒（２８０ＷＩｇ）上で
水素添加した。水素の受容が終了した後、触媒をケイソ
ウ土を通する過によって除去し、ろ液を蒸発させると（
３８、５５）−５−［（Ｉ　５）−１−アミノ−２−シ
クロヘキシル）エチル−６−インブロビル］テトラヒド
ロー２−フラノン（Ｂ）　（２，４８ｇ）、融点４７〜
４８°Ｃ（ヘキサンから）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　０．８−１．９　（複合ｍ、
　１９Ｈ）、　２．１（ｍ。 ３Ｈ）、　２．６　（ａａａ、　ＩＨ）、　２．８５　
（１、Ｒｍ）、　４．２　（ＩＨ。 ｍ）・ （ｂ）　　水（１０１１４）中の２−〔８−プロピル−
６−（６−ピリジル）−１，２，４−）１アゾロ［４，
３−ａ〕ピラジン−３−イル〕−６−（３−ピリジル）
プロピオン酸ナトＩＪウム（３，９５ｇ）溶液金、ＤＭ
Ｆ　（９０ｍｌ　）中のアミンＢ　（２，４８ｐ）溶液
に加えた。ＨＯＢＴ　（１，３０ｇ）およびＩｉ！ＤＡ
Ｃ（１，８５９）を加え、かつ溶液を１８時間放置した
。揮発性物質を蒸発により除去し、かつ残分を酢酸エチ
ル（２００ｆｆｌＡりおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶
液（２０ｏｍり間に分配した。有機相を分離し、かつ水
（２００ｇ）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（２００
ｄ）で洗浄した。 有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、かつ溶剤を蒸発によ
シ除去した。残分をメタノール／ジクロロメタン（１：
９ｖ／Ｖ）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー
で精製すると、Ｎ−（２−シクロヘキシル−１−（Ｓ）
　−Ｃ（乙ｓ、５ｓ）−２，３，４，５−テトラヒＶ口
・−３−インプロビル−２−オキソフルー５−イル〕エ
チル−（２Ｒ８）−２−（８−プロピル−６−（３−ピ
リジル）−１，２，４−）リアゾロ〔４，３−ａ）ピラ
ジン−３−イル］−３−（３−ピリジル）グロビオンア
ミド（Ａ）が白色の粉状物（４，１４ｇ）、融点２００
〜２０２℃（エーテルで粋砕後）として得られた；　Ｎ
ＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ／ｄ４−酢酸）：　０．６　（ｄ
、　＋５Ｈ）、　０．７−１．９　（複合ｍ。 ２ＤＨ）、　２．０　（ｍｙ　２Ｈ）＋　３．４　（ｍ
ｔ　３Ｈ）、　３．９　（ｍ、２Ｈ）ｓ４．３　（ｍｔ
　ＩＨ）、　４．８５　（ｍ、　１Ｈル　７．４　（ｍ
、　ＩＨ）、７．６（Ｉｆ＋ｐ　ＩＨ）−７−９（ｍｅ
　ｌｙ：ｊ）、　８−５　（ｍｙ　２Ｈ）−８−７（ｍ
ｔ２Ｈ）、　９−１．９．３　（２ｓ、比１：１．全Ｉ
Ｈ）、　９．３，９．３５（２ｄ、比１：１．全１Ｈル 例１６−２２ 例１５に記載のと同じ方法を使用するが、２−ジメチル
アミノエチルアミンの代わりに式Ｒ８ＮＨ２の適当に置
換された１級アミンから出発し、式ｌ〔式中、Ｒ１はプ
ロピルを表わし、Ｒ２は３−ピリジルを表わし　Ｒ３は
（６−ピリジルコメチルを表わし　Ｒ４はシクロヘキシ
ルメチルを表わし、Ｒ６はイソプロピルを表わし、かつ
Ｒ５およびＲ２は両方とも水素を表わし、ならびにこの
化合物の構造のフラグメン）　−Ｃｏ。 ＮＨ，ＣＨ（Ｒ４）、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２，Ｃ（Ｒ’
ＸＲ６）−のキラル中心はＳ−配置を有する〕の化合物
が収率１９〜７９壬で得られた。Ｎｎおよび質量スペク
トルの特性値“を以下に示す： （例１６）：Ｒ８＝２−アミノエチル；７Ｈ）、　　３
．８　（ｍ、　　ＩＨ）、　４．６　（ｍｅ　　ＩＨ）
、　　７．５　（ｄｄ、１）１）。 ７．６　（ｄｄ、ＩＨ）、７．８　（ｄ、１Ｈ）、８．
５　（ｍ、、’ｉＨ）。 ステレオマ−”、　ＮＭＲ：　０．６−１．８　（複合
ｍ、２５Ｈ）、　　２．０　（ｍ、　　３Ｈ）、　　３
．０　　（ｔ、　　２Ｈ）、　　５．２−３．６　（複
合ｍ、　７Ｈ）＄　３．８　（ｍ、　ＩＨ）、　４．９
　（ｍ、　ＩＨ）、　７．４（ａｄ、ＩＨ）、７．６　
（ａｃｉ、ｉＨ〕、７．９　（ｍ、ＩＨ）、８．５（＋
ｎ、　３Ｈ）、８．６５　（ｃｉａ、　１Ｈ）、　９．
３５　（ｄおよびＳ。 ２Ｈ）；質量スペクトル：　６８４　（Ｍ且■）暑（例
１７）：Ｒ’＝３−アミノプロピル；ジアステレオマー
”の１：１混合物として分離、Ｎｗ：　０．２−２．１
　（複合ｍ、ろＯＨ）、　２−７　（ｍ、２Ｈ）。 ３−２　（”＋　６Ｈ）−３−６（”、１ＨＬ　３−８
５　（ｍ、ＩＨ）。 ４．８　（ｍ、　ＩＨ）、　７．３５　Ｃｍ、　ＩＨ）
、　７．５５　（”＋　ＩＨ）。 ７．８　（ｍ、　ＩＨ）−８−５（ｍ、　２Ｈ）、　８
．６　（ｍ、　２Ｈ）、９．３（ｍ、２Ｈ）；質量スペ
ク）　ル：　６９８　（Ｍ＋Ｈ）”；（例１８　）　：
　Ｒ’・−６−ピリジルメチル；ジアステレオマー１：
１混合物どして分離、ＮＭＲ；０．２−１．８　（複合
ｒｎ、　２５ＨＬ　２．０　（＋ｎ、　３ＨＬ　３．１
−３．５　Ｃ１１合ｍ、　２Ｈ）、３．６−３．９　（
Ｗ合ｍ、　２Ｈ，）、　４．２および４．４　（２ｓ、
比１：１．全２１−＋）、　４．８　（ｍ、　ＩＨ）。 ７゜３　　（ｎｉ、３Ｈ）−７−７（ｍ、３ｎ）、ｓ、
４ｓ　　（”−３Ｈ）。 ８１．６　（ｍ、　２Ｈ）、　９．３　（ｍ、　２Ｈ）
：質量スペクトルニア３２　（Ｍ＋Ｈ）暑 （例１９）：Ｒ８＝ｌ−（Ｎ−モルホリノ）エチル； （ｍ＝　　ＩＨ）＝　　７−９　（”−ＩＨ）−８−５
（ｍ＋　　２ｒｑ）、　　８−６５（８−６５（、９，
２５（２Ｓ、比１：１．　ＩＨ）、　９．３　（ｍ、　
ＩＨ）；質量スペクトル：　７５４　（Ｍ＋Ｈ）＋；（
例２０）：Ｒ８＝２−（Ｎ−ピペラジニル）エチル： ４Ｈル２．９−３．５ （ｍ、ＩＨ）、４゜８ １Ｈ）、７．８（ｍ。 ９、ろＣｍ、２Ｈ）； ｃＩＡ　ｍ、　１２Ｈ）、　３．６　（ｍ、　ＩＨ）、
３．８（ｍｓ　　ＩＨ）−７−３（ｍ＝　　ＩＨ）−７
−６Ｃ”−ＩＨ）、　　８．４５　（ｍ、　　２Ｈ）、
　　８．６　（ｍ、２Ｈ）−質量スベクトル：　７５３
　（ＲＪ十Ｈ）”；（例２１）：Ｔ（８＝４−ヒドロキ
シジチル；２、［１（ｍ、　３Ｈ）−２−８−、り、４
　（ＨＩＩｌ基、８Ｈ）、３−６　（ｍ。 １）Ｎ）、ろ、８　（ｆｆｉ、　ｉＨ）、　４．８　（
ｃｉｃｉ、　ＩＨ）、　７．３　（ｄｄ、ＩＨ）、　７
．５　（ｄａ、　Ｉｎ）、　７．７　（ｍｅ　ＩＨ）、
　８．４　（ｍ、　２Ｈ）。 ８．６（ｍ、　２Ｈ）、　９．１５　（ｓ、　ｉＨ）、
　９．３　（ｄ、　１Ｈ）：質１ｉ（）、　３．８　（
ｍ、　ＩＨ）、　４．８４　（ａａ、　ＩＨ）　７．３
５　（ａａ。 ＩＨ）−７，６（ａｄ、　ＩＨ）−７，８５（ｍ、　Ｉ
Ｆ（）、　８．５　（ｍ、２Ｍ）−８−７（ｍ−２Ｈ）
−９−２（ｓ−ＩＩＩＬ　９−２５　（ｄ−ＩＨ）：質
量ス槓りトル７１３　（ｈ、ｕ−ｈυ１；（例２２　）
　：　Ｒ’　＝　２−ヒドロキシ゛エチル：ノアステレ
オマ−１：１混合物としで分離、ＮＭＲ：ハ ０．２−１．７　（ｑ　　ｍ、　２５Ｈ）、　２−０　
（ｍ、　３Ｈ）、　３−１１１−３．５ｃに＠ｍ、　８
Ｈ）、　３．６５　（ｍｅ　ＩＨ）、　３．８　（ｍ、
　ＩＨ）、４．８（ｉｌｌ、　ＩＨ）、　７．５　（ｍ
。ＩＮ（）＊　７−６　（ｍ、ＩＨ）、７−８　（ｍ。 ＩＨ）、　８．４　（ｍ、　２Ｈ）、　８．６（ｍ、　
２Ｈ）、　９．３　（＋ｎ、　２Ｈ）：質量スペクトル
：　６８５　（Ｍ＋Ｈ）□〔”ＮＭＲスペクトルは溶剤
としてｄｄ−ＤＭＳＯ／　ｄ４酢酸金用いて得られ；か
つ質量ス・突りトルは＋ｖｅ　ＦＡＢ金用いて得られた
。 ”例１６　、　Ｉ　７および２０において生成物のフラ
ッシュクロマトグラフィーによる精製ハ、アンモニア水
溶液／メタノール／ジクロロメタン１：１９：１８［基
、１：９：９０および１：ｉ’；’：ｓｏｗ／ｖの比の
混合物それぞれで溶離させるζ、とによって実施した。 〕 例２３ ヘキサン（１，４ｍ１）中のジメチル塩化アルミニウム
１Ｍ溶液金、アルゴン雰囲気下Ｄ℃において無水ジクロ
ロメタン（１０ＦＩｌ中のＮ−メチルブチルアミン（０
，１７１ｄ）の攪拌された溶液に加えた。温度を１５分
間０°Ｃに保持し、その後無水ジクロロメタン（１０肩
ｌ）中のＮ−〔２−シクロヘキシル−１・・（Ｓ）　−
（３８、５Ｂ　）　−２＋　３　＋　４　＋　５−テト
ラヒドロ−６−イツブτ１ビルー２−オキソフＪＩ−５
−・イル−１エチルー（２Ｒ８）−２−（８−プロピル
−６−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ（：
４．３−ａ）ピラジン−３−イル〕−３−（３−ぎりジ
ル）プロパンアミド（２２０Ｔｎ９）溶液を加えた。溶
液を還流下に６時間加熱し、次にリン酸緩衝液ｐＨ７の
水溶液（２０１Ｌｌ）ｔ−加えた。有機相を分離し、飽
和塩化ナトリウム溶液（２０＋１１７）で洗浄しかつ乾
燥させた（ＭｇＳＯ４）。 溶剤を蒸発により除去し、かつ残分をメタノール／ジク
ロロメタン（３：９７ｖ乙Ｖ〜１：９ｖ／Ｖに漸次に変
化させる）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー
によシ精製すると、（２Ｓ、４８ｔ５Ｓ）−Ｎ−ジチル
−６−シフロヘキシルー４−ヒＶロキシー２−イソプロ
ピル−Ｎ−メチル−５−（（２Ｒ８）−２−（８−プロ
ピル−６−（３−ピリジル）−１，２゜４−トリアゾロ
（４，３−ａ）ピラジン−３−イル）−３−（３−ピリ
ジル）プロピオンアミド〕ヘキサンアミドが得られ、こ
れはエーテルで粋砕した後白色粉状物（５０１ｎ９）と
して分離された；　ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭ８０／ｄ、酢酸
ル０．２−１．７（複合ｍ、　３２Ｈ）、　２．０　（
ｍ、　３Ｈ）、　２．５−３．５　（１１合ｍ＋９Ｈ）
、３．６５　（ｍ、ＩＨ）、３．８　（ｍ、ＩＨ）、４
．８　（ｍ、ＩＨ）。 ７−４　（ｍ、ＩＨ）−７−６（ｍ、ＩＨ）、７−９　
（ｍ、ＩＨ）ｐ８．５（ｍｓ　２Ｈ）、　８．７　（ｍ
ｅ　２Ｈ）、　９．３　（ｍｔ　２Ｈ）；質量スペクト
ル（十ｖｅ　ＦＡＢ　ＤＭＳＯ／ｍ−二トロペンジルア
ルコール）　：　７１１（Ｍ＋Ｈ）”、　６２４．３４
３．２８０゜例２４〜２６ 例２３に記載のと同じ方法を使用するが、Ｎ−メチルブ
チルアミンの代わシに式Ｒ７Ｒ８ＮＨの適当に置換され
た２級アミンから出発し、式■〔式中　Ｒ１はプロピル
を表わし　Ｒ２は３−ピリジルを表わし　Ｒ３は（３−
ピリジル）メチルを表わし　Ｒ４はシクロヘキシルメチ
ル全表わし　Ｒ５は水素を表わし、かつＲ６はイソプロ
ピルを表わし、ならびにこの化合物の構造のフラグメン
ト−ＣＯ，ＮＨ，ＣＨ（Ｒ４）、ＣＨ（ＯＨ）　、ＣＨ
２，Ｃ（Ｒ”）（Ｒ６）−のキラル中心はＳ−配置を有
する〕の化合物がジアステレオマー１：１混合物として
収率５１〜８３チで得られた。ＮＭＲおよび質量スペク
トルの特性値“を以下に示す： （例２４）：Ｒ７＝メチル、Ｒ８−２−ジメチル（ｍ、
　　ＩＨ）、　　７．６５　（ｍ、　　ＩＨ）、　　７
．９　（ｍ、　　１Ｈ）、　８．５（ｍｅ　２Ｈ）、　
８．７　（ｍ、　２Ｈ）、　９．１および９．２５　Ｃ
２Ｂ。 比１：１．全ＩＨ）、　９．３および９．３５　（２ｄ
、比１：１゜全１Ｈ）：質量スペクトル７２６　（Ｍ十
Ｈ）”；〔フラッシュクロマトグラフィーによる精製は
アンモニア水溶液／メタノール／ジクロロメタン（１：
１９：３５ｖ／ｖ）で溶離させることによって実権した
〕。 （例２５　）　：　Ｒ”Ｒ２Ｈ−モルホリノ；ＮＭＲ：
　０．２−１．７　（ｍｅ　ｍ、　２５Ｈ）、　２．０
　（”＋　２Ｈ）。 ７．４　（ｍｔ　　ＩＨ）、　　７．６　（ｍｔ　ＩＨ
）、　　７．９　（ｍ、　　ＩＨ）、　８．５（ｍ、　
２Ｈ）、　９．２および９−２５　（２Ｓ、比１：１．
全１Ｈ）。 ９６３および９．４　（２ｄ：比１：１．全体１Ｈ）；
（２ｓ、　３Ｈ）、　２．９−４−０　（ＪＩＢ　ｍ、
　１４Ｈ）、　４．８５　（ｍｔＩＨ）、　　７．４　
（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．６　（ｍｅ　　ＩＨ）、　
　７．８　（ｄ、ＩＨ）。 ８．５　（ｍ、　２Ｈ）、　８．６５　（ｍ、　２Ｈ）
、　９．２５および９．３（２ｓ、比１：１．全ＩＨ）
、　９．３５および９．４　（２ｄ。 比１：１．全１Ｈ）。 （”ＮＭＲ，＊ベクトルは溶剤としテｄ６−ＤＭＳＯ／
ｄ、　−酢酸を用いて得られ；質量スペクトルは＋ｖｅ
ＦＡＢを用いて得られた〕。 例２７ トリフルオロ酢酸（８１）および水Ｃ２ｒＲ１）中の（
２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−ブチル−６−シフロヘキシル
ー４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−（３−（１
−）　ＩＪフェニルメチルイミダゾール−４−イル）−
（２Ｒ８）−２−（８−プロピル−６−（３−ピリジル
）−１２，４−）リアゾロ［４，３−ａ）ピラジン−３
−イル）プロぎオンアミド〕へΦサンアミト（Ａ）　（
１８７ｍ９）溶液を７５分間攪拌し７だ。揮発性物質を
蒸発により除去し、かつ飽和炭酸水素ナトリウム溶液（
’ＩＯｍＡり’＜残分に加え）こ。 混合物全クロロホルム（２Ｘ　２０　ｍｌ　）で抽出し
、かつ合した抽出物２水（１０罰）および飽和塩化すト
リウム溶液（１０ｄ）で連続的に洗浄し、かつ乾燥（Ｍ
ｇＳＯａ）させた。溶剤を蒸発によって除去し７た後、
残分紮エーテルで粉砕すると（２８＊　４　Ｓ　ｔ　５
　Ｓ　）　−Ｎ　−！チルー　７５−シフ＋ｉ　ヘ、キ
シル−・４−ヒドロギシ＝５−（３−（イミダ・戸−ル
ー４−イル）−（２Ｒ８）−２−（８＝プロピル−６−
（３−・ピリジル）−１１２）４−トリアゾロ（４，３
−ａ）ピラジン−３−イル〕ブＵピオンアミド〕−２−
イソプロピルヘキサンアミドが白色の粉状物（６０ｗ）
とじてｒｔｘ、　　８Ｈ）、　　４−９　（＋ｎ−’Ｈ
υ−；Ａ３　（ｍ＋　　ＩＨ）、Ｌ６　Ｃ１′＋１−Ｉ
ＨＬ　８−５　（ｍ、　２ｈ）−８−７（ｍ、　１ｐｉ
）ｐ　９−２５　ＪＩ？よび９．３５　（２ｓ、比１：
１．全Ｈ（）？　９．３　（ｍ、　ＩＨ）；買置スペク
トル（＋ｖｅ　ＦＡＢ、　ＤＭＳＯ）：　６８６　（Ｍ
’−Ｈ戸。 ３６０．３３２゜ 出発物質（Ａ）’を以下のコニ９にし、て得た：（ａ）
塩化トリフェニルメチル（２，７８ｇ）を、アルイン雰
囲気下に０°Ｃで攪拌されたジクロロメタン（２０１＋
１６）中の４−ヒドロギシメチルイミダゾール塩酸塩（
１，３４ｇ）′ｉ？よびトリエチルアミン（２，８ｍｌ
）に加えた。混合物２１８時間攪拌Ｉ−１かつ不溶の固
体金ろ過により集めた。 固体金水で十分にｌ′：浄しかつ高真空下で乾燥させる
と、４−ヒドロキシメチル−１−トリノエニルメチルー
イミダゾール（Ｂ）が白色の固体（２，４ｇ）として得
られた；ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）”　
４−３　（ｄ−２１７）−４−８（ｂｒ　ｔ、　ＩＨ）
、６．７（ｓ、　１Ｈ）、　７．０−７．５　（複合ｍ
、　１６Ｈ）。 （ｂ）　　塩化メタンスルホニル（［１，４５ｍ）金、
アルイン雰囲戯丁に０℃で攪拌されたジクロロメタン（
２０１１１１）中のヒドロキシメチル化合物！３（ＬＤ
　ｆＪ　）およびトリエチルアミ７　（０，８２ｍＱに
滴加し７た。混合物ｆ：１８時間攪拌１−１その７が水
冷飽和炭酸水素プトリウム溶液＜２０ｍ１）に加えた。 壱機相全分離し７、水（２０”）、続いて飽和塩化Ｊ・
トリウム溶液（２Ｑ　ｒｎＩＩＩ）で洗浄しかつ乾燥さ
せた（ト几５Ｏ４）。溶剤を蒸゛ネによって除去１〜、
かつ残分を酢酸エチ、−／・・２キサン（７：　７　ｖ
　／　ｖ　）で溶離させるフラッジ】、クロマトゲラン
゛イー・で精製すると、４−りＩ：ｌ１１メチル−１−
トリフ６ニニルメチルイミダデ・−ル（Ｃ）が白色の泡
状物（ＯｏＢ　＆　）として得らｈｋ。ＮＭＲ（９０Ｍ
Ｂ２．　ＣＤＣ，’Ｌ３）’　４−６　（Ｓ、２Ｈ）、
６゜８　（＄＝　１！（）。 ７、ｒ）−７゜５（複合ｍ、　１５）。 （Ｃ）　　クロロメグルイミダデールＣ（３９４”９　
）をＤＭＦ　（５ｒｒｔ　）中の８−プロピル−６−（
３−ピ°　リ　ゾル　）　　−１、２、４−）　　リ　
−ア　−ｆ　　Ｉコ　〔４、ろ−ａ　〕〕’−！ニラジ
ンー６−１ルー酢酸ｒ−チル（５２５Ｉｌｌ（〕Ｃふ・
ｉびテトラゾグルフッ化了ン・（ニクへ”三水嘱１物（
０，９５ｇ）だ液に加えた。訂液ケ４時間放ｉ１Ｌ、、
その汲水ｃｉｓｏｉｇ）に加えテｒ０混金物’ＩＣｅ　
ｂｌ　”イー＝−（２Ｘ　５　Ｄ　ｍｌ　）て３１τ１
出し、かつ抽出物紮水（５０ｉ基、）、吟和塩化→トリ
？８戸６１、溶液（５０ｍＪ）で連続的に洗浄しかつ乾
燥させた（ＭｇＳｏ＋）。溶剤を蒸発によって除去し、
かつ残分を酢酸エチルおよび漸矢に変化させてメタノー
ル／酢酸エチル（１：１９ｖ／ｖ）で溶離させるフラッ
シュクロマトグンフイー・によって精製すると、３−（
１−）リフェニルメチルイミダ・戸−ルー４−イル）−
２＝ＣＢ−プロピル−６−（３−ピリジル）−１，２，
４−ドリアゾロ〔４，ろ−・ａ〕ビラジ；・−３−イル
〕プロピオン酸エチル（Ｄ）が泡状物（３００哩）とし
て得られた；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ：Ｓ）：　１゜１５　
（ｔ、　３Ｈ）、　１．２（ｔ、　　３Ｈ）、　　２．
′］　　（ｍ、　　２Ｈ）、　３．３　　（ｔ、　　２
Ｈ）、　　３．６　　ぐｍ。 ２Ｎ（）、　５．０　（ｍ、　ＩＨ）、６＝５　（ｓ、
　１１１）、　６−９　（ｍ、　６８）。 ７．３　（ｍ、、１０Ｈ）、　８．３　（ｍ、　ＩＨ）
、　８．４　（ｓ、　ＩＨ）、８．７（ｃｌｄｐ　’　
ＩＨ）、９゜’ｌ　（ａ、　ＩＨ）、（ｄｌ　　、、：
ｒ＝　、ＸチルＤ　（２Ｑ、　Ｏを）　ｆ例５　ｆｂ）
　Ｋ記載の、−同１：、方法にＪ：す、１Ｍ水酸化ナト
リウム水だ液（０，＝１６ｍＡ　）　を用いエラ２ノー
）ｖ　′、、２７　）中で加水分Ｍづ・ると、５−（１
＝−）す°、フェニルメチ・Ｌイミダゾ〜ノ（・−・４
−イル）　−２−Ｃ８−１，’・１ピル−６−（３−ピ
リジル）−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラ
ジン−３−イル〕プロピオン酸ナトリウム（Ｅ）がオフ
ホワイトの固体（２８０〜）として得られた。この固体
はさらに別の精製またはキャラクタリゼーションをせず
に使用された。 （ｅ）　　例６に記載のと同じ方法を使用するが、ナト
リウム塩（Ｅ）（２８０ｒｎ９）および（３８，５Ｓ）
−５−［（１８）−（１−アミノ−２−シクロヘキシル
）エチル−３−１ソブロピル〕テトラヒドロ−２−フラ
ノン（１１３ｒｎ９）ならびに比例した量の池の必要な
試薬がら出発し、Ｎ−〔２−シクロヘキシル−１−（Ｓ
）　−［（３ｓ。 ５８）−２，３，４１５−テトラヒドロ−３−イソプロ
ピル−２−オキソフルー５−（ル］−！−チル−３−（
１−）リフェニルメチルイミダゾールー４−イル）−（
２Ｒ３）＝２−Ｃ８−プロピル−６−（３−ピリジル）
−１，２，４−トリアゾロＩ：４．３−ａ〕ピラジン−
６−イル〕プロピオンアミド（Ｆ）’を白色の粉状物（
２８０ｔｎ９）として得た；　ＮｖＲ（ａ、−ＤＭｓｏ
）：　０．６−１．８（複合ｍ、　２４Ｈ）、　２．０
　（ｍ、　４Ｈ）、　３．３　（ｍ、　４Ｈ）。 ４．０　（ｍ＋　　ＩＨ）、４．４　（ｍ、ＩＨ）ｔ　
　４．８５　　（ｍ、ＩＨ）。 ６．５５および６．６５　（２Ｓ、比１：１．全ＩＨ）
、　６．９（ｍ、　６Ｈ）、　７．１５および７．２　
（２ｓ、比１：１．全１Ｈ）。 ７．３　　（ｍ、　　９Ｈ）、　　７．５　　（ｍｙ　
　ＩＨ）、　　８−２−８−５　　（Ｗ合　ｍ。 ２Ｈ）、　８．６５　（ｄｄｊ　ＩＨ）、　８．９およ
び９．２　（２ｓ、比１：１．全ＩＨ）、　９．２およ
び９．５　（２ｄ、比１：１．全１Ｈ）。 （ｆｌ　　例５に記載のと同じ方法を使用し、化合物Ｆ
Ｃ２６９〜）をブチルアミン（５ｍｇ）中で還流下に加
熱し、後処理した後Ｃ２８，４８９５Ｓ）−Ｎ−ジチル
−６−シフロヘキシルー４−ヒｒロキシー２−インプロ
ピル−５−Ｃ３−（１−トリフェニルメチルイミダゾー
ル−４−イル）−（２Ｒ８）−２−（８−プロピル−６
−（３−ピリジル）−１，２，４−）リアゾロ［４，３
−ａ）ピラジン−３−イル）プロピオンアミド〕ヘキサ
ンアミ）Ｆ　（Ａ）が白色の粉状物（１９２ｒｎｇ）と
して得られた；　ＮＭＲ（ＣＤＣ’１３）。 ０．７−２．２　（複合ｍ、　３３Ｈ）、　３−Ｏ−３
−６（複合ｍ、　７Ｈ）。 ６−９　（ｍ、　ＩＨ）、　４．８および５．０　（２
ｍ、比１：１．全ｉＨ）、　６．６および６．７５　（
２Ｂ、比１：１．全１Ｈ）、７．０（ｍ＋　ｌｌ５Ｈ）
、　７．３　（ｍｙ　１１Ｈ）、　８．４　（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、　８．５５および８．７　（２ｓ、比１：１．全
ＩＨ）、　８．６　（ｍ、　ＩＨ）。 ９．２および９．２５　（２ｄ、比１：１．全１Ｈ〕。 例２８ 例５に記載のと同じ方法を使用し、ジチルアミｙ（５ｍ
ｌ）中のＮ　−［１−（Ｓ）　−Ｃ３Ｒｓ’　５Ｓ〕−
３−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソフルー５−イル］−２−シクロヘキシルエチル プロピル−６−（３−ピリジル）−１．２．４−トリア
ゾロ［４，３−ａ〕ピラジン−３−イル］−３−（♂ー
ピリジル〕プロピオンアミげ（Ａ）　（５　！１　２　
ｇ）から、（２’Ｒ，４８．５８）−Ｎ，２−ジデｆル
ー６−シクロヘキジルー４−ヒドロキシ−５−［（２Ｒ
Ｓ）−２−（８−プロピル−６−（３−ピリジル）−１
．２．４〜トリアゾロＣ４，３−ａ：ｌぎラジンー３ー
イル）−３−（３−ピリジル）プロピオンアミｐ）ヘキ
サンアミドが固体（２３０η）として得られた；　ＮＭ
Ｒ　（ｄ，−ＤＭＥ，Ｏ／ｄ，−酢酸）：　０．２−１
．７　（複合ｍ，　３４Ｈ）、　１．９−２．３　（ｍ
ｙ　３Ｈ）、　２．６−３．５　（複合ｍ，　６Ｈ）、
　３．６（ｂｒｄ，　ＩＨ）、３．８　（ｍ，ＩＨ）、
４−８（ｍ。 ＩＨ）、　７．３　（ｍ，　ＩＨ）、　　７．５　（ｍ
，　ＩＨ）、　　７．８　（ｍ，　ＩＨ）。 ８、４　（ｍ．　２Ｈ）、　８．６　（ｍ，　２Ｈ）、
　９．１５および９．２５（２Ｓ，比１：１，全ＩＨ）
、　９．３　（ｄ，　ＩＨ）；質量スペクトル（＋ｖｅ
　ＦＡＢ＋メタノール／ｍ−ニトロベンジルアルコール
）：　７３３　（Ｍ＋Ｎａ）”、　７１１　（Ｍ＋Ｈ）
”。 ６９５、　６３８，　４９７，　３９５，　３４３．　
２８８；微量分析，実測値：　Ｃ，　６７、８；　Ｈ，
　８．１；　Ｎ，　１５．１係ｚ　Ｃ４１Ｈ５８Ｎ８０
４、Ｈ２０理論値：　ｃ，　６７、５５；　Ｈ．　８．
３；　Ｎ，　１５．４ｆ）。 出発物質Ａｔ−以下のようにして得た：（ａ）　　へキ
サン（２．３４ｍＪ）中の１．６Ｍデチルリチウム溶液
を、アルビン雰囲気下に０°Ｃで、無水ＴＨＦ　（２　
ｒｔｔｔ　）中のヘキサメチルジシラデン（　０．６　
０　、ｌｉ’　）の攪拌溶液に５分かけて滴加した。 溶液を一７８℃に冷却し、かつ無水ＴＨＦ　（　２ｍｌ
）中の（５Ｓ）−５−［：（１Ｓ）−（１−ｔｅｒｔ−
７′トキシ力ルポニルアミノ−２−シクロヘキシル）エ
チルツーテトラヒドロ−２−フラノン（欧州特許第２７
０２３４号明細書の記載に従って得た）（４６７１Ｒ９
）溶液を加えた。温度全１５分間−７８°Ｃに保持し、
その後無水ＴＨＦ（２１）中のｔｒａｎｓ　・−クロチ
ル臭化物（２４３雫）溶液を加えた。溶液全一７８℃で
１時間攪拌し、その後ＴＨＦ　（２ｍＡ　）中の酢酸（
０，３Ｔｎｌ　）溶液を・加えた。混合物全周囲温度に
加温シフ、かつ飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍｌ）お
よび水（２５１１１り？加えた。混合物を酢酸エチル（
６×２５ゴ）で抽出した。１つに合・した抽出物を１Ｍ
クエン酸溶液（３Ｘ　５ｍＪ）で、続いて飽和塩化ナト
ＩＪウム溶液（４ｘ１ｏ＊Ａ）で洗浄し、かつ乾燥させ
た（ＭｇＳｏ　４　）。溶剤全蒸発によって除去し、か
つ残分全エーテル／ヘキサン（１：２Ｖ／Ｖ）で溶離さ
せるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると
、（３Ｒ，５８）−３−（２−デ戸ニル）−５−Ｃ（１
Ｂ）−ｃｉ−ｔθｒｔ〜デトキシ力ルざニルアミノ−２
−シクロヘキシル）エチルコテトラヒドロ−２−フラノ
ン（Ｂ）が澄明な油状物（２６９Ｉ！９）として得られ
た；　ＮＭＲ（ｄ、−ｐＭｓｏ／ａ、−酢酸）：　０．
６ｆ」 ・−２−７（ｌ　　ｍ−３ＤＨ）、　３．７　（ａｘ、
　ＩＨ）、　４−４　（ｍｅ　１ｘｑ）、　５．４５　
（ｍ、　２Ｈ）−（ｂ）　　酢酸エチ＃（１０１ｄ）中
の化合物Ｂ　（２０１■〕溶液を１気圧にふ・いて１０
チパラジウム炭素触媒上で水素添加する。水素の受容が
終了した後、触媒をケイノウ士を通する過によって除去
しかつる液を蒸発させると、（３Ｒ，５８）−５−Ｃ（
Ｉ　Ｓ　）　−（１−ｔｅｒｔ；−ブトキシカルボニル
７ミ／）−２−シクロヘキシル）エチル〕−６−プチル
テトラヒドロー２−フラノンｒｎ、３１Ｈ）、１．９５
　（ｍ、ＩＨ）、２．２　（ｍ、ＩＨ）、２．４５（ｍ
、　ｔＨ）、　３．７　（ｍ、　ＩＨ）、　４．４５　
（ｍ、　ＩＨ）−ｆｃ）　　化合物ｃ（１８０Ｗ）ｔジ
オキサン（５ｍｌ）中の８Ｍ塩化水素溶液中に溶かし、
かつ溶液を１時間放置した。揮発性物質を蒸発によって
除去し、かつ残分金トルエン（５Ｍ）中に溶かした。揮
発性物質を再度蒸発によって除去しかつサラにトルエン
５＋ｄｘ２で同じ操作金くり返すと、（３Ｒｅ５Ｓ）−
５−ｃ（ＩＳ）−（１−アミノ−２−シクロヘキシル）
エチル）−３−ブナルテトラヒＩＳロー２−フラノン塩
酸塩（Ｄ）が泡状物（１４５η）として得られた。これ
全さらに精製寸たはキャラクタリゼーションケせずに使
用した。 （ａ）　　水（０，５ゴ）中の２−〔８−プロピル−６
−・（６−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロＣ４，
３−ａ）ビラうナン〜６−イル〕−６−（３−、ピリジ
ル）プロピ゛オン酸すトリウム（２０５Ｉ！７　）溶液
を・、ＤＭＦ　（４，５ｖｄ＝　）中のアミン塩酸塩ｐ
（１４５１Ｉ！！／）溶液に加えた。ＨＯＢＴ　（７７
ｍ＆）〉よぴＩ）Ｃ（Ｔ’　（１２４■）を加え、かつ
溶液を１８時間放置した。溶剤全蒸発によって除去し、
かつ残分を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液（１０ゴ）
および酢酸エチル（Ｉ　Ｑ＋ｊり間て分配した１、不溶
物質を・ろ過によって除去し、かつ有機相全分離した。 溶液全飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ５ｄ）および
飽和塩化ナトリウム溶液（２Ｘ５ｆ＋！Ａ’）で連続的
に洗浄し、かつ乾燥（Ｍｇ９０４）させた。溶剤を蒸発
によって除去するとＮ−［１−（Ｓ）　−Ｃ（３Ｒ、５
Ｓ　）　−３−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソフルー５−４ル）−２−シクロヘキシルエ
チル〕−（２Ｒ３）−２−［８−プロピル−６−（６−
ピリジル）−１，２，４−）リアゾロ〔４゜６−ａ〕ピ
ラジン−３−イル：）−，５−（３−ピリジル）プロピ
オンアミド（Ａ）が泡状物として得られた３、これ全精
製またはキャラクタリゼーションをぜずに使用した。。 例２９−３０ 例２８に記載のと同じ方法をボいるか、式■の適当に置
換されたラクトンから出発Ｌ〜、式■〔式中　Ｒ１はプ
ロピル全表わし　Ｒ２は６−ピリジルを表わし　Ｒ３は
（６−ピリジル）メチルを表わし　Ｈ４はシクロヘキシ
ルメチルを表わし　Ｒ５およびＲ７は水素全表わ１．か
・りＲ８はブチルであり、ならびに構造のフラグメント
−ＣＯ，Ｎ）（、ＣＨ（Ｒ’　）　、ＣＨ（ＯＨ）−の
キラル中心はＳ配置を有し、構造のフラグメント−ＣＨ
２・Ｃ（Ｒ５）（Ｒ’　）−のキラル中心はＲ−配置を
有する〕の化合物が、ジアステレオマーの１：１混合物
として得られた。ＮＭＲｂよび質量スペクトルの特性値
を以下に示す： （例２９）：Ｒ６＝イソデチル； ２．８−３．５５　（４４Ｂ　ｍ、　６Ｈ）、３−６５
　（ｍ、　ＩＨ）、３３−８（、ＩＨＬ　　４．８５　
（ｍｙ　　ＩＨ）、７．３５　　（ｍｔ　　ＩＨ）、７
．５５（ｍｌ　　１Ｈ）、　　７．８　（ｍ、　　ＩＨ
）、　　８．４−８，６　（ｍ、　　２Ｈ）ｌ　８．（
５５（ｍ、　２Ｈ）、　９．１５および９．２５　（２
ｓ、比１：１．全ＩＨＬ　９−３５　（ｂｒｄｔ　ＩＨ
Ｌ質量スペクトル＝７１１（Ｍ＋Ｈ）＋： ２．８−３．９　（魁し、　８Ｈ）、　４．８　（。、
　ＩＨ）、　７．５５　（。。 ＩＨ）、７．８　（ｍ、ＩＨ）、８．４−８．６　（ｍ
、２Ｈ）、８．６５（ｍ。 ２Ｈ）、　９．１５および９．３　（２ｓ、比１：１．
全ＩＨ）、９．３５（ｍ、　ＩＨ）；質量スペクトル；
　６９７　（Ｍ＋Ｈ）”。 〔ゝＮＭＲスペクトルは溶剤としてｄ、−ＤＭ８０／ｄ
、−酢酸を用いて得られ；質量スペクトルＩｒｉ　＋ｖ
ｅＦＡＢを用いて得られた〕。 例２９および３０で使用した式■の出発物質ラクトンは
、例２８（ａ）〜（ｄ）に記載のと同じ方法で、しかし
くａ）のｔｒａｎｓ−クロチル臭化物上例２９では３−
ゾロモー２−メチルプロパンに代えて、例３０では３−
ゾロモー１−プロパンに代えて得られた。例２９および
６０の方法の実施中に生成された中間体は、満足ゆ（Ｎ
ＭＲスペクトルを有し、かつさらに精製をせずに使用さ
れた。 例３１ 例２８に記載のと同じ方法全使用するが、Ｎ−１−（ｓ
）−（（３Ｒ，５ｓ）−２，３，４゜５−テトラヒドロ
−３−メトキシメチル−２−オキソフルー５−イル］−
２−シクロヘキシルエチル）−（２Ｒ８）−２−［８−
プロピル−６−（６−ピリジル）−１，２，４−トリア
ゾロＩ：４，３−ａ〕ピラジン−６−イル］−３−（３
−ピリジル）プロピオンアミド（Ａ）から出発し、（２
Ｓ　＃　４　Ｓ　ｖ　５　Ｓ　）　−Ｎ−ブチル−６−
シフロヘキシルー４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル
−５−Ｃ（２Ｒ８）−２−（８−プロピル−６−（６−
ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ）［：４，３−ａ
］ピラジン−３−イル）−３−（３−ピリジル）プロピ
オンアミド〕４ｍ、　３Ｈ）、　２．８−３．９　（＄
ｌ　ｍ、　１３Ｈ）、　４．８５　（ｍ　。 ＩＨ）＝　７−４　（ｍ、　ＩＨ）、　７．６　（ｍ、
　ＩＨ）、　７．８　（ｍ、ＩＨ）。 ８．５　（ｍｔ　２Ｈ）、　　８．６５　（ｍ、　　２
Ｈ）、　　９．１５　ｂよび９．３（２Ｓ、比１：１．
全ＩＨ）、９−３５　（ｍ、１Ｈ）ｓ質量スペクトル（
＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　６９９　（Ｍ＋Ｈ）”−例３１で
使用した出発物質ラクトンＡは、例２８　（ａｌ　、　
（ｃｌおよび（ｄ）に記載のと同じ方法を用いて、しか
しくａ）のｔｒａｎｓ−クロチル臭化物をブロモメチル
メチルエーテルに変え、かつアルキル化ｔ−１ｏｏ°Ｃ
〜−７８℃で１，６−シメチルー３．４，５．６−チト
ラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ　；　
４当量〕の存在下に実施することによって得られた。こ
のような操作を実施する間に生じた中間体は満足ゆ＜　
ＮＭＲスペクトルを有し、かつさらに精製をせずに使用
された。 例３２（すべての部は重量による） 本発明化合物は、治療的または予防的使用として温血動
物、例えばヒトに、常用の薬剤の調合物の形で投与され
る。主な例を以下に示す：ａ〕　注射溶液（静注用） 活性成分８　　　　　　　　０．０５−１．０プロピレ
ングリコール　　　　５．０ ポリエチレングリコール（３００）　　　３．０−５．
０純水　　　　　　　　　　　　　　１００憾までｂ）
注射溶液（筋注用〕 活性成分”　　　　　　　　　　ｏ、ｏｓ　−ｉ、。 メチルセルロース　　　　　　０．５ ツイーン８０　（Ｔｗｅｅｎ　８０）　　　　０．０５
ベンジルアルコール　　　　　　　０．９塩化ペン−５
５ルコユウム ０゜１ Ｃ） 純水 プ カフセル（経口用） １００チまで 活性成分“ １０または６０ ｄ） ステアリン酸マグネシウム　　　　１．５錠剤（軽口用
） 活性成分＋２５ 微結晶セルロー・ス　　　　　　４１５デンプン（前ケ
９ル化）　　　　　５７．５ステアリン酸マグネシウム
　　　　２．５注：活性成分”は主に前記の例であり、
かつ有利に製薬的に昭容性の酸付加塩、例λ、ば塩酸塩
として存在してよい。錠剤」やよびカプセルは、有利に
活性酸′））の溶解′５ｒ：調幣゛止たは助けるために
常法でコーティングされでいてよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｒ＾１は（１〜８Ｃ）アルキル基またはフェニ
   ル基であり； Ｒ＾２はフェニル基またはピリジル基であり、この場合
   このピリジル基は場合によっては（１〜４Ｃ）アルキル
   置換基を有し； Ｒ＾３は水素原子または式：Ｑ＾１．Ａ＾１−（但し、
   Ｑ＾１はピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基お
   よびピラゾリル基から選択されたものであり、Ａ＾１は
   メチレン基またはエチレン基であるものとする）で示さ
   れる基であり； Ｒ＾４は（１〜８Ｃ）アルキル基または（３〜８Ｃ）シ
   クロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル基であり； Ｒ＾５は水素原子または（１〜４Ｃ）アルキル基であり
   ； Ｒ＾６は水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル基、（１〜４
   Ｃ）アルコキシ基、ヒドロキシ基、（１〜４Ｃ）アルキ
   ルチオ基、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル基、（１
   〜４Ｃ）アルキルスルホニル基または式：Ｑ＾２．Ａ＾
   ２−（但し、Ｑ＾２は（１〜４Ｃ）アルコキシ基、（２
   〜４Ｃ）アルケニル基、フェニル基およびヒドロキシ基
   から選択されたものであり、Ａ＾２は（１〜４Ｃ）アル
   キレン基であるものとする）で示される基であるか；ま
   たは Ｒ＾５とＲ＾６は一緒になって（２〜４Ｃ）アルキレン
   基を形成し； Ｒ＾７は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基またはヒド
   ロキシ（２〜４Ｃ）アルキル基であり； Ｒ＾８は水素原子であるか、２または３個の炭素原子が
   ヒドロキシ置換基を有していてもよい（１〜４Ｃ）アル
   キル基、（１〜８Ｃ）アルキル基、式：Ｑ＾３．Ａ＾３
   −（但し、Ｑ＾３は（１〜４Ｃ）アルコキシ基、モルホ
   リノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ
   基、Ｎ−（１〜４Ｃ）ピペラジニル基、ピリジル基（こ
   のピリジル基それ自体は場合によっては（１〜４Ｃ）ア
   ルキル置換基を有する）およびフェニル基（このフェニ
   ル基その自体はハロゲン原子、トリフルオルメチル基、
   シアノ基、（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アル
   コキシ基、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル基から独立に選
   択された１または２個の置換基を有する）であり、Ａ＾
   ３は（１〜４Ｃ）アルキレン基であるものとする）で示
   される基であるか；または Ｒ＾８は式：Ｑ＾４．Ａ＾４−（但し、Ｑ＾４はアミノ
   基、ヒドロキシ基およびＮ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキ
   ルアミン基から選択されたものであり、Ａ＾４は（１〜
   ８Ｃ）アルキレン基であるものとする）で示される基で
   あるか；または Ｒ＾７とＲ＾８は隣接した窒素原子と一緒になってモル
   ホリノ部分、チオモルホリノ部分、ピペリジノ部分、ピ
   ロリジノ部分またはＮ−（１〜４Ｃ）ピペラジニル部分
   を完成させ； Ｒ＾１、Ｒ＾２またはＱ＾２のフエニル部分は場合によ
   ってはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基
   、（１〜４Ｃ）アルキル基および（１〜４Ｃ）アルコキ
   シ基から独立に選択された置換基を１または２個有して
   いてもよい］で示される複素環式アミド、またはＲ＾２
   、Ｒ＾３もしくはＲ＾８またはＲ＾７およびＲ＾８が塩
   基性基を有する場合には、該アミドの製薬学的に認容性
   の塩。 ２、Ｒ＾１がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
   ロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第
   三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−メチル
   ブチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、１，１
   −ジメチルブチル基およびフェニル基から選択されたも
   のであり； Ｒ＾２がフェニル基および３−ピリジル基から選択され
   たものであり、この場合この３−ピリジル基は場合によ
   ってはメチル置換基またはエチル置換基を有し； Ｒ＾４がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
   ル基、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブ
   チル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−メチルブチ
   ル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジ
   メチルブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペン
   チルメチル基およびシクロヘキシルメチル基から選択さ
   れたものであり； Ｒ＾５が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル
   基およびイソブチル基から選択されたものであり； Ｒ＾６が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル
   基、イソブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
   シ基、ヒドロキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、メ
   チルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、メチルス
   ルホニル基、エチルスルホニル基および式：Ｑ＾２．Ａ
   ＾２−（但し、Ｑ＾２はメトキシ基、エトキシ基、イソ
   プロポキシ基、イソブトキシ基、ビニル基、１−プロペ
   ニル基、アリル基、１−ブテニル基、フェニル基および
   ヒドロキシ基から選択されたものであり、Ａ＾２はメチ
   レン基、エチレン基、エチリデン基およびトリメチレン
   基から選択されたものであるものとする）で示される基
   であるか；または Ｒ＾５とＲ＾６が一緒になってエチレン基、プロピレン
   基またはテトラメチレン基を形成し； Ｒ＾７が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル
   基、イソブチル基、２−ヒドロキシエチル基および２−
   ヒドロキシプロピル基から選択されたものであり；Ｒ＾
   ８が水素原子、２−ヒドロキシ−（ヒドロキシメチル）
   エチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジ（ヒドロキシメ
   チル）エチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
   ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基
   、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−メ
   チルブチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、１
   ，１−ジメチルブチル基および式：Ｑ＾３．Ａ＾３−（
   但し、Ｑ＾３はメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキ
   シ基、イソブトキシ基、モルホリノ基、チオモルホリノ
   基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、Ｎ−メチルピペラジ
   ニル基、Ｎ−エチルピペラジニル基、Ｎ−プロピルピペ
   ラジニル基、ピリジル基（このピリジル基それ自体は場
   合によってはメチル基またはエチル基置換基を有する）
   およびフェニル基（このフェニル基その自体は弗素原子
   、塩素原子、臭素原子、トリフルオルメチル基、シアノ
   基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、
   メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
   シ基、アミノメチル基、２−アミノエチル基および３−
   アミノプロピル基から独立に選択された１または２個の
   置換基を有する）であり、Ａ＾３はメチレン基、エチレ
   ン基、エチリデン基およびトリメチレン基から選択され
   たものであるものとする）であるか；または Ｒ＾８が式：Ｑ＾４．Ａ＾４−（但し、Ｑ＾４はアミノ
   基、ヒドロキシ基、ジメチルアミノ基およびジメチルア
   ミノ基から選択されたものであり、Ａ＾４はメチレン基
   、エチレン基、トリメチレン基およびテトラメチレン基
   であり、これらの中で個々のメチレン基は場合によって
   はメチル置換基、エチル置換基、イソプロピル置換基ま
   たはイソブチル置換基を有していてもよいものとする）
   で示される基であるか；またはＲ＾７とＲ＾８が隣接し
   た窒素原子と一緒になってモルホリノ部分、チオモルホ
   リノ部分、ピペリジノ部分、ピロリジノ部分、Ｎ−メチ
   ルピペラジニル部分、Ｎ−エチルピペラジニル部分また
   はＮ−プロピルピペラジニル部分を完成させ； Ｒ＾１、Ｒ＾２またはＱ＾２のフェニル部分が場合によ
   っては弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメ
   チル基、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル
   基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基
   およびイソプロポキシ基から独立に選択された置換基を
   １または２個有していてもよい］で示される化合物、ま
   たはＲ＾２、Ｒ＾３もしくはＲ＾８またはＲ＾７および
   Ｒ＾８が塩基性基を有する場合には、該化合物の製薬学
   的に認容性の塩である、請求項１記載の複素環式アミド
   。 ３、Ｒ＾８がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
   基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル
   基、２−ヒドロキシ−１，１−ジ（ヒドロキシメチル）
   エチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、２−
   （Ｎ−モルホリノ）エチル基、２−（Ｎ−ピペラジニル
   ）エチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチ
   ル基、２−（３−ピリジル）エチル基、ベンジル基、ク
   ロロベンジル基、ブロモベンジル基、シアノベンジル基
   、１−フェニルエチル基、２−フエニルエチル基、２−
   （ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル基、２−（ア
   ミノメチル）−３−メチルブチル基、２−ヒドロキシ−
   １，１−ジメチルエチル基、２−（ジメチルアミノ）エ
   チル基、２−（Ｎ−ピペラジニル）エチル基、２−ヒド
   ロキシエチル基および４−ヒドロキシブチル基から選択
   されたものであるか；またはＲ＾７およびＲ＾８が隣接
   した窒素原子と一緒になってモルホリノ部分、ピペリジ
   ノ部分、ピロリジノ部分またはＮ−メチルピペラジノ部
   分を完成させる、請求項１記載の複素環式アミド。 ４、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾１＾１は（１〜６Ｃ）アルキル基であり、
   Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は請求項
   １、２または３のいずれか１項に記載のものを表わす］
   で示される複素環式アミドまたはその製薬学的に認容性
   の塩。 ５、Ｒ＾１＾１がプロピル基またはイソブチル基であり
   ；Ｒ＾２が３−ピリジル基またはフェニル基であり；Ｒ
   ＾５が水素原子またはメチル基であり；Ｒ＾６がメチル
   基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、２−メチ
   ルプロピル基またはメトキシメチル基であり；Ｒ＾７が
   水素原子であり；かつＲ＾８がメチル基、ブチル基、メ
   トキシエチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３
   −ピリジルメチル基、２−（Ｎ−モルホリノ）エチル基
   である化合物またはその製薬学的に認容性の塩である、
   請求項４記載の複素環式アミド。 ６、式IIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ ［式中、Ｒ＾８は請求項５に記載のものを表わす］で示
   される複素環式アミドまたはその製薬学的に認容性の塩
   。 ７、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−６−シクロヘ
   キシル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−［（
   ２ＲＳ）−２−（８−プロピル−６−（３−ピリジル）
   −１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３
   −イル）−３−（３−ピリジル）プロピオンアミド］ヘ
   キサンアミド；またはその製薬学的に認容性の塩。 ８、水素ハロゲン化物、硫酸、燐酸および生理的に認容
   性の陰イオンを供給する有機酸との酸付加塩から選択さ
   れている、請求項１から７までのいずれか１項に記載の
   製薬学的に認容性の塩。 ９、請求項１記載の式 I の化合物またはその製薬学的
   に認容性の塩を製造する方法において（ａ）式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記のものを表
   わす］で示されるカルボン酸を遊離酸の形でまたはその
   アルカリ金属塩もしくはその反応性誘導体として、式I
   V： ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８
   はそれぞれ前記のものを表わす］で示される適当なアミ
   ンと反応させるか； （ｂ）式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６はそれぞれ前記のものを表わす］で示されるラ
   クトンを、式：（Ｒ＾７）（Ｒ＾８）ＮＨ［式中、Ｒ＾
   ７およびＲ＾８は前記のものを表わす］で示されるアミ
   ンと反応させるか；または （ｃ）式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ［式中、Ｐ＾１およびＰ＾２は適当な保護基であるか、
   またはＰ＾１およびＰ＾２の一方は水素原子でありかつ
   他方は適当な保護基であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
   Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８はそれぞ
   れ前記のものを表わす］で示される保護された誘導体を
   脱保護し； その後にアルキルスルフィニル置換基またはアルキルス
   ルホニル置換基を有する式 I の複素環式アミドが必要
   とされる場合には、アルキルチオ置換基を有する相応す
   る式 I の化合物を酸化し； その後に製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には
   、式 I の化合物を適当な酸と反応させ；その後に特に
   式 I の化合物の光学活性の形が必要とされる場合には
   、常法により、光学活性の出発物質を使用することによ
   り実施することができるかまたは式 I の化合物のラセ
   ミ形を分割することができるか、或いはジアステレオマ
   ーを分離することができることを特徴とする、式 I の
   化合物の製造法。 １０、請求項１から８までのいずれか１項に記載の式
   I 、IIまたはIIａの化合物、またはその製薬学的に認容
   性の塩を、製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤と一
   緒に含有することを特徴とする製薬学的組成物。 １１、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３が請求項１記載のも
   のを表わす式IIIの化合物。 １２、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５および
   Ｒ＾６が請求項１記載のものを表わす式VIIIの化合物。