JPH05239059A - アミノ酸誘導体 - Google Patents
アミノ酸誘導体Info
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- JPH05239059A JPH05239059A JP4331267A JP33126792A JPH05239059A JP H05239059 A JPH05239059 A JP H05239059A JP 4331267 A JP4331267 A JP 4331267A JP 33126792 A JP33126792 A JP 33126792A JP H05239059 A JPH05239059 A JP H05239059A
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- JP
- Japan
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- pyridyl
- cyclopropyl
- triazolo
- pyrazine
- pyridylmethyl
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- Pending
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
式中、Ｘは窒素原子又は−ＣＨ−；Ｒ1＝フエニル、ピ
リジル又はイソキノリニル；Ｒ2＝シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキ
ルスルフオニルアルキル、アルケニル又は、Ｘが窒素原
子を表わし及び／又はＲ1がイソキノリニルを表わし及
び／又はＲ3がアルケニルを表わす場合にはさらに、ア
ルキル；Ｒ3＝水素、アルキル、アルケニル、イミダゾ
リルメチル、ピリジルメチル、チアゾリルメチル又はベ
ンジル；Ｒ4＝シクロヘキシルメチル又はベンジル；Ｒ5
＝シクロアルキル、アルキル又はヘテロシクリルアルキ
ル；のアミノ酸誘導体。 【効果】 レニンの活性を阻害する作用を有し、高血圧
及び心不全の抑制又は予防のために有用である。
リジル又はイソキノリニル；Ｒ2＝シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキ
ルスルフオニルアルキル、アルケニル又は、Ｘが窒素原
子を表わし及び／又はＲ1がイソキノリニルを表わし及
び／又はＲ3がアルケニルを表わす場合にはさらに、ア
ルキル；Ｒ3＝水素、アルキル、アルケニル、イミダゾ
リルメチル、ピリジルメチル、チアゾリルメチル又はベ
ンジル；Ｒ4＝シクロヘキシルメチル又はベンジル；Ｒ5
＝シクロアルキル、アルキル又はヘテロシクリルアルキ
ル；のアミノ酸誘導体。 【効果】 レニンの活性を阻害する作用を有し、高血圧
及び心不全の抑制又は予防のために有用である。
Description
【０００１】本発明はアミノ酸誘導体に関する。特に詳
細には、本発明は一般式
細には、本発明は一般式
【０００２】
【化５】
【０００３】式中、Ｘは窒素原子又は−ＣＨ−を表わ
し、Ｒ1はフエニル、ピリジル又はイソキノリニルを表
わし、Ｒ2はシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフオニルアル
キル、アルケニル又は、Ｘが窒素原子を表わし及び／又
はＲ1がイソキノリニルを表わし及び／又はＲ3がアルケ
ニルを表わす場合には、アルキルをも表わし、Ｒ3は水
素、アルキル、アルケニル、イミダゾリルメチル、ピリ
ジルメチル、チアゾリルメチル又はベンジルを表わし、
Ｒ4はシクロヘキシルメチル又はベンジルを表わし、そ
してＲ5はシクロアルキル、アルキル又はヘテロシクリ
ルアルキルを表わす、で示される、光学的に純粋なジア
ステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレ
オマーラセミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合
物の状態のアミノ酸誘導体並びにそれらの化合物の薬学
的に使用しうる塩に関する。
し、Ｒ1はフエニル、ピリジル又はイソキノリニルを表
わし、Ｒ2はシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフオニルアル
キル、アルケニル又は、Ｘが窒素原子を表わし及び／又
はＲ1がイソキノリニルを表わし及び／又はＲ3がアルケ
ニルを表わす場合には、アルキルをも表わし、Ｒ3は水
素、アルキル、アルケニル、イミダゾリルメチル、ピリ
ジルメチル、チアゾリルメチル又はベンジルを表わし、
Ｒ4はシクロヘキシルメチル又はベンジルを表わし、そ
してＲ5はシクロアルキル、アルキル又はヘテロシクリ
ルアルキルを表わす、で示される、光学的に純粋なジア
ステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレ
オマーラセミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合
物の状態のアミノ酸誘導体並びにそれらの化合物の薬学
的に使用しうる塩に関する。
【０００４】これらの化合物は新規であり、価値ある薬
力学(pharmacodynamic)特性を有する点に特徴がある。
力学(pharmacodynamic)特性を有する点に特徴がある。
【０００５】本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれら
の薬学的に使用可能な塩それ自体、並びに治療上の活性
物質として利用するためのそれら化合物類、それらの化
合物の製造方法、これらを含有する薬剤及びかかる薬剤
の製造方法、また病気の抑制又は予防における、或いは
健康の改善における、特に高血圧及び心不全の抑制又は
予防における式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可
能な塩の利用である。本説明において単独又は組合せて
用いられる「アルキル」という用語は、直鎖状及び分岐
鎖状の、１−８個好ましくは１−４個の炭素原子を有す
る飽和炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等であ
る。「シクロアルキル」という用語は、３−８個好まし
くは３−６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素残
基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等を表わす。「アルケニル」とい
う用語は、直鎖状及び分岐鎖状の、２−８個好ましくは
２−４個の炭素原子を有する不飽和炭化水素残基例えば
ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル等を表わ
す。「ヘテロシクリル」という用語は、環構成員として
少くとも１つの窒素原子を有し、場合によつては更に酸
素、窒素又は硫黄原子を有する、飽和の５−又は６−員
の複素環を表わし、それは窒素原子を介して−ＣＨ(Ｏ
Ｈ)−基に結合し、且つ追加の窒素原子はアルキル化さ
れていてもよく、例えばモルホリニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモル
ホリニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、ピロリ
ジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾ
リジニル、Ｎ−メチルピペリジニル等である。
の薬学的に使用可能な塩それ自体、並びに治療上の活性
物質として利用するためのそれら化合物類、それらの化
合物の製造方法、これらを含有する薬剤及びかかる薬剤
の製造方法、また病気の抑制又は予防における、或いは
健康の改善における、特に高血圧及び心不全の抑制又は
予防における式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可
能な塩の利用である。本説明において単独又は組合せて
用いられる「アルキル」という用語は、直鎖状及び分岐
鎖状の、１−８個好ましくは１−４個の炭素原子を有す
る飽和炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等であ
る。「シクロアルキル」という用語は、３−８個好まし
くは３−６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素残
基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等を表わす。「アルケニル」とい
う用語は、直鎖状及び分岐鎖状の、２−８個好ましくは
２−４個の炭素原子を有する不飽和炭化水素残基例えば
ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル等を表わ
す。「ヘテロシクリル」という用語は、環構成員として
少くとも１つの窒素原子を有し、場合によつては更に酸
素、窒素又は硫黄原子を有する、飽和の５−又は６−員
の複素環を表わし、それは窒素原子を介して−ＣＨ(Ｏ
Ｈ)−基に結合し、且つ追加の窒素原子はアルキル化さ
れていてもよく、例えばモルホリニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモル
ホリニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、ピロリ
ジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾ
リジニル、Ｎ−メチルピペリジニル等である。
【０００６】「薬学的に使用可能な塩」という用語は、
塩酸、臭酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、マ
レイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機又は有機酸の塩を
包含する。このような塩は、技術水準を考慮し、塩に転
換されるべき化合物の性質を考えて、当業者なら誰でも
容易に製造することができる。
塩酸、臭酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、マ
レイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機又は有機酸の塩を
包含する。このような塩は、技術水準を考慮し、塩に転
換されるべき化合物の性質を考えて、当業者なら誰でも
容易に製造することができる。
【０００７】式Ｉの化合物は少くとも３つの不斉炭素原
子を有し、それ故光学的に純粋なジアステレオマー、ジ
アステレオマーの混合物、ジアステレオマー性ラセミ体
又はジアステレオマー性ラセミ体の混合物として存在す
る。本発明はすべての形態を包含する。ジアステレオマ
ーの混合物、ジアステレオマー性ラセミ体又はジアステ
レオマー性ラセミ体の混合物は、通常の方法例えばカラ
ムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、ＨＰ
ＬＣ等で分離することができる。
子を有し、それ故光学的に純粋なジアステレオマー、ジ
アステレオマーの混合物、ジアステレオマー性ラセミ体
又はジアステレオマー性ラセミ体の混合物として存在す
る。本発明はすべての形態を包含する。ジアステレオマ
ーの混合物、ジアステレオマー性ラセミ体又はジアステ
レオマー性ラセミ体の混合物は、通常の方法例えばカラ
ムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、ＨＰ
ＬＣ等で分離することができる。
【０００８】式Ｉの化合物の特別の群は、Ｒ2がシクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルホニルアルキル、アルケニル、又は
Ｘが窒素原子を表わし及び／又はＲ1がイソキノリニル
を表わす場合には、更にアルキルを表わすものを包含す
る。
アルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルホニルアルキル、アルケニル、又は
Ｘが窒素原子を表わし及び／又はＲ1がイソキノリニル
を表わす場合には、更にアルキルを表わすものを包含す
る。
【０００９】Ｘが−ＣＨ−を表わす式Ｉの化合物が好ま
しい。Ｒ1がピリジル特に３−ピリジルを表わす式Ｉの
化合物も好ましい。Ｒ2は好ましくはシクロアルキル又
はシクロアルキルアルキル、特にシクロアルキル、殊に
シクロプロピルであることが好ましい。Ｒ3の好ましい
ものは、イミダゾリルメチルピリジルメチル又はチアゾ
リルメチル特にピリジルメチル又はチアゾリルメチル殊
に４−チアゾリルメチルである。シクロヘキシルメチル
がＲ4として好ましいものである。Ｒ5は好ましくはシク
ロアルキル又はアルキル、特にシクロアルキル、殊にシ
クロプロピルである。
しい。Ｒ1がピリジル特に３−ピリジルを表わす式Ｉの
化合物も好ましい。Ｒ2は好ましくはシクロアルキル又
はシクロアルキルアルキル、特にシクロアルキル、殊に
シクロプロピルであることが好ましい。Ｒ3の好ましい
ものは、イミダゾリルメチルピリジルメチル又はチアゾ
リルメチル特にピリジルメチル又はチアゾリルメチル殊
に４−チアゾリルメチルである。シクロヘキシルメチル
がＲ4として好ましいものである。Ｒ5は好ましくはシク
ロアルキル又はアルキル、特にシクロアルキル、殊にシ
クロプロピルである。
【００１０】上記より、Ｘが−ＣＨ−を表わし、Ｒ1が
３−ピリジルを表わし、Ｒ2がシクロプロピルを表わ
し、Ｒ3が４−チアゾリルメチルを表わし、Ｒ4がシクロ
ヘキシルメチルを表わし、そしてＲ5がシクロプロピル
を表わす式Ｉの化合物が特に好ましいことが明らかであ
ろう。
３−ピリジルを表わし、Ｒ2がシクロプロピルを表わ
し、Ｒ3が４−チアゾリルメチルを表わし、Ｒ4がシクロ
ヘキシルメチルを表わし、そしてＲ5がシクロプロピル
を表わす式Ｉの化合物が特に好ましいことが明らかであ
ろう。
【００１１】特別に好ましい式Ｉの化合物は：（Ｒ又は
Ｓ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキ
シプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３−ピリジ
ル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
Ｓ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキ
シプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３−ピリジ
ル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
【００１２】Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒ
ドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３−
ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−アセトアミド。
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒ
ドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３−
ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−アセトアミド。
【００１３】（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピ
ル−６−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−ア
セトアミド。
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピ
ル−６−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−ア
セトアミド。
【００１４】（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−
１−ベンジル−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロ
キシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３−ピリ
ジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
１−ベンジル−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロ
キシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３−ピリ
ジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
【００１５】（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロ
ピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリ
ジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン
−３−アセトアミド。
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロ
ピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリ
ジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン
−３−アセトアミド。
【００１６】（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロ
ピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（４−チア
ゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジ
ン−３−アセトアミド。
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロ
ピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（４−チア
ゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジ
ン−３−アセトアミド。
【００１７】（Ｒ,Ｓ）−α−アリル−Ｎ−〔（１Ｓ,２
Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−プ
ロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,
３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−プ
ロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,
３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
【００１８】式Ｉの化合物の更に特別に好ましい例を挙
げれば：Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロ
キシプロピル〕−６−（４−イソキノリニル）−８−プ
ロピル−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−
アセトアミド、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−６−（４−イ
ソキノリニル）−８−プロピル−α−（３−ピリジルメ
チル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−
アセトアミド及び（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−６−（４−イ
ソキノリニル）−８−プロピル−α−（３−ピリジルメ
チル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−
アセトアミドである。
げれば：Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロ
キシプロピル〕−６−（４−イソキノリニル）−８−プ
ロピル−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−
アセトアミド、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−６−（４−イ
ソキノリニル）−８−プロピル−α−（３−ピリジルメ
チル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−
アセトアミド及び（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−６−（４−イ
ソキノリニル）−８−プロピル−α−（３−ピリジルメ
チル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−
アセトアミドである。
【００１９】式Ｉの好ましい化合物の更なる例は：Ｎ−
〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−８−プロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−トリ
アゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−ア
セトアミド、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−プロピル−６
−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−
３−アセトアミド、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−プロピ
ル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリ
アジン−３−アセトアミド、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８
−イソブチル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリ
ジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.
４〕トリアジン−３−アセトアミド及び（Ｒ又はＳ）−
Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロ
ピル〕−８−イソブチル−６−（３−ピリジル）−α−
（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−
ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−アセトアミドであ
る。
〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−８−プロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−トリ
アゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−ア
セトアミド、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−プロピル−６
−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−
３−アセトアミド、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−プロピ
ル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリ
アジン−３−アセトアミド、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８
−イソブチル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリ
ジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.
４〕トリアジン−３−アセトアミド及び（Ｒ又はＳ）−
Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロ
ピル〕−８−イソブチル−６−（３−ピリジル）−α−
（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−
ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−アセトアミドであ
る。
【００２０】光学的に純粋なジアステレオマー、ジアス
テレオマーの混合物、ジアステレオマー性ラセミ体又は
ジアステレオマー性ラセミ体の混合物の形態の式Ｉの化
合物並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は、 ａ） 一般式
テレオマーの混合物、ジアステレオマー性ラセミ体又は
ジアステレオマー性ラセミ体の混合物の形態の式Ｉの化
合物並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は、 ａ） 一般式
【００２１】
【化６】
【００２２】式中、Ｒ4及びＲ5は上記の意味を有する、
で示される化合物を、一般式
で示される化合物を、一般式
【００２３】
【化７】
【００２４】式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味
を有する、で示される化合物又はその活性化誘導体と反
応させ、そして ｂ） 所望により、得られるＲ2がアルキルチオアルキル
を表わす式Ｉの化合物を酸化して、対応するＲ2がアル
キルスルフオニルアルキルを表わす式Ｉの化合物とし、
及び／又は ｃ） 所望により、ジアステレオマー性ラセミ体の混合
物をジアステレオマー性ラセミ体又は光学的に純粋なジ
アステレオマーに分離し、及び／又は ｄ） 所望により、ジアステレオマーの混合物を光学的
に純粋なジアステレオマーに分離し、及び／又は ｅ） 所望により、得られる化合物を薬学的に利用しう
る塩に転換する、ことにより製造することができる。
を有する、で示される化合物又はその活性化誘導体と反
応させ、そして ｂ） 所望により、得られるＲ2がアルキルチオアルキル
を表わす式Ｉの化合物を酸化して、対応するＲ2がアル
キルスルフオニルアルキルを表わす式Ｉの化合物とし、
及び／又は ｃ） 所望により、ジアステレオマー性ラセミ体の混合
物をジアステレオマー性ラセミ体又は光学的に純粋なジ
アステレオマーに分離し、及び／又は ｄ） 所望により、ジアステレオマーの混合物を光学的
に純粋なジアステレオマーに分離し、及び／又は ｅ） 所望により、得られる化合物を薬学的に利用しう
る塩に転換する、ことにより製造することができる。
【００２５】式ＩＩの化合物のアシル化はそれ自身公知
の方法で達成する。特に好適なアシル化剤は、活性化さ
れた酸誘導体例えばエステル、混合エステル、酸ハライ
ド、酸無水物又は混合酸無水物である。反応は約０℃と
室温との間の温度で、反応条件下不活性の有機溶媒又は
溶媒混合物中で実施される。考えられる溶媒としては、
特にベンゼン、トルエン又はキシレンの如き芳香族炭化
水素、塩化メチレン又はクロロホルムの如き塩素化炭化
水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオ
キサンの如きエーテル、等である。反応はペプチド化学
において通常の条件下、即ち好ましくはＨＢＴＵ（ｏ−
ベンゾトリアゾリル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル
ウロニウム ヘキサフルオロフオスフエート）、ＢＯＰ
（ベンゾトリアゾル−１−イロキシ−トリス−（ジメチ
ルアミノ）フオスフオニウム ヘキサフルオロフオスフ
エート）、ＢＯＰＣ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル）フオスフイニツククロライド）、ＨＯＢＴ
（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＤＣＣ（ジシ
クロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（Ｎ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ハイドロクロライド）、等の存在下、で達成される。
反応は約０°と５０℃の間の温度、好ましくはほぼ室温
で、反応条件下不活性な有機溶媒又は溶媒混合物中で簡
便に実施される。考えられる溶媒としては、特にジメチ
ルホルムアミド、塩化メチレン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、等である。
の方法で達成する。特に好適なアシル化剤は、活性化さ
れた酸誘導体例えばエステル、混合エステル、酸ハライ
ド、酸無水物又は混合酸無水物である。反応は約０℃と
室温との間の温度で、反応条件下不活性の有機溶媒又は
溶媒混合物中で実施される。考えられる溶媒としては、
特にベンゼン、トルエン又はキシレンの如き芳香族炭化
水素、塩化メチレン又はクロロホルムの如き塩素化炭化
水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオ
キサンの如きエーテル、等である。反応はペプチド化学
において通常の条件下、即ち好ましくはＨＢＴＵ（ｏ−
ベンゾトリアゾリル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル
ウロニウム ヘキサフルオロフオスフエート）、ＢＯＰ
（ベンゾトリアゾル−１−イロキシ−トリス−（ジメチ
ルアミノ）フオスフオニウム ヘキサフルオロフオスフ
エート）、ＢＯＰＣ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル）フオスフイニツククロライド）、ＨＯＢＴ
（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＤＣＣ（ジシ
クロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（Ｎ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ハイドロクロライド）、等の存在下、で達成される。
反応は約０°と５０℃の間の温度、好ましくはほぼ室温
で、反応条件下不活性な有機溶媒又は溶媒混合物中で簡
便に実施される。考えられる溶媒としては、特にジメチ
ルホルムアミド、塩化メチレン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、等である。
【００２６】Ｒ2がアルキルチオアルキルを表わす式Ｉ
の化合物の酸化も、それ自身公知の方法で実施される。
酸化反応は、例えばアルカノール／水等中で過酸化水
素、過酢酸、過安息香酸、過フタール酸等の有機過酸、
過エステル、過沃素酸ナトリウム、ポタジウム パーオ
キソモノサルフエートと反応させることにより実施する
ことができる。該酸化反応は、例えばクロロホルム、塩
化メチレン、ジクロルエタン、等のハロゲン化炭化水素
の如き不活性有機溶媒中で簡便に実施される。酸化剤と
して過酸化水素が用いられる場合、反応は酢酸等中でも
実施できる。簡便には酸化は約０℃と３０℃の間の温
度、好ましくは約０℃で実施される。
の化合物の酸化も、それ自身公知の方法で実施される。
酸化反応は、例えばアルカノール／水等中で過酸化水
素、過酢酸、過安息香酸、過フタール酸等の有機過酸、
過エステル、過沃素酸ナトリウム、ポタジウム パーオ
キソモノサルフエートと反応させることにより実施する
ことができる。該酸化反応は、例えばクロロホルム、塩
化メチレン、ジクロルエタン、等のハロゲン化炭化水素
の如き不活性有機溶媒中で簡便に実施される。酸化剤と
して過酸化水素が用いられる場合、反応は酢酸等中でも
実施できる。簡便には酸化は約０℃と３０℃の間の温
度、好ましくは約０℃で実施される。
【００２７】式ＩＩの出発物質は公知であるか、公知化
合物の製造法と同様にして得られる。
合物の製造法と同様にして得られる。
【００２８】Ｘが−ＣＨ−を表わす式ＩＩＩの出発物質
はＥＰ−Ａ ０,３６９,７４３から公知であるか、或い
は公知化合物の製造方法と同様にして得ることができ
る。
はＥＰ−Ａ ０,３６９,７４３から公知であるか、或い
は公知化合物の製造方法と同様にして得ることができ
る。
【００２９】残りの式ＩＩＩの化合物は新規であり、本
発明の対象である。それらは対応する１,２,４−トリア
ジノン類から出発してそれ自身公知の種々の方法又はＥ
Ｐ−Ａ ０,３６９,７４３に記載された方法に或る程度
類似の方法で製造することができる。これらの製造手順
並びにＥＰ−Ａ ０,３６９,７４３による手順を下記ス
キームＩ及びＩＩにまとめる。これらのスキーム中、Ｒ
はアルキルを表わし、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記に与えた
意味である。スキームＩＩ中の式ＩＸの１,２,４−トリ
アジノン類は、J．Heterocyclic Chem.，１５，１２７
１（１９７８）に記載された１,２,４−トリアジノン類
の製造方法と類似の方法で得ることができる。
発明の対象である。それらは対応する１,２,４−トリア
ジノン類から出発してそれ自身公知の種々の方法又はＥ
Ｐ−Ａ ０,３６９,７４３に記載された方法に或る程度
類似の方法で製造することができる。これらの製造手順
並びにＥＰ−Ａ ０,３６９,７４３による手順を下記ス
キームＩ及びＩＩにまとめる。これらのスキーム中、Ｒ
はアルキルを表わし、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記に与えた
意味である。スキームＩＩ中の式ＩＸの１,２,４−トリ
アジノン類は、J．Heterocyclic Chem.，１５，１２７
１（１９７８）に記載された１,２,４−トリアジノン類
の製造方法と類似の方法で得ることができる。
【００３０】
【化８】
【００３１】
【化９】
【００３２】式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可
能な塩は、天然の酵素レニン（renin）に対し阻害活性
を有する。後者は腎臓から血液中に通過し、そこでアン
ジオテンシノーゲンの開裂をもたらしてデカペプチド・
アンジオテンシンＩを形成し、そしてそれが肺、腎臓及
び他の臓器で開裂してオクタペプチド・アンジオテンシ
ンＩＩになる。アンジオテンシンＩＩは動脈の緊縮によ
り直接血圧を増大させるのみでなく、細胞外流体容積の
増加を伴う副腎からのナトリウムイオン保持ホルモン・
アルドステロンの放出により間接的に血圧を増大させ
る。この増加はアンジオテンシンＩＩそのものの作用又
は開裂生成物としてそれから形成されるヘプタペプチド
・アンジオテンシンＩＩＩに起因する。レニンの酵素活
性の阻害はアンジオテンシンＩ形成の減少をもたらし、
その結果、少量のアンジオテンシンＩＩの形成をもたら
す。この活性ペプチドホルモンの濃度減少がレニン阻害
剤の血圧降下作用の実際の理由である。
能な塩は、天然の酵素レニン（renin）に対し阻害活性
を有する。後者は腎臓から血液中に通過し、そこでアン
ジオテンシノーゲンの開裂をもたらしてデカペプチド・
アンジオテンシンＩを形成し、そしてそれが肺、腎臓及
び他の臓器で開裂してオクタペプチド・アンジオテンシ
ンＩＩになる。アンジオテンシンＩＩは動脈の緊縮によ
り直接血圧を増大させるのみでなく、細胞外流体容積の
増加を伴う副腎からのナトリウムイオン保持ホルモン・
アルドステロンの放出により間接的に血圧を増大させ
る。この増加はアンジオテンシンＩＩそのものの作用又
は開裂生成物としてそれから形成されるヘプタペプチド
・アンジオテンシンＩＩＩに起因する。レニンの酵素活
性の阻害はアンジオテンシンＩ形成の減少をもたらし、
その結果、少量のアンジオテンシンＩＩの形成をもたら
す。この活性ペプチドホルモンの濃度減少がレニン阻害
剤の血圧降下作用の実際の理由である。
【００３３】レニン阻害剤の活性は、後述する in vitr
o 試験を用いて実験的に証明することができる。
o 試験を用いて実験的に証明することができる。
【００３４】純粋ヒト・レニンを用いた in vitro 試験 試験はエツペンドルフ試験管中で実施する。インキユベ
ーシヨン混合物は、（１） ２−３ｎｇのアンジオテン
シンＩ／ｍｌ／ｈｒのレニン活性について十分な、バツ
フアーＡ（０.１％の牛血清アルブミン、０.１％のナト
リウムアジド及び１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸を含
有する０.１Ｍリン酸ナトリウム溶液、ｐＨ７.４）中の
ヒト・レニン１００ｍｌ：（２） バツフアーＡ １４５
ｍｌ：（３） １０ｍＭ塩酸中の１０ｍＭヒト・テトラ
デカペプチド・レニン基質（ｈＴＤ）３０ｍｌ：（４）
阻害剤有り、又は無しのジメチルスルホキシド１５ｍ
ｌ及び（５）水中のハイドロキシキノリンサルフエート
の０.０３モル溶液１０ｍｌから成る。
ーシヨン混合物は、（１） ２−３ｎｇのアンジオテン
シンＩ／ｍｌ／ｈｒのレニン活性について十分な、バツ
フアーＡ（０.１％の牛血清アルブミン、０.１％のナト
リウムアジド及び１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸を含
有する０.１Ｍリン酸ナトリウム溶液、ｐＨ７.４）中の
ヒト・レニン１００ｍｌ：（２） バツフアーＡ １４５
ｍｌ：（３） １０ｍＭ塩酸中の１０ｍＭヒト・テトラ
デカペプチド・レニン基質（ｈＴＤ）３０ｍｌ：（４）
阻害剤有り、又は無しのジメチルスルホキシド１５ｍ
ｌ及び（５）水中のハイドロキシキノリンサルフエート
の０.０３モル溶液１０ｍｌから成る。
【００３５】サンプルを３７℃で３時間インキユベート
し、そしてそれぞれ４℃で３つに分けた。実験の試験管
当り２×１００ｍｌのサンプルを、ＲＩＡ（標準の放射
免疫分析；臨床分析用固相キツト）でアンジオテンシン
Ｉの生成を測定するために用いる。ＲＩＡに用いる抗体
の交叉反応性は：アンジオテンシンＩ １００％；アン
ジオテンシンＩＩ ０.００１３％；ｈＴＤ（アンジオテ
ンシンＩ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−ＯＨ）
０.０９％である。アンジオテンシンＩの生成は３７℃
での実験と４℃での実験との差で求める。
し、そしてそれぞれ４℃で３つに分けた。実験の試験管
当り２×１００ｍｌのサンプルを、ＲＩＡ（標準の放射
免疫分析；臨床分析用固相キツト）でアンジオテンシン
Ｉの生成を測定するために用いる。ＲＩＡに用いる抗体
の交叉反応性は：アンジオテンシンＩ １００％；アン
ジオテンシンＩＩ ０.００１３％；ｈＴＤ（アンジオテ
ンシンＩ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−ＯＨ）
０.０９％である。アンジオテンシンＩの生成は３７℃
での実験と４℃での実験との差で求める。
【００３６】下記対照試験を実施する： （ａ） ３７℃と４℃で、レニン不在及び阻害剤不在の
ｈＴＤサンプルをインキユベーシヨン。これら２つの値
の差がアンジオテンシンＩ生成の基礎値（basevalue）
である。
ｈＴＤサンプルをインキユベーシヨン。これら２つの値
の差がアンジオテンシンＩ生成の基礎値（basevalue）
である。
【００３７】（ｂ） ３７℃と４℃で、レニンは存在す
るが阻害剤は存在しないｈＴＤサンプルのインキユベー
シヨン。これらの値の差がアンジオテンシンＩ生成の最
大値である。
るが阻害剤は存在しないｈＴＤサンプルのインキユベー
シヨン。これらの値の差がアンジオテンシンＩ生成の最
大値である。
【００３８】各々のサンプルについて、測定されるアン
ジオテンシンＩ生成からアンジオテンシンＩ生成の基礎
値を差し引く。最大値と基礎値との差がレニンによる最
大基質加水分解値（＝１００％）である。
ジオテンシンＩ生成からアンジオテンシンＩ生成の基礎
値を差し引く。最大値と基礎値との差がレニンによる最
大基質加水分解値（＝１００％）である。
【００３９】結果は、酵素活性が５０％阻害された阻害
剤濃度を示すＩＣ50値として示す。ＩＣ50値は logit-l
og プロツトからの直線上回帰曲線（linear regression
curve）から求める。
剤濃度を示すＩＣ50値として示す。ＩＣ50値は logit-l
og プロツトからの直線上回帰曲線（linear regression
curve）から求める。
【００４０】この試験で得られた結果を下表にまとめ
る。
る。
【００４１】
【表１】表 化合物 ＩＣ50値（n mol／lt） Ａ 51 Ｂ 2.0 Ｃ 17 Ｄ 2.3 Ｅ 100 Ｆ 150 Ｇ 16 Ａ＝ （Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６
−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミ
ド。
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６
−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミ
ド。
【００４２】Ｂ＝ （Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロ
プロピル−６−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリ
ルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−アセトアミド。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロ
プロピル−６−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリ
ルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−アセトアミド。
【００４３】Ｃ＝ （Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シク
ロプロピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（３
−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピ
ラジン−３−アセトアミド。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シク
ロプロピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（３
−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピ
ラジン−３−アセトアミド。
【００４４】Ｄ＝ （Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シク
ロプロピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（４
−チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕
ピラジン−３−アセトアミド。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シク
ロプロピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（４
−チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕
ピラジン−３−アセトアミド。
【００４５】Ｅ＝ （Ｒ,Ｓ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピル−２,３−ジ
ヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３
−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリ
アゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピル−２,３−ジ
ヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３
−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリ
アゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
【００４６】Ｆ＝ （Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−イソブ
チル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリ
アジン−３−アセトアミド。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−イソブ
チル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリ
アジン−３−アセトアミド。
【００４７】Ｇ＝ （Ｒ,Ｓ）−α−アリル−Ｎ−〔（１
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８
−プロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８
−プロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
【００４８】式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可
能な塩は、薬品として、例えば薬学的調剤の形で用いる
ことができる。薬学的調剤は、例えば錠剤被覆錠剤、糖
衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジ
ヨン又は懸濁液の形態で経口的に、例えば経鼻スプレー
の形態で経鼻的に、又は例えば坐剤の形態で経直腸的に
投与することができる。しかし、例えば注射液の形態で
筋肉内に又は静脈内に非経口的に投与することもでき
る。
能な塩は、薬品として、例えば薬学的調剤の形で用いる
ことができる。薬学的調剤は、例えば錠剤被覆錠剤、糖
衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジ
ヨン又は懸濁液の形態で経口的に、例えば経鼻スプレー
の形態で経鼻的に、又は例えば坐剤の形態で経直腸的に
投与することができる。しかし、例えば注射液の形態で
筋肉内に又は静脈内に非経口的に投与することもでき
る。
【００４９】式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可
能な塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカ
プセルの製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有
機の賦形剤を用いて加工することができる。乳糖、コー
ンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又は
その塩、その他を、例えば錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチ
ンカプセルのための賦形剤として用いることができる。
能な塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカ
プセルの製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有
機の賦形剤を用いて加工することができる。乳糖、コー
ンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又は
その塩、その他を、例えば錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチ
ンカプセルのための賦形剤として用いることができる。
【００５０】硬質ゼラチンカプセルのための適切な賦形
剤は、例えば植物油、ワツクス、脂肪、半固体及び液体
ポリオール類、その他である。
剤は、例えば植物油、ワツクス、脂肪、半固体及び液体
ポリオール類、その他である。
【００５１】溶液やシロツプ剤の製造のために適切な賦
形剤は、例えば水、ポリオール、サツカロース、転化
糖、グルコース、その他である。
形剤は、例えば水、ポリオール、サツカロース、転化
糖、グルコース、その他である。
【００５２】注射溶液のための適切な賦形剤は、例えば
水、アルコールポリオール、グリセロール、植物油、そ
の他である。
水、アルコールポリオール、グリセロール、植物油、そ
の他である。
【００５３】坐薬のための適切な賦形剤は、例えば天然
の、又は硬化した油、ワツクス、脂肪、半液体又は液体
ポリオール、その他である。
の、又は硬化した油、ワツクス、脂肪、半液体又は液体
ポリオール、その他である。
【００５４】更に薬学的調剤は、防腐剤、可溶化剤、増
粘剤、安定化剤、可湿剤（wettingagent）、乳化剤、甘
味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧変化のための塩、緩衝
剤、被覆剤又は抗酸化剤を含有することができる。それ
らは更に他の治療上価値ある物質を含有することもでき
る。
粘剤、安定化剤、可湿剤（wettingagent）、乳化剤、甘
味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧変化のための塩、緩衝
剤、被覆剤又は抗酸化剤を含有することができる。それ
らは更に他の治療上価値ある物質を含有することもでき
る。
【００５５】本発明によれば、一般式Ｉの化合物並びに
その薬学的に使用しうる塩は、高血圧及び心不全の抑制
又は予防に用いることができる。投与量は広い限度で変
化することができ、もちろん個々のケースにおいて個別
の必要性に適合させられるであろう。一般的に経口投与
の場合、好ましくは１−３単位投薬に分割された、１日
１人当り約３ｍｇから約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇか
ら約１ｇ、例えばほぼ３００ｍｇの投薬で十分であろ
う。その分割は、例えば同一量であつてもよく、しかし
ながら今述べた上限はそれが必要と認められたときは超
えてもよい。通常子供は大人の投薬量の半分を受ける。
その薬学的に使用しうる塩は、高血圧及び心不全の抑制
又は予防に用いることができる。投与量は広い限度で変
化することができ、もちろん個々のケースにおいて個別
の必要性に適合させられるであろう。一般的に経口投与
の場合、好ましくは１−３単位投薬に分割された、１日
１人当り約３ｍｇから約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇか
ら約１ｇ、例えばほぼ３００ｍｇの投薬で十分であろ
う。その分割は、例えば同一量であつてもよく、しかし
ながら今述べた上限はそれが必要と認められたときは超
えてもよい。通常子供は大人の投薬量の半分を受ける。
【００５６】以下の実施例は本発明を説明するためのも
のであり、いかなる意味においてもそれを制限するもの
ではない。温度はすべて摂氏度である。
のであり、いかなる意味においてもそれを制限するもの
ではない。温度はすべて摂氏度である。
【００５７】
【実施例】実施例１ ０.５８７ｇ（１.５５ミリモル）のＨＢＴＵと０.２１
５ｍｌ（１.５５ミリモル）のトリエチルアミンを、３
０ｍｌのアセトニトリル中の０.６００ｇ（１.５５ミリ
モル）のラセミ−８−シクロプロピル−６−（３−ピリ
ジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と０.３５２ｇ（１.
５５ミリモル）の（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４
−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−１,２−ブタ
ンジオール（ＥＰ−Ａ ０.３３２.００８）の溶液に添
加し、得られた懸濁液を室温で１２時間撹拌した。飽和
塩化ナトリウム溶液を添加した後、混合物を酢酸エチル
で３回抽出した。有機相を飽和の炭酸水素ナトリウム溶
液、水及び飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。シリ
カゲルのクロマトグラフイー処理（塩化メチレン／メタ
ノール９：１）後、０.２４０ｇの純粋な、低極性のエ
ピマー（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６
−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミ
ド、ＭＳ：（ＦＡＢ）５９６（Ｍ＋Ｈ)＋、及び０.１６
０ｇの純粋な、より極性の高い（Ｓ又はＲ）−Ｎ−
〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−８−シクロプロピル−６−（３−ピリジル）−α
−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−
ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）５
９６（Ｍ＋Ｈ)＋が、それぞれ無色の泡状物として得ら
れた。
５ｍｌ（１.５５ミリモル）のトリエチルアミンを、３
０ｍｌのアセトニトリル中の０.６００ｇ（１.５５ミリ
モル）のラセミ−８−シクロプロピル−６−（３−ピリ
ジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と０.３５２ｇ（１.
５５ミリモル）の（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４
−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−１,２−ブタ
ンジオール（ＥＰ−Ａ ０.３３２.００８）の溶液に添
加し、得られた懸濁液を室温で１２時間撹拌した。飽和
塩化ナトリウム溶液を添加した後、混合物を酢酸エチル
で３回抽出した。有機相を飽和の炭酸水素ナトリウム溶
液、水及び飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。シリ
カゲルのクロマトグラフイー処理（塩化メチレン／メタ
ノール９：１）後、０.２４０ｇの純粋な、低極性のエ
ピマー（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６
−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミ
ド、ＭＳ：（ＦＡＢ）５９６（Ｍ＋Ｈ)＋、及び０.１６
０ｇの純粋な、より極性の高い（Ｓ又はＲ）−Ｎ−
〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−８−シクロプロピル−６−（３−ピリジル）−α
−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−
ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）５
９６（Ｍ＋Ｈ)＋が、それぞれ無色の泡状物として得ら
れた。
【００５８】出発物質として用いられたラセミー８−シ
クロプロピル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリ
ジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン
−３−酢酸は以下のようにして製造された： （ａ） ４９ｇ（２４０ミリモル）のＤＣＣを、７６０
ｍｌの塩化メチレン中の２５.１８ｇ（１８５ミリモ
ル）の２−シクロプロピル−２−オキソ酢酸ナトリウム
塩（Collect. Czech. Chem. Commun. ４０，１０３８
（１９７５））、３８.２８ｇ（１８５ミリモル）の３
−（アミノアセチル）ピリジン二塩化水素（J.Chem. So
c. １９３８，７５３）及び２５.３４ｇ（１８５ミリモ
ル）のＨＯＢＴの懸濁液に１０℃で添加し、混合物を室
温で一晩撹拌した。得られた尿素を濾別し、濾液を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下蒸発した。シリカゲルでのクロマトグラフイー（塩
化メチレン／メタノール９７：３）により、２１ｇのＮ
−〔２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチル〕−α−
オキソシクロプロピルアセトアミドが無色結晶、ＭＳ：
（ＥＩ）２３３（Ｍ＋Ｈ)＋として得られた。
クロプロピル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリ
ジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン
−３−酢酸は以下のようにして製造された： （ａ） ４９ｇ（２４０ミリモル）のＤＣＣを、７６０
ｍｌの塩化メチレン中の２５.１８ｇ（１８５ミリモ
ル）の２−シクロプロピル−２−オキソ酢酸ナトリウム
塩（Collect. Czech. Chem. Commun. ４０，１０３８
（１９７５））、３８.２８ｇ（１８５ミリモル）の３
−（アミノアセチル）ピリジン二塩化水素（J.Chem. So
c. １９３８，７５３）及び２５.３４ｇ（１８５ミリモ
ル）のＨＯＢＴの懸濁液に１０℃で添加し、混合物を室
温で一晩撹拌した。得られた尿素を濾別し、濾液を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下蒸発した。シリカゲルでのクロマトグラフイー（塩
化メチレン／メタノール９７：３）により、２１ｇのＮ
−〔２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチル〕−α−
オキソシクロプロピルアセトアミドが無色結晶、ＭＳ：
（ＥＩ）２３３（Ｍ＋Ｈ)＋として得られた。
【００５９】（ｂ） ８０ｍｌエタノール中の９.００ｇ
（３８.７６ミリモル）のＮ−〔２−オキソ−２−（３
−ピリジル）エチル〕−α−オキソシクロプロピルアセ
トアミド溶液を、８.９０ｇ（１１６ミリモル）の酢酸
アンモニウムで処理し、その混合物を還流下２時間加熱
した。溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレンに溶かした。
溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和
塩化ナトリウム溶液でつづけて洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。シリカゲルで
のクロマトグラフイー（塩化メチレン／メタノール、
９：１）及びジエチルエーテルからの再結晶により、
６.００ｇの３−シクロプロピル−５−（３−ピリジ
ル）−２（１Ｈ）−ピラジノンが黄色粉体、ｍ.ｐ.１６
８−１７０°、ＭＳ：（ＥＩ）２１３Ｍ＋として得られ
た。
（３８.７６ミリモル）のＮ−〔２−オキソ−２−（３
−ピリジル）エチル〕−α−オキソシクロプロピルアセ
トアミド溶液を、８.９０ｇ（１１６ミリモル）の酢酸
アンモニウムで処理し、その混合物を還流下２時間加熱
した。溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレンに溶かした。
溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和
塩化ナトリウム溶液でつづけて洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。シリカゲルで
のクロマトグラフイー（塩化メチレン／メタノール、
９：１）及びジエチルエーテルからの再結晶により、
６.００ｇの３−シクロプロピル−５−（３−ピリジ
ル）−２（１Ｈ）−ピラジノンが黄色粉体、ｍ.ｐ.１６
８−１７０°、ＭＳ：（ＥＩ）２１３Ｍ＋として得られ
た。
【００６０】（ｃ） ５０ｍｌのオキシ塩化リン中の６.
００ｇ（２８.１３ミリモル）の３−シクロプロピル−
５−（３−ピリジル）−２（１Ｈ）−ピラジノン溶液
を、還流下２時間加熱した。薄褐色溶液を減圧下ロータ
リーエバポレーターで蒸発し、残渣を氷−水に注入し
た。塩化メチレンでの抽出、硫酸ナトリウム上での乾
燥、濾過及び減圧下蒸発により、５.２０ｇの２−クロ
ロ−３−シクロプロピル−５−（３−ピリジル）ピラジ
ンが無色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）２３０Ｍ＋として得られ
た。
００ｇ（２８.１３ミリモル）の３−シクロプロピル−
５−（３−ピリジル）−２（１Ｈ）−ピラジノン溶液
を、還流下２時間加熱した。薄褐色溶液を減圧下ロータ
リーエバポレーターで蒸発し、残渣を氷−水に注入し
た。塩化メチレンでの抽出、硫酸ナトリウム上での乾
燥、濾過及び減圧下蒸発により、５.２０ｇの２−クロ
ロ−３−シクロプロピル−５−（３−ピリジル）ピラジ
ンが無色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）２３０Ｍ＋として得られ
た。
【００６１】（ｄ） ５０ｍｌエタノール中の５.２０ｇ
（２２.４ミリモル）の２−クロロ−３−シクロプロピ
ル−５−（３−ピリジル）ピラジン溶液を、７ｍｌ（１
４０ミリモル）のヒドラジン水和物で処理し、その混合
物を還流下７時間加熱した。室温に冷却後、沈澱生成物
を吸引濾過し、２.７０ｇの３−シクロプロピル−２−
ヒドラジノ−５−（３−ピリジル）ピラジンが黄色にき
らめく板状物、ｍ.ｐ.１７９−１８０°、ＭＳ：（Ｅ
Ｉ）２２７Ｍ＋として得られた。
（２２.４ミリモル）の２−クロロ−３−シクロプロピ
ル−５−（３−ピリジル）ピラジン溶液を、７ｍｌ（１
４０ミリモル）のヒドラジン水和物で処理し、その混合
物を還流下７時間加熱した。室温に冷却後、沈澱生成物
を吸引濾過し、２.７０ｇの３−シクロプロピル−２−
ヒドラジノ−５−（３−ピリジル）ピラジンが黄色にき
らめく板状物、ｍ.ｐ.１７９−１８０°、ＭＳ：（Ｅ
Ｉ）２２７Ｍ＋として得られた。
【００６２】（ｅ） ７０ｍｌのキシレン中の、０.９０
０ｇ（４ミリモル）の３−シクロプロピル−２−ヒドラ
ジノ−５−（３−ピリジル）ピラジン及び１.５ｇ（６
ミリモル）の（３−ピリジルメチル）マロン酸ジエチル
（diethyl（３−pyridylmethyl）malonate）（Arch. Ph
arm．３０８，６６３（１９７５））の溶液に、０.７６
０ｇ（４ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸を添加
し、その混合物を水分離器上で還流下２時間加熱した。
減圧下キシレンを蒸留した後、残渣を塩化メチレンに溶
かした。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。シリカゲルでのクロ
マトグラフイー（塩化メチレン／メタノール、１３：
１）により、０.８００ｇのラセミ−８−シクロプロピ
ル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢
酸エチルが無色油状物（Ｒｆ：０.３３、シリカゲル、
塩化メチレン／メタノール、９：１）として得られた。
０ｇ（４ミリモル）の３−シクロプロピル−２−ヒドラ
ジノ−５−（３−ピリジル）ピラジン及び１.５ｇ（６
ミリモル）の（３−ピリジルメチル）マロン酸ジエチル
（diethyl（３−pyridylmethyl）malonate）（Arch. Ph
arm．３０８，６６３（１９７５））の溶液に、０.７６
０ｇ（４ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸を添加
し、その混合物を水分離器上で還流下２時間加熱した。
減圧下キシレンを蒸留した後、残渣を塩化メチレンに溶
かした。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。シリカゲルでのクロ
マトグラフイー（塩化メチレン／メタノール、１３：
１）により、０.８００ｇのラセミ−８−シクロプロピ
ル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢
酸エチルが無色油状物（Ｒｆ：０.３３、シリカゲル、
塩化メチレン／メタノール、９：１）として得られた。
【００６３】（ｆ） ２０ｍｌエタノール中の０.３００
ｇ（０.７２４ミリモル）のラセミ−８−シクロプロピ
ル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕−ピラジン−３−
酢酸エチルの溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍ
ｌで処理し、その混合物を室温で６時間撹拌した。その
後、それに２Ｎ塩酸１０ｍｌを添加し、混合物を蒸発
し、残渣を１０ｍｌの水と５０ｍｌの塩化メチレン／メ
タノール；１０：１混合物との間で分配した。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。
かくして０.２５８ｇのラセミ−８−シクロプロピル−
６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−
ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸が無
色非晶質粉末、ＭＳ：（ＥＩ）３４２（Ｍ−ＣＯ2)＋と
して得られた。
ｇ（０.７２４ミリモル）のラセミ−８−シクロプロピ
ル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕−ピラジン−３−
酢酸エチルの溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍ
ｌで処理し、その混合物を室温で６時間撹拌した。その
後、それに２Ｎ塩酸１０ｍｌを添加し、混合物を蒸発
し、残渣を１０ｍｌの水と５０ｍｌの塩化メチレン／メ
タノール；１０：１混合物との間で分配した。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。
かくして０.２５８ｇのラセミ−８−シクロプロピル−
６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−
ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸が無
色非晶質粉末、ＭＳ：（ＥＩ）３４２（Ｍ−ＣＯ2)＋と
して得られた。
【００６４】実施例２ 実施例１に記載されたのと類似の方法で、以下の化合物
を製造した： ─ ラセミ−８−シクロプロピル−６−（３−ピリジ
ル）−α−（４−チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピル−１,２−ブタンジオールから、各々無色泡状物
として（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６
−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリルメチル）−
ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトア
ミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６０２（Ｍ＋Ｈ)＋、及び（Ｓ
又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒド
ロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３−ピ
リジル）−α−（チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、ＭＳ：
（ＦＡＢ）６０２（Ｍ＋Ｈ)＋、 ─ ８−シクロプロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,
２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−
シクロプロピル−１,２−ブタンジオールから、無色泡
状物として、Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒ
ドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３−
ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）５０５（Ｍ＋Ｈ)
＋、 ─ ラセミ−８−（シクロプロピルメチル）−６−（３
−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリ
アゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,２
Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シ
クロプロピル−１,２−ブタンジオールから、それぞれ
無色泡状の（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロピ
ルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジ
ルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６１０（Ｍ＋Ｈ)
＋、及び（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロピ
ルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジ
ルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６１０（Ｍ＋Ｈ)
＋、 ─ ラセミ−８−（シクロプロピルメチル）−６−（３
−ピリジル）−α−（４−チアゾリルメチル）−ｓ−ト
リアゾロ〔４,３〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロ
プロピル−１,２−ブタンジオールから、それぞれ無色
泡状の（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロピルメ
チル）−６−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリル
メチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３
−アセトアミド、ＭＳ：（ＩＳＰ）６１６（Ｍ＋
Ｈ)＋、及び（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロ
ピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（４−チア
ゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジ
ン−３−アセトアミド、ＭＳ：（ＩＳＰ）６１６（Ｍ＋
Ｈ)＋、 ─ ８−（シクロプロピルメチル）−６−（３−ピリジ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢
酸及び（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘ
キシル−１−シクロプロピル−１,２−ブタンジオール
から、無色泡状物としてＮ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロピ
ルメチル）−６−（３−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、ＭＳ：
（ＩＳＰ）５１９（Ｍ＋Ｈ)＋、 ─ ラセミ−６−（４−イソキノリニル）−８−プロピ
ル−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピル−１,２−ブタンジオールから、それぞれ無色泡
状の（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−６−（４−イソキノリニ
ル）−８−プロピル−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミ
ド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６４８（Ｍ＋Ｈ)＋、及び（Ｓ又
はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロ
キシプロピル〕−６−（４−イソキノリニル）−８−プ
ロピル−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、ＭＳ：
（ＦＡＢ）６４８（Ｍ＋Ｈ)＋、 ─ ６−（４−イソキノリニル）−８−プロピル−ｓ−
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,
２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−
シクロプロピル−１,２−ブタンジオールから、無色泡
状のＮ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシ
プロピル〕−６−（４−イソキノリニル）−８−プロピ
ル−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセ
トアミド、ＭＳ：（ＥＩ）５５６Ｍ＋、 ─ ラセミ−８−シクロプロピル−６−（３−ピリジ
ル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプロピル−４−フエニル
−１,２−ブタンジオールから、無色泡状（１ エピマ
ー混合物）の（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−
１−ベンジル−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロ
キシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３−ピリ
ジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、 ─ ８−プロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−トリア
ゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−酢酸
と（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−１−シクロプロピル−１,２−ブタンジオールか
ら、無色泡状のＮ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シク
ロプロピルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジ
ヒドロキシプロピル〕−８−プロピル−６−（３−ピリ
ジル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕ト
リアジン−３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）５０８
（Ｍ＋Ｈ)＋、 ─ ラセミ−８−プロピル−６−（３−ピリジル）−α
−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−
ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−酢酸と（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロ
プロピル−１,２−ブタンジオールから、それぞれ無色
泡状の（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−プロピル−６−（３
−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリ
アゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−ア
セトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）５９９（Ｍ＋Ｈ)＋、及
び（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−
ジヒドロキシプロピル〕−８−プロピル−６−（３−ピ
リジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾ
ロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−アセト
アミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）５９９（Ｍ＋Ｈ)＋、 ─ ラセミ−８−イソブチル−６−（３−ピリジル）−
α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４
−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−酢酸と（１Ｓ,２
Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シ
クロプロピル−１,２−ブタンジオールから、それぞれ
無色泡状の（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−イソブチル−６
−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−
３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６１３（Ｍ＋Ｈ)
＋、及び（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−イソブチル−６
−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−
３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６１３（Ｍ＋Ｈ)
＋。
を製造した： ─ ラセミ−８−シクロプロピル−６−（３−ピリジ
ル）−α−（４−チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピル−１,２−ブタンジオールから、各々無色泡状物
として（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６
−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリルメチル）−
ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトア
ミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６０２（Ｍ＋Ｈ)＋、及び（Ｓ
又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒド
ロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３−ピ
リジル）−α−（チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、ＭＳ：
（ＦＡＢ）６０２（Ｍ＋Ｈ)＋、 ─ ８−シクロプロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,
２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−
シクロプロピル−１,２−ブタンジオールから、無色泡
状物として、Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒ
ドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３−
ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）５０５（Ｍ＋Ｈ)
＋、 ─ ラセミ−８−（シクロプロピルメチル）−６−（３
−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリ
アゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,２
Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シ
クロプロピル−１,２−ブタンジオールから、それぞれ
無色泡状の（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロピ
ルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジ
ルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６１０（Ｍ＋Ｈ)
＋、及び（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロピ
ルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジ
ルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６１０（Ｍ＋Ｈ)
＋、 ─ ラセミ−８−（シクロプロピルメチル）−６−（３
−ピリジル）−α−（４−チアゾリルメチル）−ｓ−ト
リアゾロ〔４,３〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロ
プロピル−１,２−ブタンジオールから、それぞれ無色
泡状の（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロピルメ
チル）−６−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリル
メチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３
−アセトアミド、ＭＳ：（ＩＳＰ）６１６（Ｍ＋
Ｈ)＋、及び（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロ
ピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（４−チア
ゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジ
ン−３−アセトアミド、ＭＳ：（ＩＳＰ）６１６（Ｍ＋
Ｈ)＋、 ─ ８−（シクロプロピルメチル）−６−（３−ピリジ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢
酸及び（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘ
キシル−１−シクロプロピル−１,２−ブタンジオール
から、無色泡状物としてＮ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロピ
ルメチル）−６−（３−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、ＭＳ：
（ＩＳＰ）５１９（Ｍ＋Ｈ)＋、 ─ ラセミ−６−（４−イソキノリニル）−８−プロピ
ル−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピル−１,２−ブタンジオールから、それぞれ無色泡
状の（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−６−（４−イソキノリニ
ル）−８−プロピル−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミ
ド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６４８（Ｍ＋Ｈ)＋、及び（Ｓ又
はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロ
キシプロピル〕−６−（４−イソキノリニル）−８−プ
ロピル−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、ＭＳ：
（ＦＡＢ）６４８（Ｍ＋Ｈ)＋、 ─ ６−（４−イソキノリニル）−８−プロピル−ｓ−
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,
２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−
シクロプロピル−１,２−ブタンジオールから、無色泡
状のＮ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシ
プロピル〕−６−（４−イソキノリニル）−８−プロピ
ル−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセ
トアミド、ＭＳ：（ＥＩ）５５６Ｍ＋、 ─ ラセミ−８−シクロプロピル−６−（３−ピリジ
ル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプロピル−４−フエニル
−１,２−ブタンジオールから、無色泡状（１ エピマ
ー混合物）の（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−
１−ベンジル−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロ
キシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３−ピリ
ジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、 ─ ８−プロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−トリア
ゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−酢酸
と（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−１−シクロプロピル−１,２−ブタンジオールか
ら、無色泡状のＮ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シク
ロプロピルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジ
ヒドロキシプロピル〕−８−プロピル−６−（３−ピリ
ジル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕ト
リアジン−３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）５０８
（Ｍ＋Ｈ)＋、 ─ ラセミ−８−プロピル−６−（３−ピリジル）−α
−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−
ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−酢酸と（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロ
プロピル−１,２−ブタンジオールから、それぞれ無色
泡状の（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−プロピル−６−（３
−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリ
アゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−ア
セトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）５９９（Ｍ＋Ｈ)＋、及
び（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−
ジヒドロキシプロピル〕−８−プロピル−６−（３−ピ
リジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾ
ロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−アセト
アミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）５９９（Ｍ＋Ｈ)＋、 ─ ラセミ−８−イソブチル−６−（３−ピリジル）−
α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４
−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−酢酸と（１Ｓ,２
Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シ
クロプロピル−１,２−ブタンジオールから、それぞれ
無色泡状の（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−イソブチル−６
−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−
３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６１３（Ｍ＋Ｈ)
＋、及び（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−イソブチル−６
−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−
３−アセトアミド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６１３（Ｍ＋Ｈ)
＋。
【００６５】出発物質として用いられた酸は以下のよう
にして製造された：ラセミ−８−シクロプロピル−６−（３−ピリジル）−
α−（４−チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,
３−ａ〕ピラジン−３−酢酸 実施例１（ｅ,ｆ）において記載されたのと類似の方法
で、３−シクロプロピル−２−ヒドラジノ−５−（３−
ピリジル）ピラジンと（４−チアゾリルメチル）マロン
酸ジエチル（ＥＰ−Ａ ０,３０７,８３７）との縮合、
及び、次いで塩基性ケン化を行うことにより、ラセミ−
８−シクロプロピル−６−（３−ピリジル）−α−（４
−チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕
ピラジン−３−酢酸が、無色粉末（Ｒｆ：０.１６１、
シリカゲル、塩化メチレン／メタノール、４：１）とし
て得られた。
にして製造された：ラセミ−８−シクロプロピル−６−（３−ピリジル）−
α−（４−チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,
３−ａ〕ピラジン−３−酢酸 実施例１（ｅ,ｆ）において記載されたのと類似の方法
で、３−シクロプロピル−２−ヒドラジノ−５−（３−
ピリジル）ピラジンと（４−チアゾリルメチル）マロン
酸ジエチル（ＥＰ−Ａ ０,３０７,８３７）との縮合、
及び、次いで塩基性ケン化を行うことにより、ラセミ−
８−シクロプロピル−６−（３−ピリジル）−α−（４
−チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕
ピラジン−３−酢酸が、無色粉末（Ｒｆ：０.１６１、
シリカゲル、塩化メチレン／メタノール、４：１）とし
て得られた。
【００６６】８−シクロプロピル−６−（３−ピリジ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢
酸 実施例１（ｅ,ｆ）に記載されたのと類似の方法で、３
−シクロプロピル−２−ヒドラジノ−５−（３−ピリジ
ル）ピラジンとマロン酸ジエチルとの縮合、次いで塩基
性ケン化を行うことにより、８−シクロプロピル−６−
（３−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラ
ジン−３−酢酸が無色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）２５１（Ｍ
−ＣＯ2)＋として得られた。
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢
酸 実施例１（ｅ,ｆ）に記載されたのと類似の方法で、３
−シクロプロピル−２−ヒドラジノ−５−（３−ピリジ
ル）ピラジンとマロン酸ジエチルとの縮合、次いで塩基
性ケン化を行うことにより、８−シクロプロピル−６−
（３−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラ
ジン−３−酢酸が無色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）２５１（Ｍ
−ＣＯ2)＋として得られた。
【００６７】ラセミ−８−（シクロプロピルメチル）−
６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−
ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸 実施例１（ａ−ｆ）に記載されたのと類似の方法で、２
−オキソ−３−シクロプロピルプロピオン酸（J. Med.
Chem. ３０，１０７４（１９８７））と３−（アミノア
セチル）ピリジン二塩化水素とのカツプリングにより、
Ｎ−〔２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチル〕−α
−オキソ−３−シクロプロピルプロピオン酸アミドが無
色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）２１８（Ｍ−ＣＯ)＋として得
られ、それをエタノール中で塩化アンモニウムで処理す
ると３−（シクロプロピルメチル）−５−（３−ピリジ
ル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、ＭＳ：（ＥＩ）２２７
Ｍ＋が無色粉末として得られた。オキシ塩化リンで塩素
化すると、２−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）
−５−（３−ピリジル）ピラジンが灰褐色粉末、ＭＳ：
（ＥＩ）２４５Ｍ＋として生成し、それはヒドラジン水
和物との反応で３−（シクロプロピルメチル）−２−ヒ
ドラジノ−５−（３−ピリジル）ピラジンを黄色つぽい
粉末、ｍ.ｐ.１６１−１６３°、ＭＳ：（ＥＩ）２４１
Ｍ＋として生じる。（３−ピリジルメチル）マロン酸ジ
エチルとの縮合及び引きつづく塩基性ケン化により、ラ
セミ−８−（シクロプロピルメチル）−６−（３−ピリ
ジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸が無色粉末、ＭＳ：
（ＩＳＮ）４００（Ｍ−Ｈ)−として得られた。
６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−
ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸 実施例１（ａ−ｆ）に記載されたのと類似の方法で、２
−オキソ−３−シクロプロピルプロピオン酸（J. Med.
Chem. ３０，１０７４（１９８７））と３−（アミノア
セチル）ピリジン二塩化水素とのカツプリングにより、
Ｎ−〔２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチル〕−α
−オキソ−３−シクロプロピルプロピオン酸アミドが無
色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）２１８（Ｍ−ＣＯ)＋として得
られ、それをエタノール中で塩化アンモニウムで処理す
ると３−（シクロプロピルメチル）−５−（３−ピリジ
ル）−２（１Ｈ）−ピラジノン、ＭＳ：（ＥＩ）２２７
Ｍ＋が無色粉末として得られた。オキシ塩化リンで塩素
化すると、２−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）
−５−（３−ピリジル）ピラジンが灰褐色粉末、ＭＳ：
（ＥＩ）２４５Ｍ＋として生成し、それはヒドラジン水
和物との反応で３−（シクロプロピルメチル）−２−ヒ
ドラジノ−５−（３−ピリジル）ピラジンを黄色つぽい
粉末、ｍ.ｐ.１６１−１６３°、ＭＳ：（ＥＩ）２４１
Ｍ＋として生じる。（３−ピリジルメチル）マロン酸ジ
エチルとの縮合及び引きつづく塩基性ケン化により、ラ
セミ−８−（シクロプロピルメチル）−６−（３−ピリ
ジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸が無色粉末、ＭＳ：
（ＩＳＮ）４００（Ｍ−Ｈ)−として得られた。
【００６８】ラセミ−８−（シクロプロピルメチル）−
６−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリルメチル）
−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸 実施例１（ｅ,ｆ）に記載されたのと類似の方法で、３
−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドラジノ−５−
（３−ピリジル）ピラジンと（４−チアゾリルメチル）
マロン酸ジエチルとの縮合、及び続行する塩基性ケン化
により、ラセミ−８−（シクロプロピルメチル）−６−
（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸が無色
粉末、ＭＳ：（ＩＳＮ）４０５（Ｍ−Ｈ)−として得ら
れた。
６−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリルメチル）
−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸 実施例１（ｅ,ｆ）に記載されたのと類似の方法で、３
−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドラジノ−５−
（３−ピリジル）ピラジンと（４−チアゾリルメチル）
マロン酸ジエチルとの縮合、及び続行する塩基性ケン化
により、ラセミ−８−（シクロプロピルメチル）−６−
（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸が無色
粉末、ＭＳ：（ＩＳＮ）４０５（Ｍ−Ｈ)−として得ら
れた。
【００６９】８−（シクロプロピルメチル）−６−（３
−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン
−３−酢酸 実施例１（ｅ,ｆ）に記載されたのと類似の方法で、３
−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドラジノ−５−
（３−ピリジル）ピラジンとマロン酸ジエチルとの縮合
で、８−（シクロプロピルメチル）−６−（３−ピリジ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢
酸エチルが無色粉末、ｍ.ｐ.１４０−１４１°、ＭＳ：
（ＥＩ）３３７ Ｍ＋として得られた。次いで塩基性ケ
ン化により、８−（シクロプロピルメチル）−６−（３
−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン
−３−酢酸が無色粉末（Ｒｆ：０.１２、塩化メチレン
／メタノール、４：１）として得られた。
−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン
−３−酢酸 実施例１（ｅ,ｆ）に記載されたのと類似の方法で、３
−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドラジノ−５−
（３−ピリジル）ピラジンとマロン酸ジエチルとの縮合
で、８−（シクロプロピルメチル）−６−（３−ピリジ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢
酸エチルが無色粉末、ｍ.ｐ.１４０−１４１°、ＭＳ：
（ＥＩ）３３７ Ｍ＋として得られた。次いで塩基性ケ
ン化により、８−（シクロプロピルメチル）−６−（３
−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン
−３−酢酸が無色粉末（Ｒｆ：０.１２、塩化メチレン
／メタノール、４：１）として得られた。
【００７０】ラセミ−６−（４−イソキノリニル）−８
−プロピル−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリア
ゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸 実施例１（ｂ−ｆ）に記載されたのと類似の方法で、エ
タノール中でＮ−〔（イソキノリニルカルボニル）メチ
ル〕−２−オキソペンタンアミドと塩化アンモニウムと
を反応させることにより、５−（４−イソキノリニル）
−３−プロピル−２（１Ｈ）−ピラジノンが無色粉末、
ＭＳ：（ＥＩ）２６５Ｍ＋として得られた。オキシ塩化
リンでの塩素化により、４−（５−クロロ−６−プロピ
ル−２−ピラジニル）イソキノリン、ＭＳ：（ＥＩ）２
８３Ｍ＋が無色粉末として生成し、それをヒドラジン水
和物と反応させて４−（５−ヒドラジノ−６−プロピル
−２−ピラジニル）イソキノリンが黄色い粉末、ｍ.ｐ.
１６１−１６３°、ＭＳ：（ＥＩ）２７９Ｍ＋として得
られた。（３−ピリジルメチル）マロン酸ジエチルとの
縮合及び続く塩基性ケン化により、ラセミ−６−（４−
イソキノリニル）−８−プロピル−α−（３−ピリジル
メチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３
−酢酸が無色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）３９４（Ｍ−ＣＯ2)
＋として得られた。
−プロピル−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリア
ゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸 実施例１（ｂ−ｆ）に記載されたのと類似の方法で、エ
タノール中でＮ−〔（イソキノリニルカルボニル）メチ
ル〕−２−オキソペンタンアミドと塩化アンモニウムと
を反応させることにより、５−（４−イソキノリニル）
−３−プロピル−２（１Ｈ）−ピラジノンが無色粉末、
ＭＳ：（ＥＩ）２６５Ｍ＋として得られた。オキシ塩化
リンでの塩素化により、４−（５−クロロ−６−プロピ
ル−２−ピラジニル）イソキノリン、ＭＳ：（ＥＩ）２
８３Ｍ＋が無色粉末として生成し、それをヒドラジン水
和物と反応させて４−（５−ヒドラジノ−６−プロピル
−２−ピラジニル）イソキノリンが黄色い粉末、ｍ.ｐ.
１６１−１６３°、ＭＳ：（ＥＩ）２７９Ｍ＋として得
られた。（３−ピリジルメチル）マロン酸ジエチルとの
縮合及び続く塩基性ケン化により、ラセミ−６−（４−
イソキノリニル）−８−プロピル−α−（３−ピリジル
メチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３
−酢酸が無色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）３９４（Ｍ−ＣＯ2)
＋として得られた。
【００７１】ラセミ−６−（４−イソキノリニル）−８
−プロピル−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−酢酸 実施例１（ｅ,ｆ）に記載されたのと類似の方法で、４
−（５−ヒドラジノ−６−プロピル−２−ピラジニル）
イソキノリンとマロン酸ジエチルとの縮合及び続く塩基
性ケン化により、ラセミ−６−（４−イソキノリニル）
−８−プロピル−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジ
ン−３−酢酸が無色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）３０３（Ｍ−
ＣＯ2)＋として得られた。
−プロピル−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−酢酸 実施例１（ｅ,ｆ）に記載されたのと類似の方法で、４
−（５−ヒドラジノ−６−プロピル−２−ピラジニル）
イソキノリンとマロン酸ジエチルとの縮合及び続く塩基
性ケン化により、ラセミ−６−（４−イソキノリニル）
−８−プロピル−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジ
ン−３−酢酸が無色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）３０３（Ｍ−
ＣＯ2)＋として得られた。
【００７２】出発物質として用いられたＮ−〔（イソキ
ノリニルカルボニル）メチル〕−２−オキソペンタンア
ミドは以下のようにして製造された：２,２−ジエトキ
シ−２−（４−ピリジルエチル）ジアミンについて Or
g. Synth. ６４，１９（１９８６）に記載されたのと類
似の方法で、４−アセチルイソキノリン（J. Am. Chem.
Soc. ６７，１２６８（１９４５））から出発して、ヒ
ドロキシルアミンとの反応、トシレートの製造、及び続
くナトリウムエタノレートを用いた転位により、２,２
−ジエトキシ−２−（４−イソキノリニル）エチルアミ
ン、ｍ.ｐ.２３６°（分解）が得られた。
ノリニルカルボニル）メチル〕−２−オキソペンタンア
ミドは以下のようにして製造された：２,２−ジエトキ
シ−２−（４−ピリジルエチル）ジアミンについて Or
g. Synth. ６４，１９（１９８６）に記載されたのと類
似の方法で、４−アセチルイソキノリン（J. Am. Chem.
Soc. ６７，１２６８（１９４５））から出発して、ヒ
ドロキシルアミンとの反応、トシレートの製造、及び続
くナトリウムエタノレートを用いた転位により、２,２
−ジエトキシ−２−（４−イソキノリニル）エチルアミ
ン、ｍ.ｐ.２３６°（分解）が得られた。
【００７３】０.８ｍｌの２−オキソ−ｎ−吉草酸、２.
７ｍｌ（１５.５モル）のトリエチルアミン及び１.０７
ｇ（７.８ミリモル）のＨＯＢＴを、４０ｍｌの塩化メ
チレン中の２.６ｇ（７.８ミリモル）の２,２−ジエト
キシ−２−（４−イソキノリニル）エチルアミンの懸濁
液に添加し、そして次いで反応混合物を８ｍｌの塩化メ
チレン中で１.５９ｇのＤＣＣで処理した。２４時間
後、生成した尿素を濾別し、濾液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。シリ
カゲルクロマトグラフイー（塩化メチレン／エーテル、
９：１）により１.５ｇの黄色油状物が得られ、それを
５０ｍｌの２Ｎ塩酸に溶かし、室温で２４時間撹拌し
た。溶媒を減圧下蒸発し、得られた残渣を数回トルエン
と共沸乾燥した。かくして１.１ｇのＮ−〔（４−イソ
キノリニルカルボニル）メチル〕−２−オキソペンタン
アミド塩酸が淡褐色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）２５６（Ｍ−
ＣＯ)＋として得られた。
７ｍｌ（１５.５モル）のトリエチルアミン及び１.０７
ｇ（７.８ミリモル）のＨＯＢＴを、４０ｍｌの塩化メ
チレン中の２.６ｇ（７.８ミリモル）の２,２−ジエト
キシ−２−（４−イソキノリニル）エチルアミンの懸濁
液に添加し、そして次いで反応混合物を８ｍｌの塩化メ
チレン中で１.５９ｇのＤＣＣで処理した。２４時間
後、生成した尿素を濾別し、濾液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。シリ
カゲルクロマトグラフイー（塩化メチレン／エーテル、
９：１）により１.５ｇの黄色油状物が得られ、それを
５０ｍｌの２Ｎ塩酸に溶かし、室温で２４時間撹拌し
た。溶媒を減圧下蒸発し、得られた残渣を数回トルエン
と共沸乾燥した。かくして１.１ｇのＮ−〔（４−イソ
キノリニルカルボニル）メチル〕−２−オキソペンタン
アミド塩酸が淡褐色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）２５６（Ｍ−
ＣＯ)＋として得られた。
【００７４】ラセミ−８−プロピル−６−（３−ピリジ
ル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕−トリアジン−３−酢酸 実施例１（ｃ−ｆ）に記載したのと類似の方法で、５−
プロピル−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン−
６（１Ｈ）−オンからオキシ塩化リンを用いた塩素化に
より、６−クロロ−５−プロピル−３−（３−ピリジ
ル）−ａｓ−トリアジンが無色粉末、ｍ.ｐ.７４−７６
°、ＭＳ：（ＥＩ）２３４Ｍ＋として得られ、それをヒ
ドラジンと反応させて６−ヒドラジノ−５−プロピル−
３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジンが黄色粉末、
ＭＳ：（ＥＩ）２３０Ｍ＋として得られた。（３−ピリ
ジルメチル）マロン酸ジエチルとの縮合、次いで塩基性
ケン化により、ラセミ−８−プロピル−６−（３−ピリ
ジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−酢酸が無
色粉末、ＭＳ：（ＦＡＢ）３４６（Ｍ−ＣＯ2＋Ｈ)＋と
して得られた。
ル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕−トリアジン−３−酢酸 実施例１（ｃ−ｆ）に記載したのと類似の方法で、５−
プロピル−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン−
６（１Ｈ）−オンからオキシ塩化リンを用いた塩素化に
より、６−クロロ−５−プロピル−３−（３−ピリジ
ル）−ａｓ−トリアジンが無色粉末、ｍ.ｐ.７４−７６
°、ＭＳ：（ＥＩ）２３４Ｍ＋として得られ、それをヒ
ドラジンと反応させて６−ヒドラジノ−５−プロピル−
３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジンが黄色粉末、
ＭＳ：（ＥＩ）２３０Ｍ＋として得られた。（３−ピリ
ジルメチル）マロン酸ジエチルとの縮合、次いで塩基性
ケン化により、ラセミ−８−プロピル−６−（３−ピリ
ジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−酢酸が無
色粉末、ＭＳ：（ＦＡＢ）３４６（Ｍ−ＣＯ2＋Ｈ)＋と
して得られた。
【００７５】８−プロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ
−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−
３−酢酸 実施例１（ｅ,ｆ）に記載したのと類似の方法で、６−
ヒドラジノ−５−プロピル−３−（３−ピリジル）−ａ
ｓ−トリアジンとマロン酸ジエチルとの縮合、続く塩基
性ケン化により、８−プロピル−６−（３−ピリジル）
−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジ
ン−３−酢酸が無色粉末、ＭＳ：（ＦＡＢ）２９９（Ｍ
＋Ｈ)＋として得られた。
−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−
３−酢酸 実施例１（ｅ,ｆ）に記載したのと類似の方法で、６−
ヒドラジノ−５−プロピル−３−（３−ピリジル）−ａ
ｓ−トリアジンとマロン酸ジエチルとの縮合、続く塩基
性ケン化により、８−プロピル−６−（３−ピリジル）
−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジ
ン−３−酢酸が無色粉末、ＭＳ：（ＦＡＢ）２９９（Ｍ
＋Ｈ)＋として得られた。
【００７６】出発物質として用いられた５−プロピル−
３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン−６（１Ｈ）
−オンは以下のようにして製造された：１０ｍｌの水中
の６.５０ｇ（３６ミリモル）のＤ,Ｌ−ノルバリン エ
チルエステル塩酸塩（Ｄ,Ｌ−norvaline ethyl ester h
ydrochloride）を、１０ｍｌのエーテル中の６.４０ｇ
（３６ミリモル）のメチル ピリジン−３−カルボキシ
イミデート（J. Org. Chem. ２６，４１２（１９６
１））の懸濁液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌し
た。５０ｍｌの塩化メチレンを添加した後、有機相を分
離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発
した。かくして得られた淡黄色油状物（６.０５ｇ）を
２０ｍｌのイソプロパノール中で、１.５ｍｌ（３０ミ
リモル）のヒドラジン水和物と還流下２時間加熱した。
室温に冷却後、混合物を１０ｍｌの水で処理し、塩化メ
チレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、減圧下蒸発した。シリカゲルクロマトグラ
フイー（塩化メチレン／メタノール、９：１）により、
２.５０ｇのラセミ−２,５−ジヒドロ−５−プロピル−
３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン−６（１Ｈ）
−オンが無色粉末、ｍ.ｐ.１４４−１４６°、ＭＳ：
（ＥＩ）２１８Ｍ＋として得られた。
３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン−６（１Ｈ）
−オンは以下のようにして製造された：１０ｍｌの水中
の６.５０ｇ（３６ミリモル）のＤ,Ｌ−ノルバリン エ
チルエステル塩酸塩（Ｄ,Ｌ−norvaline ethyl ester h
ydrochloride）を、１０ｍｌのエーテル中の６.４０ｇ
（３６ミリモル）のメチル ピリジン−３−カルボキシ
イミデート（J. Org. Chem. ２６，４１２（１９６
１））の懸濁液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌し
た。５０ｍｌの塩化メチレンを添加した後、有機相を分
離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発
した。かくして得られた淡黄色油状物（６.０５ｇ）を
２０ｍｌのイソプロパノール中で、１.５ｍｌ（３０ミ
リモル）のヒドラジン水和物と還流下２時間加熱した。
室温に冷却後、混合物を１０ｍｌの水で処理し、塩化メ
チレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、減圧下蒸発した。シリカゲルクロマトグラ
フイー（塩化メチレン／メタノール、９：１）により、
２.５０ｇのラセミ−２,５−ジヒドロ−５−プロピル−
３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン−６（１Ｈ）
−オンが無色粉末、ｍ.ｐ.１４４−１４６°、ＭＳ：
（ＥＩ）２１８Ｍ＋として得られた。
【００７７】６.４ｍｌ（１０.５ミリモル）の１０％ジ
ヤベル水（Javelle water）を１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液中の１.０９ｇ（５ミリモル）のラセミ−
２,５−ジヒドロ−５−プロピル−３−（３−ピリジ
ル）−ａｓ−トリアジン−６（１Ｈ）−オンの溶液に氷
で冷却しながら添加し、その混合物を次いで室温で１２
時間撹拌した。塩化メチレンでの抽出、硫酸ナトリウム
上での乾燥、濾過及び減圧下での蒸発により、０.５８
ｇの５−プロピル−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリ
アジン−６（１Ｈ）−オンが無色粉末、ｍ.ｐ.１６０−
１６２°、ＭＳ：（ＥＩ）２１６Ｍ＋として得られた。
ヤベル水（Javelle water）を１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液中の１.０９ｇ（５ミリモル）のラセミ−
２,５−ジヒドロ−５−プロピル−３−（３−ピリジ
ル）−ａｓ−トリアジン−６（１Ｈ）−オンの溶液に氷
で冷却しながら添加し、その混合物を次いで室温で１２
時間撹拌した。塩化メチレンでの抽出、硫酸ナトリウム
上での乾燥、濾過及び減圧下での蒸発により、０.５８
ｇの５−プロピル−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリ
アジン−６（１Ｈ）−オンが無色粉末、ｍ.ｐ.１６０−
１６２°、ＭＳ：（ＥＩ）２１６Ｍ＋として得られた。
【００７８】ラセミ−８−イソブチル−６−（３−ピリ
ジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−酢酸 実施例１（ｃ−ｆ）に記載したのと類似の方法で、５−
イソブチル−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン
−６（１Ｈ）−オンからオキシ塩化リンを用いた塩素化
により、６−クロロ−５−イソブチル−３−（３−ピリ
ジル）−ａｓ−トリアジンが無色粉末、ｍ.ｐ.６３−６
５°、ＭＳ：（ＥＩ）２４８Ｍ＋として得られ、それを
ヒドラジンと反応させて６−ヒドラジノ−５−イソブチ
ル−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジンが黄色粉
末、ｍ.ｐ.１２６−１２９°、ＭＳ：（ＥＩ）２４４Ｍ
＋として生成した。（３−ピリジルメチル）マロン酸ジ
エチルと縮合し、次いで塩基性でケン化して、ラセミ−
８−イソブチル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピ
リジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.
２.４〕トリアジン−３−酢酸が無色粉末、ＭＳ：（Ｆ
ＡＢ）３５９（Ｍ−ＣＯ2＋Ｈ)＋として得られた。
ジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−酢酸 実施例１（ｃ−ｆ）に記載したのと類似の方法で、５−
イソブチル−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン
−６（１Ｈ）−オンからオキシ塩化リンを用いた塩素化
により、６−クロロ−５−イソブチル−３−（３−ピリ
ジル）−ａｓ−トリアジンが無色粉末、ｍ.ｐ.６３−６
５°、ＭＳ：（ＥＩ）２４８Ｍ＋として得られ、それを
ヒドラジンと反応させて６−ヒドラジノ−５−イソブチ
ル−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジンが黄色粉
末、ｍ.ｐ.１２６−１２９°、ＭＳ：（ＥＩ）２４４Ｍ
＋として生成した。（３−ピリジルメチル）マロン酸ジ
エチルと縮合し、次いで塩基性でケン化して、ラセミ−
８−イソブチル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピ
リジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.
２.４〕トリアジン−３−酢酸が無色粉末、ＭＳ：（Ｆ
ＡＢ）３５９（Ｍ−ＣＯ2＋Ｈ)＋として得られた。
【００７９】出発物質として用いられた５−イソブチル
−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン−６（１
Ｈ）−オンは以下のようにして製造された：５−プロピ
ル−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン−６（１
Ｈ）−オンについて記載されたのと類似の方法で、Ｄ,
Ｌ−ノルバリン エチル エステル塩化水素の代りにＤ,
Ｌ−ロイシン エチル エステル塩化水素を用いて、５−
イソブチル−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン
−６（１Ｈ）−オンが無色粉末、ｍ.ｐ.１４１−１４４
°、ＭＳ：（ＥＩ）２３０Ｍ＋として得られた。
−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン−６（１
Ｈ）−オンは以下のようにして製造された：５−プロピ
ル−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン−６（１
Ｈ）−オンについて記載されたのと類似の方法で、Ｄ,
Ｌ−ノルバリン エチル エステル塩化水素の代りにＤ,
Ｌ−ロイシン エチル エステル塩化水素を用いて、５−
イソブチル−３−（３−ピリジル）−ａｓ−トリアジン
−６（１Ｈ）−オンが無色粉末、ｍ.ｐ.１４１−１４４
°、ＭＳ：（ＥＩ）２３０Ｍ＋として得られた。
【００８０】出発物質として用いられた（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプロピル−４−フエニル
−１,２−ブタンジオールは以下のようにして製造され
た：（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプロピル
−４−フエニル−１,２−ブタンジオール １００ｍｌのエーテル中の９.９６ｍｌ（１２４.５ミリ
モル）の臭化シクロプロピルを、１０ｍｌの無水エーテ
ル中の３.０３ｇ（１２４.５ミリモル）のマグネシウム
に、少し還流しながら３０分かけて滴加し、そして混合
物を還流下２1/2時間加熱した。次いで、６.２５ｇ（２
２.６３ミリモル）の〔（１Ｓ,２Ｒ）−１−ベンジル−
２−シアノ−２−ヒドロキシエチル〕−カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ.−ブチル（ＥＰ−Ａ ０,２６６,９５０）を還流
下４５分かけてそれに滴加し、その混合物を更に２1/2
時間還流下加熱した。最後に該混合物を放置して冷却し
（１０°）、それに１０％クエン酸を滴加し、そして混
合物をエーテルで２回抽出した。有機相を水と飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、減圧下蒸発した。シリカゲルクロマトグラ
フイー（トルエン／酢酸エチル、９：１）により〔（１
Ｓ,２Ｒ）−１−ベンジル−２−（シクロプロピルカル
ボニル）−２−ヒドロキシエチル〕カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ.−ブチルが淡黄色固体、ＭＳ：（ＥＩ）２４６（Ｍ
−Ｃ3Ｈ9Ｏ)＋として得られた。
Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプロピル−４−フエニル
−１,２−ブタンジオールは以下のようにして製造され
た：（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプロピル
−４−フエニル−１,２−ブタンジオール １００ｍｌのエーテル中の９.９６ｍｌ（１２４.５ミリ
モル）の臭化シクロプロピルを、１０ｍｌの無水エーテ
ル中の３.０３ｇ（１２４.５ミリモル）のマグネシウム
に、少し還流しながら３０分かけて滴加し、そして混合
物を還流下２1/2時間加熱した。次いで、６.２５ｇ（２
２.６３ミリモル）の〔（１Ｓ,２Ｒ）−１−ベンジル−
２−シアノ−２−ヒドロキシエチル〕−カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ.−ブチル（ＥＰ−Ａ ０,２６６,９５０）を還流
下４５分かけてそれに滴加し、その混合物を更に２1/2
時間還流下加熱した。最後に該混合物を放置して冷却し
（１０°）、それに１０％クエン酸を滴加し、そして混
合物をエーテルで２回抽出した。有機相を水と飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、減圧下蒸発した。シリカゲルクロマトグラ
フイー（トルエン／酢酸エチル、９：１）により〔（１
Ｓ,２Ｒ）−１−ベンジル−２−（シクロプロピルカル
ボニル）−２−ヒドロキシエチル〕カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ.−ブチルが淡黄色固体、ＭＳ：（ＥＩ）２４６（Ｍ
−Ｃ3Ｈ9Ｏ)＋として得られた。
【００８１】２.８３ｇ（８.７７ミリモル）の〔（１
Ｓ,２Ｒ）−１−ベンジル−２−（シクロプロピルカル
ボニル）−２−ヒドロキシエチル〕カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ.−ブチルの溶液を１３０ｍｌの塩化メチルに溶か
し、それに３ｍｌの酢酸を添加し、その混合物を最後に
０−１０°で０.３３２ｍｇ（８.７８ミリモル）の水素
化ホウ素ナトリウム（分割）で処理した。反応溶液を更
に２時間５°で撹拌し、２Ｎ炭酸水素ナトリウムと塩化
メチレンとの間で分配した。有機相を分離し、水及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。残渣をエーテル／ヘ
キサンから結晶化し、２.１ｇの〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）
−１−ベンジル−３−シクロプロピル−２,３−ジヒド
ロキシプロピル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ.−ブチルが無
色針状結晶、ｍ.ｐ.８３−８５°として得られた。
Ｓ,２Ｒ）−１−ベンジル−２−（シクロプロピルカル
ボニル）−２−ヒドロキシエチル〕カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ.−ブチルの溶液を１３０ｍｌの塩化メチルに溶か
し、それに３ｍｌの酢酸を添加し、その混合物を最後に
０−１０°で０.３３２ｍｇ（８.７８ミリモル）の水素
化ホウ素ナトリウム（分割）で処理した。反応溶液を更
に２時間５°で撹拌し、２Ｎ炭酸水素ナトリウムと塩化
メチレンとの間で分配した。有機相を分離し、水及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。残渣をエーテル／ヘ
キサンから結晶化し、２.１ｇの〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）
−１−ベンジル−３−シクロプロピル−２,３−ジヒド
ロキシプロピル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ.−ブチルが無
色針状結晶、ｍ.ｐ.８３−８５°として得られた。
【００８２】２０ｍｌメタノール中の２.０ｇ（６.２３
ミリモル）の〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−ベンジル−３
−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ.−ブチルの溶液を、２０ｍｌの２
Ｎ塩酸で処理し、溶液を９０分間５０℃に加熱した。冷
却後混合物を４０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添
加して中和し、減圧下ロータリーエバポレーターで濃縮
乾燥した。残渣を水と塩化メチレンとの間で分配した。
有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。か
くして（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプ
ロピル−４−フエニル−１,２−ブタンジオールが白色
結晶性固体、ＭＳ：（ＥＩ）１５０（Ｍ−Ｃ4Ｈ8Ｏ)＋
として得られた。
ミリモル）の〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−ベンジル−３
−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ.−ブチルの溶液を、２０ｍｌの２
Ｎ塩酸で処理し、溶液を９０分間５０℃に加熱した。冷
却後混合物を４０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添
加して中和し、減圧下ロータリーエバポレーターで濃縮
乾燥した。残渣を水と塩化メチレンとの間で分配した。
有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。か
くして（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプ
ロピル−４−フエニル−１,２−ブタンジオールが白色
結晶性固体、ＭＳ：（ＥＩ）１５０（Ｍ−Ｃ4Ｈ8Ｏ)＋
として得られた。
【００８３】実施例３ 実施例１に記載したのと類似の方法で以下の化合物が製
造された： ─ ラセミ−８−（３−メチルスルフアニルプロピル）
−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）
−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と
（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル
−１−シクロプロピル−１,２−ブタンジオールから、
それぞれ無色泡状物として（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８
−（３−メチルスルフアニルプロピル）−６−（３−ピ
リジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾ
ロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、ＭＳ：
（ＦＡＢ）６４４（Ｍ＋Ｈ)+、及び（Ｓ又はＲ）−Ｎ−
〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−８−（３−メチルスルフアニルプロピル）−６−
（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミ
ド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６４４（Ｍ＋Ｈ)＋、 ─ ラセミ−α−アリル−８−プロピル−６−（３−ピ
リジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３
−酢酸と（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロ
ヘキシル−１−シクロプロピル−１,２−ブタンジオー
ルから、無色泡状物として（Ｒ,Ｓ）−α−アリル−Ｎ
−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロ
ピル〕−８−プロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−ト
リアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、
ＭＳ：（ＦＡＢ）５４７、（Ｍ＋Ｈ)＋。
造された： ─ ラセミ−８−（３−メチルスルフアニルプロピル）
−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）
−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸と
（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル
−１−シクロプロピル−１,２−ブタンジオールから、
それぞれ無色泡状物として（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８
−（３−メチルスルフアニルプロピル）−６−（３−ピ
リジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾ
ロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、ＭＳ：
（ＦＡＢ）６４４（Ｍ＋Ｈ)+、及び（Ｓ又はＲ）−Ｎ−
〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−８−（３−メチルスルフアニルプロピル）−６−
（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミ
ド、ＭＳ：（ＦＡＢ）６４４（Ｍ＋Ｈ)＋、 ─ ラセミ−α−アリル−８−プロピル−６−（３−ピ
リジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３
−酢酸と（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロ
ヘキシル−１−シクロプロピル−１,２−ブタンジオー
ルから、無色泡状物として（Ｒ,Ｓ）−α−アリル−Ｎ
−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロ
ピル〕−８−プロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−ト
リアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド、
ＭＳ：（ＦＡＢ）５４７、（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８４】出発物質として用いられた酸は以下のよう
にして製造した：ラセミ−８−（３−メチルスルフアニルプロピル）−６
−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸 実施例１（ａ−ｆ）に記載したのと類似の方法で、５−
（メチルスルフアニル）−２−オキソペンタン酸（J. M
ed. Chem. ３０，１０７４（１９８７））と３−（アミ
ノアセチル）ピリジン塩化水素とのカツプリングによ
り、Ｎ−〔２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチル〕
−α−オキソ−５−メタンスルフアニルペンタンアミド
が無色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）２８０Ｍ＋として得られ、
それをエタノール中塩化アンモニウムで処理して３−
（３−メチルスルフアニルプロピル）−５−（３−ピリ
ジル）−２（１Ｈ)−ピラジノン、ＭＳ：（ＥＩ）２６
１Ｍ＋が無色粉末として得られた。オキシ塩化リンを用
いた塩素化により、２−クロロ−３−（３−メチルスル
フアニルプロピル）−５−（３−ピリジル）ピラジンが
灰褐色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）２４４（Ｍ−Ｃｌ)＋とし
て得られ、それをヒドラジン水和物と反応して２−ヒド
ラジノ−３−（３−メチルスルフアニルプロピル）−５
−（３−ピリジル）ピラジンが黄色つぽい粉末、ＭＳ：
（ＥＩ）２７５Ｍ＋として得られた。（３−ピリジルメ
チル）マロン酸ジエチルと縮合し、次いで塩基性ケン化
して、ラセミ−８−（３−メチルスルフアニルプロピ
ル）−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢
酸が無色泡状物）、ＭＳ：（ＥＩ）３９０（Ｍ−ＣＯ2)
＋として得られた。
にして製造した：ラセミ−８−（３−メチルスルフアニルプロピル）−６
−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸 実施例１（ａ−ｆ）に記載したのと類似の方法で、５−
（メチルスルフアニル）−２−オキソペンタン酸（J. M
ed. Chem. ３０，１０７４（１９８７））と３−（アミ
ノアセチル）ピリジン塩化水素とのカツプリングによ
り、Ｎ−〔２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチル〕
−α−オキソ−５−メタンスルフアニルペンタンアミド
が無色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）２８０Ｍ＋として得られ、
それをエタノール中塩化アンモニウムで処理して３−
（３−メチルスルフアニルプロピル）−５−（３−ピリ
ジル）−２（１Ｈ)−ピラジノン、ＭＳ：（ＥＩ）２６
１Ｍ＋が無色粉末として得られた。オキシ塩化リンを用
いた塩素化により、２−クロロ−３−（３−メチルスル
フアニルプロピル）−５−（３−ピリジル）ピラジンが
灰褐色粉末、ＭＳ：（ＥＩ）２４４（Ｍ−Ｃｌ)＋とし
て得られ、それをヒドラジン水和物と反応して２−ヒド
ラジノ−３−（３−メチルスルフアニルプロピル）−５
−（３−ピリジル）ピラジンが黄色つぽい粉末、ＭＳ：
（ＥＩ）２７５Ｍ＋として得られた。（３−ピリジルメ
チル）マロン酸ジエチルと縮合し、次いで塩基性ケン化
して、ラセミ−８−（３−メチルスルフアニルプロピ
ル）−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢
酸が無色泡状物）、ＭＳ：（ＥＩ）３９０（Ｍ−ＣＯ2)
＋として得られた。
【００８５】ラセミ−α−アリル−８−プロピル−６−
（３−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラ
ジン−３−酢酸 １３５ｍｇ（３.１ミリモル）の水素化ナトリウムを一
部、０℃で２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の９７５
ｍｇ（３ミリモル）の８−プロピル−６−（３−ピリジ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢
酸エチル（ＥＰ−Ａ、０,３６９,７４３）の溶液に添加
した。水素の発生が終つた後、５ｍｌジメチルホルムア
ミド中の０.２５ｍｌ（３ミリモル）の臭化アリルをゆ
つくり滴加し、得られた溶液を２時間撹拌した。反応溶
液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発し
た。シリカゲルクロマトグラフイー（塩化メチレン／メ
タノール、２５：１）により、８００ｍｇのラセミ−α
−アリル−８−プロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸エチルが
無色油状物、ＭＳ：（ＥＩ）３６５Ｍ＋として得られ、
それを実施例１（ｆ）に記載したのと類似の方法でケン
化して、ラセミ−α−アリル−８−プロピル−６−（３
−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン
−３−酢酸、ＭＳ：（ＥＩ）２９３（Ｍ−ＣＯ2)＋が無
色粉末として得られた。
（３−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラ
ジン−３−酢酸 １３５ｍｇ（３.１ミリモル）の水素化ナトリウムを一
部、０℃で２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の９７５
ｍｇ（３ミリモル）の８−プロピル−６−（３−ピリジ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢
酸エチル（ＥＰ−Ａ、０,３６９,７４３）の溶液に添加
した。水素の発生が終つた後、５ｍｌジメチルホルムア
ミド中の０.２５ｍｌ（３ミリモル）の臭化アリルをゆ
つくり滴加し、得られた溶液を２時間撹拌した。反応溶
液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発し
た。シリカゲルクロマトグラフイー（塩化メチレン／メ
タノール、２５：１）により、８００ｍｇのラセミ−α
−アリル−８−プロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−酢酸エチルが
無色油状物、ＭＳ：（ＥＩ）３６５Ｍ＋として得られ、
それを実施例１（ｆ）に記載したのと類似の方法でケン
化して、ラセミ−α−アリル−８−プロピル−６−（３
−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン
−３−酢酸、ＭＳ：（ＥＩ）２９３（Ｍ−ＣＯ2)＋が無
色粉末として得られた。
【００８６】実施例４ ６２.９ｍｇ（０.３１１ミリモル）のｍ−クロロ過安息
香酸を、０℃で、２ｍｌの塩化メチレン中の１００ｍｇ
（０.１５５ミリモル）の（ＲまたはＳ）−Ｎ−〔（１
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８
−（３−メチルスルフアニルプロピル）−６−（３−ピ
リジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾ
ロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミドの溶液に
添加し、その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶
液を１０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、次いで１０％亜
硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水
で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、減圧下蒸発した。シリカゲルクロマトグラフイー
（塩化メチレン／メタノール／アンモニア、１１０：１
０：１）により５０ｍｇの（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８
−（３−メチルスルフオニルプロピル）−６−（３−ピ
リジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾ
ロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミドが無色結
晶、ＭＳ：（ＩＳＰ）６７６（Ｍ＋Ｈ)＋として得られ
た。
香酸を、０℃で、２ｍｌの塩化メチレン中の１００ｍｇ
（０.１５５ミリモル）の（ＲまたはＳ）−Ｎ−〔（１
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８
−（３−メチルスルフアニルプロピル）−６−（３−ピ
リジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾ
ロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミドの溶液に
添加し、その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶
液を１０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、次いで１０％亜
硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水
で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、減圧下蒸発した。シリカゲルクロマトグラフイー
（塩化メチレン／メタノール／アンモニア、１１０：１
０：１）により５０ｍｇの（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８
−（３−メチルスルフオニルプロピル）−６−（３−ピ
リジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾ
ロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミドが無色結
晶、ＭＳ：（ＩＳＰ）６７６（Ｍ＋Ｈ)＋として得られ
た。
【００８７】上記と類似の方法で、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−
〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−８−（３−メチルスルフアニルプロピル）−６−
（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド
から、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（３−メチルスルフ
オニルプロピル）−６−（３−ピリジル）−α−（３−
ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラ
ジン−３−アセトアミドが無色結晶、ＭＳ：（ＩＳＰ）
６７６（Ｍ＋Ｈ)＋として得られた。
〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−８−（３−メチルスルフアニルプロピル）−６−
（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド
から、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（３−メチルスルフ
オニルプロピル）−６−（３−ピリジル）−α−（３−
ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラ
ジン−３−アセトアミドが無色結晶、ＭＳ：（ＩＳＰ）
６７６（Ｍ＋Ｈ)＋として得られた。
【００８８】実施例Ａ 経口水性懸濁液 組成 微細化した（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ） −１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピ ル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプ ロピル−６−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリ ルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン −３−アセトアミド ５.０ｇ ポリソルベート ８０ ０.３ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １.０ｇ 芳香剤 ｑ.ｓ． メチルパラベン（methylparaben） ０.２ｇ プロピルパラベン ０.０４ｇ 水 ａｄ １００.０ｍｌ実施例Ｂ 組成 （Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シ クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,３ −ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６ −（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリルメチル） −ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセ トアミド メタンスルフオン酸塩 １.０ｇ メチルパラベン ０.２ｇ プロピルパラベン ０.０４ｇ 芳香剤 ｑ.ｓ． 水 ａｄ １００.０ｍｌ実施例Ｃ 組成 １） （Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１ −（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ ピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８− シクロプロピル−６−（３−ピリジル）−α− （４−チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ 〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド メ タンスルフオン酸塩 ２００ｍｇ ２） 無水ラクトース １６０ｍｇ ３） ヒドロキシプロピルメチルセルロース １８ｍｇ ４） カルボキシメチルセルロース・ナトリウム ２０ｍｇ ５） ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 錠剤重量 ４００ｍｇ製造手順 １）と２）を激しく混合する。そしてその混合物を３）
の水溶液で湿めらし、混練する。そして得られたものを
顆粒化し、乾燥し、篩にかける。その顆粒を４）及び
５）と混合し、適切な大きさの錠剤に加圧成形する。
の水溶液で湿めらし、混練する。そして得られたものを
顆粒化し、乾燥し、篩にかける。その顆粒を４）及び
５）と混合し、適切な大きさの錠剤に加圧成形する。
【００８９】実施例Ｄ カプセル 組成 １） （Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１ −（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ ピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８− シクロプロピル−６−（３−ピリジル）−α− （４−チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ 〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド メ タンスルフオン酸塩 ２００ｍｇ ２） 無水ラクトース １６０ｍｇ ３） ヒドロキシプロピルメチルセルロース １８ｍｇ ４） カルボキシメチルセルロース・ナトリウム ２０ｍｇ ５） ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ カプセル重填重量 ４００ｍｇ製造手順 １）と２）を激しく混合する。そしてその混合物を３）
の水溶液で湿らし、混練し、得られたものを顆粒化し、
乾燥し、篩にかける。その顆粒を４）及び５）と混合
し、混合物を適切な大きさのカプセルに充填する。
の水溶液で湿らし、混練し、得られたものを顆粒化し、
乾燥し、篩にかける。その顆粒を４）及び５）と混合
し、混合物を適切な大きさのカプセルに充填する。
【００９０】実施例Ｅ 注射溶液 組成 １ｍｌ （Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シ クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,３ −ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６ −（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリルメチル） −ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセ トアミド メタンスルフオン酸塩 ２０ｍｇ パイロジエン無しのＤ−マニトール １０ｍｇ 注射用水 ａｄ １.０ｍｌ製造手順 活性物質とマニトールを窒素ガスを吹かした水に溶か
し、次いで従来の方法で凍結乾燥する。
し、次いで従来の方法で凍結乾燥する。
【００９１】実施例Ｆ 実施例Ａ−Ｅに記載された手順に従うとき、以下の同様
に好ましい化合物及びそれらの薬学的に使用可能な塩か
ら、対応するガレヌス製剤（galenical preparation）
を製造することができる。
に好ましい化合物及びそれらの薬学的に使用可能な塩か
ら、対応するガレヌス製剤（galenical preparation）
を製造することができる。
【００９２】─ （Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプ
ロピル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメ
チル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−
アセトアミド、 ─ （Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロピルメチ
ル）−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−ア
セトアミド、 ─ （Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロピルメ
チル）−６−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリル
メチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３
−アセトアミド。
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプ
ロピル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメ
チル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−
アセトアミド、 ─ （Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロピルメチ
ル）−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−ア
セトアミド、 ─ （Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シクロプロピルメ
チル）−６−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリル
メチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３
−アセトアミド。
【００９３】なお、本発明の主な特徴及び態様を示せば
次のとおりである。
次のとおりである。
【００９４】１．一般式Ｉ
【００９５】
【化１０】
【００９６】式中、Ｘは窒素原子又は−ＣＨ−を表わ
し、Ｒ1はフエニル、ピリジル又はイソキノリニルを表
わし、Ｒ2はシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフオニルアル
キル、アルケニル又は、Ｘが窒素原子を表わし及び／又
はＲ1がイソキノリニルを表わし及び／又はＲ3がアルケ
ニルを表わす場合には、アルキルをも表わし、Ｒ3は水
素、アルキル、アルケニル、イミダゾリルメチル、ピリ
ジルメチル、チアゾリルメチル又はベンジルを表わし、
Ｒ4はシクロヘキシルメチル又はベンジルを表わし、そ
してＲ5はシクロアルキル、アルキル又はヘテロシクリ
ルアルキルを表わす、で示される、光学的に純粋なジア
ステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレ
オマーラセミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合
物の状態のアミノ酸誘導体並びにそれらの化合物の薬学
的に使用しうる塩。
し、Ｒ1はフエニル、ピリジル又はイソキノリニルを表
わし、Ｒ2はシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフオニルアル
キル、アルケニル又は、Ｘが窒素原子を表わし及び／又
はＲ1がイソキノリニルを表わし及び／又はＲ3がアルケ
ニルを表わす場合には、アルキルをも表わし、Ｒ3は水
素、アルキル、アルケニル、イミダゾリルメチル、ピリ
ジルメチル、チアゾリルメチル又はベンジルを表わし、
Ｒ4はシクロヘキシルメチル又はベンジルを表わし、そ
してＲ5はシクロアルキル、アルキル又はヘテロシクリ
ルアルキルを表わす、で示される、光学的に純粋なジア
ステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレ
オマーラセミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合
物の状態のアミノ酸誘導体並びにそれらの化合物の薬学
的に使用しうる塩。
【００９７】２．Ｒ2がシクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフオ
ニルアルキル、アルケニル、又はＸが窒素原子を表わし
及び／又はＲ1がイソキノリニルを表わす場合には、更
にアルキルを表わす第１項の化合物。
ルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフオ
ニルアルキル、アルケニル、又はＸが窒素原子を表わし
及び／又はＲ1がイソキノリニルを表わす場合には、更
にアルキルを表わす第１項の化合物。
【００９８】３．Ｘが−ＣＨ−を表わす第１又は２項の
化合物。
化合物。
【００９９】４．Ｒ1がピリジル、好ましくは３−ピリ
ジルを表わす第１−３項のいずれかの化合物。
ジルを表わす第１−３項のいずれかの化合物。
【０１００】５．Ｒ2がシクロアルキル又はシクロアル
キルアルキル、好ましくはシクロアルキル、特にシクロ
プロピルを表わす第１−４項のいずれかの化合物。
キルアルキル、好ましくはシクロアルキル、特にシクロ
プロピルを表わす第１−４項のいずれかの化合物。
【０１０１】６．Ｒ3がイミダゾリルメチル、ピリジル
メチル又はチアゾリルメチル、好ましくはピリジルメチ
ル又はチアゾリルメチル、特に４−チアゾリルメチルを
表わす第１−５項のいずれかの化合物。
メチル又はチアゾリルメチル、好ましくはピリジルメチ
ル又はチアゾリルメチル、特に４−チアゾリルメチルを
表わす第１−５項のいずれかの化合物。
【０１０２】７．Ｒ4がシクロヘキシルメチルを表わす
第１−６項のいずれかの化合物。
第１−６項のいずれかの化合物。
【０１０３】８．Ｒ5がシクロアルキル又はアルキル、
好ましくはシクロアルキル、特にシクロプロピルを表わ
す第１−７項のいずれかの化合物。
好ましくはシクロアルキル、特にシクロプロピルを表わ
す第１−７項のいずれかの化合物。
【０１０４】９．Ｘが−ＣＨ−を表わし、Ｒ1が３−ピ
リジルを表わし、Ｒ2がシクロプロピルを表わし、Ｒ3が
４−チアゾリルメチルを表わし、Ｒ4がシクロヘキシル
メチルを表わし、Ｒ5がシクロプロピルを表わす第１−
８項のいずれかの化合物。
リジルを表わし、Ｒ2がシクロプロピルを表わし、Ｒ3が
４−チアゾリルメチルを表わし、Ｒ4がシクロヘキシル
メチルを表わし、Ｒ5がシクロプロピルを表わす第１−
８項のいずれかの化合物。
【０１０５】１０．（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロ
プロピル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジル
メチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３
−アセトアミド。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロ
プロピル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジル
メチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３
−アセトアミド。
【０１０６】１１．Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６
−（３−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピ
ラジン−３−アセトアミド。
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６
−（３−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピ
ラジン−３−アセトアミド。
【０１０７】１２．（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロ
プロピル−６−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリ
ルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−アセトアミド。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−シクロ
プロピル−６−（３−ピリジル）−α−（４−チアゾリ
ルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−
３−アセトアミド。
【０１０８】１３．（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３
Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピル−２,３−ジ
ヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３
−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリ
アゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピル−２,３−ジ
ヒドロキシプロピル〕−８−シクロプロピル−６−（３
−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリ
アゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
【０１０９】１４．（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シク
ロプロピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（３
−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピ
ラジン−３−アセトアミド。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シク
ロプロピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（３
−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピ
ラジン−３−アセトアミド。
【０１１０】１５．（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シク
ロプロピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（４
−チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕
ピラジン−３−アセトアミド。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−（シク
ロプロピルメチル）−６−（３−ピリジル）−α−（４
−チアゾリルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕
ピラジン−３−アセトアミド。
【０１１１】１６．（Ｒ,Ｓ）−α−アリル−Ｎ−
〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−８−プロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−トリ
アゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−８−プロピル−６−（３−ピリジル）−ｓ−トリ
アゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−アセトアミド。
【０１１２】１７．Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−６−（４−イソキノリニ
ル）−８−プロピル−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピ
ラジン−３−アセトアミド、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−６
−（４−イソキノリニル）−８−プロピル−α−（３−
ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラ
ジン−３−アセトアミド又は（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−６
−（４−イソキノリニル）−８−プロピル−α−（３−
ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラ
ジン−３−アセトアミド。
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−６−（４−イソキノリニ
ル）−８−プロピル−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピ
ラジン−３−アセトアミド、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−６
−（４−イソキノリニル）−８−プロピル−α−（３−
ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラ
ジン−３−アセトアミド又は（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１
Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−６
−（４−イソキノリニル）−８−プロピル−α−（３−
ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラ
ジン−３−アセトアミド。
【０１１３】１８．Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−プロピル−６−（３
−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.
４〕トリアジン−３−アセトアミド、（Ｒ又はＳ）−Ｎ
−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロ
ピル〕−８−プロピル−６−（３−ピリジル）−α−
（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−
ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−アセトアミド、（Ｓ
又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒド
ロキシプロピル〕−８−プロピル−６−（３−ピリジ
ル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−アセトア
ミド、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−イソブチル−６−
（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−
トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３
−アセトアミド又は（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−イソブ
チル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリ
アジン−３−アセトアミド。
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−プロピル−６−（３
−ピリジル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.
４〕トリアジン−３−アセトアミド、（Ｒ又はＳ）−Ｎ
−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒドロキシプロ
ピル〕−８−プロピル−６−（３−ピリジル）−α−
（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−
ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−アセトアミド、（Ｓ
又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２,３−ジヒド
ロキシプロピル〕−８−プロピル−６−（３−ピリジ
ル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−トリアゾロ
〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３−アセトア
ミド、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２,
３−ジヒドロキシプロピル〕−８−イソブチル−６−
（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチル）−ｓ−
トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリアジン−３
−アセトアミド又は（Ｒ又はＳ）−Ｎ−〔（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２,３−ジヒドロキシプロピル〕−８−イソブ
チル−６−（３−ピリジル）−α−（３−ピリジルメチ
ル）−ｓ−トリアゾロ〔３,４−ｆ〕〔１.２.４〕トリ
アジン−３−アセトアミド。
【０１１４】１９．一般式
【０１１５】
【化１１】
【０１１６】式中、Ｒ1はフエニル、ピリジル又はイソ
キノリニルを表わし、Ｒ2はシクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスル
フオニルアルキル、アルケニル又はアルキルを表わし、
そしてＲ3は水素、アルキル、アルケニル、イミダゾリ
ルメチル、ピリジルメチル、チアゾリルメチル又はベン
ジルを表わす、で示される化合物。
キノリニルを表わし、Ｒ2はシクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスル
フオニルアルキル、アルケニル又はアルキルを表わし、
そしてＲ3は水素、アルキル、アルケニル、イミダゾリ
ルメチル、ピリジルメチル、チアゾリルメチル又はベン
ジルを表わす、で示される化合物。
【０１１７】２０．治療上活性な物質として使用するた
めの第１−１８項のいずれかによるアミノ酸誘導体。
めの第１−１８項のいずれかによるアミノ酸誘導体。
【０１１８】２１．高血圧及び心不全の抑制又は予防に
おける使用のための第１−１８項のいずれかによるアミ
ノ酸誘導体。
おける使用のための第１−１８項のいずれかによるアミ
ノ酸誘導体。
【０１１９】２２．ａ） 一般式
【０１２０】
【化１２】
【０１２１】式中、Ｒ4及びＲ5は第１項で記載の意味を
有する、で示される化合物を、一般式
有する、で示される化合物を、一般式
【０１２２】
【化１３】
【０１２３】式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は第１項記載
の意味を有する、で示される化合物又はその活性化誘導
体と反応させ、そして ｂ） 所望により、得られるＲ2がアルキルチオアルキル
を表わす式Ｉの化合物を酸化して、対応するＲ2がアル
キルスルフオニルアルキルを表わす式Ｉの化合物とし、
及び／又は ｃ） 所望により、ジアステレオマー性ラセミ体の混合
物をジアステレオマー性ラセミ体又は光学的に純粋なジ
アステレオマーに分離し、及び／又は ｄ） 所望により、ジアステレオマーの混合物を光学的
に純粋なジアステレオマーに分離し、及び／又は ｅ） 所望により、得られる化合物を薬学的に利用しう
る塩に転換する、ことからなる第１−１８項のいずれか
による化合物の製造方法。
の意味を有する、で示される化合物又はその活性化誘導
体と反応させ、そして ｂ） 所望により、得られるＲ2がアルキルチオアルキル
を表わす式Ｉの化合物を酸化して、対応するＲ2がアル
キルスルフオニルアルキルを表わす式Ｉの化合物とし、
及び／又は ｃ） 所望により、ジアステレオマー性ラセミ体の混合
物をジアステレオマー性ラセミ体又は光学的に純粋なジ
アステレオマーに分離し、及び／又は ｄ） 所望により、ジアステレオマーの混合物を光学的
に純粋なジアステレオマーに分離し、及び／又は ｅ） 所望により、得られる化合物を薬学的に利用しう
る塩に転換する、ことからなる第１−１８項のいずれか
による化合物の製造方法。
【０１２４】２３．第１−１８項のいずれかによるアミ
ノ酸誘導体及び治療上不活性な賦形剤を含有する薬剤。
ノ酸誘導体及び治療上不活性な賦形剤を含有する薬剤。
【０１２５】２４．第１−１８項のいずれかによるアミ
ノ酸誘導体及び治療上不活性な賦形剤を含有する、高血
圧及び心不全を抑制又は予防するための薬剤。
ノ酸誘導体及び治療上不活性な賦形剤を含有する、高血
圧及び心不全を抑制又は予防するための薬剤。
【０１２６】２５．病気の抑制又は予防における第１−
１８項のいずれかによるアミノ酸誘導体の利用。
１８項のいずれかによるアミノ酸誘導体の利用。
【０１２７】２６．高血圧及び心不全の抑制又は予防に
おける第１−１８項のいずれかによるアミノ酸誘導体の
利用。
おける第１−１８項のいずれかによるアミノ酸誘導体の
利用。
【０１２８】２７．高血圧及び／又は心不全に対する薬
剤の製造のための第１−１８項のいずれかによるアミノ
酸誘導体の利用。
剤の製造のための第１−１８項のいずれかによるアミノ
酸誘導体の利用。
【０１２９】２８．第２２項の方法により、又はその化
学的に自明な等価方法により製造された第１−１８項の
いずれかのアミノ酸誘導体。
学的に自明な等価方法により製造された第１−１８項の
いずれかのアミノ酸誘導体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリク・ビアイラ スイス・シーエイチ−4053バーゼル・フロ ーベンストラツセ57 (72)発明者 ボルフガング・ボストル ドイツ連邦共和国デー−7889グレンツアツ ハ−ビーレン・イムシユトリク２
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 式中、Ｘは窒素原子又は−ＣＨ−を表わし、Ｒ1はフエ
ニル、ピリジル又はイソキノリニルを表わし、Ｒ2はシ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルチオ
アルキル、アルキルスルフオニルアルキル、アルケニル
又は、Ｘが窒素原子を表わし及び／又はＲ1がイソキノ
リニルを表わし及び／又はＲ3がアルケニルを表わす場
合には、アルキルをも表わし、Ｒ3は水素、アルキル、
アルケニル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、チ
アゾリルメチル又はベンジルを表わし、Ｒ4はシクロヘ
キシルメチル又はベンジルを表わし、そしてＲ5はシク
ロアルキル、アルキル又はヘテロシクリルアルキルを表
わす、で示される、光学的に純粋なジアステレオマー、
ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ
体、又はジアステレオマーラセミ体の混合物の状態のア
ミノ酸誘導体並びにそれらの化合物の薬学的に使用しう
る塩。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 式中、Ｒ1はフエニル、ピリジル又はイソキノリニルを
表わし、Ｒ2はシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフオニルアル
キル、アルケニル又はアルキルを表わし、そしてＲ3は
水素、アルキル、アルケニル、イミダゾリルメチル、ピ
リジルメチル、チアゾリルメチル又はベンジルを表わ
す、で示される化合物。 - 【請求項３】 ａ） 一般式 【化３】 式中、Ｒ4及びＲ5は請求項１記載の意味を有する、で示
される化合物を、一般式 【化４】 式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１記載の意味を有
する、で示される化合物又はその活性誘導体と反応さ
せ、そして ｂ） 所望により、得られるＲ2がアルキルチオアルキル
を表わす式Ｉの化合物を酸化して、対応するＲ2がアル
キルスルフオニルアルキルを表わす式Ｉの化合物とし、
及び／又は ｃ） 所望なら、ジアステレオマーラセミ体の混合物を
ジアステレオマーラセミ体又は光学的に純粋なジアステ
レオマーに分離し、及び／又は ｄ） 所望により、ジアステレオマーの混合物を光学的
に純粋なジアステレオマーに分離し、及び／又は ｅ） 所望により、得られる化合物を薬学的に利用しう
る塩に転換する、ことを特徴とする、請求項１記載の化
合物の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１記載のアミノ酸誘導体及び治療
上不活性な賦形剤を含有する、高血圧及び心不全を抑制
又は予防するための薬剤。
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| CH266592 | 1992-08-28 |
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