JPH02207064A - ベンズアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、新規なベンズアミド化合物を提供するもの
である。本発明により提供される化合物はは乳動物の消
化管の運動を促進する作用を持っている。従って、当該
分野における医療用薬物として使用されるものである。

（従来の技術） ベンズアミド化合物は、神経弛緩、鎮静、制吐、抗１瘍
作用等、中枢神経系に作用してすぐれた効果を示す薬物
として注目されている。

この系の化合物の中でメトクロプラミドと呼ばれている
化合物は、胃の運動を促進し、嘔吐を抑制する薬物とし
て使用されている。又、スルピリドと呼ばれている化合
物は十二指腸潰瘍治療、精神科領域における治療に使用
されているところである。

これら化合物は、中枢神経系に作用して、特徴ある効能
を発揮していると見られているものであるところ、時と
して、錐体外路症状や、内分泌機能異常を起こし、好ま
しくない作用を示すことがある。

中枢神経系に作用せず、作用点が末梢性であるとき、副
作用として現われる好ましくない症状は少なくなると考
えられ、かかる観点から好ましい作用だけを示す薬物が
探求されている。トリメトベンズアミドの消化管運動賦
活剤に係る出願は公知化合物の新規用途を発見したもの
として注目される（特開昭６４−９９３３）。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、消化管の運動機能の低下を回復し、背部不快
感や、腹部膨満感などの不定愁訴症状を解消するための
１次式（Ｉ）で示される新規な薬物を提供するものであ
る。

（式中Ａ、ＢはＨ，ハロゲン、ＯＣＲ，から選ばれる基
である） （問題点を解決するための手段） 本発明によって提供される化合物は次のようにして造ら
れる。即ち、 式（ｎ） （式中Ａ、ＢはＨ，ハロゲン、０ＣＩ（，７’１％ら選
ばれる基である） で示される化合物又はその反応性誘導体と式％式％） でＮ、Ｎ−ジエチルアミノエチルアミンとを適宜溶媒中
反応させる。

反応は、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリンなど反応に関与しない溶媒中で行
なわれ、カルボキシル基遊離のままで反応するときは縮
合剤Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、１．
１’−スルフィニルジイミダゾール、チオニルクロリド
、オキシ塩化燐、三塩化燐などを使用して行なうのがよ
い。

反応性誘導体を用いて反応を行なうときは、酸ハライド
、炭酸モノエステルとの混合酸無水物、ｐニトロフェノ
ールとの活性エステルなどの反応性誘導体にして用いる
のがよい、あるいはまた、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチ
ルアミンを塩化チオニル、酸塩化燐、オキシ塩化燐など
で反応性誘導体に変えて、これと式（ｎ）で示される化
合物とを反応させる方法をとることもできる。

又、本発明により提供される化合物はアミノ基を含んだ
化合物であるので、酸付加塩が考えられるところ、薬理
学的に許容される酸付加塩として、塩酸塩、酒石酸塩、
蓚酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩などが例示される。

かくて得られる本発明目的化合物は消化管の運動促進を
はかる性質を持つものとして有用なものである。

得られた化合物について中枢神経への作用と胃腸運動へ
の影響が１次に示す方法で確かめられた。

イ）アポモルヒネ誘導嘔吐に対する制吐作用雄性の雑種
成人（体重７．０〜ｉｏ、ｏｋｇ）を用いた。検体１■
／ｋｇを皮下投与して直ちに固形飼料（フレアＣＣＤ−
５）５０を与えた。その３０分後にアポモルヒネ（Ｓｉ
ｇｍａ）　０　、１　ｍｇ／　ｋｇを皮下投与し、アポ
モルヒネによって誘導される嘔吐が抑制されるか否かを
３０分間にわたりｌ！察した。嘔吐が抑制されたものは
＋、抑制されなかったものは−とした。

口）犬の胃腸運動に対する作用 予め胃および腸にフォース・トランスジューサーを縫着
させた雑種成人（１０〜１５ｋｇ）に、検体０．５〜４
．０■／ｋｇを静脈内、又は１．０〜２゜０■／ｋｇを
経口投与し、消化管の運動を無麻酔下、又は麻酔下でｌ
１１察した。消化管運動に対する作用の評価は、メトク
ロプラミドと同程度の作用の強さを＋＋とし、それより
弱い作用のみられたものを＋、強い作用のみられたもの
を＋＋＋とし、まったく作用のみられなかったものを−
とした。

ハ）モルモット摘出前標本に対する作用モルモットより
胃を摘出し、幽門部の粘膜及び漿膜を除去した切片を、
クレブス・リンガ−液中に輪状筋方向に懸垂し、張力の
変化を、トランスジューサーを介し等尺的に測定した。

各検体１０４Ｍを適用したときの収縮高の平均（ｎ＝３
〜５）を求めて、活性の強さの指標とした、高濃度にイ
オン収縮を１０００とし、薬物による収縮を相対比とし
て算出した。

二）　Ｂａ１ｌｏｏｎ法による無麻酔下でのラット胃運
動に対する作用 １晩絶食したラット（体重２００〜２５０ｇ）を軽エー
テル麻酔下、胃内にゴム１ｌＢａｌｌｏｏｎを挿入し＋
Ｂａ１ｌｏｏｎ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｔｒａｎｓｄｕｃ
ｅｒ法にて胃運動を測定した。胃運動は積分計を用いて
運動量（ｍｏｔｉｌｉｔｙ　　１ｎｄｅｘ）として定量
化した。検体は麻酔覚醒後胃運動が安定してから皮下投
与した。

メトクロプラミド及びスルピリドを４　ｍｇ　／　ｋｇ
投与したときの値はそれぞれ３．１及び１．０であった
。

以下に実施例を記述して具体的に本発明を説明する。

実施例　１ ６−ニトロアニス酸２．ＯＯｇをテトラヒドロフラン２
５ｍ１／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに懸濁し
、氷水途上１−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾール
１．７１ｇ、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド２．　３０ｇ、　　Ｎ、　　Ｎ−ジエチルエチレンジ
アミン１．３０ｇを順次加え、室温で２０時間攪拌した
。

不溶物を濾別後、ｍ液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した０ｗｌ液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、酢酸エチルで抽出して、Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアミノエチル）−６−ニトロアニスアミド２．８９ｇ
を得た。

得られた化合物２．８９ｇをメタノール２０　ｍ　ｌに
溶解させ、冷却下１６．３％塩化水素イソプロピルエー
テル溶液１０　ｍ　ｌを加え、さらにイソプロピルエー
テルを加え、析出物を濾取してＮ−（Ｎ、　　Ｎ−ジエ
チルアミノエチル）−６−ニトロアニスアミド・塩酸塩
１．９７ｇを得た。

ｍｐ、１７３〜１７５℃（イソプロとルアルコール） Ｉ　　Ｒ（Ｎｕ　　ｊ　　ｏ　　Ｉ　　）　　（！１１
−’：３２２０、　２８８０．　１７００．　１６２０
１５４０、　　１３６５ ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｏ）　　δ　（ＴＭＳ、　　ｐ
ｐｍ）１０、９　　　　（ｂｒｏａｄ） ８、　７８　　（ｂｒｏａｄ　　ｔ’）７、　　５８　
　　（ｍ） ３、　８５　　　（ｓ） ３．６（ｍ） ３．２（ｍ） １、　２５　　　（ｔ） アポモルヒネ嘔吐に対する制吐作用： 犬の胃腸運動に対する作用：　＋ （無麻酔下０．５＋＋＋ｇ／にｇ　ｉ、ｖ、）モルモッ
ト摘出前標本に対する作用：８７Ｂａｌ　１ｏｏｎ法に
よる無麻酔下でのラット胃腸運動に対する作用二０．９ 実施例　２ ２−ニトロ−３，６−ジメトキシ安息香Ｍ１．２０ｇを
テトラヒドロフラン１５　ｍ　ｌに溶かし、氷水途上１
−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾール０．　８５ｇ
、　　Ｎ、　　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
１．　１７ｇ、　　Ｎ、　　Ｎ−ジエチルエチレンジア
ミン０．６６ｇを順次加え、室温で１８時間攪拌した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層からＮ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチ
ル）−２−ニトロ−３，６−シメトキシベンズアミド１
．７０ｇを得た。

得られた化合物１．７０ｇをメタノール２．５ｒｎｌに
溶解させ、冷却下１６．３％塩化水素イソプロピルエー
テル溶液２．４ｍｌを加え、析出物を濾取してＮ−（Ｎ
、Ｎ−ジエチルアミノエチル）−２−ニトロ−３，６−
シメトキシベンズアミド・塩酸塩１．５０ｇを得た。

ｍｐ、１８４〜１８６．５℃（メタノール）ＩＲ（Ｎｕ
　ｊ　ｏ　１　）　ｃｒａ−’：３２００、　２６５０
．　１６８５．　１５４５３１Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ（ＴＭＳ、ｐｐｍ）１１．
１　　（ｂｒｏａｄ　　ｓ） ８．９５（Ｂｒｏａｄｔ） ７．３７　（ｓ） ３．９〜２．８（ｍ） ３．８５（ｓ） １．２８（ｔ） アポモルヒネ嘔吐に対する制吐作用： 犬の胃腸運動に対する作用：＋＋ （無麻酔下０．２５ｍｇ／Ｋｇ　ｉ、ｖ、）モルモット
摘出胃標本に対する作用：　５２５Ｂａｌｌｏｏｎ法に
よる無麻酔下でのラット胃腸運動に対する作用＝２．０ 実施例　３ ２−メトキシ−６−ニトロ−３，５−ジクロロ安息香酸
２．００ｇをテトラヒドロフラン３０　ｒｎ　１に溶か
し、氷水治下１−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾー
ル１．　２７ｇ、　　Ｎ、　　Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミド１．６９ｇ５　Ｎ、Ｎ−ジエチルエチレ
ンジアミン０．９６ｇを順次加え、室温で１８時間攪拌
した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。ｌＩ液を
静置してクロロホルム層を分離し、これに水を加えて炭
酸カリウムで中和した。クロロホルム層からＮ−（Ｎ、
Ｎ−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシ−６−ニト
ロ−３，５−ジクロロベンズアミド２．６１ｇを得た。

得られた化合物２．６１ｇをメタノール２ｍｌに溶解さ
せ、冷却下１６．３％塩化水素イソプロピルエーテル溶
液３ｍｌを加え、さらにイソプロピルエーテルを加えて
析出物を濾取してＮ−（Ｎ。

Ｎ−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシ−〇ニトロ
ー３，５−ジクロロベンズアミド・塩酸塩１．７９ｇを
得た。

ｍｐ、　　１３３〜１３６℃（イソプロピルアルコール
） ＩＲ（Ｎｕ　ｊ　ｏ　Ｉ）　（？１ｍ−’：３２７０．
２６００．　１６８５．　１５６０ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄａ）δ（ＴＭＳ、ｐｐｍ）１０．９　　（ｂｒｏａｄ
） ９、　　３３（ｂｒｏａｄ　　　　ｔ）８．１２（Ｓ） ３．８７（Ｓ） ３、　６　　（ｍ、） ３．５〜２．８（ｍ） １．２”？（ｔ） アポモルヒネ嘔吐に対する制吐作用： 犬の胃腸運動に対する作用：　＋ （無麻酔下０．５ｍｇ／Ｋｇｉ、ｖ、）モルモット摘出
胃裸本に対する作用−３５１する作用：１．４ Ｂａｔ　１ｏａｎ法による無麻酔下でのラット胃腸運動
に対実施例　４ ２−ニトロ−３−クロロ−５，６−ジメトキシ安息香酸
２．ＯＯｇをテトラヒドロフラン２５ｍ１に溶かし、氷
水途上ｌ−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾール１．
２９ｇ％　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
１．７４　ｇ−Ｎ＋　　Ｎ−ジエチルエチレンジアミン
０．９８ｇを順次加え□、室温で１８時間攪拌した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。′ＩＲ液
を静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムで中和した
後クロロホルムで抽出した。クロロホルム層から、Ｎ−
（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチル）−２−ニトロ−３−
クロロ−５，６−シメトキシベンズアミド２．７５ｇを
得た。

得られた化合物２．７５ｇをメタノール３ｍｌに溶解し
、冷却下１６．３％塩化水素イソプロピルエーテル溶液
５　ｍ　ｌを加え、さらにイソプロピルエーテルを加え
て析出物を濾取して、Ｎ−（Ｎ。

Ｎ−ジエチルアミノエチル）−２−二トロー３−クロロ
−５，６−ジメトキシベンズアミド・塩酸塩２．３７ｇ
を得た。

ｍｐ、１６０　〜１６３℃（イソプロパツール）ＩＲ（
Ｎｕｊｏｌ）＋ｌ？ｍ−’： ３２７０．２５００，１６６５，１５４５゜ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｏ）δ（ＴＭＳ、ｐｐｍ）１０．８９　　（
ｂｒｏａｄ） ９．１３　　（ｂｒｏａｄ　　ｔ） ７、δＯ（ｓ） ３．９８（Ｓ） ３．８２（Ｓ） ３．８〜２．　９　　（ｍ） １、　２７　　（ｔ） アポモルヒネ嘔吐に対する制吐作用：　＋犬の胃腸運動
に対する作用：＋＋ （無麻酔下１．ｏａ＋ｇ／Ｋｇρ、Ｏｌ）モルモット摘
出管標本に対する作用：　４５８８ａｌ　Ｉｏｏｎ法に
よる無麻酔下でのラット胃運動に対する作用二０．８ 実施例　５ ２−ニトロ−５−クロロ−３，６−ジメトキシ安息香酸
２．００ｇをテトラヒドロフラン２５ｍ１に溶かし、氷
水途上１−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾール１．
　２９ｇ、　　Ｎ、　　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド１．７４ｇ、およびＮ。

Ｎ−ジエチルエチレンジアミン０．９８ｇを順次加え、
室温で１８時間攪拌した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し残渣にクロロホルムと水
を加え塩ｒ１１酸性にして析出物を濾別した。

Ｉｓ液を静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加
えて中和した後、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層からＮ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチ
ル）−２−ニトロ−５−クロロ−３，６−シメトキシベ
ンズアミド２．７５ｇを得た。

得られた化合物２．７５ｇをメタノール３ｍｌに溶解さ
せ、冷却下１６．３％塩化水素イソプロピルエーテル溶
液５ｍｌを加え、析出物を濾取してＮ−（Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアミノエチル）−２−二トロー５−クロロ−３，６
−シメトキシベンズアミド瞭塩酸塩２．７１ｇを得た。

ｍｐ、１８８〜１９０℃（イソプロパツール）ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｅ＋ｍ−’： ３３２０．２４８０．１８７５，１６２０゜１５４５．
１３２５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ（ＴＭＳ、ｐｐｍ）１０．
９８　　（ｂｒｏａｄ） ９．２０　　（ｂｒｏａｄ　　ｔ） ７．６８（Ｓ） ３．９３（ｓ） ３．８０（Ｓ） ３．９〜２．　８　　（ｍ） １．２６（ｔ） アポモルヒネ嘔吐に対する制吐作用： 犬の胃腸運動に対する作用：　＋ （無麻酔下２．０１ｇ／Ｋｇ　ｐ、ｏ、）モルモット摘
出管標本に対する作用：　２００Ｂａｌ　１ｏａｎ法に
よる無麻酔下でのラット胃運動に対する作用：０．９ 実施例　６ ２−ニトロ−５，６〜ジメトキシ安息香酸１．　５０ｇ
をテトラヒドロフラン１５ｒｎｌに溶かし、氷水途上ｌ
−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾール１．　　Ｏ（
３ｇ、　　Ｎ、　　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド１．　４８ｇ、　　Ｎ、　　Ｎ−ジエチルエチレン
ジアミン０．８３ｇを順次加え、室温で１４時間攪拌し
た。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残１査にクロロホルム
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層からＮ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチ
ル）−２−ニトロ−６，６−シメトキシベンズアミド２
．１０ｇを得た。

得られた化合物２．１０ｇをメタノール２ｍｌに溶解さ
せ、冷却下１６．３％塩化水素イソプロピルエーテル溶
液３ｍｌを加え、析出物を濾取してＮ−（Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアミノエチル）−２−二トロー６．６−ジメトキシ
ベンズアミド・塩酸塩１．６８ｇを得た。

ｍｐ、１６３〜１６５℃（イソプロパツール）ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）　　ｃＩＩ−電　：３２２５．２６００．１
６８０．１５２０３３Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ）　　δ　（ＴＭＳ、　　ｐ
ｐｒｎ）１１．０　　　（ｂｒｏａｄ） ８．９２　　（Ｂｒｏａｄ　　ｔ） ８、　０５　　（ｄ） ７．３３（ｄ） ３、　９７　　（Ｓ） ３．７９（Ｓ） ３．９〜２．９（ｍ） １．３０（ｔ） アポモルヒネ嘔吐に対する制吐作用： 犬の胃腸運動に対する作用：　＋ （無麻酔下２．０ｍｇ／にｇ　ｉ、ｖ、）モルモット摘
出胃標本に対する作用＝　１３０Ｂａｌ　Ｉｏｏｎ法に
よる無麻酔下でのラット胃運動に対する作用：１．１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ、ＢはＨ、ハロゲン、ＯＣＨ＿３から選ばれる
   基である） で表わされるベンズアミド化合物