JPH0222069B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、新規の１―置換―２―〔（Ｎ―モル
ホリノ―Ｎ―ニトロソアミノ）メチル〕―テトラ
ゾール誘導体並びに該誘導体を主成分とする血栓
防止剤に係る。 本発明による化合物は、一般式 （式中Ｒは炭素数１〜５個の直鎖状又は枝鎖状
のアルキル基又はフエニル基もしくはパラ位置の
塩素原子、ニトロ基又はメトキシ基にて置換され
た置換フエニル基を意味する）にて示される 上記一般式にて示される本発明による化合物は
文献未記載の新規物質であつて、一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）にて示される
１―置換―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチ
ル〕―テトラゾールをニトロソ化することにより
得ることができる。 本発明による化合物は血栓防止作用を有し、従
つて血栓の発生に起因する各種疾患の予防及び治
療用として有用である。 本発明による化合物を血栓防止剤として製剤化
するに際して剤型的な制限は格別なく、従つて錠
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、内服液
剤等の経口投与形態になすことも、或は注射剤と
なすこともできる。この場合の製剤化は常法によ
り行うことができる。投与量は有効成分としての
化合物の種類、疾患の程度、剤型、患者の年齢等
に依存して異なるが、成人を対象とする場合に、
一般的には当該化合物の量として30―300mg／日
である。 次に、製造例及び薬効薬理試験例並びに製剤例
に関連して本発明を更に詳細に説明する。 製造例 １ ａ １―フエニル―２―〔（Ｎ―モルホリノアミ
ノ）メチル〕―テトラゾールの合成 １―フエニル―５―クロルメチル―テトラゾー
ル7.8ｇ（0.040モル）を氷冷下にＮ―アミノモル
ホリン30.9ｇ（0.303モル）に添加し、次いで室
温になして３時間撹挾し、濃アンモニア水30mlを
加えた後に塩化メチレンにて抽出する。抽出物を
硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し、シリカゲル
カラムを使用しエーテルで展開すれば油状の目的
物質3.0ｇが得られる（収率28.8％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3230（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.30（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI） ：261（Ｍ＋１） ｂ １―フエニル―２―〔（Ｎ―モルホリノ―Ｎ
―ニトロソアミノ）メチル〕―テトラゾールの
合成 ａ項記載の方法で得たる１―フエニル―２―
〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチル〕―テトラゾー
ル1.93ｇ（7.4ミリモル）を水30mlに溶解し、36
％塩酸0.74mlを滴下する。この混合物を氷冷し、
亜硝酸ナトリウム0.53ｇ（7.4ミリモル）を水13
mlに溶解し、これを上記混合物に滴下し、１時間
撹拌した後に、反応混合物を塩化メチレンにて抽
出し、乾燥し、濃縮する。塩化メチレン／エーテ
ルにて再結晶すれば、融点101〜３℃の目的物質
1.4ｇが得られる（収率65.4％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1458（ニトロソ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：5.12（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：261（Ｍ―28）、259（Ｍ―30） 製造例 ２ ａ １―ｐ―ニトロフエニル―２―〔（Ｎ―モル
ホリノアミノ）メチル―テトラゾールの合成 １―ｐ―ニトロフエニル―５―クロルメチル―
テトラゾール16.0ｇ（0.067モル）を氷冷下にＮ
―アミノモルホリン34.0ｇ（0.334モル）に添加
し、次いで室温になして３時間撹拌し、水100ml
及び濃アンモニア水30mlを添加し、クロロホルム
で抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥
し、濃縮し、シリカゲルカラムを使用しエーテ
ル／酢酸エチルにて展開すれば融点135〜７℃の
目的物質3.1ｇが得られる（収率15.2％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3220（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.33（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）：306（Ｍ＋１） ｂ １―ｐ―ニトロフエニル―２―〔（Ｎ―モル
ホリノ―Ｎ―ニトロソアミノ）メチル〕―テト
ラゾールの合成 ａ項記載の方法で得たる１―ｐ―ニトロフエニ
ル―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチル〕―
テトラゾール500mg（1.7ミリモル）を水８mlに溶
解し、これに36％塩酸0.17mlを滴下する。この混
合物を氷冷し、亜硝酸ナトリウム120mg（1.7ミリ
モル）を水４mlに溶解して上記混合物に添加した
後１時間撹拌し、塩化メチレンにて抽出し、抽出
物を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮する。塩化
メチレン／エーテルにて再結晶すれば、融点185
〜９℃の目的物質400mgが得られる（収率73.0
％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1440（ニトロソ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：5.03（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：306（Ｍ―28）、304（Ｍ―30） 製造例 ３ ａ １―ｐ―メトキシフエニル―２―〔（Ｎ―モ
ルホリノアミノ）メチル〕―テトラゾールの合
成 １―ｐ―メトキシフエニル―５―クロルメチル
―テトラゾール16.0ｇ（0.071モル）を氷冷下に
Ｎ―アミノモルホリン36.0ｇ（0.356モル）に添
加し、次いで室温になして一夜撹拌する。反応混
合物に濃アンモニア水50mlと水100mlとを添加し、
クロロホルムにて抽出する。抽出物を硫酸ナトリ
ウムにて乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムを使
用してエーテル／酢酸エチルにて展開すれば、油
状の目的物質4.5ｇが得られる（収率21.7％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3230（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.23（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI） ：291（Ｍ＋１） ｂ １―ｐ―メトキシフエニル―２―〔（Ｎ―モ
ルホリノ―Ｎ―ニトロソアミノ）メチル〕―テ
トラゾールの合成 ａ項記載の方法により得たる１―ｐ―メトキシ
フエニル―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチ
ル〕―テトラゾール3.0ｇ（9.8ミリモル）を水40
mlに溶解し、これに36％塩酸0.98mlを滴下する。
この混合物を５℃以下に保ち、亜硝酸ナトリウム
0.68ｇ（9.8ミリモル）を水30mlに溶解した溶液
を上記混合物に滴下し、２時間撹拌した後に塩化
メチレンにて抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムに
て乾燥し、濃縮し、塩化メチレン／エーテルにて
再結晶すれば、融点115〜６℃の目的物質2.2ｇが
得られる（収率66.7％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1440（ニトロソ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.95（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：291（Ｍ―28）、289（Ｍ―30） 製造例 ４ ａ １―ｐ―クロルフエニル―２―〔（Ｎ―モル
ホリノアミノ）メチル〕―テトラゾールの合成 １―ｐ―クロルフエニル―５―クロルメチル―
テトラゾール17.0ｇ（0.0742モル）を氷冷下に、
Ｎ―アミノモルホリン37.9ｇ（0.371モル）に添
加し、次いで室温になして一夜撹拌する。反応混
合物に濃アンモニア水50mlを添加し、クロロホル
ムにて抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥
し、濃縮し、シリカゲルカラムを使用しエーテ
ル／酢酸エチルにて展開し、更にクロロホルム／
エーテルにて再結晶すれば、融点100〜１℃の目
的物質5.9ｇが得られる（収率27.0％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3210（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.25（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI） ：295（Ｍ＋１） ｂ １―ｐ―クロルフエニル―２―〔（Ｎ―モル
ホリノ―Ｎ―ニトロソアミノ）メチル〕―テト
ラゾールの合成 ａ項記載の方法で得たる１―ｐ―クロルフエニ
ル―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチル〕―
テトラゾール3.0ｇ（93ミリモル）を水30mlに溶
解し、これに36％塩酸0.93mlを滴下する。得たる
混合物を氷冷しつつ、亜硝酸ナトリウム0.67ｇ
（93ミリモル）を水10mlに溶解した溶液を上記混
合物に滴下し、１時間撹拌した後に塩化メチレン
にて抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥
し、濃縮し、クロロホルム／エーテルにて再結晶
すれば、融点123℃（分解）の目的物質2.2ｇが得
られる（収率73.3％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1440（ニトロソ基） NMRスペクトル（DMSO―d6）δ
：5.20（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：295（Ｍ―28）、293（Ｍ―30） 製造例 ５ ａ １―メチル―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）
メチル〕―テトラゾールの合成 １―メチル―５―クロルメチル―テトラゾール
13.5ｇ（0.102モル）を氷冷下に、Ｎ―アミノモ
ルホリン78.5ｇ（0.770モル）に添加し、次いで
室温になして13時間撹拌する。反応混合物に濃ア
ンモニア水60mlを添加し、クロロホルムにて抽出
し、抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮
し、シリカゲルカラムを使用し酢酸エチル／ｎ―
ヘキサン／エタノールにて展開すれば、油状の目
的物質3.0ｇが得られる（収率15.0％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3230（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.26（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI） ：199（Ｍ＋１） ｂ １―メチル―２―〔（Ｎ―モルホリノ―Ｎ―
ニトロソアミノ）メチル〕―テトラゾールの合
成 ａ項記載の方法で得たる１―メチル―２―
〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチル〕―テトラゾー
ル1.68ｇ（8.5ミリモル）を水10mlに溶解し、こ
れに36％塩酸0.87mlを滴下する。この混合物を氷
冷し、亜硝酸ナトリウム0.60ｇ（8.7ミリモル）
を水５mlに溶解した溶液を上記混合物に滴下し、
１時間撹拌し、塩化メチレンにて抽出し、抽出物
を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し、塩化メチ
レン／ｎ―ヘキサンにて再結晶すれば、融点98〜
９℃の目的物質1.38ｇが得られる（収率72.0％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1445（ニトロソ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：5.10（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：199（Ｍ―28）、197（Ｍ―30） 製造例 ６ ａ １―エチル―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）
メチル〕―テトラゾールの合成 １―エチル―５―クロルメチル―テトラゾール
12.0ｇ（0.082モル）を氷冷下に、Ｎ―アミノモ
ルホリン41.8ｇ（0.410モル）に添加し、室温に
なし、次いで一夜撹拌する。得たる反応混合物に
濃アンモニア水50mlと飽和食塩水50mlとを添加
し、塩化メチレンにて抽出し、硫酸ナトリウムに
て乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲルカラムを使
用しエーテル／酢酸エチルにて展開すれば、融点
91〜３℃の目的物質2.3ｇが得られる（収率13.2
％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3230（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.30（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI） ：213（Ｍ＋１） ｂ １―エチル―２―〔（Ｎ―モルホリノ―Ｎ―
ニトロソアミノ）メチル〕―テトラゾールの合
成 ａ項記載の方法で得たる１―エチル―２―
〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチル〕―テトラゾー
ル2.0ｇ（94ミリモル）を水10mlに溶解し、これ
に36％塩酸0.94mlを滴下する。この混合物を氷冷
し、亜硝酸ナトリウム0.67ｇ（94ミリモル）を水
４mlに溶解した溶液を上記混合物に滴下し、１時
間撹拌し、塩化メチレンにて抽出し、抽出物を硫
酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し、次いでメチル
エチルケトン／エーテルにて再結晶すれば、融点
50〜１℃の目的物質1.3ｇが得られる（収率60.0
％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1450（ニトロソ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：5.04（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：213（Ｍ―28）、211（Ｍ―30） 製造例 ７ ａ １―イソペンチル―２―〔（Ｎ―モルホリノ
アミノ）メチル〕―テトラゾールの合成 １―イソペンチル―５―クロルメチル―テトラ
ゾール14.0ｇ（0.074モル）を氷冷下に、Ｎ―ア
ミノモルホリン38.0ｇ（0.373モル）に添加し、
次いで室温になして一夜撹拌する。得たる反応混
合物に濃アンモニア水50mlと飽和食塩水50mlとを
添加し、塩化メチレンにて抽出し、抽出物を硫酸
ナトリウムにて乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲ
ルカラムを使用しエーテル／酢酸エチルにて展開
すれば、油状の目的物質2.4ｇが得られる（収率
12.7％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3230（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.27（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI） ：255（Ｍ＋１） ｂ １―イソペンチル―２―〔（Ｎ―モルホリノ
―Ｎ―ニトロソアミノ）メチル〕―テトラゾー
ルの合成 ａ項記載の方法により得たる１―イソペンチル
―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチル〕―テ
トラゾール2.0ｇ（79ミリモル）を水20mlに溶解
し、これに36％塩酸0.79mlを滴下する。この混合
物を氷冷しつつ、亜硝酸ナトリウム0.56ｇ（79ミ
リモル）を水４mlに溶解した溶液を上記混合物に
滴下し、１時間撹拌する。得たる反応混合物を塩
化メチレンにて抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム
にて乾燥し、濃縮し、メチルエチルケントン／エ
ーテルにて結晶化すれば、融点50〜１℃の目的物
質1.4ｇが得られる（収率61.6％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1450（ニトロソ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：5.04（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：213（Ｍ―28）、211（Ｍ―30） 上記各製造例で得られたニトロソ化合物の元素
分析結果は次の通りであつた。
ホリノ―Ｎ―ニトロソアミノ）メチル〕―テトラ
ゾール誘導体並びに該誘導体を主成分とする血栓
防止剤に係る。 本発明による化合物は、一般式 （式中Ｒは炭素数１〜５個の直鎖状又は枝鎖状
のアルキル基又はフエニル基もしくはパラ位置の
塩素原子、ニトロ基又はメトキシ基にて置換され
た置換フエニル基を意味する）にて示される 上記一般式にて示される本発明による化合物は
文献未記載の新規物質であつて、一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）にて示される
１―置換―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチ
ル〕―テトラゾールをニトロソ化することにより
得ることができる。 本発明による化合物は血栓防止作用を有し、従
つて血栓の発生に起因する各種疾患の予防及び治
療用として有用である。 本発明による化合物を血栓防止剤として製剤化
するに際して剤型的な制限は格別なく、従つて錠
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、内服液
剤等の経口投与形態になすことも、或は注射剤と
なすこともできる。この場合の製剤化は常法によ
り行うことができる。投与量は有効成分としての
化合物の種類、疾患の程度、剤型、患者の年齢等
に依存して異なるが、成人を対象とする場合に、
一般的には当該化合物の量として30―300mg／日
である。 次に、製造例及び薬効薬理試験例並びに製剤例
に関連して本発明を更に詳細に説明する。 製造例 １ ａ １―フエニル―２―〔（Ｎ―モルホリノアミ
ノ）メチル〕―テトラゾールの合成 １―フエニル―５―クロルメチル―テトラゾー
ル7.8ｇ（0.040モル）を氷冷下にＮ―アミノモル
ホリン30.9ｇ（0.303モル）に添加し、次いで室
温になして３時間撹挾し、濃アンモニア水30mlを
加えた後に塩化メチレンにて抽出する。抽出物を
硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し、シリカゲル
カラムを使用しエーテルで展開すれば油状の目的
物質3.0ｇが得られる（収率28.8％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3230（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.30（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI） ：261（Ｍ＋１） ｂ １―フエニル―２―〔（Ｎ―モルホリノ―Ｎ
―ニトロソアミノ）メチル〕―テトラゾールの
合成 ａ項記載の方法で得たる１―フエニル―２―
〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチル〕―テトラゾー
ル1.93ｇ（7.4ミリモル）を水30mlに溶解し、36
％塩酸0.74mlを滴下する。この混合物を氷冷し、
亜硝酸ナトリウム0.53ｇ（7.4ミリモル）を水13
mlに溶解し、これを上記混合物に滴下し、１時間
撹拌した後に、反応混合物を塩化メチレンにて抽
出し、乾燥し、濃縮する。塩化メチレン／エーテ
ルにて再結晶すれば、融点101〜３℃の目的物質
1.4ｇが得られる（収率65.4％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1458（ニトロソ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：5.12（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：261（Ｍ―28）、259（Ｍ―30） 製造例 ２ ａ １―ｐ―ニトロフエニル―２―〔（Ｎ―モル
ホリノアミノ）メチル―テトラゾールの合成 １―ｐ―ニトロフエニル―５―クロルメチル―
テトラゾール16.0ｇ（0.067モル）を氷冷下にＮ
―アミノモルホリン34.0ｇ（0.334モル）に添加
し、次いで室温になして３時間撹拌し、水100ml
及び濃アンモニア水30mlを添加し、クロロホルム
で抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥
し、濃縮し、シリカゲルカラムを使用しエーテ
ル／酢酸エチルにて展開すれば融点135〜７℃の
目的物質3.1ｇが得られる（収率15.2％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3220（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.33（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）：306（Ｍ＋１） ｂ １―ｐ―ニトロフエニル―２―〔（Ｎ―モル
ホリノ―Ｎ―ニトロソアミノ）メチル〕―テト
ラゾールの合成 ａ項記載の方法で得たる１―ｐ―ニトロフエニ
ル―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチル〕―
テトラゾール500mg（1.7ミリモル）を水８mlに溶
解し、これに36％塩酸0.17mlを滴下する。この混
合物を氷冷し、亜硝酸ナトリウム120mg（1.7ミリ
モル）を水４mlに溶解して上記混合物に添加した
後１時間撹拌し、塩化メチレンにて抽出し、抽出
物を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮する。塩化
メチレン／エーテルにて再結晶すれば、融点185
〜９℃の目的物質400mgが得られる（収率73.0
％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1440（ニトロソ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：5.03（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：306（Ｍ―28）、304（Ｍ―30） 製造例 ３ ａ １―ｐ―メトキシフエニル―２―〔（Ｎ―モ
ルホリノアミノ）メチル〕―テトラゾールの合
成 １―ｐ―メトキシフエニル―５―クロルメチル
―テトラゾール16.0ｇ（0.071モル）を氷冷下に
Ｎ―アミノモルホリン36.0ｇ（0.356モル）に添
加し、次いで室温になして一夜撹拌する。反応混
合物に濃アンモニア水50mlと水100mlとを添加し、
クロロホルムにて抽出する。抽出物を硫酸ナトリ
ウムにて乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムを使
用してエーテル／酢酸エチルにて展開すれば、油
状の目的物質4.5ｇが得られる（収率21.7％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3230（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.23（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI） ：291（Ｍ＋１） ｂ １―ｐ―メトキシフエニル―２―〔（Ｎ―モ
ルホリノ―Ｎ―ニトロソアミノ）メチル〕―テ
トラゾールの合成 ａ項記載の方法により得たる１―ｐ―メトキシ
フエニル―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチ
ル〕―テトラゾール3.0ｇ（9.8ミリモル）を水40
mlに溶解し、これに36％塩酸0.98mlを滴下する。
この混合物を５℃以下に保ち、亜硝酸ナトリウム
0.68ｇ（9.8ミリモル）を水30mlに溶解した溶液
を上記混合物に滴下し、２時間撹拌した後に塩化
メチレンにて抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムに
て乾燥し、濃縮し、塩化メチレン／エーテルにて
再結晶すれば、融点115〜６℃の目的物質2.2ｇが
得られる（収率66.7％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1440（ニトロソ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.95（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：291（Ｍ―28）、289（Ｍ―30） 製造例 ４ ａ １―ｐ―クロルフエニル―２―〔（Ｎ―モル
ホリノアミノ）メチル〕―テトラゾールの合成 １―ｐ―クロルフエニル―５―クロルメチル―
テトラゾール17.0ｇ（0.0742モル）を氷冷下に、
Ｎ―アミノモルホリン37.9ｇ（0.371モル）に添
加し、次いで室温になして一夜撹拌する。反応混
合物に濃アンモニア水50mlを添加し、クロロホル
ムにて抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥
し、濃縮し、シリカゲルカラムを使用しエーテ
ル／酢酸エチルにて展開し、更にクロロホルム／
エーテルにて再結晶すれば、融点100〜１℃の目
的物質5.9ｇが得られる（収率27.0％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3210（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.25（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI） ：295（Ｍ＋１） ｂ １―ｐ―クロルフエニル―２―〔（Ｎ―モル
ホリノ―Ｎ―ニトロソアミノ）メチル〕―テト
ラゾールの合成 ａ項記載の方法で得たる１―ｐ―クロルフエニ
ル―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチル〕―
テトラゾール3.0ｇ（93ミリモル）を水30mlに溶
解し、これに36％塩酸0.93mlを滴下する。得たる
混合物を氷冷しつつ、亜硝酸ナトリウム0.67ｇ
（93ミリモル）を水10mlに溶解した溶液を上記混
合物に滴下し、１時間撹拌した後に塩化メチレン
にて抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥
し、濃縮し、クロロホルム／エーテルにて再結晶
すれば、融点123℃（分解）の目的物質2.2ｇが得
られる（収率73.3％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1440（ニトロソ基） NMRスペクトル（DMSO―d6）δ
：5.20（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：295（Ｍ―28）、293（Ｍ―30） 製造例 ５ ａ １―メチル―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）
メチル〕―テトラゾールの合成 １―メチル―５―クロルメチル―テトラゾール
13.5ｇ（0.102モル）を氷冷下に、Ｎ―アミノモ
ルホリン78.5ｇ（0.770モル）に添加し、次いで
室温になして13時間撹拌する。反応混合物に濃ア
ンモニア水60mlを添加し、クロロホルムにて抽出
し、抽出物を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮
し、シリカゲルカラムを使用し酢酸エチル／ｎ―
ヘキサン／エタノールにて展開すれば、油状の目
的物質3.0ｇが得られる（収率15.0％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3230（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.26（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI） ：199（Ｍ＋１） ｂ １―メチル―２―〔（Ｎ―モルホリノ―Ｎ―
ニトロソアミノ）メチル〕―テトラゾールの合
成 ａ項記載の方法で得たる１―メチル―２―
〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチル〕―テトラゾー
ル1.68ｇ（8.5ミリモル）を水10mlに溶解し、こ
れに36％塩酸0.87mlを滴下する。この混合物を氷
冷し、亜硝酸ナトリウム0.60ｇ（8.7ミリモル）
を水５mlに溶解した溶液を上記混合物に滴下し、
１時間撹拌し、塩化メチレンにて抽出し、抽出物
を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し、塩化メチ
レン／ｎ―ヘキサンにて再結晶すれば、融点98〜
９℃の目的物質1.38ｇが得られる（収率72.0％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1445（ニトロソ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：5.10（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：199（Ｍ―28）、197（Ｍ―30） 製造例 ６ ａ １―エチル―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）
メチル〕―テトラゾールの合成 １―エチル―５―クロルメチル―テトラゾール
12.0ｇ（0.082モル）を氷冷下に、Ｎ―アミノモ
ルホリン41.8ｇ（0.410モル）に添加し、室温に
なし、次いで一夜撹拌する。得たる反応混合物に
濃アンモニア水50mlと飽和食塩水50mlとを添加
し、塩化メチレンにて抽出し、硫酸ナトリウムに
て乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲルカラムを使
用しエーテル／酢酸エチルにて展開すれば、融点
91〜３℃の目的物質2.3ｇが得られる（収率13.2
％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3230（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.30（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI） ：213（Ｍ＋１） ｂ １―エチル―２―〔（Ｎ―モルホリノ―Ｎ―
ニトロソアミノ）メチル〕―テトラゾールの合
成 ａ項記載の方法で得たる１―エチル―２―
〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチル〕―テトラゾー
ル2.0ｇ（94ミリモル）を水10mlに溶解し、これ
に36％塩酸0.94mlを滴下する。この混合物を氷冷
し、亜硝酸ナトリウム0.67ｇ（94ミリモル）を水
４mlに溶解した溶液を上記混合物に滴下し、１時
間撹拌し、塩化メチレンにて抽出し、抽出物を硫
酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し、次いでメチル
エチルケトン／エーテルにて再結晶すれば、融点
50〜１℃の目的物質1.3ｇが得られる（収率60.0
％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1450（ニトロソ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：5.04（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：213（Ｍ―28）、211（Ｍ―30） 製造例 ７ ａ １―イソペンチル―２―〔（Ｎ―モルホリノ
アミノ）メチル〕―テトラゾールの合成 １―イソペンチル―５―クロルメチル―テトラ
ゾール14.0ｇ（0.074モル）を氷冷下に、Ｎ―ア
ミノモルホリン38.0ｇ（0.373モル）に添加し、
次いで室温になして一夜撹拌する。得たる反応混
合物に濃アンモニア水50mlと飽和食塩水50mlとを
添加し、塩化メチレンにて抽出し、抽出物を硫酸
ナトリウムにて乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲ
ルカラムを使用しエーテル／酢酸エチルにて展開
すれば、油状の目的物質2.4ｇが得られる（収率
12.7％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1 ：3230（アミノ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：4.27（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI） ：255（Ｍ＋１） ｂ １―イソペンチル―２―〔（Ｎ―モルホリノ
―Ｎ―ニトロソアミノ）メチル〕―テトラゾー
ルの合成 ａ項記載の方法により得たる１―イソペンチル
―２―〔（Ｎ―モルホリノアミノ）メチル〕―テ
トラゾール2.0ｇ（79ミリモル）を水20mlに溶解
し、これに36％塩酸0.79mlを滴下する。この混合
物を氷冷しつつ、亜硝酸ナトリウム0.56ｇ（79ミ
リモル）を水４mlに溶解した溶液を上記混合物に
滴下し、１時間撹拌する。得たる反応混合物を塩
化メチレンにて抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム
にて乾燥し、濃縮し、メチルエチルケントン／エ
ーテルにて結晶化すれば、融点50〜１℃の目的物
質1.4ｇが得られる（収率61.6％）。 IRスペクトル（KBr）cm-1
：1450（ニトロソ基） NMRスペクトル（クロロホルム―d1）δ
：5.04（メチレン基） MSスペクトル（CI／DI）
：213（Ｍ―28）、211（Ｍ―30） 上記各製造例で得られたニトロソ化合物の元素
分析結果は次の通りであつた。
【表】
【表】
薬効薬理試験例
〔〕 血管平滑筋に対する作用
ａ 実験方法
ウサギより腸間膜動脈血管を摘出し直ちに結合
組織と外膜とを取除きルイス等の方法（Lewis，
J.Hand Koessler，K.K“Arch.Intern.Med.”第
39巻第182―７頁、1927年）に従つて長軸に対し
45゜の角度で螺旋状に切り試験条片を作製する。
適宜長さの試験条片を37℃に保温されたクレブ
ス・ヘンゼライト栄養液中に95％O2―５％CO2ガ
スを通気しながら吊下げ、上端を絹糸によりフオ
ルコ偏位（Forco―displ―acement）トランスデ
ユーサに接続し、その等尺性張力変化を記録計で
記録する。試験条片標本については実験開始に先
立ち少なくとも１時間放置して平衡状態ならしめ
ておく。この間には予め一定の張力（１ｇ）を与
えておく。 先ずKCl及びCaCl2、セロトニン、ヒスタミン、
ノルエピネフリン等を添加して条片をその最大収
縮の約40〜60％迄収縮させて張力が一定となつた
後に薬物の投与を開始する。薬物は約３倍づつの
濃度で累積的に投与する（１×10-8M、３×
10-8M、１×10-7M、３×10-7M…）。最後に
10-4Mのパパベリンを投与し、この際の弛緩を
100％とし、それぞれの濃度での弛緩度合を％で
表わす。横軸に薬物濃度を又縦軸に弛緩度（％）
をとつてプロントして50％弛緩濃度（ED50）を
求める。 ｂ 実験結果 結果は下記表１に示される通りであつた。 表 １ ニトロソ化合物（製造例） ED50（μM） １ 0.8 ２ 0.15 ３ 0.13 ４ 0.09 ５ 0.11 ６ 0.10 ７ 0.14 〔〕 ヒト血小板凝集に対する作用 ａ 実験方法 クエン酸加血（0.38％クエン酸ナトリウム対ヒ
ト血液＝１対９）より調製した多血小板血漿
（PRP）を用い、理化電機社製のアググレゴメー
タにてボーン等の方法（Born，G.V.R.“Nature”
第194巻第927―９頁、1962年）に従つて血小板凝
集を測定した。 本発明による化合物を生理食塩水で稀釈した
種々濃度の試料液を調製し、その0.03mlを
PRP0.27mlに添加し、37℃にて３分間培養した後
に各種の凝集惹起物質を適量添加し、生じる凝集
を光透過程で置換えて即ちPRP0〜100％とした
際の光透過度で置換えて記録する。 ｂ 実験結果 結果は下記表２に示される通りであつた。
組織と外膜とを取除きルイス等の方法（Lewis，
J.Hand Koessler，K.K“Arch.Intern.Med.”第
39巻第182―７頁、1927年）に従つて長軸に対し
45゜の角度で螺旋状に切り試験条片を作製する。
適宜長さの試験条片を37℃に保温されたクレブ
ス・ヘンゼライト栄養液中に95％O2―５％CO2ガ
スを通気しながら吊下げ、上端を絹糸によりフオ
ルコ偏位（Forco―displ―acement）トランスデ
ユーサに接続し、その等尺性張力変化を記録計で
記録する。試験条片標本については実験開始に先
立ち少なくとも１時間放置して平衡状態ならしめ
ておく。この間には予め一定の張力（１ｇ）を与
えておく。 先ずKCl及びCaCl2、セロトニン、ヒスタミン、
ノルエピネフリン等を添加して条片をその最大収
縮の約40〜60％迄収縮させて張力が一定となつた
後に薬物の投与を開始する。薬物は約３倍づつの
濃度で累積的に投与する（１×10-8M、３×
10-8M、１×10-7M、３×10-7M…）。最後に
10-4Mのパパベリンを投与し、この際の弛緩を
100％とし、それぞれの濃度での弛緩度合を％で
表わす。横軸に薬物濃度を又縦軸に弛緩度（％）
をとつてプロントして50％弛緩濃度（ED50）を
求める。 ｂ 実験結果 結果は下記表１に示される通りであつた。 表 １ ニトロソ化合物（製造例） ED50（μM） １ 0.8 ２ 0.15 ３ 0.13 ４ 0.09 ５ 0.11 ６ 0.10 ７ 0.14 〔〕 ヒト血小板凝集に対する作用 ａ 実験方法 クエン酸加血（0.38％クエン酸ナトリウム対ヒ
ト血液＝１対９）より調製した多血小板血漿
（PRP）を用い、理化電機社製のアググレゴメー
タにてボーン等の方法（Born，G.V.R.“Nature”
第194巻第927―９頁、1962年）に従つて血小板凝
集を測定した。 本発明による化合物を生理食塩水で稀釈した
種々濃度の試料液を調製し、その0.03mlを
PRP0.27mlに添加し、37℃にて３分間培養した後
に各種の凝集惹起物質を適量添加し、生じる凝集
を光透過程で置換えて即ちPRP0〜100％とした
際の光透過度で置換えて記録する。 ｂ 実験結果 結果は下記表２に示される通りであつた。
【表】
〔〕 急性毒性
ａ 実験方法
室温23±１℃であつて湿度55±５％の恒温恒湿
飼育室を使用し、雄性ddY系マウス（体重23〜26
ｇ）を１群６匹に分けて被験動物とし、本発明に
よる化合物の内で製造例１で得られた化合物を代
表的被験物質として、これを５％アラビアゴム溶
液に懸濁させ、上記被験動物に経口投与しその後
１週間観察してその死亡率から急性毒性値を求め
る。 ｂ 実験結果 結果は下記表３に示される通りであつた。
飼育室を使用し、雄性ddY系マウス（体重23〜26
ｇ）を１群６匹に分けて被験動物とし、本発明に
よる化合物の内で製造例１で得られた化合物を代
表的被験物質として、これを５％アラビアゴム溶
液に懸濁させ、上記被験動物に経口投与しその後
１週間観察してその死亡率から急性毒性値を求め
る。 ｂ 実験結果 結果は下記表３に示される通りであつた。
【表】
製剤例
下記の諸成分を用いて常法により錠剤を製造し
た（1000錠）。 ニトロソ化合物（製造例１） 30.0（ｇ） 結晶セルロース 15.6 カルボキシメチルセルロース（Ca） 8.4 トウモロコシ澱粉 12.0 乳糖 53.4 ステアリン酸マグネシウム0.6 120.0（ｇ）
た（1000錠）。 ニトロソ化合物（製造例１） 30.0（ｇ） 結晶セルロース 15.6 カルボキシメチルセルロース（Ca） 8.4 トウモロコシ澱粉 12.0 乳糖 53.4 ステアリン酸マグネシウム0.6 120.0（ｇ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは炭素数１〜５個の直鎖状又は枝鎖状
のアルキル基又はフエニル基もしくはパラ位置で
塩素原子、ニトロ基又はメトキシ基にて置換され
た置換フエニル基を意味する）にて示される新規
の１―置換―２―〔（Ｎ―モルホリノ―Ｎ―ニト
ロソアミノ）メチル〕―テトラゾール誘導体。 ２ 一般式 （式中Ｒは炭素数１〜５個の直鎖状又は枝鎖状
のアルキル基又はフエニル基もしくはパラ位置で
塩素原子、ニトロ基又はメトキシ基にて置換され
た置換フエニル基を意味する）にて示される新規
の１―置換―２―〔（Ｎ―モルホリノ―Ｎ―ニト
ロソアミノ）メチル〕―テトラゾール誘導体を主
成分とする血栓防止剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11718181A JPS5821670A (ja) | 1981-07-28 | 1981-07-28 | 新規の１−置換−２−〔（ｎ−モルホリノ−ｎ−ニトロソアミノ）メチル〕−テトラゾ−ル誘導体並びに該誘導体を主成分とする血栓防止剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11718181A JPS5821670A (ja) | 1981-07-28 | 1981-07-28 | 新規の１−置換−２−〔（ｎ−モルホリノ−ｎ−ニトロソアミノ）メチル〕−テトラゾ−ル誘導体並びに該誘導体を主成分とする血栓防止剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5821670A JPS5821670A (ja) | 1983-02-08 |
| JPH0222069B2 true JPH0222069B2 (ja) | 1990-05-17 |
Family
ID=14705419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11718181A Granted JPS5821670A (ja) | 1981-07-28 | 1981-07-28 | 新規の１−置換−２−〔（ｎ−モルホリノ−ｎ−ニトロソアミノ）メチル〕−テトラゾ−ル誘導体並びに該誘導体を主成分とする血栓防止剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5821670A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6194435B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-02-27 | Cor Therapeutics, Inc. | Lactams as selective factor Xa inhibitors |
-
1981
- 1981-07-28 JP JP11718181A patent/JPS5821670A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5821670A (ja) | 1983-02-08 |
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