JPH0222232A - 栄養輸液組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は栄養輸液組成物、さらに詳しくは、ジペプチド
を含有するアミノ酸輸液組成物に関する。

〔従来の技術〕

経静脈用アミノ酸輸液は、各種疾患時あるいは術前術後
などにおいて、アミノ酸若しくは蛋白質を摂取する必要
があるにもかかわらず経口的に摂取できないか又は摂取
量が不十分な場合の栄養補給を目的として広く利用され
ている。

最近、外科侵襲、腎不全、肝不全、敗血症、未熟児など
の病態でのアミノ酸代謝の研究から、Ｌ−ロイシン（Ｌ
ｅｕ）、Ｌ−イソロイシン（Ｈａ）及びＬ−バリン（Ｖ
ａ　ｌ）の分岐鎖アミノ酸は、他のアミノ酸と異なり主
として肝臓以外の組織で代謝されることが知られるよう
になって、その栄養学的意義が特に重要視されつつある
。なかでもＬｅｕは、窒素出納の改善、筋肉蛋白の合成
促進及び分解抑制などの栄養学的に好ましい効果をもつ
ことが知られている。また、分岐鎖アミノ酸は比較的多
量に人に経静脈投与してもｍｍ液中の濃度は高くならず
、血中アミノ酸分布の不均衡化を生じない。このような
研究結果から、全アミノ酸に対する分岐鎖アミノ酸の比
率（ＢＣＡＭ／ＴＡＡ）が高く、より高濃度化すること
が要求されるようになってきた。特に中心静脈を利用し
た完全＃％脈栄養法が進むにつれて、投与水分量を抑制
するため、より一層高濃度化が必要となっている。

しかしながら、Ｌｅｕ　、　Ｉｌｅ　ｓ　Ｖａｌの水に
対する溶解度は、２５°Ｃテ２．１９．４．１２．８．
８５　ｇ／ａテＴｏ’）、これらのアミノ酸、さらにそ
の他のアミノ酸を混合するとそぞれの溶解度は減少する
。たとえば、はぼ等量のＬｅｕとＩｌｅの混合溶解度は
約２．２ｇ／ｄ１、Ｌｅｕ　５Ｉｌｅ　、　Ｖａｌ　、
　Ｌ−メチオニン（Ｎｅｔ）及びＬフェニルアラニン（
Ｐｈｅ）の混合溶解度は約４．５ｇ／ａで、分岐鎖アミ
ノ酸、なかでも栄養学的に好ましいＬｅｕの高濃度化は
困難である。分岐鎖アミノ酸を高比率にしようとすると
、他のアミノ酸比率を下げなければならず、血中での不
均衡化が生じるため、その用途は肝性脳症患者用などの
特殊な場合のみに限られていた。すなわち、目的に合っ
た比率での高濃度分岐鎖アミノ酸含有輸液の調製が製剤
学的制約のため困難であった。

一般に輸液のアミノ酸成分の濃度を高める方法について
は、既にいくつか提案されている。

特開昭５６−１４０９２３には、グリシン残基をＮ末端
とする少なくとも２種の水溶性オリゴペプチドを用いる
方法が開示されている。しかし、この方法ではグリシン
という特定のアミノ酸が極端に多くなり、血中アミノ酸
分布の不均衡を招き好ましくない。

さらに、特開昭６１−２４７３５４には、グリシン残基
をＮ末端とするオリゴペプチドに、アラニン、アルギニ
ン及びリジンから成る群から選ばれた少なくとも１種の
アミノ酸残基をＮ末端とするオリゴペプチドを組み合わ
せる方法が開示されている。

しかしながら、該公報に例示されている如く分岐鎖アミ
ノ酸濃度を高めれば、グリシン、アラニン、アルギニン
又はリジンの高濃度化を伴い、栄養学的に好ましい処方
化が困難である。

【発明が解決しようとす−る課題〕

本発明の課題は、製剤学的制約を受けずに、分岐鎖アミ
ノ酸を目的に合った比率で必要な量含有し得る栄養輸液
組成物を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の第１の発明は、必須アミノ酸と非必須アミノ酸
から成る群から選ばれる少なくとも１種のアミノ酸及び
少なくとも２種のジペプチドを含有する栄養輸液組成物
であって、該２種のジペプチドのｔｍがＬ−ロイシン残
基をＮ末端とするジペプチドであり、残りの１種がＬ−
ロイシン残基をＣ末端とするジペプチドであることを特
徴とする栄養輸液組成物を提供するものである。

第２の発明は、第１発明のＬ−ロイシン残基をＮ末端と
するジペプチドがＬ−ロイシル−グリシン、Ｌ−ロイシ
ル−し−アラニン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−イソロイシン、
Ｌ−ロイシル−し−ロイシン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリ
ン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−スレオニン、Ｌ−ロイシル−し
−アスパラギン酸、Ｌ−ロイシル−し−アスパラギン２
　Ｌ−口イシルーし一グルタミン酸、Ｌ−ロイシル−し
グルタミン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−リジン、Ｌ−ロイシル
−し−チロシン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニン
、Ｌ−ロイシル−Ｌ−）リプトファン　し−ロイシル−
し−メチオニン及びＬ−ロイシル−し−アルギニンから
成る群から選ばれ、Ｌロイシン残基をＣ末端とするジペ
プチドがグリシル−Ｌ−ロイシン　し−アラニル−Ｌ−
ロイシン５　Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−ロ
インルーし一ロイシン　し−スレオニル−し−ロイシン
、Ｌ−グルタミル−し−ロイシン、Ｌ−グルクミニルー
し一ロイシン、Ｌ−リジル−Ｌ−ロイシン　Ｌ−アルギ
ニル−し−ロイシン、Ｌ−）リプトファニルーし一ロイ
シン、Ｌ−チロシル−Ｌロイシン、Ｌ−メチオニル−し
−ロイシン及びＬ−フェニルアラニル−し−ロイシンか
ら成る群から選ばれることを特徴とするものである。

第３の発明は、第２の発明のし一ロイシン残基をＮ末端
とする少なくとも１種のジペプチドの濃度と、Ｌ−ロイ
シン残基をＣ末端とする少なくとも１種のジペプチドの
（痩とが、それぞれ０．１〜３０　（Ｗ／Ｖ）χの範囲
内にあることを特徴とするものである。

本発明に係るジペプチドは、通常のペプチド合成法に従
って得ることができる。

また本発明に係るジペプチドは、遊離型のみならず薬理
学的に許容される塩、例えばナトリウム、カリウム等と
の金属塩、塩酸、硫酸等との鉱酸塩、酢酸、乳酸等との
有機酸塩の形で使用できる。

〔作用〕

本発明に係るジペプチドは水溶性であり、上記構成によ
って、分岐鎖アミノ酸の低溶解度あるいは他のアミノ酸
からの溶解度への干渉といった製剤学的制約を受けるこ
となく、分岐鎖アミノ酸を目的に合った比率で必要な量
含有する栄養輸液の処方化が可能となる。

本発明に係るジペプチドは、生体に有効に利用される。

以下に本発明に係るジペプチドの合成例と実施例を示し
、より具体的に本発明を説明する。

〔合成例１〕 Ｌ−ロイシル−し−グルタミン酸（Ｌｅｕ−Ｇｌｕ）Ｌ
−グルタミン酸ガンマベンジルエステル２．４ｇ　（１
０ｍａｏｌ）及びトリエチルアミン１．０ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を水（１０ｄ）とジオキサン（１０Ｉｄ）の混合
溶媒に加えた。この溶液に、カルボベンゾキシ−し−ロ
イシン−Ｎ−ビトロキシスクシンイミドエステル３．６
　ｇ（１０＋１ｓｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ＞　の
溶液を加え、室温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をクロロホルムで抽出し、１規定ＨＣＩ及び
水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をメ
タノール（５０１ｄ）、酢酸（２０ｄ）及び水（３Ｍ）
の混合溶媒に溶かし、少量のパラジウム炭素を加え、水
素ガスを通した０反応終了後、触媒を濾去し濾液を減圧
濃縮して結晶を得た。

収量２．０　ｇ　（７７％）。

〔合成例２〕 Ｌ−スレオニル−し−ロイシン（Ｔｈｒ　−Ｌｅｕ）カ
ルボベンゾキシ−し−スレオニン２．５　ｇ（１０＋＋
ｎｏｌ）　＆びＬ−ロイシンベンジルエステル２．０　
ｇ（１０−■ｏｌ）を塩化メチレーン（４０ｍ”）に溶
かし、トリエチルアミン１．０　ｇ（１０醜麟ｏ１）を
加え、さらに０℃でＮ、Ｎ−シクロヘキシルカルポジ、
イミド２．１ｇ　（１０ａｎｏｌ）を加え、０°Ｃで２
時間、室温で１６時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣に酢
酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を１０％クエ
ン酸、水、４％ＮａＨＣＯ，及び水で洗浄後乾燥した。

溶媒を留去して得られた残渣を合成例１と同様に接触還
元することにより目的化合物を得た。収１１．５ｇ（６
５χ）。

〔合成例３〜１１〕 Ｌ−グルタミン酸ガンマベンジルエステルの代りに、次
のアミノ酸及びその誘導体を用い合成例１と同様の反応
を行うことにより、第１表に示すジペプチドをそれぞれ
合成した。

３Ｌ−イソロイシン（Ｉｌｅ） ４Ｌ−バリン（Ｖａｌ） ５グリシン（Ｇｌｙ） ６Ｌ−アラニン（Ａｌａ） ７Ｌ−グルタミン（Ｇｉｎ） ８Ｌ−アスパラギン酸ベータベンジルエステル［Ａｓｐ
（ＯＢｚｌ）　　） ９Ｌ−スレオニン（Ｔｈｒ） １０　Ｎ−カルボベンゾキシ−し−リジン（Ｌｙｓ　（
Ｚ）　）１１　Ｎ−ニトロ−し−アルギニン（Ａｒｇ　
（Ｎｏり　）〔合成例１２〜１９〕 カルボベンゾキシ−し−スレオニンの代わりにに、次の
アミノ酸誘導体を用い、合成例２と同様の反応を行うこ
とにより、第１表に示すジペプチドをそれぞれ合成した
。

１２カルボベンゾキシグリシン（Ｚ−Ｇｌｙ）１３カル
ボベンゾキシ−し−アラニン（Ｚ−Ａｌａ）１４カルボ
ベンゾキシ−し−グルタミン（Ｚ−Ｇｌｎ）１５カルボ
ベンゾキシ−し−グルタミン酸ガンマヘンシルエステル
［Ｚ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）　）１６　Ｎ、　Ｎ−ジカル
ボヘンゾキシーし一リジン（Ｚ−Ｌｙｓ　（Ｚ）　） １７　Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ−ニトロ−し−アルギ
ニ７　（Ｚ−Ａｌｇ（ＮＯｘ）　）１８カルボベンゾキ
シ−し−イソロイシン（Ｚ−１１ｅ）１９カルポヘンゾ
キシー１−バリア　（Ｚ−Ｖａｌ）第１表 〔実施例１〕 第２表に示したアミノ酸組成物に、Ｌｅｕ−Ｖａ１４９
．１５　ｇ及びＴｈｒ−Ｌｅｕ　２１．２７　ｇを混合
して注射用蒸留水に加熱溶解し、全量を０．９９　ｆｆ
ｉとした後、酢酸溶液でｐＨを６，０〜６．５に調整し
て全量を１１とした。この溶液を孔径０．４５μのミリ
ポアフィルタ−で濾過し、２００　ｄのガラス瓶に充填
し、窒素ガス置換した後密栓した。これを１０５°Ｃで
３０分間高圧滅菌することにより、静脈投与用輸液を調
製した。この製剤に含まれるジペプチドをＬｅｕ、Ｖａ
ｌ及びＴｈｒに換算すると、それぞれ４０ｇ＃！、２５
ｇ／　１．１２．９ｇ＃含む。

第２表　アミノ酸配合量（ｇ） Ｔ「ρ：Ｌ−トリプトファ・ン、ｌ１ｉｓ：　　Ｌ−ヒ
スチジン。

Ａｓｐ：　Ｌ−アスパラギン酸、Ｐｒｏ：　Ｌ−プロリ
ンＧｌｕ：　Ｌ−グルタミン酸、　　Ｓｅｒ：　　Ｌ−
セリン〔実施例２〕 第３表に示したアミノ酸組成物に、Ｌｅｕ−Ｖａ１２９
．４９　ｇ及びＧｌｙ−Ｌｅｕ　４．６ｇを加え、以下
実施例１と同様にして１１の静脈投与用輸液を調製した
。

この製剤に含まれるジペプチドをＬｅｕ　、　Ｖａｌ及
びＧｕｙに換算すると、それぞれ２０ｇ＃！、１５ｇ／
　１．１１．０ｇ／／！含む。

第３表　アミノ酸配合！（ｇ） Ｏｒｎ　：オルニチン。

Ｃｙｓ−Ｃｙｓ：　　Ｌ−シスチン。

Ｍｅ仁：Ｌ−メチオニン Ｔｈｒ：　Ｌ−スレオニン。

Ｔａｕ　：タウリン ［実施例３］ 第４表に示したアミノ酸組成物に、Ｌｅｕ−Ｌｙｓ酢酸
塩２９．４９ｇ、　ｌ１ｅ−Ｌｅｕ　５０ｇ及びＡｌａ
−Ｌｅｕ　６．５ｇを加え、以下実施例１と同様にして
１Ｎの静脈投与用輸液を調製した。この製剤に含まれる
ジペプチドをしｅｕ　、　Ｉｌｅ　、　Ｌｙｓ及びＡｌ
ａに換算すると、それぞれ４０ｇ／ｌ、２５ｇ／　ｌ　
、　１２．０ｇ／　１．１２．０ｇ／　１含む。

第４表　アミノ酸配合量（ｇ） 第５表 〔実施例４〜７〕 第５表に示す如くアミノ酸とジペプチドを配合し、以下
実施例１と同様にして、それぞれ１２の静脈投与用軸液
を調製した。

Ｖａｌをそれぞれ２〜３０　（Ｗ／Ｖ）％の範囲内で高
濃度化した栄養学的に優れた輸液製剤が調製できる。

また、本発明によれば、分岐鎖アミノ酸を高濃度化する
ことによって他のアミノ酸が極度に高濃度化するとの不
都合も生じない。

Ｃｙｓ：　　Ｌ−システィン 〔実施例８〕 ｒｌｅ−Ｌｅｕ　９２．Ｏｇ、　Ｌｅｕ−Ｖａｌ　９８
．Ｏｇ及びＩｌｅ　４．Ｏｇを注射用蒸留水に加熱溶解
し、以下実施例１と同様にしてＩＩ！、の静脈投与用輸
液を調製した。この製剤は、分岐鎖アミノ酸のみを含有
し、Ｌｅｕ、１１ｅ及びＶａｌに換算してそれぞれ１０
０ｇ／ｆｆｉ、５０ｇ／ｌ、５０ｇ／　ｊ２を含む高濃
度製剤である。

〔発明の効果〕

本発明によれば、前記のような製剤学的制約を受けるこ
となく、分岐鎖アミノ酸のＬｅｕ　、　［１ｅ　。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）必須アミノ酸と非必須アミノ酸から成る群から選
   ばれる少なくとも１種のアミノ酸及び少なくとも２種の
   ジペプチドを含有する栄養輸液組成物であって、該２種
   のジペプチドの１種がＬ−ロイシン残基をＮ末端とする
   ジペプチドであり、残りの１種がＬ−ロイシン残基をＣ
   末端とするジペプチドであることを特徴とする栄養輸液
   組成物。
2. （２）Ｌ−ロイシン残基をＮ末端とするジペプチドがＬ
   −ロイシル−グリシン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニン、
   Ｌ−ロイシル−Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−
   ロイシン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシル−
   Ｌ−スレオニン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパラギン酸、
   Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパラギン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−
   グルタミン酸、Ｌ−ロイシル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−ロ
   イシル−Ｌ−リジン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−チロシン、Ｌ
   −ロイシル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシル−Ｌ
   −トリプトファン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−メチオニン及び
   Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニンから成る群から選ばれ、
   Ｌ−ロイシン残基をＣ末端とするジペプチドがグリシル
   −Ｌ−ロイシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−イ
   ソロイシル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシ
   ン、Ｌ−スレオニル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミル−
   Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミニル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−
   リジル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−ロイシン
   、Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−チロシル
   −Ｌ−ロイシン、Ｌ−メチオニル−Ｌ−ロイシン及びＬ
   −フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンから成る群から選ば
   れることを特徴とする第１項記載の栄養輸液組成物。
3. （３）Ｌ−ロイシン残基をＮ末端とする少なくとも１種
   のジペプチドの濃度と、Ｌ−ロイシン残基をＣ末端とす
   る少なくとも１種のジペプチドの濃度とが、それぞれ０
   ．１〜３０（Ｗ／Ｖ）％の範囲内にあることを特徴とす
   る第２項記載の栄養輸液組成物。