JPH02223562A - 新規なベンゾチアゾール及びベンズイミダゾール誘導体並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗潰瘍作用を有する新規なベンゾチアゾール誘
導体及びベンズイミダゾール誘導体に関するものであり
、又それらの少なくとも一種を有効成分として含有する
胃潰瘍や十二指腸潰瘍等の治療や予防に有効な抗潰瘍剤
に関するものである。

（従来の技術） 抗潰瘍剤としては胃酸分泌の抑制と胃腸粘膜の保護の両
件用を合わせ持つことが望まれている。

胃酸分泌を抑制する薬剤としてはシメチジンに代表され
るヒスタミンＨ２受容体遮断薬があるが。

これらは胃粘膜の保護作用を有していない。また望まし
くない中枢系への副作用などがあるため、潰瘍の予防や
治療に用いるには不充分である。

また最近のオメプラゾールに代表されるベンズイミダゾ
ール誘導体は、強いＨ“、Ｋ”ＡＴＰアーゼ阻害作用を
有し、胃酸の分泌を強く抑制するが、かえって無酸症を
起こすことも知られている。またこれらの化合物は酸に
不安定で胃酸による分解を受けやすい欠点を有している
。

このため胃酸分泌の抑制作用と胃粘膜の保護作用の両方
をバランスよく有して各種の潰瘍に有効で、かつ毒性が
低く更に胃酸に安定な抗潰瘍剤の開発が望まれている。

一方ペンゾチアゾール化合物については　Ｈ＋Ｋ”ＡＴ
Ｐアーゼ阻害作用と胃酸分泌抑制作用を有する化合物が
報告されているが（Ｊ、Ｍｅｃｌ。

Ｃｈｅｍ、、３１．１７７８　（１９８８））、各種の
実験潰瘍についての有効性は未だ報告されていない。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、前記のように胃酸分泌抑制作用と胃粘膜保護
作用をバランスよく保有し、また毒性が低く、各種の潰
瘍の予防または治療に有効で、かつ安定な抗潰瘍薬を開
発することを目的としたものである。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、前期の問題点を解決するべく研究を重ね
た結果、ある種のベンゾチアゾール誘導体及びベンズイ
ミダゾール誘導体が、強い胃酸分泌抑制作用と、優れた
胃粘膜保護作用を有しており、各種の実験潰瘍に著しい
効果を示すことを見い出し本発明を完成した。

本発明は次の一般式（Ｉ） 基、ヒドロキシアルコキシ基又はアリール基で置換され
てもよい０１〜Ｃ４の低級アルキル基を示す。

本発明に係わる、前記−形式（Ｉ）で示される化合物の
うち１次の一般式（Ｉ　ａ） （式中ＸはＳ又はＮＨを表し、Ｒ１は水素、低級アルコ
キシ基、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表し、Ｒ２
は水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、ビニル
基、アリール基又はアシル基を表し、ｍは０．１又は２
の整数を表し、ｎは０゜１または２の整数を表す。）で
表される新規なベンゾチアゾール誘導体及びベンズイミ
ダゾール誘導体に関するものであり、又それらの少なく
とも一種を有効成分として含有する胃潰瘍や十二指腸潰
瘍等の治療や予防に有効な抗潰瘍剤に関するものである
。Ｒ２の置換されてもよい低級アルキル基とは例えば、
ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ（式中Ｘ、Ｒ’、Ｒ
２及びｍは前記と同じ定義を有する）で表される化合物
は、次の［Ａ］または［Ｂ］の方法で得ることができる
。

［Ａ］法 一般式（Ｉ［） （式中Ｘ及びＲ１は前記と同じ定義を有する）で表され
る化合物と一般式（ＩＩＩ） Ｙ（ＣＨ２）、ＯＲ”　　　（Ｉ［［）（式中Ｒ２及び
ｍは前期と同じ定義を有し、Ｙは／１ロゲン原子、トシ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
メシルオキシ基を表す。）とを反応に関与しない溶媒、
例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化金属好
ましくは水素化ナトリウム、或は水酸化ナトリウムの存
在下に反応させることにより、前期−形成（Ｉ　ａ）で
表される化合物を得ることが出来る。

［Ｂ］法 形成（ＩＶ） （式中　Ｒ１は前記の定義を有し、Ｚはハロゲン原子を
表す。）で表される化合物と一般式（Ｖ）Ｒ３（ＣＨ２
）、０Ｒ２（Ｖ） （式中Ｒ”　、ｍは前記と同じ定義を有する。）で表さ
れる化合物とを反応に関与しない溶媒１例えばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド中水素化金属、好ましくは水素化
ナトリウム、あるいは水酸化金属、好ましくは水酸化ナ
トリウムの存在下に反応させることにより前期−形成（
Ｉａ）で表される化合物を得ることができる。

この化合物（Ｉａ）に反応に関与しない溶媒中で酸化剤
を１−１．２モル当量作用させることにより次の一般式
（Ｉｂ） （式中、Ｘ、Ｒ’、Ｒ２及びｍは前記と同じ定義を有す
る）で表されるスルホキシド化合物を主成分として得る
ことができる。またこの酸化反応において酸化剤を１．
−１．５モル当量増量することにより、主生成物として
一般式（Ｉｃ） （式中、Ｘ、Ｒ’、Ｒ２及びｍは前記と同じ定義を有す
る。）で表されるスルホン化合物を得ることができる。

この酸化反応に於いて使用される酸化剤としては、過酸
化水素や、メタクロロ過安息香酸、＝７ 過沃素酸ナトリウム等の過酸誘導体、二酸化マンガン、
更には第三ブチルヒドロペルオキシドやＮプロモサクシ
ニミド等を挙げることができる。

使用する溶媒としては水、酢酸、あるいは塩化メチレン
等のハロゲン化アルキル、アセトン等のケトン類など汎
用する溶媒を挙げることができるが。

好適には、酢酸中でタングステン酸ナトリウムの存在下
に過酸化水素、または塩化メチレン中でメタクロロ過安
息香酸を用いて、酸化反応を行うことができる。

（作用及び効果） 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は各種の実験潰瘍に抑制
作用を有し、消化性潰瘍の治療薬として有用である。以
下に本発明化合物の効果を薬理実験（こより具体的に説
明する。

１、水浸拘束ストレス潰瘍試験 １８時間絶食したウィスター（Ｗｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ）
系雄性ラット（１１週齢）を拘束ゲージに収容し水温２
０−２２℃の水中に胸部まで水浸し、６時間放置してス
トレスを負荷した。水中より引き上げたラットを頚椎脱
臼により屠殺後、胃を摘出し、５％ホルマリン水溶液５
ｍｌを胃内部に注入し、更に胃全体を四肢に３０分間浸
漬して固定した。

固定した標本を大彎に沿って切開し、形成された潰瘍の
長径（ｍｍ）をノギスを用いて測定して。

総和を潰瘍係数とした。被験化合物は０．５％カルボキ
シメチルセルロース（ＣＭＣ）に懸濁し。

５　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇ体重の容量でストレス負荷１時
間前に１同経口投与した。

第１表 物は０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に
懸濁し、５ｍｌ／ｋｇ体重の容量で、ヒスタミン投与１
時間前に経口投与した。

潰瘍形成抑制率を下記の式により計算した。

潰瘍形成抑制率（％） ＊　　　　ｐ＜０．０５ ＊＊　　　ｐ＜０．０１ ２、ヒスタミン潰瘍試験 ２４時間絶食したトンリュー（Ｄｏｎｒｙｕ）系雄性ラ
ットに、ヒスタミン潰瘍試験を生理食塩水に溶解して、
２００　ｍ　ｇ　／　５　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇ体重の容
量で腹腔内に投与した。５時間後、ストレス潰瘍の場合
と同様に層殺して胃を摘出し、ホルマリン水溶液で処理
して潰瘍係数を求めた。被験化合３、アスピリン潰瘍 ２４時間絶食したドンリュウ（Ｄｏｎｒｙｕ）系雄性ラ
ットに、アスピリンを０．５％カルボキシメチルセルロ
ース（ＣＭＣ）に懸濁し、３００ｍ　ｇ　／　５　ｍ　
Ｑ／　ｋ　ｇ体重の容量で経口投与した。

４時間後、ストレス潰瘍の場合と同様に、層殺して胃を
摘出し、ホルマリン水溶液で処理してから、潰瘍係数を
求めた。被験化合物は０．５％カルボキシメチルセルロ
ースに懸濁し、５ｍ＋２／ｋｇ体重の容量で経口投与し
た。

潰瘍抑制率は前記ヒスタミン潰瘍試験と同じ式により計
算した。

４、エタノール潰瘍 ４８時間絶食し、２４時間絶水したドンリュウ（Ｄｏｎ
ｒｙｕ）系雄性ラットに１００％エタノールを５ｍＱ／
ｋｇ経口投与した。１時間後前記と同様に層殺して、胃
を摘出し処理した。被験化合物は０．５％カルボキシメ
チルセルロースに懸濁して、５　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇ体
重の容量で経口投与した。

０．５％カルボキシメチルセルロースのみを投与した陰
性対照がほぼ１００％の原爆を示したのに対し、実施例
２の化合物は５０ｍｇ／ｋｇの投与で、はぼ１００％摩
爛を抑制した。

次に本発明の化合物の急性毒性について説明する。後記
実施例２で得た化合物を、０．５％ＣＭＣ溶媒に、投与
液量が’１０　ｍＯ／　ｋ　ｇ体重となるように懸濁し
、５週齢ＩＣＲ系雄性マウス３匹に単回強制経口投与し
て７日間観察した結果、１０００ｍｇ／ｋｇ投与に於い
て死亡例は認められなかった。

本発明の前記−形式（Ｉ）で表される化合物はそれ自体
単独で投与してもよいが必要または所望により、他の通
常の薬理学的に許容される担体、賦型剤、希釈剤と混合
して所望の剤型とし、経口で投与することができる。そ
の場合、成人で通常１日当たり一般式（Ｉ）で表される
化合物を５０−５００ｍｇ投与する。注射により非経口
的に投与するための溶液は、活性化合物の薬学的に許容
し得る水溶性の塩を好ましくは０．５−１０重量％の濃
度で水性溶液とする。この場合成人１日当たり有効成分
として０．５　１０ｍｇを投与する。

以下本発明を実施例をもってより具体的に説明するが２
本発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。

実施例２ 実施例１ ５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール５．００
ｇ　（２４，８ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム　７１０
ｍｇ　（２９，６ミリモル）をこの溶液に加えて室温で
撹拌した。１時間後この懸濁液に２−クロロエチルエチ
ルエーテル５．４４ｒｒｌ（４９−−６ミリモル）を加
え、５０℃に加熱しつつ２時間撹拌した。反応液をクロ
ロホルム５００ｍｆｆで希釈し、これに２０％塩化ナト
リウム（５００ｍ（２）を加えて、振盪して洗浄した。

クロロホルム層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した後減圧濃縮した。得られた残液をシリカゲルクロ
マトグラフィーで分離精製して、無色油状の標題化合物
５．４０ｇを得た。収率８０％。

実施例１で得た化合物２−００ｇ　（７，３ミリモル）
を酢酸１０ｍＱに溶解し、この溶液に３０％過酸化水素
水０．９９ｍＱ（８，７４ミリモル）と触媒量のタング
ステン酸ナトリウムを順次加えて室温で１時間撹拌した
。反応液を２０％塩化ナトリウム２００ｍ１２に注下し
、これに炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、クロ
ロホルム２００ｍ＋２で抽出した。クロロホルム層を分
離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後減圧濃縮し
た。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、エタノールより再結晶して、融点９６−９７°Ｃを
示す標題化合物の結晶１．４７ｇを得た。収率６９％。

実施例３ ５−クロロ−２−［（２−エトキシエチル）スルホニル
］ベンゾチアゾール 実施例１で得た化合物８９ｍｇ　（０，３３ミリモル）
を酢酸１ｍαに溶解し、３０％過酸化水素水０．０９４
ｍｇ（０−８３ミリモル）と触媒量のタングステン酸ナ
トリウムを順次加えて、１２時間反応させた。以下実施
例２と同様に処理して、標題化合物８０ｍｇを得た。収
率８０．５％。

実施例８ 実施例９ 実施例１〜３のいずれかと同様に処理して、実施例４〜
２２の化合物を合成した。得られた化合物の物理化学的
性質を第２表に示す。

実施例４ 実施例５ 実施例１０ 一ル 実施例１１ 実施例６ ジチアゾール 実施例Ｉ２ 実施例７ 実施例１３ ５−クロロ ［ （２−ビニルオキシエチル） 実施例２０ 実施例１ 実施例２ 実施例１ 実施例２２ 実施例１ 一 ［ （２−エトキシエチル） チオ ベンズイミ ダゾール 実施例１ 実施例１ 実施例１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ＸはＳ又はＮＨを表し、Ｒ＾１は水素、低級アル
   コキシ基、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表し、Ｒ
   ＾２は水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、ビ
   ニル基、アリール基またはアシル基を表し、ｍは０、１
   又は２の整数を表し、ｎは０、１又は２の整数を表す。 ）で表されるベンゾチアゾール誘導体及びベンズイミダ
   ゾール誘導体。 ２、ｎが１の整数である請求項１記載のベンゾチアゾー
   ル誘導体及びベンズイミダゾール誘導体。 ３、５−クロロ−２−［（２−エトキシエチル）スルフ
   ィニル］ベンゾチアゾール。 ４、２−［（２−エトキシエチル）スルフィニル］ベン
   ゾチアゾール。 ５、５−クロロ−２−［（２−ヒドロキシエチル）スル
   フィニル］ベンゾチアゾール。 ６、５−クロロ−２−［２−（２−（２−ヒドロキシエ
   トキシ）エトキシ）エチルスルフィニル］ベンゾチアゾ
   ール。 ７、２−［（２−エトキシエチル）スルフィニル］ベン
   ズイミダゾール。 ８、請求項１記載の化合物を有効成分とする抗潰瘍剤。 ９、請求項２記載の化合物を有効成分とする抗潰瘍剤。 １０、請求項３〜７記載の化合物から選ばれた化合物を
   有効成分とする抗潰瘍剤。