JPH02223585A

JPH02223585A - インドール誘導体

Info

Publication number: JPH02223585A
Application number: JP1111088A
Authority: JP
Inventors: Shinichi Nakatsuka; 中塚　進一
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-11-15
Filing date: 1989-04-28
Publication date: 1990-09-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はインドール誘導体及びその中間体に関する。

従来の技術本発明の化合物と同様の作用（細胞活性化作用）を有し
、構造類似の化合物としてテトラヘドロン耽≠！ゴ［第
４２巻、第５９０５ページ（１９８６年〉］に］インド
ラクタムーが報告されている。

発明が解決しようとする課題しかしながら、インドラクタム−■の作用は十分とは言
えない。

本発明の目的は、優れた細胞活性化作用を有する化合物
及びその中間体を提供することにある。

課題を解決するための手段本発明者は、前記目的を達成するために鋭意研究を進め
た結果、式（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は炭素原子数１〜４
のアルキル基であり、Ｒ３は水素原子、アルカリ金属原
子又は炭素原子数１〜４のアルキル基である。）で表さ
れる化合物が前記目的を達成することを見いだし本発明
を完成した。

すなわち、本発明は、式Ｉで表されるイントル誘導体及
びその酸付加塩であり、また式（式中、Ｒ１及びＲ２は
水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル基であり、Ｒ
３は水素原子、アルカリ金属原子又は炭素原子数１〜４
のアルキル基である。）で表される式Ｉの化合物の中間
体及びその酸付加塩である。

本発明において、炭素原子数１〜４のアルキル基は直鎖
のものでも、側鎖を有しているものでもよい。これらを
例示すると、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などである
。

また、アルカリ金属原子とはリチウム原子、ナトリウム
原子、カリウム原子などである。

式Ｉ及び式■の化合物の酸付加塩とは塩酸塩、硫酸塩、
酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸
塩などの塩である。

式Ｉ及び■の化合物は、次のような工程を経て製造する
ことができる。

Ｔ？２（Ｉｎ）［工程１］（ＩＶ）［工程２］すなわち、まず、式■で表される化合物（式中、Ｘはハ
ロゲン原子などの任意の反応性基である。）と、式％式％（式中、ＲＭは前記と同意義である。）で表されるニト
ロ酢酸エステルを塩基存在下、有機溶媒中又は無溶媒で
反応させることにより式■で表される化合物を製造する
（工程ｌ）。ここで、塩基としてはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、コリジン、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、液酸カリウム、酢酸
ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを使用
することができる。また、有機溶媒としてはテトラヒド
ロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、エタノール、メタノール、ア
セトン、酢酸、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロベ
ンゼンなどを使用することができる。反応温度は室温か
ら溶媒の沸点である。

次いで、式■の化合物を１０％パラジウム−炭素、５％
パラジウム−炭素、酸化白金、ロジウムなどの触媒を用
いて接触還元反応を行うことにより式Ｖで表される化合
物とする（工程２）。溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、酢酸エチルなどを使用することができる。反応温
度は０〜４０°Ｃであるが、好ましくは、０〜３０°Ｃ
である。

次に、式Ｖの化合物と、式Ｒ”−Ｃｏ−ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒ２は前記と同意義である。）で表される２−
オキソアルカン酸を反応させてイミド化合物とし、これ
に直ちに還元剤を加えることにより式■で表される化合
物とする（工程３）。２−オキソアルカン酸としては、
２−オキソイソ酪酸、２−オキソ酪酸、２−オキソイソ
吉草酸、２−オキツカブロン酸、ピルビン酸などであり
、還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化シア
ン化ホウ素ナトリウムなどを用いることができる。

また、溶媒としてはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロ
メタンなどのアミンと反応しない溶媒を用いることがで
きる。反応温度はＯｏＣから溶媒の沸点までである。

この式■の化合物を、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−メチル−２−フル
オロピリジニウム塩又はニトロフェノールなどの活性化
剤を用いてエステル体とする。溶媒はアセトニトリルな
どを用いることができる。これを１０％パラジウム−炭
素、５％パラジウム−炭素、酸化白金、ロジウムなどの
触媒を用いて接触還元反応を行うことにより、式■の化
合物（式■においてＲ１が水素原子である化合物）を得
る（工程４）。溶媒としては、工程２において例示した
溶媒と同しものを使用することができる。

式■において、Ｒ′が炭素原子数１〜４のアルキル基で
ある化合物は、前記化合物を塩基存在下、ジアルキル硫
酸、アルキルハライド、トルエンスルボン酸アルキルな
どのアルキル化剤と厚比させて得る（工程４゛）。ここ
で、塩基としては重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムメトキシドなどを用いることができる。

溶媒としては、メタノール、エタノール、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを用い
ることができる。反応温度は０°Ｃから溶媒の沸点まで
である。

上記の方法で得られた式■の化合物は立体異性体の混合
物であるが、それぞれの化合物は塩基存在下、異性化す
ることができる。ここで、塩基としては、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど
を用いることができる。

このようにして得られた式■の化合物は、以下のように
して式■の化合物とする。

まず、式■の化合物を有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリ
、ウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウムなどと反応させて式■の化合物とする
（工程５）。

有機溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどを用いることができる。

次いで、式■の化合物を塩基の存在下、有機溶媒中で酸
ハロゲン化物と反応きせることにより、式■（式中、Ｙ
は塩素原子、臭素原子、トリプルオロメタンスルホニル
オキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はメタン
スルホキシ基のいずれかを示す。）で表される化合物と
する（工程６）。

ここで、酸ハロゲン化物とはチオニルクロリド、チオニ
ルプロミド、トリフルオロメタンスルポン酸りロリド、
ｐ−トルエンスルポン酸クロリド又はメタンスルホン酸
クロリドである。

塩基としてはピリジン、トリエチルアミンであり、また
、有機溶媒としてはトルエン、ヘキサン、クロロホルム
、ジクロロメタンなどを用いることができる。なお、前
記塩基は有機溶媒を兼ねることができる。

反応温度は０°Ｃ〜溶媒の沸点である。

最後に、上記で得た化合物を塩基の存在下、有機溶媒中
で閉環反応を行い、式Ｉの化合物を得る（工程７）。

ここで、塩基としてはジアザビシクロウンデカン、ピリ
ジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
などであり、有機溶媒としてはメタノール、エタノール
、プロパツール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、ク
ロロホルム、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミドなどを用いる
ことができる。

発明の効果本発明の式Ｉの化合物は、細胞活性化作用及び分化誘導
作用を有する。また、本発明の式■の化合物は細胞活性
化作用を有し、また、式Ｉの化合物を容易かつ短工程で
製造できる中間体として有用である。

実施例以下、本発明の実施例を挙げて、本発明を更に具体的に
説明する。

実施例１（１）４−ニトロインドール−３−メタノール１．．０
２　ｇをピリジン５ｍＩ！、に溶かし、無水酢酸０．７
５ｍＪ！を加え、室温で２時間放置した後、反応液を濃
縮乾固した。残渣にα−ニトロ酢酸メチル０．９５　ｇ
を加え、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３Ｍに溶解し、
更にトリエチルアミン１．１ｍｇを加えた後、６００Ｃ
で１時間加熱した。

反応液をＩＮ塩酸中に投入し、ジクロロメタンで４回抽
出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃
縮した。残渣をエーテルで再結晶し、２−ニトロ−３−
（４−ニトロ−３−インドリル）プロピオン酸メチル１
．３９　ｇを得た。

（１）　’　（（１）の別法）４−ニトロ−３−ジメチ
ルアミノメチルインドール１３．７　ｇをクロロベンゼ
ン２４６ｄ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２８ｄの
混合溶媒に溶解し、α−ニトロ酢酸メチル１１．１　ｇ
を加え、更にトリエチルアミン４．３ｄを加え、１００
℃で４５分間加熱した。

反応液をＩＮ塩酸中に投入して有機層を分離し、更に水
層より酢酸エチルで４回抽出した。有機層を集め、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をエーテ
ルーヘキザンで再結晶し、２−ニトロ−３−（４−ニト
ロ−３−インドノル）プロピオン酸メチル１４．７　ｇ
を得た。

（り上記で得た化合物６．Ｏｇ及び１０％パラジウム−
炭素１．２ｇにメタノール６０ｒｆｄｌ及び酢酸エチル
１２０ｄを加え、水素ガス置換後、室温で７時間撹拌し
た。触媒を炉別後、炉液を濃縮、エーテル−ヘキサンで
再結晶して３−く４−アミノ−２−インドノル）−２−
ニトロプロピオン酸メチル４．９ｇを得た。

（３）」二記で得た化合物２．０ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０ｍｇに溶解し、窒素気流下、２−オキ
ソイソ吉草酸１．３２ｇを加え、室温で１０分間撹拌し
た。反応液に、水素化シアン化ホウ素ナトリウム０．７
２ｇを５分間で加え、更に室温で１０分間撹拌した。

反応液を飽和食塩水中に投入し、更にＩＮ硫酸水素カリ
ウムでｐＨ２〜３に調整しながらジクロ０メタンで４回
抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶液］で粗
精製した。

（４）得られた粗精製物２．０５　ｇをアセトニトリル
４１−に溶解し、更に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
１、３５　ｇを溶解した後、室温で５分間かけてジシク
ロへキシルカルボジイミド１．３１ｇを加えた。室温で
更に１時間撹拌後、精製したＮ、Ｎ’−シクロへキシル
ウレアを炉別し、炉液を濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［溶媒：酢酸エチルヘキサン（１：２）
溶液コで精製し、黄色アモルファス２．３７　ｇを得た
。

この化合物２．３６　ｇと酸化白金１．２０ｇの混合物
にメタノール３Ｍを加え、水素置換後、室温で３時間半
撹拌した。

反応後、触媒を炉別し、炉液を濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒＝１％メタノール／ジクロ
ロメタン）で精製した。これをジクロロメタン−ヘキサ
ンで再結晶し、式■の化合物［Ｒ１＝水素原子、Ｒ２−
イソプロピル基　Ｒ８−メチル基、（±〉体コの白色粉
末６７．４ｍｇを得た。

ｍ、ｐ、　　２４９°Ｃ（４）゛上記で得た化合物２７．９ｍｇ及び炭酸水素す
）　ＩＪウム０．５６　ｇをメタノール２．８−に懸濁
し、硫酸ジメチル０．５−を加え、窒素気流下、４０″
Ｃで２時間半撹拌した。

反応液を生理食塩水中に投入し、ジクロロメタンで３回
抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮し、ただちにシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶
媒ニジクロロメタン）で分画し、式■の化合物（ＲＩ−
メチル基、Ｒ２−イソプロピル基、Ｒ８＝メチル基）の
（＋）体１０．８ｍｇ及び（−）体９．７ｍｇを得た。

（＋）体 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００Ｍｚ　、　ＣＤＣ４）＆　ｐ
ｌ）ｍｏ、９４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２
３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ＞。

２、３６（ＬＨ，ｍ＞　、　２．７３（３Ｈ，ｓ）　。

３、０４（ＬＨ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）　。

３、１３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　２Ｈｚ）　
。

３、２５（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ−１５Ｈｚ、　５Ｈｚ）　
、　３．６９（３Ｈ，ｓ＞　。

５、１２（ＩＨ，ｂｒ、　ｄ、　Ｊ＝１０１（ｚ）　。

５、２５（ＬＨ，ｂｒ、　ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）　。

６．９０〜７．３０（４Ｈ，ａｒｏｍ）　、　８．１９
（ＩＨ，ｂｒ、　５）（−）体ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００Ｍｚ　、　ＣＤＣｌｌ５　）　　Ｓ
　　ｐｐｍ０、６９（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）　
、　０．７５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

２、６５（ＩＨ，ｍ）　、　３．１３（３Ｈ，ｓ）　。

３、３０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　４Ｈｚ）　
。

３．４８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈｚ）。

３．７９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）　３．９３（３Ｈ
，ｓ）　。

４．４９（ＩＨ，ｍ）、　　６．６６（ＬＨ，ｂｒ、ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）　　。

６．７８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９７（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。

７、０３（ＩＩ（、ｂｒ、　ｓ）　、　７．０８（ＩＨ
，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ＞　。

８、０３（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ）実施例２（１）実施例１で製造した化合物のラセミ体７８５．６
ｍｇを、エタノール３９．３１ＴＬｅに溶解し、水素化
ホウ素ナトリウム０．８０　ｇを加え、室温で４時間撹
拌した。

反応液を、Ｒ酸水素すトリウム水溶液中に投入し、ジク
ロロメタンで６回抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：５％メタノール／ジクロロメタン）で精
製した。残渣をエーテル−ヘキサンで再結晶し、式■の
化合物（Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝イソプロピル基）の白
色粉末７７０．２ｍｇを得た。

（２）上記で得た化合物６３．５ｍｇを、ピリジン３．
２ｄに溶かし、メタンスルホニルクロリド２４．５４を
滴下後、１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に投入し
、これをジクロロメタン１０ｍＥで４回抽出した。

有機層を合わせ、無水硫酸すｌ・リウムで乾燥した後、
減圧下濃縮した。濃縮液をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン−１：１）に
付し、紫外部吸収のある部分をかきとり、酢酸エチルで
抽出、濃縮し、化合物■（Ｒ＋　＝メチル基、Ｒ２−イ
ソプロピル基）　７９．０＋Ｂｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｌ５）　＆ｐｐｍＮＭＲは配座
異性体の混合物（１：　１）として観測される。

０．６４．０．９４．０．９４．１．２６（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）ｘ２　。

２．４１．２．６６（ＩＨ，ｍ）　、　２．７５．２．
９３（３Ｈ，ｓ）　。

３．０４．３．０８（３Ｈ，ｓ）　、　６．０８（ＩＨ
，ｂｒ、ｓ）　。

６、５６（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８１（ｚ）　。

８．０６．８．３４（ＩＨ，ｂｒ、　５）（３）上記で
得た化合物７９ｍｇをメタノール４ｄに溶かし、トリエ
チルアミン０．１ｄを加え、６０℃で１時間半加熱した
後、反応液を飽和重曹水に投入した。これをジクロロメ
タンＬＭで５回抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：１）に付し、紫外部吸収のある部分をかき
とり、酢酸エチルで抽出、濃縮後、エーテル−ヘキサン
より再結晶して化合物Ｉ　（Ｒ’＝メチル基、Ｒ２−イ
ソプロピル基）　４４ｍｇを得た。

ｍ　、　ｐ　、　２２１〜２２６°Ｃ ’Ｈ−ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣＩ　　Ｓｐｐｍ１．００（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１．２３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ＞。

２、４０（ＩＨ，ｍ）　、　２．８８（３Ｈ，ｓ）　。

２、９２（２Ｌｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、　３．２０（１）
１．ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ＞３、７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４／
Ｈｚ）　、　４．５０（ＩＨ，ｍ）　。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子または炭素原子数
１〜４のアルキル基である。）で表されるインドール誘
導体及びその酸付加塩。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子又は炭素原子数１
〜４のアルキル基であり、Ｒ＾３は水素原子、アルカリ
金属原子又は炭素原子数１〜４のアルキル基である。）
で表されるインドール誘導体及びその酸付加塩。