JPH02235818A - 腹腔内ルートでの卵巣癌治療用製薬組成物の調製における或る種のγインターフェロンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトγインターフェロンタイプの活性を有す
る組換えポリペプチドを含み、腹腔内ルートで灌流を介
し投与することのできる卵巣癌治療用製薬組成物に関す
る． γインターフェロンは、その抗ウイルス性および抗増殖
性に加えて、該インターフェロンをαないしβインター
フェロンと区別する強力な免疫調節活性を有する．それ
は食細胞を刺激し、而して特に、或る種の腫瘍細胞の溶
解を可能にする．癌末期にある患者のγインターフェロ
ンの耐性に関する研究は斯かる癌からの緩解の観察に至
っていない，　　［　Ｖａｄｈａｎ−Ｒａｊ　ｓ．等，
　（１９８６）Ｊ．ＣＩｉｎ．　Ｏｎｃｏｌ．．　４（
２）ｌ３７−１４６又はＶａｎ　ｄｅｒ　ＢｕｒｇＭ．
等．（１９８５）　Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｒｅｓｐ．　Ｍ
ｏｄ．，ｔ（２６４−２７２）］特許出願ｗ０　８７／
　０５５１８には、｝Ｉａｍｂｕｒｇｅｒ等が記載して
いる所謂「ヒト腫瘍クローニング系」テストに従った種
々の新しいヒト癌細胞に対するγインターフェロンの効
力が、特に卵巣癌集落に対して示された．この考察に従
い、特に卵巣癌を有する患者に臨床的研究が行なわれた
．しかしながら、インビボでのγインターフェロンの効
力は静脈ルートによる投与［　Ｉｓｌａｎｄｅｒ　Ｃ．
ε．等、Ａｍ．Ｊ．　ＣＩｉｎ．　Ｏｎｃｏｌ．．（１
９８８）１１　（４）　４６５−４６９）］の場合も、
或は腹腔内ルートによる投与を用いたプロトコル［　Ｄ
’Ａｃｑｕｉｓｔｏ　Ｒ．等、Ｊ．　　ＣＩｉｎ．　Ｏ
ｎｃｏｌ．、（１９８８）　６　（６８９−　６９５）
ｌによるときも観察されなかった．一般的に、γインタ
ーフェロンの抗癌作用は他の治療剤との併用を必要とす
ることが認識されている（　Ｓａｉｔｏ　Ｔ．等、Ｃａ
ｎｃｅｒ　　Ｃｈｅｍｏｔｈａｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．．（１９８９）　１９　（２３３−２３９）ｌ　．然
るに、本出願人は、一定の使用条件で或る種のγインタ
ーフェロンが卵巣癌に対して活性を有することを示す結
果を得た． それ故、本発明は、ヒトγインターフェロンタイプの活
性を有する組換えポリペプチドを含み、腹腔内ルートで
灌流を介し投与することのできる卵巣癌治療用製薬組成
物であって、該ポリペプチドが少なくとも１．ｌＯ’Ｕ
／ｍｇに等しい特異活性を有する製品であることを特徴
とする組成物に関する．斯かる結果は、Ｄ゜＾ｃｑｕｉ
ｓｔｏ　Ｒ．が抗療性卵巣癌の治療で腹腔内ルートによ
り灌流を介し投与される組換えγインターフェロンに関
し効力がないと報告していることとは逆である．本発明
はヒトγインターフェロンを治療に用いることに係り、
その効力は、切除手術および化学療法の後も残留腫瘍病
巣を有する卵巣癌の患者に腹腔内ルートで灌流を介し投
与する場合の応答率５８％によって示される．本発明で
用いられる組換え製品の特異活性は、小胞性口内炎ウイ
ルスにより感染されたＷｉｓｈヒト細胞に関しＮＩ｝Ｉ
スケールに対する抗ウイルス活性の測定による標準テス
トに従って測定される少なくとも１．１０’Ｕ／ｍｇに
等しく、而して製品ｍｇで表わされる許容最大用量より
少ない有効用量の投与を可能にする．それ故、本発明に
従った製薬組成物は、γインターフェロンタイプの活性
を有し且つ高い純度を有する組換えポリベブチドを含む
．本発明に従って調製された製薬組成物は好まし《は、
例えば、Ｎａｔｕｒｅ　（１９８２）２９５　５０３　
　−　５０８又は特許出願ＥＰ７７６７０にＧｒａｙ等
が記載している如き組換えＤＮＡのテクノロジーによっ
て得られる組換えヒトγインターフェロン、例えば、特
許出願ＥＰ１　６　１　５０４に記載の如きこれら製品
の対立因子ないし誘導体を含む．次いで、当業者に知ら
れた精製技法が用いられ、それによって高純度の調製が
可能になる．γインターフェロンは特にＥ．コリ系を出
発物質として得られるもので、補足的Ｎ一末端メチオニ
ンを伴う天然γインターフェロンの連鎖に相当する１４
３個のアミノ酸を含む．特に、本発明の組成物は、使用
ポリベブチド好ましくはγインターフェロンが注射１回
につき１０〜５０．１　０’　Ｕ／Ｍ”の用量で投与さ
れることを特徴とし、更に特定するに、使用ポリベブチ
ド好ましくはγインターフェロンが注射１回につき２０
．１０’　Ｕ／Ｍ”の用量で投与されることを特徴とす
る用途である． 特に、本発明の組成物は、使用ポリベブチド好ましくは
γインターフェロンが１週間当り間欠的に少なくとも２
日間反復投与されることを特徴とし、更に特定するに使
用ポリペプチド好ましくはγインターフェロンが少なく
とも２か月間例えば３か月反復投与されることを特徴と
する．投薬量、注射の頻度および治療期間は患者の状態
を関数として変化する． 使用ポリベブチド好ましくはγインターフェロンは、好
ましくは活性成分０．２〜ｌｍｇを含む滴壜で凍結乾燥
され而して注射に備え蒸留水によって再構成される製薬
組成物に含まれる．得られた組成物は、灌流時活性成分
の安定性に寄与する溶質例えば０．９％の塩化ナトリウ
ムで直ちに希釈される． 一例として下記処方の腹腔内灌流用調製物をつくった： γインターフェロン　　　　　　　ｌｍｇ賦形剤　　　
　　　　　　　　　５０ｍｇ滅菌水　　　　　　　　　
　　　４．　１　ｍ　１２０．９％の塩化ナトリウム　
　　２５０ｍβ本発明組成物の好ましい使用態様に従＾
ば、該組成物に含まれるポリペプチド好ましくはγイン
ターフェロンは２．１０’Ｕ／ｍｇの特異活性を有し、
用量は２０．１　０’　Ｕ／Ｍ’　、注射の頚度は週２
回であり、投与期間は４か月、全体として約７２０．１
０’　Ｕ／Ｍ”であり、腹腔内ルートによる患者へのγ
インターフェロンは３６ｍｇ／　Ｍ　２である． 下記結果は非制限的に本発明を例示する：研究には、化
学療法および切除手術による治療後顕微鏡的微細なもの
（ミクロ大）から２０ｍｍまでの大きさの残留腫瘍病巣
を有する複数患者が含まれる．その効果は、別の手術時
実施された組織学的試験後に完全応答の２０％で評価さ
れた。

本発明に従って調製されたγインターフェロンは、外来
法に従い腹腔内ルートによって１週間につき注射２回の
割合で２〜４か月間２０．１　０’　Ｕ／Ｍ”用量の注
射すなわち注射１回当りｌｍｇ／Ｍ”を可能にする．患
者の状態に依って１〜２ｆ２で変動する、ＴＲＡＶＥＮ
ＯＬからのグルコース１．３５％とＤｉａｎｅａｌ”よ
り構成される透析液の一次灌流の後、患者に２時間以内
で灌流される活性成分１ｍｇを含む上記組成物が用いら
れる．患者の応答の評価は、開腹時、先の患部のバイオ
ブシーと無作為のバイオブシーを伴う顕微鏡的試験およ
び組織学的試験によって遂行される．１２人の再評価患
者に関して次のような応答が得られた： 患者　病巣の大きさ ２０１　　　≧２０ ３０１　　　　ミクロ　大 ５０３　　　　ミクロ　大 ８０１　　　＜５ ８０３　　＜２０ １００１　　　　　＞　　２０ ＋００２　　＜　２０ １００４　　　＜５ ！１０１　　　　　ミクロ　大 ＋１０２　　　　　ミクロ　大 １９０１　　　　　ミクロ　大 ｌ９０２　　　　ミクロ　大 （＊）Ｓ＝安定化 Ｐ　＝進行 ＣＲ＝完全応答 ＰＲ＝部分応答 治療期間 ４か月 ３か月 ４か月 ４か月 ３か月 ４か月 ３か月 ２．５か月 ４か月 ４か月 ４か月 ４か月 応答（り Ｓ Ｐ ＣＲ Ｐ ＰＲ Ｓ ＣＲ ＣＲ ＣＲ Ｐ ＰＲ ＰＲ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ヒトγインターフェロンタイプの活性を有する組
   換えポリペプチドを含み、腹腔内ルートで灌流を介し投
   与することのできる卵巣癌治療用製薬組成物であって、
   前記ポリペプチドが少なくとも１．１０＾７Ｕ／ｍｇに
   等しい特異活性を有する製品であることを特徴とする前
   記組成物。
2. （２）ポリペプチドがγインターフェロンである、特許
   請求の範囲第１項記載の組成物。