JPH02237981A - 複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規炭素環式ヌクレオシド誘導体、それらを含
有する医薬品組成物、その製造法、ならびにとりわけ原
生動物感染症治療用の医薬品への使用に関する。本発明
はまたこれら症状に用いるための炭素環式ヌクレオシド
誘導体の使用に関する。

欧州特許願第２６７８７８号明細書は式：ＮＨＲ” ｂ ［式中、Ｒ　　，Ｒ　　およびＲ１は各々とりわけ水素
を表わし　ＲＣとＲ６は各々とりわけヒドロキシを表わ
し、Ｒ６はとりわけ低級アルキルチオメチルあるいは一
〇〇ＮＨＲ’　　（式中、Ｈｇはとりわけ低級アルキル
である）を表わす］の化合物を開示している。これら化
合物はアデノシンレセブター作働薬であると言われ、例
えば心臓血管系の症状および中枢神経系症状の治療に役
立つことがある。

Ｈｓ７＊ｓｂｌおよびＹａｇｉｎｎｍｉ　（Ｊ，Ａｎｔ
ｉｂｉｏＮｃｇＸＸＸ＊、６号、６７５〜６８０頁）は
ネプラノシンＡの構造解明の進行中につくられた幾つか
の誘導ｂ 体、例゛えば上記式中のＲ　　，Ｒ　　およびＲｆが各
各水素で、ＲｃおよびＲｅは各々ヒドロキシ、そしてＲ
ｄがメチルであるシクロペンタン誘導体（立体化学の帰
属はない）を記述している。この化合物に帰せられる生
物学的活性の記述はない。

上記式中Ｒ１、ＲｂおよびＲｆは各々水素、ＲｃとＲｅ
は各々ヒドロキシル、モしてＲｄはクロロメチルである
化合物および対応する７−アミノー１．２．３−トリア
ゾ口［４．５−ｄ］　ピリミジン化合物はＳ−アデノシ
ルメチオニン依存性メチルトランスファラーゼの強力な
阻害剤としてＨｏｕｓｔｏｎ等（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈ
ｅＩＩ１．　１　９　８　５、２８（４）、４７８〜８
２）により記述されている。

Ｍｏｎｔｌｏｍｅｒ７等（Ｒｉｏｔ　Ｍｅｔｂ７１ａｌ
ｉｏｎ　ＤｔｕｇＤｅｓｉｇｎ；Ｐｒｏｃ．　Ｓ７ｍｐ
．　１　９　８　５、４０９〜１６）は抗ウイルス剤と
して上記式（Ｒ，ＲｂおよびＲ１は各々水素であり、Ｒ
ｃとＲｅ各々ヒドロキｄ シルそしてＲ　は−ＣＯＮＨ２である）の化合物を記述
している。二つの対応するイミダゾビリジン誘導体（前
記式中のＲ６はそれぞれメチルおよびクロロメチルを表
わす）も記述されている。

本発明者等は、６−アミノブリンまたは７−アミノー１
．２．３−｝リアゾロ［４．５−ｄ］　ビリミジン基に
より置換されたシクロペンタンジオール基を含むある種
の炭素環式ヌクレオシド誘導を有することを意外にもこ
こに発見した。

Ｐｉｃｏａ＋ｏｃｙｔｌｉ＠ｃａ＋＋ｎｉｉは肺組織を
自然の生息場所とする寄生体である。正常な免疫系をも
つ宿主においてはｐ．Ｂｔｉｎｉｉは病原性であるとは
考えられないが、免疫系が欠損している場合にはＰ，　
ｃ＊ｒｉａｉｉは肺炎を起こし易い。このように、例え
ば未熟児あるいは早産児（新生児）においては免疫系不
全が普通である。また、例えば器官移植を受けたある種
の患者に考えられる薬剤による抑制、あるいは例えば癌
化学療法の副作用として避けられないある種薬剤による
抑制によっても免疫不全が起こりうる。例えば、癌のあ
る形式におけるように、免疫系の一つ以上の構成部分の
成長不調も免疫不全を起こしうる。更にまた、ヒト免疫
欠損ウイルス（Ｈ　Ｉ　Ｖ）を含めてウイルス感染によ
り免疫不全を起こすこともある。後天性免疫不全症候群
（エイズ）をもつ患者の少なくとも６０％ＧｔＰｎｅａ
ｍｏｃ７＠山ｃｘ＋ｊｎ匹肺炎に罹ることが報告されて
いる。このような免疫弱体化宿主においては、Ｐ．ｃｉ
ｎｉｎｉｉ感染の防止が特に重要である。

Ｔｒ７ｐｘｎｏｓｏｍａ　ｂｒｕｃｅｉ　ｇａｍｂｉｅ
ｎｓｅおよび↑ｒ７ｐｕｏｓｏｍｘ　ｂｒｏｃｅｉ　　
ｒｂｏｄｅｓｉｅｎｓｅはトリノ＜ノソーマ症（眠り病
）の病原生物である。

それ故に本発明の一面は、寄生体による感染症（例えば
、Ｐｎｅａｍｏｃ７ｓｌｉｓ　ｃａ＋ｉｎｉｉ，例えば
Ｐ，ｅａｔｉｎｉｉ　ｐｎｅ＋ｕ＋ｏｎｉａ　Ｉこより
起こる感染症あるいは寄生原虫により起こる感染症、例
えばトリ，（７ソーマ感染症）の治療あるいは予防法を
提供するもので、本法は治療あるいは予防を必要とする
啼乳動物（ヒトを含む）に治療有効量の一般式（１）； ［式中、Ｒは 水素原子；Ｃ　　　アルキル基； １〜４ 基ＣＯＲ’　　（Ｒ’はアミノまたはＣ１〜４７ ルコキシを表わす）； または 基−ＣＨ　　Ｒ２　（式中、Ｒ２はハロゲン原子、例え
ば塩素または臭素、Ｃ　　　アルキル１〜４ チオ、またはアジドを表わす） を表わし、 ＸおよびＹは各々独立して一ＣＨ一または一Ｎ一を表わ
し、２はーＣＲ　　　（式中、Ｒ３は３　一 水素またはＣ　　　アルキルである）を表わすか、１〜
４ あるいは２は一Ｎ一を表わすコの化合物、あるいは生理
学上許容し得る塩、あるいはそのエステルまたは他の生
理学上機能をもつ誘導体を投与することからなる。

本発明のもう一つの面は啼乳動物における寄生体感染症
の治療および（または）予防に使用するための一般式（
１）の化合物および生理学上許容し得る塩およびそのエ
ステルおよび他の生理学上機能をもつ誘導体を提供する
ことにある。

本発明の更にもう一つの面は、噛乳動物における寄生体
感染症の治療および（または）予防のための薬物を製造
するために、式（１）の化合物および生理学上許容し得
る塩およびエステルおよび生理学上機能をもつ誘導体を
使用する方法を提供することにある。

式（１）の化合物におけるＲは水素またはＣＯＮＨ２で
あるのがよく、ＸとＹは両方とも一Ｎ−であるのがよく
、モして２は一ＣＨ３−であるのがよく、あるいはＸ，
Ｙ及び２はそれぞれ一Ｎ−であるのがよい。

本発明の化合物の生理学上許容し得る塩の例としては、
酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、ピルビン
酸、オキザル酸、フマル酸、オキザ口酢酸、イセチオン
酸、ラクトビオチン酸、コハク酸などの有機カルボン酸
；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ一トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸
；あるいは塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸などの
無機酸とから形成される酸付加塩が挙げられる。

式（１）の化合物のエステルは２′−および３′−ヒド
ロキシル基の両方またはいずれかのところで、例えばカ
ルボン酸またはスルホン酸を用いて形成できる。別法と
して、エステルが２′および３′　−ヒドロキシル基を
架橋することもできる（例えば　２Ｚ３／　−サルファ
イトエステル）。

式（Ｉ）のエステルはブロードラッグとして作用するこ
ともあり、あるいはそれ自身の本来の状態で活性をもつ
こともある。

式（１）の化合物の生理学上機能をもつ誘導体は、体内
で親化合物に変わりつる誘導体である。このような生理
学的に機能をもつ誘導体も「ブロードラッグ」あるいは
「バイオプレカーサー」と呼ぶことがある。化合物（１
）の生理学上機能をもつ誘導体は生体内で加水分解しう
るエステルを包含する。

式（１）の化合物は種々な立体異性形で存在し、前に定
義した式（１）の化合物は鏡像体およびラセミ混合物を
含めてあらゆる立体異性形およびその混合物を包含する
ことは明らかである。従って、本発明は式（１）の化合
物の個々の鏡像体ならびにこのような鏡像体の完全また
は不完全ラセミ混合物を含めて、かかる立体異性形およ
びまたは立体異性体の混合物の使用をその範囲内に包含
する。

式（Ｉ）の化合物に対し特に適当な立体配置は式（ＩＡ
）　： ＨＯ　　　ＯＨ により表されるものである。

上記式（１）は新規化合物ならびに本明細書に開示した
ものとは異なる利用性にも拘らずこの分野で前に記述さ
れた幾つかの化合物を包含する。

従って、本発明のもう一つの面は前に定義した式（１）
の一群の新規化合物を提供することであるが、ただし （イ）ＸとＹが両方とも窒素原子でＺがーＣＨ一である
場合、Ｒはメチル、アルキルチオメチル、て ＠　Ｘが窒素原子でＹとＺ両方が一ＣＨ一を表わす場合
、Ｒはメチル、−ＣＨ２Ｃｌまたはアルキルチオメチル
でなく、そして （ハ）Ｘ１Ｙおよび２各々が窒素原子を表わす場合、Ｒ
はーＣＨ２Ｃｌでないことを条件とする。

式（１）を有する特に適当な新規化合物は、Ｘ１Ｙおよ
びＺが式（１）に対して前に定義した通りのもので、Ｒ
は水素原子である化合物である。

Ｘ及びＹはともに一Ｎ一であり、Ｚが一ＣＨ−である化
合物、またはＸ１Ｙ及びＺがそれぞれ一Ｎ一である化合
物が好ましい。

ＸおよびＹは両方とも窒素原子であるのがよい。

本発明に係る特に適当な新規化合物には次のものが包含
される： 一アミノー９Ｈ−プリン−９−イル）−１．２一シクロ
ペンタンジオール； 一アミノー９Ｈ−プリン−９・−イル）−１．２−シク
ロペンタンジオール；および −アミノー３Ｈ−１．２．３−｝リアゾロー（４．５−
ｄ）ピリミジン−３−イル）−１．２−シクロペンタン
ジオール。

寄生体感染症の治療または予防に使用するための式（１
）の化合物の必要量は、就中、投与経路、患者の年令と
体重、治療を受ける症状の性質と軽重により左右される
であろう。一般にヒトへの投与に適した用量は体重１キ
ログラム当り１から１００■／日、例えば１０■／ｋｇ
／日から１００■／ｋｇ／日、とりわけ１０■／ｋｇ／
日の範囲にある。

吸入による投与に対しては、その用量は１から５０■／
ｋｇ／日の範囲内、例えば５から１０■／ｋｇ／日が便
利かもしれない。新生児に投与するにはもっと低用量で
済むことは明らかであろう。

予防処置のためには、式（１）の化合物をもっと間隔を
おいて、例えば１日おきに１回分ずつ、週１回または２
回、あるいは月１回か２回与えればよい。予防処置のた
めの投薬量は、なかんずく投与頻度に依存し、またデポ
ー製剤あるいは徐放性製剤を用いる場合には活性成分の
放出速度に依存する。従って、週１回投与に対して適し
た予防用量は１０から１　０　０　ｍｇ／ｋｇ，例えば
５−５０ｍｇ／瞳、とりわけ１５から３０■／ｋｇの範
囲内にあるであろう。

本発明に従って使用するためには、式（Ｉ１の化合物を
医薬製剤として提供するのがよい。このような医薬品製
剤は活性成分（即ち、式（１）の化合物あるいはその生
理学上容認しうる塩あるいはそのエステルあるいは生理
学上機能をもつ誘導体）をそれに対する１種以上の製薬
上容認しうる担体および任意に他の治療および（または
）予防成分と共に含有する。担体は製剤の他の成分と融
和しその受薬者に対して有害でないという意味で容認で
きるものでなければならない。前に定義した式（Ｉ１の
新規化合物あるいはその生理学上容認しうる塩を含有す
る医薬品製剤は本発明の更に一つの面を構成する。

式（！）の化合物あるいはその生理学上容認しうる塩あ
るいはそのエステルあるいは生理学上機能をもつ誘導体
は医薬品製剤として単位剤形で提供するのが便利である
。一つの便利な単位用量製剤は活性成分を２５■から１
００■の量で含む。

医薬品製剤は経口、局所（皮膚、口内、および舌下）、
直腸又は非経口（皮下、皮内、筋肉内および静脈内を含
む）、鼻内および、例えば吸入による肺投与に適した製
剤を包含する。製剤は必要に応じ、個々の投薬量単位で
提供するのが便利であり、調剤分野でよく知られた方法
のいずれかにより調製できる。あらゆる方法は活性成分
を液体担体あるいは微粉砕固体担体あるいは両方と一緒
に合わせ、次に必要に応じ、生成物を望む製剤に形づく
る行程を含む。

担体が固体である経口投与に適した医薬品製剤は、各々
が予定量の活性成分を含む大粒丸剤、カプセルまたは錠
剤といった単位用量製剤として提供するのが最もよい。

錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に圧縮または成形
により調製できる。

圧縮錠剤は、自由流動形、例えば粉末又は顆粒とした活
性成分を結合剤、潤滑剤、活性希釈剤、潤滑用薬剤、界
面活性剤または分散剤と任意に混合して適当な機械で圧
縮することにより製造できる。

成形錠剤は不活性液体希釈剤を成形することにより製造
できる。錠剤は任意に被覆してもよく、もし被覆しない
なら任意に刻み目を付けてもよい。

カプセルは活性成分を単独で、あるいは１種以上の付属
成分との混合物として、カプセル殻に詰め、次にそれを
常法によりシールすることにより製造される。カシエは
カプセルと同様で、この場合には活性成分を付属成分（
複数のことがある）と一緒にライスペーパー外包に封じ
る。式（１）の化合物およびその生理学上容認しうる塩
およびそのエステルおよび生理学上機能をもつ誘導体は
分散性顆粒として処方することもでき、そしてこのもの
は例えば投与前に水に懸濁してもよいし食物上にふりか
けてもよい。顆粒は、例えば袋の中に包装できる。担体
が液体である経口投与に適した製剤は水性または非水性
液体中の溶液または懸濁系として、あるいは水中油型に
乳濁液として提供できる。

経口投与用製剤は徐放性剤形、例えば活性成分を適当な
解放調節マトリックス中に処方するか、または適当な解
放調節性フイルムで被覆した錠剤を包含する。このよう
な製剤は予防用に特に便利かもしれない。

担体が固体である直腸投与に適した医薬品製剤は単位用
量座剤として提供するのが最も好ましい。

適当な単体にはカカオ脂その他のこの分野で常用される
材料が含まれる。座剤は活性成分を軟化あるいは融解し
た担体と混合し、続いて型の中で冷却し成形することに
より便利につくられる。

非経口投与に適した医薬品製剤は活性成分の水性あるい
は油性ビヒクル中の無菌溶液または懸濁系を包含する。

注射用製剤は一回注射あるいは連続点滴に適合できる。

このような製剤は単位用量あるいは多回分用量容器に入
れて提供するのが便利であり、前記容器は製剤導入後使
用に必要になるまで封じておく。別法として活性成分を
粉末形とし、これを適当なビヒクル、例えば発熱物質を
含まない無菌水で使用前に構成することもできる。

式（１）の化合物およびそれらの生理学上容認しうる塩
およびそのエステルおよび生理学上機能をもつ誘導体は
長く作用するデポー製剤として処方することもできる。

このものは筋肉内注射によるか、あるいは皮下または筋
肉内に植え込むことにより投与できる。デポー製剤は、
例えば適当な重合体または疎水性材料、あるいはイオン
交換樹脂を含むことができる。このような長く作用する
製剤は予防用として特に便利である。

口腔を経る肺投与に適した製剤は、活性成分を含み、望
ましくは０．５から７ミクロンの範囲内の直径をもつ粒
子を受薬者の気管支樹枝状部中に投与するように提供さ
れる。このような製剤は微粉砕した粉末の形にあり、こ
れを吸入装置で使用するために例えばゼラチンの突き通
せるカプセルに入れて提供するか、あるいは活性成分と
適当な液体また基体推進剤と他の任意成分、例えば界面
活性剤および（または）固体希釈剤とからなる自己推進
製剤として提供するのが便利である。適当な界面活性剤
にはソルビタントリオレート、ポリソルベート２０およ
びオレイン酸が含まれる。適当な液体推進剤にはプロパ
ンおよびクロロフルオロカーボンが含まれ、適当な気体
推進剤には二酸化炭素が含まれる。自己推進製剤として
、溶液または懸濁液の小滴の形で活性成分を投薬する製
剤も使用できる。

このような自己推進製剤はこの分野で公知のものと類似
し、確立された手順により製造できる。

これらは望む含む噴霧特性を有する手操作の弁、あるい
は自動的に作動する弁いずれかを具えた容器に入れて提
供するのが適当であり、そしてこの弁は各操作で一定量
、例えば２５〜１００マイクロリットルを供給する計量
型が有利である。

更に一つの可能性として、活性成分を噴霧器あるいは噴
霧装置で使用するための溶液または懸濁液の形にし、強
制空気流または超音波かきまぜを用いて吸入用の細かい
小滴ミストをつくる。このような溶液また懸濁液は活性
成分および溶媒（複数のことがある）に加えて、任意成
分、例えば前記のような界面活性剤を含みつる。

鼻投与に適した製剤は肺投与に対して前述したものと一
般に類似の製品を包含する。調剤時に、このような製剤
は鼻腔内に留まることができるように１０から２００ミ
クロンの範囲の粒径をもっことが望ましい。これは適宜
適当な粒径の粉末を用いるか、適当な弁を選ぶことによ
り達成できる。

他の適当な製剤は鼻に近づけて保持した容器から鼻道を
通して迅速に吸入することにより投与できるように、２
０から５０ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉を包含す
る。点鼻剤は水性または油性の溶液あるい懸濁系中に０
．２から５％ｗ／ｖの活性成分を含む。

上記担体成分に加えて、上記医薬品製剤は必要に応じ１
種以上の追加担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、フレー
バ剤、結合剤、界面活性剤、シックナー、潤滑剤、防腐
財（酸化防止剤を含む）など、ならびに意図する受薬者
の血液と製剤を等張剤にする目的で含める物質を含有し
うる。

獣医用の治療製剤は副末または液体濃縮物いずれかの形
にあるのが便利である。標準的な獣医用製剤の慣習によ
れば、従来の水溶性賦形剤、例えば乳糖またはシヨ糖を
粉末に添加して物理的特性を改善する。このようにして
、本発明に係る特に適当な粉末は５０から１００％ｗ／
ｗ．なるべくは６０から０％Ｗ／Ｗの活性成分（複数の
ことがある）と０から５０％ｗ　／　ｗ　，なるべくは
２ｏから４０％ｗ／ｗの通常の獣医用賦形剤とからなる
。

これら粉末は、例えば、中間プレミクスとして動物試料
に添加するか、または動物飲用水で希釈する。

本発明に係る液体濃縮物は式（１）の水溶性化合物また
はその塩を含むのが適当であり、そして獣医用として容
認しうる水混和性溶媒、例えばポリエチレングリコール
、ポリプロピレングリコール、グリセリン、グリセリン
ホルマール、あるいは３０％ｖ／ｖまでのエタノールと
混合した溶媒を任意に含みうる。液体濃縮物は動物の飲
み水に投与してもよい。

式（１）の化合物は本発明により他の治療剤、例えば免
疫弱体化患者の治療に用いられる薬剤、例えば抗癌剤、
抗ウイルス剤、例えばアジドチミジン（Ａ　Ｚ　Ｔ，ジ
ドブジン）、免疫刺激剤、およびイミュノデュレー夕と
組み合わせてあるいは同時に使用することもできる。

本発明はまた式（１）の化合物の製造法を提供する。本
法は （Ａ）　　式■： （式中、Ｒ，Ｘ，ＹおよびＺは式（１）に対して定義し
た通りである）の化合物をヒドロキシル化する； （Ｂ）　　　Ｚが一ＣＨ一である化合物をつくるには式
（璽）　　： ＨＯ　　　ＯＨ （式中、ＲＳＸ，およびＹは式（１）に対して定義した
通りであり、Ｌは一ＮＨ２により置換しうる脱離基であ
る）の化合物をアミノ化する；（Ｃ）　　　Ｒがハロメ
チルである化合物をつくるには、式（■）： ＨＯ　　　ＯＨ （式中、ＸＳＹおよび２は式（Ｉ１に対して定義した通
りである）の化合物をハロゲン化剤と反応させる； （Ｄ）　　式（１）で表わされる化合物の一つを式（１
）の異なる化合物に相互変換する。例えば、Ｒがハロメ
チルを表わす式（１）の化合物の還元によりＲがメチル
である式（Ｉ）の化合物をつくる、あるいはＲが一ＣＯ
　（Ｃ　　　　アルコキシ）を表わす化１〜４ 合物（１）のアミノ化によりＲがーＣＯＮＨ２である化
合物（１）をつくる、ことからなる。

方法（＾）によるヒドロキシル化は第三級アミンオキシ
ド、例えばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドー水和物
の存在下に触媒量の四酸化オスミウムを用いて行いつる
。この反応は一般に溶媒中で、なるべくは水性有機溶媒
、例えば水性アルコール、例えばｔ−ブチルアルコール
中で行なう。反応温度は０°から１５０°が便利である
。

２が一ＣＨ−を表わす武閑の化合物は対応する式（Ｖ）
： （式中、Ｒ，Ｌ，Ｘ，Ｙおよび２は前に定義した通りで
ある）の化合物のアミノ化により製造できる。このアミ
ノ化は方法（Ｂ）に対して記載されたようにアンモニア
を用いて実施できる。

式（ｖ）の化合物自身は式（■）： Ｌ Ｈ の化合物と式（■）： （式中、Ｑは脱離基、例えばハロゲン原子である）のシ
クロベンテン誘導体との反応によりつくられる。

後者は、例えばシクロペンテン（あるいはその適当に置
換された誘導体）から、例えばＮ−プロモスクシンイミ
ドを用いてその場でつくりうる。

別法として式（■）の化合物は式（劃　：Ｌ （式中、ＸとＹは前に定義した通りであり．、Ｌおよび
Ｌ１各々は−Ｎ　Ｈ　２により置換しうる脱り基を表わ
す）の化合物を溶媒、例えばアルコールおよび塩基、例
えばトリエチルアミンの存在下、５０°から１５０°の
範囲の温度で、適当に置換された３−アミノシク口ペン
テン誘導体と反応させて式（■）：の化合物を得、続い
て式（ｖ）の化合物に環化することにより製造できる。

環化け式（１！）の化合物をギ酸または反応性ギ酸誘導
体、例えばオルトギ酸トリエチルまた酢酸ジエトキシメ
チルと、ジメチルアセトアミドまたは“ｒセトニトリル
のような溶媒中高温、なるべくは７５〜９０°で反応さ
せることにより実施しうる。この反応は触媒量の強無水
酸、例えばエタンスルホン酸の添加により行なうのが便
利であり、この場合には低音、例えば２５℃を用いる。

適当な触媒量の酸は０．１から２．５％、便利には２％
付近の範囲にある。

Ｚが一Ｎ−である式（Ｉｌ１　の化合物も式値）の化合
物から、亜硝酸ナトリウムおよび塩酸水溶液の存在下で
環化し、続いて水酸化アンモニウムとの反応により製造
できる。この反応で式（Ｖ）の８−アザ類縁体に相当す
る不安定中間隊がその場で形成されると考えられる。

方法（Ｂｌ　による式（１１の化合物のアミノ化は溶媒
の存在下、または欠如下に００から１００℃の範囲内の
温度でアンモニアとの反応により実施できる。この反応
に使用できる溶媒には水および有機溶媒、例えばアルコ
ール類が含まれる。

方法（Ｂ）の一つの特別な具体例は、Ｒが基ＣＯＲ　　
（Ｒ’はＣ　〜　アルコキシを表わす）■ である式（１）の化合物をアミノ化することからなる。

離脱基Ｌの置換に加えて、アルコキシ基Ｒ１をＮ　Ｈ　
２により置換するとＲが−ＣＯＮＨ２である式（１）の
化合物が得られる。

式閑の化合物は前記方法（＾）に対して記述した一般法
を用いて式（ｖ）の化合物をヒドロキシル化することに
よ．り製造できる。別法として、式（１１の化合物は実
施例式（Ｘ）一 ＨＯ　　　ＯＨ の化合物を、化合物（ＩＸ）の環化に対して述べた条件
と同様の条件を用いて環化することにより製造できる。

式（Ｘ）の化合物それ自身は式（組の化合物と式（Ｘｌ
ｌ： Ｒ ０Ｈ （式中、Ｒは前に定義した通りである）の化合物との反
応により製造できる。式（ｘ１）の化合物の製造は、方
法（＾）について記述した通り、保護された５−　（Ｒ
）−３−アミノーシク口ペンテン誘導体のヒドロキシル
化およびそれに続く保護基除去により実施できる。アミ
ノ保護基はこの分野で公知の通常の保護基から選ぶこと
ができる。この保護基はフタロイル基であるのが有利で
ある。Ｒが基ＣＯＲ　　で、Ｒ１がＣ１〜４アルコキシ
である式（ＸＩ）の化合物はＳ，ＤａｌｕｇｅおよびＲ
．　Ｖｉｎｃｅ　（Ｊ．　Ｏｒｇ．ＣｈｅＩｌｌ．　　
１　９　７　８、１２、２３１１）により記述された方
法により製造できる。

方法（Ｃ）による式（１）の化合物の製造は式（ｆｆ）
の化合物とハロゲン化剤とを溶媒存在下に一１５°から
＋３０°の範囲の温度で反応させることにより実施でき
る。使用できる溶媒にはアミド類、例えばヘキサメチル
ホスホルアミドあるいはＮ，　Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドが含まれる。ハロゲン化剤は例えば塩化チオニル、塩
化オキサリル、あるいは五塩化リンでよい。ハロゲン化
剤との反応後に一般に例えば水酸化アンモニウムによる
中和を行なう。式（ｆｆ）の化合物はＪ，　Ａｍ，　Ｃ
ｈｅｗ．Ｓａｃ．　　１　９−６　９、９１、３０７５
に記載の方法により製造できる。

Ｒが八口メチルである式（１）の化合物からＲがメチル
を表わす対応化合物への変換は遊離基開始剤、例えばα
，α−アゾビスイソブチリルニトリル存在下トリブチル
スズといった還元剤を用いて行われる。この反応は無水
溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒド口フランの存
在で行なうのが便利である。

本発明を下記の例により更に詳しく説明するが、これら
は本発明を制限するものではない。

例１ （イ）　（±）−６−クロロ−９−（３−シクロペンテ
ニル）−９Ｈ−プリン シクロペンテン（２０ｇ，０．２９モル）、Ｎ−プロモ
スクシンイミド（２　６．　　１　ｇ，０．１４７モル
）、過酸化ジベンゾイル（１．０ｇ，４．０ミリモル）
およびＣ　Ｃ　ｌ　４　　（５　０　ｍｌ）を５０分還
流した。得られた混合物を冷却し、濾過してスクシンイ
ミドを除去し、濾液を減圧下（〈２５℃）で濃縮して大
部分の溶媒を除いた。

残留黄色油状物を、乾燥ＤＭＦ　（３　５　０ｍｌ）中
６一クロロプリン（１５．５ｇ．０．１００モル）と粉
末Ｋ２　Ｃ　０３　　（２　２．　　９　ｇ，０．　　
１　６　５モル）の混合物に３０分間にわたり滴加した
。混合物を室温で一晩かきまぜた。水（４００ｍｌ）と
ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加え、黒ずんだＥｔＯＡｃ
層を分けた。水層を更にＥｔＯＡｃ　（２Ｘ１００ｍＤ
で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳ０４
）、シリガゲルパツドに通して黒ずんだ極性物質を除い
た。ＥｔＯＡＣを蒸発させ暗黄色のシロップ（１５．４
ｇ）を得た。表題の化合物を黄色油状物（８．５３ｇ．
３９％）としてシルカゲル力ラムからＥｔＯＡｃにより
溶離した。溶離を続けることにより副生成物の（±）−
６−クロロ−７−（３−シクロベンテニル）−９Ｈ−プ
リンを淡黄色固体（４．２０ｇ，１９％）、融点１２４
〜１２６℃として得た。表題化合物の試料を昇華させて
（６０°／０．２ｍｍ）白色結晶、融点５６〜５８℃を
得た。

分析：　Ｃ，ｏＨ，Ｃ　ＩＮ４に対する計算値二〇，５
４．４３；Ｈ．４．１１；Ｃｌ，　　１６．０７．Ｎ，
　　２５．　　３９。

実測値：（，５４．４３；Ｈ．４．１５．Ｃｌ，１６．
　　０２；Ｎ，　　２５．　　３６。

ネ 《０）（±）−　（ＩＲ　　，２８’，３Ｒ”）−３−
（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１．２−シ
クロペンタンジオール（±）−　（ＩＲ’２８　　．３
８＠）−３−　（６−クロロ−９Ｈ−プ零 リン−９−イル）１．２−シクロペンタンジオール （±）−６−クロロ−９−（３−シクロベンテニル）−
９Ｈ−プリン（４．４１ｇ．２０．０ミリモル）および
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドー水和物（２．８４
ｇ．２０．４ミリモル、９７％として）をｔ−ブチルア
ルコール（１２５ｍｌ）に溶かした。四酸化オスミウム
（ｔ−ブチルアルコール中２．５％溶液０．３０ｍｌ）
を加え、溶液を２５°で１８時間かきまぜた。生じた混
合物を蒸発乾固し、残留物をシリガゲル上でクロマトグ
ラフイーを行なった。ＭｅＯＨ　：　ＣＨＣｌ３　／１
　：９で溶離し、（±）−（ＩＲ．３旦　）−３−（６
−クロロ−９旦一プリン−９−イル）−１．２−シクロ
ペンタンジオールを含む両分を白色結晶（１．９２ｇ）
として得た。エタノールから結晶化後の融点は１５４〜
１５６℃であった。ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ　（　Ｍ　ｅ　　Ｓ
　Ｏ　　ｄ　６）　　δ　８．７７（ｓ，２．　　プリ
ン）　、５．０５　　（ｄ，Ｊ−４．９．２−ＯＨ）と
５．　　１−５．　０　（ｍ，　２，　Ｈ−３）とが重
なる、４．９０　　（ｄ．Ｊ＝５．４．１．１−ＯＨ）
４．２−４．１　（ｍ，ｌ，Ｈ−１），４．０５−３。

９５　（ｍ，ｌ．Ｈ−２）、２．　３５−２．１５およ
び１．　９５−１．　７５（両方ともｍ，　　４．　２
ツのＣＨ２’）。

分析：　Ｃ　ｓｏＨ　ｔｔＮ　４　Ｃ　ｌ　０　２に対
する計算値：Ｃ，４７．１６；Ｈ，４．３５．Ｎ，２２
．００；Ｃｌ，ＩＬ　　９２。

実測値：Ｃ，　４７．　２７；Ｈ．　４．　３５：Ｎ，
　２１．９７：Ｃｌ．１３．９５。

カラムのよりを続け表題化合物両方（１．２３ｇ）を含
む中間画分、それに続く（±）ーネ （１旦　、２旦　、３Ｒ　　）−３−　（６−クロロ−
９８−プリン−９−イル）−１．２−シクロベンタンジ
オールを白色結晶（１．　　０　８　ｇ）として含む両
分（エタノールから結晶化後の融点１５３〜１５７℃）
を得た。’Ｈ　　ＮＭＲ　（Ｍｅ２３０一戎．）δ　８
．８２と８．７８（両方ともＳ，２．プリン）、５．０
６　　（ｄ，Ｊ＝６．４，１．２−ＯＨ）、４．　　８
９　（ｂｒｑ，　　１，　Ｈ−３）、４．　７８　（ｄ
，　　Ｊ−３．　　２，　　１．　　１−ＯＨ）、４．
　４６−４．　　３７　（ｍ，　　１，　Ｈ−２）　、
４．　　３−３．　９　（ｍ，　　１，　　Ｈ−１）　
、２．　　３５　−２．０と１．　　７５−１．　　６
　（両方ともｍ，４．２つのＣ｝ｌ２）。

分析：Ｃ　　Ｈ　　Ｎ　　ＣＩＯ２に対する計算値：Ｃ
，４７．１６；Ｈ，４．３５；Ｎ，２２．００；Ｃｌ．
　　１３．９２。

実測値：Ｃ，　４７，　　２２；Ｈ，　　４．　　３６
；Ｎ．　　２１．９７；Ｃｌ，ｉａ．９０。

（６−アミノー９Ｈ−プリン−９−イル）−１，２−シ
クロペンタンジオール （±）−　（ＩＲ＋，２８　　、３Ｒ”）−３−　（６
ネ 一クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１．２−シクロ
ペンタンジオール（４．００ｇ．１５．７ミリモル）お
よびアンモニア（１．　　１００ｍｌ）をＰａｒｔボン
ベ中２５℃で１８時間かきまぜた。蒸発させ、ＩＮ　　
ＮａＯＨ　（１６ａ＋Ｉ）で中和し、続いてシルカゲル
力ラムをＭ　ｅ　Ｏ　Ｈ　：　Ｃ　Ｈ　Ｃ　／　３／　
１　：４で溶離して表題化合物を白色結晶（９５％エタ
ノールから再結晶）、融点２０１〜２０２℃（３，５４
ｇ，９６％）として得た。

ＩＨ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｍ　ｅ　　Ｓ　Ｏ　　ｄ　６）
δ８．１９と８．１２（両方ともＳ．２，ブリンＨ−２
，Ｈ−８）　、７．１８　（ｂ　ｒ　　ｓ，　２，　Ｎ
Ｈ２　）　，４．９８　（ｄ，Ｊ＝６．６，１．　　　
２−ＯＨ）、４．　７６−４．　６４　　（ｍ）と４．
　７０　（ｄ，　　Ｊ＝３．４，２，Ｈ−３と１−ＯＨ
）とが重なる、４．　　４２−４．　　３４　（ｒｎ，
　　１，　　　Ｈ−２）、４．０４−３．９７　（ｍ，
１．８−１）　、２．５一１．９と１．　７−１．　　
６　（両方ともｍ，４，２つのＣ　Ｈ　２　）。

分析”１０Ｈｌ３Ｎ５　０２に対する計算値：Ｃ．５１
．０６　；Ｈ，　　５．５７．Ｎ，　　２９．７７。

実測値：Ｃ．　　５０．　　９８；Ｈ．　　５．　　５
８；Ｎ，２９．７２。

例２ ＄　　　　　　参 （±）−（ＩＲ　　，２３　　，３Ｓ’）−３−（６一
アミノー９Ｈ−プリン−９−イル）−１．２−シクロベ
ンタンジオール （±）−（ＩＲ　　，２８　　，３Ｓ’）−３−（６零
才 ークロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１．２−シク口
ペンタンジオール（０．５０９ｇ．２．００ミルモル）
を例１（ハ）と同様にアミノ化し、シリカゲルカラムか
らＭ　ｅ　Ｏ　Ｈ　：　Ｃ　Ｈ　Ｃ　ｌ　ａ　／　１　
：４を用いて溶離後表題化合物を白色粉末（０．２１０
ｇ．４５％）、融点〉２５０℃として得た。’Ｈ−ＮＭ
Ｒ　（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄ６）δ８．２１と８．１２（両方
とも４．　　８７　（ｄ，　　Ｊ＝５．　９）と４．　
９１−４．　８０　（ｍ．　２．　　１　−０ＨとＨ−
３）とが重なる、４．１８−４．０８（ｍ，１，Ｈ−１
）　、３．９８−３．９０　　（ｒｎ，１，Ｈ−２）　
、２．３−２．０５と１．９５−１．６８（両方とも叱
　４，２つのＣＨ，，）。

分析＝ＣｌｏＨｌ３Ｎ５０２に対する計算値：Ｃ，５１
．０６；Ｈ，　　５．５７；Ｎ，２９．７７。

実測値：Ｃ，５１．１５；Ｈ５．６３；Ｎ，２９．７５
。

例３ イ　（±）−５−アミノー４−クロロ−６［（２−シク
ロベント−１−イル）アミノ］ピリミジン３−アミノシ
クロベンテン（Ｒ，ＷｉｎｃｅおよびＳ、ＤａｌＢｅ．
　　Ｊ．　Ｍｃｄ．　ＣｈｅＩＢ．　　１　９　７　４
　．↓ユ、５７８）（６．５８ｇ，７９ミルモル）、５
−アミノー４．６−ジクロ口ピリミジン（１３．４０ｇ
，８１．９ミリモル）、トリエチルアミン（１　６．　
　５　ｇ．　　１　６　４ミリモル）および１−ブタノ
ール（１２５ｍｌ）を窒素下に１８時間還流し、次に蒸
発させて黄褐色固体を得た。このものをメタノールから
再結晶し表題化合物を灰色結晶（１２．６７ｇ，７６％
）、融点１６９〜１７３℃として得た。　Ｈ−ＮＭＲ　
（Ｍｅ，，Ｓｏ−ｄ６）δ　　７．　　７２ｍ．　　２
，ＣＨ＝ＣＨ）　、５．　　０７（ｂｒ　　ｓ，３，Ｎ
Ｈ２とＣＨ−Ｎ）　、２．４２．２と１．　　７−１．
　　５　（両方ともｍ．４．２つのＣＨ２）。

分析：　Ｃ，ｏＨ，Ｃ　ＩＮ４に対する計算値：Ｃ，５
４．　　４３；Ｈ，　　４、　１１；Ｎ．　　２５．　
　３９；Ｃｌ，　　１６．　　０７。

実測値：Ｃ，５４．４３．Ｈ，４．１５．Ｎ，　　２５
，　　３６；Ｃｌ，　　１６．　　０２。

（０）（±）−７−アミノー３−（２−シクロペンテン
−１−イル）−１．２．３−トリアゾ口［４，５−ｄ］
ピリミジン （±）−５−アミノー４−クロロ−６［（２−シクロベ
ント−１−イルコアミノ］ピリジン（５．６２ｇ．２６
．７ミリモル）をＩＮＨＣ！（５３ｍｌ）およびＨ２０
　（５　Ｑｍｆ）に溶した。この冷却溶液（水浴）をか
きまぜなからＨ２０（１０ｍｌ）中亜硝酸ナトリウム（
２．　　２　０　ｇ，３２．０ミリ当量）の溶液を１分
間にわたり加えた。得られた混濁混合物を水浴中で５分
間激しくかきまぜた。浴を取り除き、濃水酸化アンモニ
ウム（１００ａ＋Ｉ）を加えた。混合物を１０分間にわ
たり７０℃まで加熱し、次に室温まで放冷した。

冷えた混合物を濾過し、水洗し、真空乾燥した後表題化
合物を白色粉末（４．．８０ｇ，８９％）、融点２０７
〜２０８℃として得た。

’Ｈ　ＮＭＲ　（Ｍｅ２Ｓｏ　　ｄ’　）δ　８、４０
と８．　０５　（ｂｒ　　ｓ）と８．　２７　（ｓ）　
　（計３，互変異性体ＮＨ２とＨ−５）とが重なる、６
．２３−６．１９　　（ｍ．ｉ，−ＣＨ）、５．　　９
５−５．　　８０　（ｍ，　　２，　−ＣＨとＣＨ−Ｎ
）　、２．　　９−２．　　１　（ｍ，溶媒と重なる、
２つのＣ　ｔ−ｔ−，　）。

分析”　９　ＨｌＯＮ６に対する計算値：Ｃ，５３．４
５．Ｈ，４．９８．Ｎ．４１．５６。

実測値：Ｃ，　　５３．　４２；Ｈ，　　４．　　９８
．Ｎ，４１．５１。

（ハ）　（±）−（ＩＲ　　．２Ｓ　　，３Ｒ　　）−
３−（７−アミノー３Ｈ−１．２．３−｝リアゾロ［４
．５−ｄｌ　ピリミジン３−イル）−１．２＝シクロペ
ンタンジオール （±）−７−アミノー３−（２−シクロベンテン−１−
イル）１，２．３−トリアゾ口［４．５−ｄ］　ビリミ
ジン（４．８０ｇ．２３．７ミリモル），Ｎ−メチルモ
ルホリンＮ−オキシドー水和物（３．１５ｇ．２６．１
ミリモル．９７％として）、水（３５ｍｌ）、１−ブチ
ルアルコール（１７５ｍｌ）およびｔ−ブチルアルコー
ル中２．５％四酸化オスミウム（１，　　Ｏｍｌ）を３
時間還流し、次に２５℃で］．８時間かきまぜた。得ら
れた混合物を蒸発乾固し、シリカゲル上でクロマトグラ
フイーを行なった。表題化合物をＭｅＯＨ　：　ＣＨＣ
ｊａ　／１　：　３でよりし、エタノールー水から２回
再結晶後、白色結晶（３．７４ｇ．６７％）、融点２４
４〜２４５℃として得た。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（Ｍｅ　　ＳＯ　　ｄ６）δ　８．２
６（ｓ，　　１，　Ｈ　　５’　）　、８．　　３５と
８．０５（両方ともｂｒ　　ｓ）が８、２６（ｓ）（計
３プロトン，互変異性体ＮＨ２とＨ−５’　）と重なる
、５．　２−５．　０　（ｍ）と５．　０１　（ｄ，　
　Ｊ＝７．　　３）　　（計２，ＯＨとＨ−３）と重な
る、４．７２　　（ｄ，Ｊ電３．５．１，ＯＨ）　、４
．５−４．４　　（ｍ，Ｌ　　Ｈ−２）　、４、１−４
．０（ｍ，１，Ｈ−１）％　　２．４−１．６　　（ｍ
，４．２つのＣＨ２） 分析：　Ｃ　９　Ｈ　１２　Ｎ　ａ　０　２　ニ対する
計算値；ｃ，４５．７６；Ｈ，５．１２．Ｎ，３５．５
８．実測値：Ｃ．　　４５．　　５０；Ｈ，　　５．　
　１８：Ｎ，３５．４５。

例４ ３−（６−アミノー９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（
クロ口メチル）−１．２−シクロペンタンジオール −３−（６−アミノー９Ｈ−プリン−９−イル）−５−
（ヒドロキシメチル）−１．２−シクロペ９１．３０７
５）　　（０．９４ｇ，３．５４ミリモル）をヘキサメ
チルホスホルアミド（１３ｍｌ）中で冷却（水浴）しつ
つかきまぜながら塩化チオニルを添加した。混合物を窒
素下に２５℃で１８時間かきまぜた。冷却した混合物へ
氷水（５０ａ＋１）を加えた。得られた溶液を濃水酸化
アンモニウムで中和した。白色沈殿を濾別し、還流して
いるメタノール（１２５ｍｌ）に溶かした。濃水酸化ア
ンモニウム（１０ｍｌ）を加え、溶液を１時間にわたり
２５℃まで徐冷した。メタノールを蒸発させ、残留固体
を冷水中でかきまぜ、濾過して表題化合物を灰色の粉末
（０．９２ｇ，９２％）、融点１８８〜１８９℃（分解
）として得た。

分析：Ｃ　　Ｈ　　ＣＩ　　Ｎ５０２．ｗ　　Ｈ２０に
対Ｉｔ　　１４ する計算値：Ｃ，４５，８４；Ｈ，！５．０７．Ｎ，２
４．　　３０；Ｃｌ．　　１２．　　３０。

実測値：Ｃ，　　４５．　８１　．Ｈ．　　５．　　０
５　．Ｎ．２４．　　３３；Ｃｌ，　　１２．　　２２
。

例５ （±）−　（ＩＲ　　，２３’，３Ｒ”、５３”）−孝 ３−（６−アミノー９Ｈ−プリン−９−イル）一５−メ
チル−１．２−シクロペンタンジオールネ （±）−　（ＩＲ　　，２Ｓ’、３Ｒ　　、５３’）−
３−（６−アミノー９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（
クロ口メチル）−１．２−シクロペンタンジオール（５
６８■．１．９７ミリモル）を乾燥テトラヒド口フラン
（６５ｍｌ）中で水素化トリブチルスズ（２．　　２７
ｍｌ）およびα，α′−アゾビスイソブチロニトリル（
１９４ｍｇ）と共に５日間還流した。溶媒を蒸発させ、
残留シロップをヘキサン（５０ｍｌ）とすりまぜた。生
じた灰色の粉末を濾過し、ヘキサンで洗浄し、シリカゲ
ル上でクロマトグラフィーを行なった。表題化合物をＭ
　ｅ　Ｏ　Ｈ　：　Ｃ　Ｈ　Ｃ　／　３／　１　：　４
で溶離して白色固体フォーム（０．　　５　０　ｇ）と
して得、このものをエタノールー水から結晶化させた（
４２４■，８５％）、融点２０８〜２１１℃．’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（Ｍｅ　　Ｓｏ　　ｄａ）δ　８．１８と８．１０
（両方ともｓ，２．プリン　Ｈ−２．８）、７．　１５
　（ｂｒ　　ｓ，　２，　ＮＨ２）、４．　８８（ｄ，
　　Ｊ＝６．　　１，　　１，ＯＨ），４．　　６８　
　（ｄ，Ｊ＝４．８）と４．　７５−４．　５０　（ｍ
，計２．ＯＨとＨ−３）と重なる、４．４０−４．２５
（ｍ．１，Ｈ−２）　、３．７０−３．５５　　（ｍ，
１，Ｈ−１）　、２．３５−２．１５　　（ｍ，１，Ｈ
一５）　、２．０−１．８と１．　７−１．　　５　（
両方ともｍ．，　　２，　　ＣＨ２　）　．　　１．　
　１　０　　（ｄ，　　Ｊ　＝６．　９．　３，　ＣＨ
３’）。

分析：Ｃ　　Ｈ　　Ｎ　　Ｏ　　．　　３／ＩＯＨ２０
に対する＋１　　１５　　５　　　２ 計算値：Ｃ，５１．８８；Ｈ，”６．１７．Ｎ，２７．
５０． 実測値：Ｃ，５１．９２；．６．２０；Ｎ，２７．４９
。

例６ 傘参本 （±）−（ＩＲ　　，２３　　，３Ｒ　　、４Ｓ’）−
ボキシサミド （±）−（１α，２β，３β，４α）一メチル４−アセ
トアミド−２，３−ジアセトキシー１一シクロペンタン
力ルポキシレー｝　（Ｒ，Ｃ．ＣｅｒｍｘｋおよびＲ４
ｉｎｃｅ，Ｔｅｌｔａｂｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｊ［ｅｒｔ
１　９　８　１．　　２　２．　　２　３　３　１）　
　（６．　　０　２　ｇ．２０．０ミリモル）および２
塩酸（１２０ｍｌ）を４時間還流した。溶液を蒸発させ
てシロップを得た。ｎ−プタノール（２５０ｍｌ）の蒸
留により水を除去した。残留物をｎ−ブタノール（１０
０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１４ｍｌ、０．
１００モル）および５−アミノー４，６−ジクロ口ピリ
ミジン（６．５６ｇ，４０．０ミリモル）を加えた。１
８時間還流後、揮発物を蒸発させ、残留シロップを塩化
メチレン（２５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）との間に分配した。塩化メチレン層を乾燥
し （ＭｇＳ０４）、内容物をシリカゲルフラッシュ力ラム
上でクロマトグラフィーを行なった。２〜４％メタノー
ルークロロホルムで溶離してピリジン中間体のブチルエ
ステルを白色固体（４．４９ｇ）として得、この試料を
クロロホルムから結晶化させることにより白色結晶、融
点１２６〜１２８°を得た。このピリミジン中間体（４
．４９ｇ，１３．４ミリモル）をオルトギ酸トリエチル
（１２ｍｌ）およびエタンスルホン酸（４０■）と３５
℃で１８時間かきまぜた。オルトギ酸トリエチルの大部
分を蒸発させた後に残る残留シロップをＩＮ　　ＨＣＩ
　（２５ｍｌ）およびジオキサン（２５ｍｌ）に溶かし
た。３０分後、溶液を重炭酸ナトリウムで中和し、クロ
ロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。クロロホルム層を乾
燥し（ＭｇＳ０４）、蒸発させて黄色シロップ（５．０
ｇ）得、これはシリカゲル上でクロマトグラフィーＩご
かげた。＃酸エチルで＃着し（士冫−　（ＩＲ　　，２
Ｓ’，３い．４Ｓ　）一ブチルｔ −４−　（６−クロロー９Ｈ−プリン−９−イル）−２
．３−ジヒドロキシー１−シク口ペンタン力ルポキシレ
ートを白色固体（３．　　４２ｇ，　　７２％）、融点
１０４〜１０６°として得た。構造は’Ｈ−ＮＭＲおよ
び質量スペクトルにより確証を得た。６−クロロプリン
誘導体（１．　　Ｏ　Ｏ　ｇ．２．８２ミルモル）のこ
のような試料をＰｘｔｒボンベ中液体アンモニア（１０
０ｍｌ）で２５°において１８時間アミノ化して混合物
を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
た。１０％メタノールークロロホルムで溶離して（±）
一４−（６−アミノー９Ｈ−プリン−９−イル）一２．
３−ジヒドロキシ−１−シクロペンタンカルボキシレー
トを白色固体（０．３７ｇ）、アセトニトリルから結晶
化後の融点１７３〜１７５°として得た。構造は’Ｈ−
ＮＭＲおよび質量スベクトルにより確認した。溶離を続
け１′　一エピマーである（±）−　（ＩＲ　　、２Ｒ
’、３Ｓ”＊ ４Ｓ１）一ブチルー４−（６−アミノープリンー９−イ
ル）−２．３−ジヒドロキシ−１−シクロペンタ′〉カ
ルボキシレートを含む画分（０．　　３５ｇ）を白色結
晶（アセトニトリルから）、融点２１４〜２１６℃とし
て得た。構造は’Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルによ
り確認した。

４０〜８０％メタノールークロロホルムで溶離を続ける
ことにより表題化合部を白色粉末（０．　　２　７　ｇ
）として得た。この試料を９５％エタノールから再結晶
し白色結晶、融点１８５〜１９１°を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ　（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄ，　）δ　８，２４と
８．１０（両方ともｓ，２，ブリンＨ−２−とＨ　　８
）　，　７．　６　８　（ｂ　ｒ　ｄ，　２，　ＣＯＮ
Ｈ２　）、７．１７　（ｂｒｓ，２，ｔＪＨ２）　、５
．０６５（ｄ，Ｊ＝６．１．１，ＯＨ）、４．９４　（
ｄ，Ｊ＝４．　９，　　１，　ＯＨ）、４．　６９．　
４．　２８と４．０８（すべてｍ．３，２ＣＨ−０とＩ
ＣＨ一Ｎ）　、２．　７　２　（ｍ，　１，　ＣＨＣＯ
ＮＨ２　）、２．　４　　２．　０　（ｍ．　　２．　
ＣＨ２　）　。分析；ＣＩ１Ｈ　　Ｎ　　Ｏ　　　２．
　　１Ｈ２０に対する計算値：Ｃ．１４６３’ ４１．８０；Ｈ，５．　　８０；Ｎ．２６．５９。

実測値：（，４１．３９；Ｈ．５．３０．Ｎ，２６．１
４。

カラムの溶離を続け表題化合物の１′一エピマ（±”）
−　（ＩＲ　　，２Ｒ’、３８’＊ ４Ｒ’　）−４−　（６−アミノー９Ｈ−プリン−９−
イル）−２．３−ジヒドロキシ−１−シクロペンタンカ
ルボキサミドを白色固体（０．１０）として得た。この
試料をエタノールー水から結晶化させることにより白色
結晶、融点２５８〜２６１゜　（分解）を得た。構造は
’Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルにより確認した。分
Ｆｒ：ｃ，，Ｈ　　Ｎ　　Ｏ　　．　　Ｉ／４Ｈ２（］
：対する計算値：ｃ，４６．　７２；Ｈ，　５．　１７
．Ｎ，　２９．　７２。実測値：Ｃ．４６．８２．Ｈ，
５．１７．Ｎ，２９．６８。６−クロロプリン中間体の
エチルエステルを同じアミノ化条件にさらすもう一つの
実験における表題化合物の収量は、低Ｒｆエビマーから
カラム分離後でより大（６７％）であった。

例７ （±）〜（ＩＲ，２Ｒ．３Ｒ）−３−　（６−アミノー
８−メチル−９−Ｈ−プリン−９−イル）一１，２−シ
クロペンタンジオール オルト酢酸トリメチル（２０ｍｌ）中（±）−（ＩＲ．
２８．３Ｒ）−３−　［　（５−アミノー６一クロロ−
４−ピリミジニル）アミノ］−１．２一シクロペンタン
ジオール（１．　　Ｏ　Ｏ　ｇ，４．０９ミリモル）お
よびエタンスルホン酸（１滴）の溶液を１３０°で２時
間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留油状物をＮａＯＨ　
（ＩＮ，３０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中窒
素下に室温で２．５時間かきまぜた。濃ＨＣＩを加えて
ｐｉを１，０とし、得られた溶液を２時間かきまぜた。

ＮａＯＨ　（５Ｎ）を加えて混合物を１０分間ｐＨ１０
とし、溶液を中和し、蒸発乾固した。シリカゲルカラム
から１０％メタノールー酢酸エチルで溶離し表題化合物
の６−クロロ類縁体を含む両分を得た。この試料（３０
０■）　Ｐｇｔｒボンベ中で液体アンモニア（５０ｍｌ
）中６０℃で１２時間加熱した。アンモニウムを蒸発さ
せ、残留固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
けた。８％メタノールークロロホルムで溶離し（±）−
（ＩＲ，２３．３Ｒ）−３−　（６−メトキシ−８−メ
チル−９８−プリン−９−イル）−１．２−シクロペン
タンジオール（１００■）を得た。１８％メタノールー
クロロホルムで溶離を続け、表題化合物をエタノールか
らの結晶化後に白色粉末（０．３９８ｇ）、融点２７１
〜２７４°として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０５（８．
１ブリンＨ−２）　、７．０　（６．ｓ，２．ＮＨ２　
）　４．　９０　（ｍ．　１，　ＯＨ）　．　４．　７
０（ｍ，１，ＯＨ）　、４．６０−４．５０　（ｍ．２
．２　　ＣＨ−ＯＨ）、（４．０ｍ．１，ＣＨ−Ｎ）、
２．５５　（ｓ，溶媒と重なる，ＣＨ３）２。４０２．
　１０　（ｍ，　３．　３／２ＣＨ２　）　、１．　７
５１．　６　０　（ｍ，　１．　１／　２　ＣＨ２　）
。

分析ＣＩＩＨｌ５Ｎ５　０２に対する計算値：Ｃ，５３
．０１；　　　Ｈ，６．０７；Ｎ．２８．　　１０。

実測値：Ｃ．　　５３．　　０６．　Ｈ．　　６．　　
０８：Ｎ２８．１２。

生物学的試験結果 Ａ）　　Ｔｒ７ｐｇｎｏ＠ｏｍＩｂｒｕｃｅｉ　ｇａｍ
ｂｉｅｎｓｅに対する活性方法 １，　Ｔ，ｂｔ＋＋ｃｅ！亜種ｇａｍｂｉｅｎｓｃ　　
（Ｉｎｓ口ｆａｔ　ｆａｎＳｃｈｉｌｆｓ　ｕｄ　Ｔｒ
ｏｐｅｎｋｒａｎｋｈｅｉ＋ｅｎ，　ハンブルグから得
たＴＨ１１４株）を２５ｍ２組織（Ｔ−′２５）培養フ
ラスコ中２７℃で５％ＣＯ２／空気雰囲気中で培地ＰＤ
Ｍ−７９　（Ｆｉｓｈ等、ＢＢＡ７　１　４［１９８２
］　４２２〜４２８）を用いて培養した。

薬物を０，ＩＮ　　ＮａＯＨに溶かし、その濃度をスペ
クトルデータから決定した。

薬物を全体積の≦１％の体積でＰＤＭ−７９に加え、こ
の薬物含有培地をＴ−２５フラスコ中に濾過滅菌した。

フラスコを最終密度：１０５／ｍｌまで接種し、５日間
インキユベーションし、その時点でＣｏｕｌｈｒカウン
ター（モデルＺＢＩ）により密度を決定した。結果は対
照と比較して抑制％で表示した。

結果 １Ｃ ３Ｃ ０．　　０００７ １．０ ０．２０ ３．５ ０．　　００２ ０．　　０４−０．　　２ Ｂ）　　Ｐｎｅｎｍｏｅ７ｓ目ｓ　ｃａｒｉｎｉｉに対
する活性方法 化合物をＰｅｓａｎｌｉ　　［１．ｌｎｌｅｅｊ，Ｄｉ
ｔ．，１４１（６）．７７５〜７８０．１９８０１の方
法に従って試験した。

結果 ２　　　　　　　　　　　　　　　〈２０毒性試験 Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｙｅ＋　ＣＤラットに例３の化合
物を４■／　ｋｇの経口用量で３０日間投与した。毒性
に基づく臨床的徴候、体重、臨床病理学または病理学に
関して処置に関連した変化は観察されなかった。

下記例により本発明に従って使用される医薬品製剤を説
明する。

注射用溶液 筋肉内注射用溶液を下記成分： 式（１）の化合物　　　　　　　　９４５重量部ジメチ
ルスルホキシド　　　　　１９．　０重量部ソルビタン
モノオレエート とうもろこし油 ４．５重量部 ６７、０重量部 １００．　０ の混合により調製できる。

注射用溶液 式（１）の化合物 Ｎ−メチルービロリドン Ｔｗｅｅｎ８０ Ｓｐｇｎ　　８０ ＭｉＨＩ７ｏ１　　　８　１　２ 錠剤 式（１）の化合物 乳糖（英国薬局方） ４８．３ ４．７ １００、０ 重量部 重量部 重量部 重量部 重量部 ミクロクリスタリンセルロース （英国薬局方）　　（　ｒＡｙｉｃｅｌ　９Ｈ　１０１
　Ｊ　）低置換ヒドロキシプ口ビルセルロース （英国薬局法（　ｒＬＨＰＣ　Ｌ■−１１」）グリコー
ル酸デンプンナトリウム （英国薬局方）　　（　ｒＥｘｐｌｏ＋ａｂＪ　）２５
．０ｍｇ ４８．５■ １０．０■ １０．０■ ３．Ｑ■ ボビドン（英国薬局方）　　（ｒＫ３ＱＪ）　　３．０
■ステアリン酸マグネシウム　　　　　０．５■（英国
薬局方） １００．　０■ 経口用懸濁系 式（１）の化合物 Ａｗｉｃｔｌ　ＲＣ　５９１ シ３糖シロップ ヒドロキシ安息香酸メチル 着色料 チェリーフレーバ Ｔｖｃｅｎ　８０ 水 注射用懸濁系 式（１）の化合物 ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） Ｔｗｅｅ＋＋　８０ ヒドロキシ安息香酸メチル 注射用水 ５０■ ７５■ ３，５ｍｌ ５■ ０。０１　％Ｗ／▼ ０．１％▼／▼ ［１．２％　▼／▼ ５ｍｌとする量 １００■ １７０■ ０．２ｘ▼／▼ ０．１％Ｗ／▼ ３ｍｌとする量 カプセル 式（１）の化合物　　　　　　　　１００■デンプン１
　５　０　０　　　　　　　　　１５（１■ステアリン
酸マグネシウム　　　　２．５■硬質ゼラチンカプセル
中に詰める。

噴霧療法用懸濁系 式（１）の化合物、無菌　　　　　　１．０■注射用水
　　　　　　　　　　ＩＱ．Ｏｍｌとする量無菌容器中
で前以て滅菌した注射用水に式（１）の化合物を分散さ
せる。無菌ガラスマンプルに無菌条件下で１０ｍｌ／ア
ンプルずつ詰め、各アンプルをガラス融封によりシール
する。

エーロゾル製剤 式（１）の化合物（微粒化）　　　　　　ｌ．ＯＬＩ！
ｇエーロゾル推進剤　　　　　　　５．０ｍｌとする量
エーロゾル推進剤中に微粉化した式（１）化合物を懸濁
させる。前以てつくったエーロゾル小缶にこの懸濁系を
弁口金を通して加圧下に５ｍｌ／缶ずつ詰める。

吸入用粉末 式（１）の化合物（微粉化）　　　　　１．０■乳糖　
　　　　　　　　　　　　　２９．０■微粉化した式（
１）化合物を乳糖とすりまぜ、配合する。得られた粉末
配合物を硬質ゼラチンカプセル殻に３０■／カプセルず
つ詰める。

点鼻剤 式（１）の化合物　　　　　　　　１００．０■ヒドロ
キシ安息香酸メチル　　　　ＩＯ．０■注射用水　　　
　　　　　　　１０．０ｍｌとする量式（Ｉ１の化合物
およびヒドロキシ安息香酸メチルを注射用水に分散させ
る。この懸濁系に適当な点滴びんに１０ｍｌ／びんずつ
詰め、滴下ノズルおよびびんのふたを施して閉じる。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬学的に許容し得る担体とともに、一般式（ I
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは 水素原子；Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基； 基ＣＯＲ＾１（Ｒ＾１はアミノまたはＣ＿１＿〜＿４ア
   ルコキシを表わす）； または 基−ＣＨ＿２Ｒ＾２（式中、Ｒ＾２はハロゲン原子、例
   えば塩素または臭素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルチオ、ま
   たはアジドを表わす） を表わし、 ＸおよびＹは各々独立して−ＣＨ−または −Ｎ−を表わし、Ｚは−ＣＲ＾３−（式中、Ｒ＾３は水
   素またはＣ＿１＿〜＿４アルキルである）を表わすか、
   あるいはＺは−Ｎ−を表わす］の化合物、あるいはその
   生理学上許容し得る塩、あるいはそのエステルまたは他
   の生理学上機能をもつその誘導体を活性成分として含有
   する動物の寄生体感染症の治療及び／又は予防用薬学的
   組成物。
2. （２）Ｒが水素原子または−ＣＯＮＨ＿２である請求項
   １の組成物。
3. （３）Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれ−Ｎ−である請求項１ま
   たは２の組成物。
4. （４）Ｘ及びＹがともに−Ｎ−でありＺが −ＣＨ−である請求項１または２の組成物。
5. （５）式（ I ）の化合物が式（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） ［式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１〜４のいずれかに
   定義したと同じ］の立体配置を有する請求項１〜４のい
   ずれかの組成物。
6. （６）寄生体感染症が￥Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ￥　
   ￥ｃａｒｉｎｉｉ￥によるものである請求項１〜５のい
   ずれかの組成物。
7. （７）寄生体感染症がトリパノソーマ感染症である請求
   項１〜５のいずれかの組成物。
8. （８）動物がヒトである請求項１〜７のいずれかの組成
   物。
9. （９）請求項１〜５のいずれかで定義された式（ I ）
   の化合物、あるいはその生理学上許容し得る塩、あるい
   はエステルまたは生理学上機能を有する誘導体、ただし
   、 （ａ）ＸとＹが両方とも窒素原子でＺが−ＣＨ−−ＣＨ
   ＿２Ｃｌまたは−ＣＯＮＨ＿２でなく、そして（ｂ）Ｘ
   が窒素原子でＹとＺ両方が−ＣＨ−を表わす場合、Ｒは
   メチル、−ＣＨ＿２Ｃｌまたはアルキルチオメチルでな
   く、そして （ｃ）Ｘ、ＹおよびＺ各々が窒素原子を表わす場合、Ｒ
   は−ＣＨ＿２Ｃｌでないことを条件とする。
10. （１０）Ｘ、Ｙ及びＺが請求項１の定義と同じであり、
    Ｒが水素原子である式（ I ）の化合物。
11. （１１）Ｘ及びＹがともに−Ｎ−であり、Ｚが−ＣＨ−
    である請求項１０の化合物。
12. （１２）Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれ−Ｎ−である請求項１
    ０の化合物。
13. （１３）（±）−（１￥Ｒ￥＾＊，２￥Ｓ￥＾＊，３￥
    Ｒ￥＾＊）−３−（６−アミノ−９￥Ｈ￥−プリン−９
    −イル）−１，２−シクロペンタンジオール； （±）−（１￥Ｒ￥＾＊，２￥Ｓ￥＾＊，３￥Ｓ￥＾＊
    ）−３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１
    ，２−シクロペンタンジオール；および （±）−（１￥Ｒ￥＾＊，２￥Ｓ￥＾＊，３￥Ｒ￥＾＊
    ）−３−（７−アミノ−３￥Ｈ￥−１，２，３−トリア
    ゾロ−（４，５−ｄ）ピリミジン−３−イル）−１，２
    −シクロペンタンジオール。
14. （１４）（Ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは式（ I ）に対して定義
    した通りである）の化合物をヒドロキシル化する； （Ｂ）Ｚが−ＣＨ−である化合物をつくるには式（III
    ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ、Ｘ、およびＹは式（ I ）に対して定義し
    た通りであり、Ｌは−ＮＨ＿２により置換しうる脱離基
    である）の化合物をアミノ化する； （Ｃ）Ｒがハロメチルである化合物をつくるには、式（
    IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ、ＹおよびＺは式（ I ）に対して定義した
    通りである）の化合物をハロゲン化剤と反応させる； （Ｄ）式（ I ）で表わされる化合物の一つを式（ I ）
    の異なる化合物に相互変換する； ことからなる請求項８〜１３のいずれかに定義した式（
    I ）の化合物の製造法。