JPH0224275B2 - - Google Patents
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- JPH0224275B2 JPH0224275B2 JP57138642A JP13864282A JPH0224275B2 JP H0224275 B2 JPH0224275 B2 JP H0224275B2 JP 57138642 A JP57138642 A JP 57138642A JP 13864282 A JP13864282 A JP 13864282A JP H0224275 B2 JPH0224275 B2 JP H0224275B2
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Description
本発明は、5′―置換２―（３―チエニル）―プ
ロピオン酸、その製法及びこの化合物を含有する
医薬品に関する。本発明の化合物は、抗炎症作用
をし、従つて医学及び獣医学における種種の疾病
の治療に使用される。これは次の一般式に相当
する： 〔式中R1はＨ―原子、直鎖又は分枝鎖のC1〜6
―アルカノイル―、C1〜6―アルキル―又はフエニ
ルアルカノイル―又はフエニルアルキル基（これ
らのアルキル分はＣ―原子１〜６個を有し、フエ
ニル基中には１〜３個のハロゲン、１〜３個の
C1〜4―アルキル―又はC1〜4―アルコキシ置換分を
有している）、殊にイソブチル―、ベンジル―、
イソブチリル―、ベンゾイル―、４―クロルベン
ゾイル、４―メチルベンゾイル―又は２，４―ジ
クロルベンゾイル―基を表わす〕。 これらの化合物の薬学的目的に好適な塩、例え
ば無害のカチオン例えば金属、例えばナトリウ
ム、リチウム、カリウム、マグネシウム又は無害
の有機塩基、例えばアミン塩基、例えばエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン及びリジンとの
塩も本発明に属する。 本発明の化合物の製法は次の式によつて示され
る： ３―チエニルマロン酸ジメチルから出発し、こ
れを第１段階でこのマロン酸エステルのCH―基
を沃化メチルで処理するのが有利である。反応
は、固相から液相への転移を可能とする条件下に
進行する。固体塩基として炭酸カリウム及び水酸
化カリウムよりなる混合物を使用する。有機溶剤
としては、トルオール、ベンゾール又は他の極性
の低い溶剤が用いられ、トリオールが最適であ
る。相転移のための触媒としては、この目的に好
適な４級アンモニウム塩がこれに該当し、酸性の
硫酸テトラブチルアンモニウム（TBAB）が最
適である。 この方法の第２段階では、２―メチル―２―
（3′―チエニル）マロン酸ジエチルを常法で加水
分解する。この目的のために、化合物を還流冷却
器を付してエタノール性水酸化カリウム溶液中で
煮沸する。この際、生じる２―（3′―チエニル）
マロン酸の１個のカルボキシル基の部分的脱カル
ボキシル化も起こり得、これは常法で単離され
る。加水分解生成物は、後処理せずに真空中（約
20mmHg）で加熱することにより脱カルボキシル
化され、引続き真空中での蒸留により精製され
る。こうして、相応する２―（3′―チエニル）プ
ロピオン酸が生じる。 第３段階で、この酸を適当な酸クロリド（例え
ば塩化イソブチリル又は塩化ベンゾイル）でフリ
ーデル―クラフツ―反応の条件下に、即ち触媒と
してのルイス酸の存在で、特に塩化アルミニウム
の存在で、適当な有機溶剤（塩化メチレン、硫化
炭素等）中で、処理する。この種の反応にとつて
慣用の処理の後に、粗生成物が得られるから、こ
れを結晶化、シリカゲルでのカラムクロマトグラ
フイ又は他の有機合成で慣用の方法で精製する。
こうして、本発明の目的物である相応する２―
（5′―アシル―3′―チエニル）プロピオン酸が得
られる。 このアシル化合物から、同様に本発明の目的物
である２―（5′―アルキル―もしくはアラルキル
―3′―チエニル）―プロピオン酸を、ウオルフ―
キツシユナー法で即ち、２―（5′―アシル―3′―
チエニル）―プロピオン酸をヒドラジンヒドレー
ト、水酸化カリウム及びエチレングリコールの存
在で長時間沸騰させることにより、製造すること
ができる。この種の反応にとつて慣用の処理によ
り、最終生成物の高度真空中での蒸留又はシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフイにより精製す
る。 本発明の目的物である化合物、殊に２―（5′―
ベンゾイル―３―チエニル）―プロピオン酸
（）及び２―（5′―（4″―クロルベンゾイル）
―3′―チエニル）―プロピオン酸（）は、哺乳
動物において抗炎症作用をし、従つて、関節炎、
リウマチ及び他の炎症性疾患の治療の際に有用で
ある。 薬学的試験は、ラツテ及びマウスで実施した。
消炎作用に関する試験では、ラツテの脚及び背部
でのカラーゲーニン浮腫―テスト
（Carageeninodem―Test）を使用した。鎮痛作
用の測定のために、マウスを酢酸注射後の身体の
捩転及び熱プレート―テストで試験した。 抗炎症作用の測定のために、ラツテ脚浮腫―テ
ストを用いた。浮腫は、カラーゲーニンで誘発さ
せた。試験物質を経口投与した。浮腫体積を３時
間後にプレチスモグラフイ
（plethysmsgraphisch）で測定した。 これら化合物の消炎作用に関する試験のため
に、更に、ラツテの背部でのカラーゲーニン膿瘍
―テストを用いた。この場合、膿瘍の重量を試験
物質適用後24時間に測定した。 これら２種のテストで、結果を、浮腫又は膿瘍
の発生に対する抑制率（％）で表現した。対照群
と比べて、30％を上回る抑制率が得られた。 鎮痛作用に関する試験は、酢酸―及び熱のプレ
ート―テストを用いて行なつた。 これら２種のテストでは、試験物質の鎮痛作用
は、化学的又は熱的な疼通刺激の多かれ少なかれ
強力な優れた抑制に基づき評価した： 酢酸―テストでは、稀酢酸腹腔内適用後30分以
内の捩転（伸展）の回数を測定した。鎮痛作用の
試験のために、熱プレート―テストを用いる。こ
こでは、疼痛刺激は熱による。動物の刺激に対す
る反応（脚をなめる）までの時間（秒）を測定す
る。 抗炎症作用に関する試験の結果に相応して、こ
れら２つのテストでは、試験物質の鎮痛効果が殊
に化合物及びで検出できた。 これら化合物の薬理学的作用は、経口又は非経
口適用によつて効果を示すだけでなく、経腸並び
に局所適用によつても発揮される。 適用量は、6.25mg／Kg〜100mg／Kgの間で変動
するが、LD50（400mg／Kg〜1500mg／Kg）よりは
大幅に下回わり、このことは高い治療指数を示し
ている。 作用の最大強度および最小強度は、R1基に依
り決まり、それがベンゾイルである場合に、作用
は最大である。ベンゾイル基内の、ハロゲンの存
在または欠如も、同様に、その作用に影響を及ぼ
す。化合物を用いて得られた優れた結果ならび
に、その物質の低いED50が明らかになつた。こ
のことは、その顕著な鎮痛―抗炎症性作用を証明
している。そのハロゲン誘導体（）について言
うならば、これもまた、化合物に劣らない顕著
な薬理学的作用を有する。 試験されたその他の化合物は、一時的なもので
はあるが様々な作用を示している。化合物（実
施例７）は、化合物と非常に類似しており、な
お最も慣用されている。従つて、ベンゾイル基が
他の基（例えば、イソブチル基）に優越すること
を証明している。 人間においては、これらの物質（特におよび
）の通常の１日量は、１日３回で0.5mg／Kg〜
25mg／Kgの範囲内（平均値10mg／Kg）であり得
る。 従つて、本発明の方法は、特に次の化学式の化
合物： および次の化学式の化合物： を得ることを目的としている。これら物質は、そ
の強力な消炎作用に基づき重要な抗炎症剤であ
る。 次の実施例につき本発明を説明するが本発明は
それのみに限定されるものではない。 実施例 １ ２―メチル―２―（3′―チエニル）マロン酸メ
チルの取得 還流冷却器、撹拌機、および滴加ロートを備え
た、１の三頚丸底フラスコ内に、２―（3′―チ
エニル）マロン酸メチル44.9ｇ（エチルエステル
0.21モル）、無水K2CO331.8ｇ（0.23モル）、およ
び蒸留されたベンゼン500mlを入れる。それを充
分に撹拌し、微細に粉砕された85％KOH12.65ｇ
（0.23モル）を、注意深く添加する。その結果得
られた懸濁液を、先ず最初に緩徐に加熱し、次
に、還流下に加熱する。懸濁液は撹拌が困難とな
り、最後に粘性のペーストが得られる（10分の還
流）。これを冷却させ、重硫酸テトラブチルアン
モニウム1.56ｇ（0.0045モル）を添加し、さら
に、強力な撹拌を維持しながら、沃化メチル47.0
ｇ（0.33モル）を、15分間にわたつて滴下する。
この最後の試薬が添加される際に、その反応混合
物の顕著な液体化が観察される。引続きこれを60
℃の水浴上で７時間加熱する。これを冷却させ、
濾過し、ベンゼン相を回転蒸発器で除去する。精
製されていない粗生成物43.8ｇ（約0.171モル、
83％）が得られる。 IR（フイルム）：3110，2980，2950，2900，
1740，1540，1460，1375，1260，1220，
1180，1100，1010，860，780cm-1 NMR（CCl4）： 7.05―7.20ppm、comp(3)Ｈ、チオフエン、 4.08 Ｃ（2.6）CH2エチルエステル、 3.72 Ｓ（2.1）メチルエステル、 1.78 Ｓ(3)メチル、 1.18 ｔ（4.0）エチルエステル。 実施例 ２ ２―（3′―チエニル）プロピオン酸 250mlのフラスコ内に、実施例１で得られた生
成物42.0ｇ及びレンズ豆状のKOH27.0ｇ（0.110
モル）、エタノール68ml、水34mlを入れる。４時
間にわたつて還流下に加熱し、それを冷却させ、
全てのアルコールを回転蒸発器で除去し、水を添
加し、濃HClを用いてPH＝１となるまで酸性に
し、外から水で冷やす。ある程度の時間が経過し
たのち、黄色を帯びた固体として、粗製２―メチ
ル―２―２（3′―チエニル）マロン酸が沈殿する。
上記粗生成物から24.0ｇを真空蒸留装置内に入
れ、シリコン浴内で180℃に加熱する。固体が融
解すると直ちに、CO2の著るしい発生が認められ
る。この発生が弱まつた時に、その系に、半時間
にわたつて25mmHgの真空を適用する。それを冷
却させ、その結果得られた油状物を真空中で蒸発
させる。こうして、帯黄色の油状物16.87ｇ
（0.108モル、90％）が得られる。 沸点＝114―115゜／0.10mmHg IR（フイルム）：3600―2200，1710，1530，
1415，1375，1230，1150，910，760，665
cm-1 実施例 ３ ２―（3′―チエニル）プロピオン酸と種々の酸
クロリドとの間のフリーデル．クラフツ反応
（一般的方法） 磁気撹拌器、塩化カルシウム管、および滴加ロ
ートを備えた三頸フラスコ内に、充分に粉砕さ
れ、500／ｘ mlの純粋な塩化メチレン中に懸濁
させた無水AlCl32.5／ｘモルを入れ、０℃の浴で
外から冷やす。実施例２で得られた酸１／ｘモル
を加える。 これが冷えたのち、添加ロートより、3000／ｘ
mlの純粋な塩化メチレンに溶かされた酸クロリ
ド１／ｘモルを添加する。引続き更にCH2Cl2
2000／ｘ mlを加え、特に各々の化合物の製造に
関して指持された時間を通じて、０℃で撹拌す
る。その反応生成物を、充分量の水に注ぐことに
より加水分解し、塩化メチレンにより充分抽出
し、その後有機相をNaOHの希溶液で抽出し、
水相を酸性にし、CH2Cl2で抽出し、乾燥させ溶
媒を溜去する。こうして得られた粗生成物を、更
に精製する（後述の実施例を参照）。この例で
「／ｘ」は、酸１モルに対する割合を意味する。 実施例 ４ ２―（5′―ベンゾイル―3′―チエニル）プロピ
オン酸（）の取得 実施例３の方法に従つて、次の量を用いる： AlCl3 22.0ｇ（160.4ｍモル）、 CH2Cl2 65ml 塩化ベンゾイル 9.1ｇ（64.1ｍモル）、 ２―（3′―チエニル）プロピオン酸10.0ｇ
（64.1ｍモル）、 CH2Cl2 300ml 反応時間：３時間 こうして得られた粗生成物を、ヘキサンで処理
する。 収量：65％ NMR（CD3COCD3）： 8.30s（広幅）Ｈ酸 7.00―7.35、comp.(3)Ｈチオフエン、 3.70c(1)（Ｊ＝7H2）Ｈメチン、 1.33d(3)（Ｊ＝7H2）Ｈメチル。 元素分析（C7H8O2S）： 計算値 実測値 Ｃ 53.85％ 53.56％ Ｈ 5.20％ 5.19％ Ｓ 20.51％ 20.58％ 実施例 ５ ２―（5′―（4″―クロル）ベンゾイル―3′チエ
ニル）プロピオン酸（）の取得 実施例３の方法に従つて、次の量を用いる： 出発（最初の）酸6.00ｇ（38.2ｍモル）、 ４―クロルベンゾイルクロリド6.72ｇ（38.2ｍ
モル）、 AlCl312.81ｇ（96.0ｍモル）、 CH2Cl2 210ml、 反応時間：４時間 この反応において得られた粗生成物を、カラム
クロマトグラフイーにより精製する。固定吸着相
としてメルクのSiO2（Kieselgel60、粒度0.063―
0.200mm）を用い、溶出剤として、ベンゼン：酢
酸エチル：酢酸の85：７：８の混合物を用いる。 この物質のRF値は、約0.20である。 収量：85％ 融点：66―68℃ IR（KBr）：3110，3300，2200，1705，1640，
1535，1450，1420，1285，1250，1120，
925，880，710cm-1 NMR（CD3COCD3）： 7.95―7.50ppm、comp(7)Ｈ芳香族、 3.89 ｃ (1)Ｈメチン、 1.46 ｄ (3)Ｈメチル、 元素分析（C14H12O3S）： 計算値 実測値 Ｃ 64.62％ 63.34％ Ｈ 4.62％ 4.66％ Ｓ 12.31％ 12.46％ 実施例 ６ ２―（5′―（2″，4″―ジクロル）ベンゾイル―
3′―チエニル）プロピオン酸（）の取得 実施例３の方法に従つて、次の量を用いる： （出発）酸7.00ｇ（44.9ｍモル） ２，４―ジクロルベンゾイルクロリド9.41ｇ
（44.9ｍモル） AlCl314.97ｇ（110ｍモル） CH2Cl2 300ml 反応時間：４時間 粗生成物は、カラムクロマトグラフイーによ
り、600ｇのSiO2を用い、さらに溶出剤として、
実施例４に記述されているものを用いて、精製す
る。 重量8.85ｇ（30.0ｍモル、78％）の半固体の透
明な油状物が得られ、これを、急速に凝固させる
ためにヘキサンによつて処理すると、白色を帯び
た固体が得られる。 融点＝112―114℃ IR（KBr）：3300―2200，3100，2990，2940，
1715，1645，1595，1420，1310，1295，
1240，1200，1120，1090，935，855，780，
750，670cm-1 NMR（CD3COCD3）： 1.46d (3)Ｈメチル、 3.88c (1)メチン、 7.5―7.88comp (5)ベンゼンおよびチオフ
エン 9.3広幅(1) Ｈカルボキシル、 元素分析（C14H11ClO3S）： 計算値 実測値 Ｃ 51.06％ 50.85％ Ｈ 3.04％ 3.14％ Ｓ 9.73％ 9.69％ Cl21.58％ 21.42％ 実施例 ７ ２―（5′―（4″―メチル）ベンゾイル―3′チエ
ニル）プロピオン酸（）の取得 次の量を使用し、実施例３の方法に従つて行
う： （出発）酸4.00ｇ（25.6ｍモル） ４―メチル―ベンゾイル酸クロリド3.96ｇ
（25.6ｍ） AlCl38.54ｇ（64ｍモル） CH2Cl3 60ml 反応時間：３時間 得られた油状物を、ヘキサンを用いて処理す
る。重量3.99ｇ（14.6ｍモル、57％）の象牙色の
固体が得られるからこれを、30mmφのカラムおよ
び100ｇのSiO2を用いるカラムクロマトグラフイ
ーにより精製する。 融点＝104―107℃ IR（KBr）：3300―2200，3110，2990，2940，
1715，1640，1615，1420，1315，1300，
1285，1245，1200，1185，1120，935，
840，785，750，670cm-1 NMR（CD3COCD3）： 1.46d(3)Ｈメチル 2.41s(3)Ｈメチルオフエン、 3.92c(1)Ｈメチン、 7.3―7.8、comp(6)チオフエンおよびベン
ゼン、 7.0―9.6広幅(1) Ｈカルボキシル基 元素分析（C15H14O3S）： 計算値 実測値 Ｃ 65.69％ 65.42％ Ｈ 5.11％ 5.25％ Ｓ 11.68％ 11.56％ 実施例 ８ ２―（5′―イソブチリル―3′―チエニル）プロ
ピオン酸（）の取得 次の試薬および量を用いて、実施例３の方法を
用いる。： AlCl334.0ｇ（0.253モル） ２―（3′―チエニル）プロピオン酸15.71ｇ
（0.101モル） 塩化イソブチリル10.72ｇ（0.101モル） CH2Cl2 350ml 反応温度：０℃ ２時間にわたる試薬の添加 反応時間：１時間 20.27ｇの粗生成物が得られる。これを前記実
施例におけると同様に、カラムクロマトグラフイ
ーにより精製すると、17ｇが残る。 収量：74％ IR（フイルム）：3700―3300，2980，1710，
1660，1420，1200cm-1 NMR（CD3COCD3）： 8.02s(1)広幅、2H添加時に消失、 7.83d(1)Ｈ、チオフエン（２位） 7.60d(1)Ｈ、チオフエン（４位） 3.92c(1)CH3―CH―COOH 3.48ｍ(1)（CH3）2 CH―CO― 1.53d(3)ＣH3 ―CH―COOH 1.20d(6)ＣH3 ―CH―CO― 元素分析（C11H14O3S）： 計算値 実測値 Ｃ 58.39％ 58.51％ Ｈ 6.24％ 6.20％ Ｓ 14.17％ 14.32％ 実施例 ９ ２―（5′―イソブチリル―3′―チエニル）プロ
ピオン酸（）の取得 ２―（5′―イソブチリル―3′―チエニル）プロ
ピオン酸17.71ｇ（0.0783モル）、ジエチレングリ
コール55ml、85％KOH12.0ｇ（0.214モル）およ
びヒドラジンヒドレート10.5ｇ（0.210モル）を、
250mlの丸底フラスコに入れる。このフラスコに、
ジ―ンスターク（Dean―Stark）の分離器（事前
に25mlのジエチレングリコールを満たした）を連
結した、シリコン浴中で、窒素の発生が開始する
まで、140℃で加熱する。このN2―発生がかなり
一定の量になつた時に、反応温度を200℃に上げ
る。その反応性混合物は静かに沸騰し、分離器内
への水の発散が認められる。８時間後に、その混
合物を冷却させ、豊富な水で希釈し、酸性にす
る。エーテルでの抽出後に、14.59ｇの粗生成物
が得られる。これを、減圧下で蒸留させる。 収量：78％ 沸点＝154―155℃／0.10mmHg IR（フイルム）：3600―2200，2960，1710，
1460，1215，910cm-1 NMR（CD3COCD3）： 9.71s広幅(1)、2H添加時に消失、 7.00s(1)Ｈ、チオフエン（２位） 6.80s(1)Ｈ、チオフエン（４位） 3.73c(1)CH3―ＣＨ―COOH、 2.63d(2)（CH3）2―CH―ＣH2 ―、 1.84ｍ(1)（CH3）2―ＣＨ―CH2―、 1.42d(3)ＣH3 ―CH―COOH、 0.92d(6)（CH3）2―CH―CH2、 元素分析（C11H16O2S）： 計算値 実測値 Ｃ 62.23％ 62.49％ Ｈ 7.60％ 7.80％ Ｓ 15.10％ 15.40％ 実施例 10 ２―（5′―ベンジル―3′―チエニル）プロピオ
ン酸（）の取得 実施例９において指示された方法に従う。 ２―（5′―ベンゾイル―3′―チエニル）プロピ
オン酸1.70ｇ（6.54ｍモル）、 ジエチレングリコール40ml、 8.5％KOH1.72ｇ（26.126ｍモル）、 ヒドラジンヒドレート1.26ｇ（26.16ｍモル）、 1.5ｇの粗生成物が得られる。この粗生成物か
らクロマトグラムを作る。SiO2 150ｇ、充填カ
ラム、溶出剤としてベンゼン：酢酸エチル：酢酸
85：７：８の混合物を用いる。橙色の粘性を有す
る油状物が得られる。これは、時間の経過に伴つ
て凝固する。 収量：2.04ｇ（4.23ｍモル、65％） 融点＝47―55℃ IR（フイルム）：3500―2300，1715，1610，
1590，1560，1500，1460，1285，1235，
1070，930，700cm-1 NMR（CD3COCD3）： 10.12s(1)広幅、D2O添加時に消失、 7.38s(5)Ｈベンゼン 7.12d(1)Ｈ、チオフエン（２位） 7.01d(1)Ｈ、チオフエン（４位） 4.10s(2)Ｈベンゼン 3.81c(1)Ｈメチン 1.42d(3)Ｈメチル 元素分析（C14H14O2S）： 計算値 実測値 Ｃ 68.22％ 68.39％ Ｈ 5.73％ 5.78％ Ｓ 12.99％ 12.87％ これらの実施例に記載された化合物の大部分
を、前記の規準に従つて、薬理学的および毒物学
的に（LD50）試験した。得られた結果を次の表
にまとめる。
ロピオン酸、その製法及びこの化合物を含有する
医薬品に関する。本発明の化合物は、抗炎症作用
をし、従つて医学及び獣医学における種種の疾病
の治療に使用される。これは次の一般式に相当
する： 〔式中R1はＨ―原子、直鎖又は分枝鎖のC1〜6
―アルカノイル―、C1〜6―アルキル―又はフエニ
ルアルカノイル―又はフエニルアルキル基（これ
らのアルキル分はＣ―原子１〜６個を有し、フエ
ニル基中には１〜３個のハロゲン、１〜３個の
C1〜4―アルキル―又はC1〜4―アルコキシ置換分を
有している）、殊にイソブチル―、ベンジル―、
イソブチリル―、ベンゾイル―、４―クロルベン
ゾイル、４―メチルベンゾイル―又は２，４―ジ
クロルベンゾイル―基を表わす〕。 これらの化合物の薬学的目的に好適な塩、例え
ば無害のカチオン例えば金属、例えばナトリウ
ム、リチウム、カリウム、マグネシウム又は無害
の有機塩基、例えばアミン塩基、例えばエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン及びリジンとの
塩も本発明に属する。 本発明の化合物の製法は次の式によつて示され
る： ３―チエニルマロン酸ジメチルから出発し、こ
れを第１段階でこのマロン酸エステルのCH―基
を沃化メチルで処理するのが有利である。反応
は、固相から液相への転移を可能とする条件下に
進行する。固体塩基として炭酸カリウム及び水酸
化カリウムよりなる混合物を使用する。有機溶剤
としては、トルオール、ベンゾール又は他の極性
の低い溶剤が用いられ、トリオールが最適であ
る。相転移のための触媒としては、この目的に好
適な４級アンモニウム塩がこれに該当し、酸性の
硫酸テトラブチルアンモニウム（TBAB）が最
適である。 この方法の第２段階では、２―メチル―２―
（3′―チエニル）マロン酸ジエチルを常法で加水
分解する。この目的のために、化合物を還流冷却
器を付してエタノール性水酸化カリウム溶液中で
煮沸する。この際、生じる２―（3′―チエニル）
マロン酸の１個のカルボキシル基の部分的脱カル
ボキシル化も起こり得、これは常法で単離され
る。加水分解生成物は、後処理せずに真空中（約
20mmHg）で加熱することにより脱カルボキシル
化され、引続き真空中での蒸留により精製され
る。こうして、相応する２―（3′―チエニル）プ
ロピオン酸が生じる。 第３段階で、この酸を適当な酸クロリド（例え
ば塩化イソブチリル又は塩化ベンゾイル）でフリ
ーデル―クラフツ―反応の条件下に、即ち触媒と
してのルイス酸の存在で、特に塩化アルミニウム
の存在で、適当な有機溶剤（塩化メチレン、硫化
炭素等）中で、処理する。この種の反応にとつて
慣用の処理の後に、粗生成物が得られるから、こ
れを結晶化、シリカゲルでのカラムクロマトグラ
フイ又は他の有機合成で慣用の方法で精製する。
こうして、本発明の目的物である相応する２―
（5′―アシル―3′―チエニル）プロピオン酸が得
られる。 このアシル化合物から、同様に本発明の目的物
である２―（5′―アルキル―もしくはアラルキル
―3′―チエニル）―プロピオン酸を、ウオルフ―
キツシユナー法で即ち、２―（5′―アシル―3′―
チエニル）―プロピオン酸をヒドラジンヒドレー
ト、水酸化カリウム及びエチレングリコールの存
在で長時間沸騰させることにより、製造すること
ができる。この種の反応にとつて慣用の処理によ
り、最終生成物の高度真空中での蒸留又はシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフイにより精製す
る。 本発明の目的物である化合物、殊に２―（5′―
ベンゾイル―３―チエニル）―プロピオン酸
（）及び２―（5′―（4″―クロルベンゾイル）
―3′―チエニル）―プロピオン酸（）は、哺乳
動物において抗炎症作用をし、従つて、関節炎、
リウマチ及び他の炎症性疾患の治療の際に有用で
ある。 薬学的試験は、ラツテ及びマウスで実施した。
消炎作用に関する試験では、ラツテの脚及び背部
でのカラーゲーニン浮腫―テスト
（Carageeninodem―Test）を使用した。鎮痛作
用の測定のために、マウスを酢酸注射後の身体の
捩転及び熱プレート―テストで試験した。 抗炎症作用の測定のために、ラツテ脚浮腫―テ
ストを用いた。浮腫は、カラーゲーニンで誘発さ
せた。試験物質を経口投与した。浮腫体積を３時
間後にプレチスモグラフイ
（plethysmsgraphisch）で測定した。 これら化合物の消炎作用に関する試験のため
に、更に、ラツテの背部でのカラーゲーニン膿瘍
―テストを用いた。この場合、膿瘍の重量を試験
物質適用後24時間に測定した。 これら２種のテストで、結果を、浮腫又は膿瘍
の発生に対する抑制率（％）で表現した。対照群
と比べて、30％を上回る抑制率が得られた。 鎮痛作用に関する試験は、酢酸―及び熱のプレ
ート―テストを用いて行なつた。 これら２種のテストでは、試験物質の鎮痛作用
は、化学的又は熱的な疼通刺激の多かれ少なかれ
強力な優れた抑制に基づき評価した： 酢酸―テストでは、稀酢酸腹腔内適用後30分以
内の捩転（伸展）の回数を測定した。鎮痛作用の
試験のために、熱プレート―テストを用いる。こ
こでは、疼痛刺激は熱による。動物の刺激に対す
る反応（脚をなめる）までの時間（秒）を測定す
る。 抗炎症作用に関する試験の結果に相応して、こ
れら２つのテストでは、試験物質の鎮痛効果が殊
に化合物及びで検出できた。 これら化合物の薬理学的作用は、経口又は非経
口適用によつて効果を示すだけでなく、経腸並び
に局所適用によつても発揮される。 適用量は、6.25mg／Kg〜100mg／Kgの間で変動
するが、LD50（400mg／Kg〜1500mg／Kg）よりは
大幅に下回わり、このことは高い治療指数を示し
ている。 作用の最大強度および最小強度は、R1基に依
り決まり、それがベンゾイルである場合に、作用
は最大である。ベンゾイル基内の、ハロゲンの存
在または欠如も、同様に、その作用に影響を及ぼ
す。化合物を用いて得られた優れた結果ならび
に、その物質の低いED50が明らかになつた。こ
のことは、その顕著な鎮痛―抗炎症性作用を証明
している。そのハロゲン誘導体（）について言
うならば、これもまた、化合物に劣らない顕著
な薬理学的作用を有する。 試験されたその他の化合物は、一時的なもので
はあるが様々な作用を示している。化合物（実
施例７）は、化合物と非常に類似しており、な
お最も慣用されている。従つて、ベンゾイル基が
他の基（例えば、イソブチル基）に優越すること
を証明している。 人間においては、これらの物質（特におよび
）の通常の１日量は、１日３回で0.5mg／Kg〜
25mg／Kgの範囲内（平均値10mg／Kg）であり得
る。 従つて、本発明の方法は、特に次の化学式の化
合物： および次の化学式の化合物： を得ることを目的としている。これら物質は、そ
の強力な消炎作用に基づき重要な抗炎症剤であ
る。 次の実施例につき本発明を説明するが本発明は
それのみに限定されるものではない。 実施例 １ ２―メチル―２―（3′―チエニル）マロン酸メ
チルの取得 還流冷却器、撹拌機、および滴加ロートを備え
た、１の三頚丸底フラスコ内に、２―（3′―チ
エニル）マロン酸メチル44.9ｇ（エチルエステル
0.21モル）、無水K2CO331.8ｇ（0.23モル）、およ
び蒸留されたベンゼン500mlを入れる。それを充
分に撹拌し、微細に粉砕された85％KOH12.65ｇ
（0.23モル）を、注意深く添加する。その結果得
られた懸濁液を、先ず最初に緩徐に加熱し、次
に、還流下に加熱する。懸濁液は撹拌が困難とな
り、最後に粘性のペーストが得られる（10分の還
流）。これを冷却させ、重硫酸テトラブチルアン
モニウム1.56ｇ（0.0045モル）を添加し、さら
に、強力な撹拌を維持しながら、沃化メチル47.0
ｇ（0.33モル）を、15分間にわたつて滴下する。
この最後の試薬が添加される際に、その反応混合
物の顕著な液体化が観察される。引続きこれを60
℃の水浴上で７時間加熱する。これを冷却させ、
濾過し、ベンゼン相を回転蒸発器で除去する。精
製されていない粗生成物43.8ｇ（約0.171モル、
83％）が得られる。 IR（フイルム）：3110，2980，2950，2900，
1740，1540，1460，1375，1260，1220，
1180，1100，1010，860，780cm-1 NMR（CCl4）： 7.05―7.20ppm、comp(3)Ｈ、チオフエン、 4.08 Ｃ（2.6）CH2エチルエステル、 3.72 Ｓ（2.1）メチルエステル、 1.78 Ｓ(3)メチル、 1.18 ｔ（4.0）エチルエステル。 実施例 ２ ２―（3′―チエニル）プロピオン酸 250mlのフラスコ内に、実施例１で得られた生
成物42.0ｇ及びレンズ豆状のKOH27.0ｇ（0.110
モル）、エタノール68ml、水34mlを入れる。４時
間にわたつて還流下に加熱し、それを冷却させ、
全てのアルコールを回転蒸発器で除去し、水を添
加し、濃HClを用いてPH＝１となるまで酸性に
し、外から水で冷やす。ある程度の時間が経過し
たのち、黄色を帯びた固体として、粗製２―メチ
ル―２―２（3′―チエニル）マロン酸が沈殿する。
上記粗生成物から24.0ｇを真空蒸留装置内に入
れ、シリコン浴内で180℃に加熱する。固体が融
解すると直ちに、CO2の著るしい発生が認められ
る。この発生が弱まつた時に、その系に、半時間
にわたつて25mmHgの真空を適用する。それを冷
却させ、その結果得られた油状物を真空中で蒸発
させる。こうして、帯黄色の油状物16.87ｇ
（0.108モル、90％）が得られる。 沸点＝114―115゜／0.10mmHg IR（フイルム）：3600―2200，1710，1530，
1415，1375，1230，1150，910，760，665
cm-1 実施例 ３ ２―（3′―チエニル）プロピオン酸と種々の酸
クロリドとの間のフリーデル．クラフツ反応
（一般的方法） 磁気撹拌器、塩化カルシウム管、および滴加ロ
ートを備えた三頸フラスコ内に、充分に粉砕さ
れ、500／ｘ mlの純粋な塩化メチレン中に懸濁
させた無水AlCl32.5／ｘモルを入れ、０℃の浴で
外から冷やす。実施例２で得られた酸１／ｘモル
を加える。 これが冷えたのち、添加ロートより、3000／ｘ
mlの純粋な塩化メチレンに溶かされた酸クロリ
ド１／ｘモルを添加する。引続き更にCH2Cl2
2000／ｘ mlを加え、特に各々の化合物の製造に
関して指持された時間を通じて、０℃で撹拌す
る。その反応生成物を、充分量の水に注ぐことに
より加水分解し、塩化メチレンにより充分抽出
し、その後有機相をNaOHの希溶液で抽出し、
水相を酸性にし、CH2Cl2で抽出し、乾燥させ溶
媒を溜去する。こうして得られた粗生成物を、更
に精製する（後述の実施例を参照）。この例で
「／ｘ」は、酸１モルに対する割合を意味する。 実施例 ４ ２―（5′―ベンゾイル―3′―チエニル）プロピ
オン酸（）の取得 実施例３の方法に従つて、次の量を用いる： AlCl3 22.0ｇ（160.4ｍモル）、 CH2Cl2 65ml 塩化ベンゾイル 9.1ｇ（64.1ｍモル）、 ２―（3′―チエニル）プロピオン酸10.0ｇ
（64.1ｍモル）、 CH2Cl2 300ml 反応時間：３時間 こうして得られた粗生成物を、ヘキサンで処理
する。 収量：65％ NMR（CD3COCD3）： 8.30s（広幅）Ｈ酸 7.00―7.35、comp.(3)Ｈチオフエン、 3.70c(1)（Ｊ＝7H2）Ｈメチン、 1.33d(3)（Ｊ＝7H2）Ｈメチル。 元素分析（C7H8O2S）： 計算値 実測値 Ｃ 53.85％ 53.56％ Ｈ 5.20％ 5.19％ Ｓ 20.51％ 20.58％ 実施例 ５ ２―（5′―（4″―クロル）ベンゾイル―3′チエ
ニル）プロピオン酸（）の取得 実施例３の方法に従つて、次の量を用いる： 出発（最初の）酸6.00ｇ（38.2ｍモル）、 ４―クロルベンゾイルクロリド6.72ｇ（38.2ｍ
モル）、 AlCl312.81ｇ（96.0ｍモル）、 CH2Cl2 210ml、 反応時間：４時間 この反応において得られた粗生成物を、カラム
クロマトグラフイーにより精製する。固定吸着相
としてメルクのSiO2（Kieselgel60、粒度0.063―
0.200mm）を用い、溶出剤として、ベンゼン：酢
酸エチル：酢酸の85：７：８の混合物を用いる。 この物質のRF値は、約0.20である。 収量：85％ 融点：66―68℃ IR（KBr）：3110，3300，2200，1705，1640，
1535，1450，1420，1285，1250，1120，
925，880，710cm-1 NMR（CD3COCD3）： 7.95―7.50ppm、comp(7)Ｈ芳香族、 3.89 ｃ (1)Ｈメチン、 1.46 ｄ (3)Ｈメチル、 元素分析（C14H12O3S）： 計算値 実測値 Ｃ 64.62％ 63.34％ Ｈ 4.62％ 4.66％ Ｓ 12.31％ 12.46％ 実施例 ６ ２―（5′―（2″，4″―ジクロル）ベンゾイル―
3′―チエニル）プロピオン酸（）の取得 実施例３の方法に従つて、次の量を用いる： （出発）酸7.00ｇ（44.9ｍモル） ２，４―ジクロルベンゾイルクロリド9.41ｇ
（44.9ｍモル） AlCl314.97ｇ（110ｍモル） CH2Cl2 300ml 反応時間：４時間 粗生成物は、カラムクロマトグラフイーによ
り、600ｇのSiO2を用い、さらに溶出剤として、
実施例４に記述されているものを用いて、精製す
る。 重量8.85ｇ（30.0ｍモル、78％）の半固体の透
明な油状物が得られ、これを、急速に凝固させる
ためにヘキサンによつて処理すると、白色を帯び
た固体が得られる。 融点＝112―114℃ IR（KBr）：3300―2200，3100，2990，2940，
1715，1645，1595，1420，1310，1295，
1240，1200，1120，1090，935，855，780，
750，670cm-1 NMR（CD3COCD3）： 1.46d (3)Ｈメチル、 3.88c (1)メチン、 7.5―7.88comp (5)ベンゼンおよびチオフ
エン 9.3広幅(1) Ｈカルボキシル、 元素分析（C14H11ClO3S）： 計算値 実測値 Ｃ 51.06％ 50.85％ Ｈ 3.04％ 3.14％ Ｓ 9.73％ 9.69％ Cl21.58％ 21.42％ 実施例 ７ ２―（5′―（4″―メチル）ベンゾイル―3′チエ
ニル）プロピオン酸（）の取得 次の量を使用し、実施例３の方法に従つて行
う： （出発）酸4.00ｇ（25.6ｍモル） ４―メチル―ベンゾイル酸クロリド3.96ｇ
（25.6ｍ） AlCl38.54ｇ（64ｍモル） CH2Cl3 60ml 反応時間：３時間 得られた油状物を、ヘキサンを用いて処理す
る。重量3.99ｇ（14.6ｍモル、57％）の象牙色の
固体が得られるからこれを、30mmφのカラムおよ
び100ｇのSiO2を用いるカラムクロマトグラフイ
ーにより精製する。 融点＝104―107℃ IR（KBr）：3300―2200，3110，2990，2940，
1715，1640，1615，1420，1315，1300，
1285，1245，1200，1185，1120，935，
840，785，750，670cm-1 NMR（CD3COCD3）： 1.46d(3)Ｈメチル 2.41s(3)Ｈメチルオフエン、 3.92c(1)Ｈメチン、 7.3―7.8、comp(6)チオフエンおよびベン
ゼン、 7.0―9.6広幅(1) Ｈカルボキシル基 元素分析（C15H14O3S）： 計算値 実測値 Ｃ 65.69％ 65.42％ Ｈ 5.11％ 5.25％ Ｓ 11.68％ 11.56％ 実施例 ８ ２―（5′―イソブチリル―3′―チエニル）プロ
ピオン酸（）の取得 次の試薬および量を用いて、実施例３の方法を
用いる。： AlCl334.0ｇ（0.253モル） ２―（3′―チエニル）プロピオン酸15.71ｇ
（0.101モル） 塩化イソブチリル10.72ｇ（0.101モル） CH2Cl2 350ml 反応温度：０℃ ２時間にわたる試薬の添加 反応時間：１時間 20.27ｇの粗生成物が得られる。これを前記実
施例におけると同様に、カラムクロマトグラフイ
ーにより精製すると、17ｇが残る。 収量：74％ IR（フイルム）：3700―3300，2980，1710，
1660，1420，1200cm-1 NMR（CD3COCD3）： 8.02s(1)広幅、2H添加時に消失、 7.83d(1)Ｈ、チオフエン（２位） 7.60d(1)Ｈ、チオフエン（４位） 3.92c(1)CH3―CH―COOH 3.48ｍ(1)（CH3）2 CH―CO― 1.53d(3)ＣH3 ―CH―COOH 1.20d(6)ＣH3 ―CH―CO― 元素分析（C11H14O3S）： 計算値 実測値 Ｃ 58.39％ 58.51％ Ｈ 6.24％ 6.20％ Ｓ 14.17％ 14.32％ 実施例 ９ ２―（5′―イソブチリル―3′―チエニル）プロ
ピオン酸（）の取得 ２―（5′―イソブチリル―3′―チエニル）プロ
ピオン酸17.71ｇ（0.0783モル）、ジエチレングリ
コール55ml、85％KOH12.0ｇ（0.214モル）およ
びヒドラジンヒドレート10.5ｇ（0.210モル）を、
250mlの丸底フラスコに入れる。このフラスコに、
ジ―ンスターク（Dean―Stark）の分離器（事前
に25mlのジエチレングリコールを満たした）を連
結した、シリコン浴中で、窒素の発生が開始する
まで、140℃で加熱する。このN2―発生がかなり
一定の量になつた時に、反応温度を200℃に上げ
る。その反応性混合物は静かに沸騰し、分離器内
への水の発散が認められる。８時間後に、その混
合物を冷却させ、豊富な水で希釈し、酸性にす
る。エーテルでの抽出後に、14.59ｇの粗生成物
が得られる。これを、減圧下で蒸留させる。 収量：78％ 沸点＝154―155℃／0.10mmHg IR（フイルム）：3600―2200，2960，1710，
1460，1215，910cm-1 NMR（CD3COCD3）： 9.71s広幅(1)、2H添加時に消失、 7.00s(1)Ｈ、チオフエン（２位） 6.80s(1)Ｈ、チオフエン（４位） 3.73c(1)CH3―ＣＨ―COOH、 2.63d(2)（CH3）2―CH―ＣH2 ―、 1.84ｍ(1)（CH3）2―ＣＨ―CH2―、 1.42d(3)ＣH3 ―CH―COOH、 0.92d(6)（CH3）2―CH―CH2、 元素分析（C11H16O2S）： 計算値 実測値 Ｃ 62.23％ 62.49％ Ｈ 7.60％ 7.80％ Ｓ 15.10％ 15.40％ 実施例 10 ２―（5′―ベンジル―3′―チエニル）プロピオ
ン酸（）の取得 実施例９において指示された方法に従う。 ２―（5′―ベンゾイル―3′―チエニル）プロピ
オン酸1.70ｇ（6.54ｍモル）、 ジエチレングリコール40ml、 8.5％KOH1.72ｇ（26.126ｍモル）、 ヒドラジンヒドレート1.26ｇ（26.16ｍモル）、 1.5ｇの粗生成物が得られる。この粗生成物か
らクロマトグラムを作る。SiO2 150ｇ、充填カ
ラム、溶出剤としてベンゼン：酢酸エチル：酢酸
85：７：８の混合物を用いる。橙色の粘性を有す
る油状物が得られる。これは、時間の経過に伴つ
て凝固する。 収量：2.04ｇ（4.23ｍモル、65％） 融点＝47―55℃ IR（フイルム）：3500―2300，1715，1610，
1590，1560，1500，1460，1285，1235，
1070，930，700cm-1 NMR（CD3COCD3）： 10.12s(1)広幅、D2O添加時に消失、 7.38s(5)Ｈベンゼン 7.12d(1)Ｈ、チオフエン（２位） 7.01d(1)Ｈ、チオフエン（４位） 4.10s(2)Ｈベンゼン 3.81c(1)Ｈメチン 1.42d(3)Ｈメチル 元素分析（C14H14O2S）： 計算値 実測値 Ｃ 68.22％ 68.39％ Ｈ 5.73％ 5.78％ Ｓ 12.99％ 12.87％ これらの実施例に記載された化合物の大部分
を、前記の規準に従つて、薬理学的および毒物学
的に（LD50）試験した。得られた結果を次の表
にまとめる。
【表】
注：強度の作用、注：中等度の作用、注＋：
最小規模の作用、注±：不確実な作用、注
−：否定的な作用、注−−：試験せず。
前記表から、最大の活性を有する化合物がお
よびであることが知られ、これらの化合物につ
いては、そのED50の測定も行なつた。 これら化合物の急性毒性（LD50）について言
うならば、それは、容認しうるものであり、幾つ
かの場合には、低い範囲内にある。使用されてい
る原型として市販の製品の大部分と比較して、耐
胃性は普通であり、容認し得るものである。 人間の医療における、本発明による医薬品（こ
れは本発明の化合物少なくとも１種を有効成分と
して、慣用の医薬担持剤中に含有する）は、ゼラ
チンカプセル、または糖衣丸の形での経口的経路
で、坐薬の形態での直腸経路で、クリームまたは
ゲルの形での外用または局所的経路によつて、適
用される。
最小規模の作用、注±：不確実な作用、注
−：否定的な作用、注−−：試験せず。
前記表から、最大の活性を有する化合物がお
よびであることが知られ、これらの化合物につ
いては、そのED50の測定も行なつた。 これら化合物の急性毒性（LD50）について言
うならば、それは、容認しうるものであり、幾つ
かの場合には、低い範囲内にある。使用されてい
る原型として市販の製品の大部分と比較して、耐
胃性は普通であり、容認し得るものである。 人間の医療における、本発明による医薬品（こ
れは本発明の化合物少なくとも１種を有効成分と
して、慣用の医薬担持剤中に含有する）は、ゼラ
チンカプセル、または糖衣丸の形での経口的経路
で、坐薬の形態での直腸経路で、クリームまたは
ゲルの形での外用または局所的経路によつて、適
用される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中R1はＨ―原子、直鎖又は分枝鎖のアル
カノイル―、アルキル―、フエニルアルカノイル
―又はフエニルアルキル基を表わし、ここで前記
基のアルカノイル及びアルキル基は炭素原子数１
〜６個を有し、フエニル基は１〜３個のハロゲン
原子、１〜３個のC1〜4―アルキル―又はC1〜4―ア
ルコキシ置換分を有していてよい］の5′―置換２
―（3′―チエニル）プロピオン酸及びその薬学的
に認容性の塩。 ２ 式中R1は、水素、イソブチル、ベンジル、
イソブチリル、ベンゾイル、４―クロルベンゾイ
ル、４―メチルベンゾイル、または２，４―ジク
ロルベンゾイルを表わす特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ ２―（5′―ベンゾイル―3′―チエニル）―プ
ロピオン酸及びその薬学的に認容性の塩である、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ２―（5′―（4″―クロルベンゾイル）―3′―
チエニル）―プロピオン酸及びその薬学的に認容
性の塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５ 式 ［式中R1はＨ―原子、直鎖又は分枝鎖のアル
カノイル―、アルキル―、フエニルアルカノイル
―又はフエニルアルキル基を表わし、ここで前記
基のアルカノイル及びアルキル基は炭素原子数１
〜６個を有し、フエニル基は１〜３個のハロゲン
原子、１〜３個のC1〜4―アルキル―又はC1〜4―ア
ルコキシ置換分を有していてよい］の5′―置換２
―（3′―チエニル）―プロピオン酸及びその薬学
的に認容性の塩を製造するために、３―チエニル
マロン酸エステルを塩基及び４級アンモニウム塩
の存在で、不活性溶剤中で沃化メチルと反応さ
せ、こうして得た２―メチル―２―（3′―チエニ
ル）―マロン酸エステルをアルカリ性加水分解
し、次いで酸性にし、脱カルボキシル化し、こう
して得た２―（3′―チエニル）―プロピオン酸を
フリーデル―クラフツ―触媒の存在で、不活性溶
剤の存在で酸クロリドR1―Cl（ここでR1はアシル
基を表わす）と反応させて、一般式の化合物
（ここでR1はアシル基を表わす）にすることを特
徴とする、5′―置換２―（3′―チエニル）―プロ
ピオン酸及びその薬学的に認容性の塩の製法。 ６ ３―チエニルマロン酸エステルとして３―チ
エニルマロン酸ジメチル又は３―チエニルマロン
酸エチルを使用する、特許請求の範囲第５項記載
の方法。 ７ 式 ［式中R1はＨ―原子、直鎖又は分枝鎖のアル
カノイル―、アルキル―、フエニルアルカノイル
―又はフエニルアルキル基を表わし、ここで前記
基のアルカノイル及びアルキル基は炭素原子数１
〜６個を有し、フエニル基は１〜３個のハロゲン
原子、１〜３個のC1〜4―アルキル―又はC1〜4―ア
ルコキシ置換分を有していてよい］の5′―置換２
―（3′―チエニル）プロピオン酸及びその薬学的
に認容性の塩を製造するために、３―チエニルマ
ロン酸エステルを塩基及び４級アンモニウム塩の
存在で、不活性溶剤中で沃化メチルと反応させ、
こうして得た２―メチル―２―（3′―チエニル）
―マロン酸エステルをアルカリ性加水分解し、次
いで酸性にし、脱カルボキシル化し、こうして得
た２―（3′―チエニル）―プロピオン酸をフリー
デル―クラフツ―触媒の存在で、不活性溶剤の存
在で酸クロリドR1―Cl（ここでR1はアシル基を表
わす）と反応させて、一般式の化合物（ここで
R1はアシル基を表わす）にし、予め得られた5′―
位でアシル化された２―（3′―チエニル）―プロ
ピオン酸をウオルフ―キツシユナー法で還元し
て、式の化合物（式中R1はアルキル基もしく
はフエニルアルキル基を表わす）を得ることを特
徴とする、5′―置換２―（3′―チエニル）―プロ
ピオン酸及びその薬学的に認容性の塩の製法。 ８ ３―チエニルマロン酸エステルとして３―チ
エニルマロン酸ジメチル又は３―チエニルマロン
酸エチルを使用する、特許請求の範囲第７項記載
の方法。 ９ チエニルマロン酸エステルと沃化メチルとの
反応の際に、塩基として固体水酸化カリウム又は
炭酸カリウム又は水酸化カリウムと炭酸カリウム
との混合物を用い、不活性溶剤として、トルオー
ル又はベンゾールを用い、かつ４級アンモニウム
塩として、酸性テトラブチルアンモニウムスルフ
エートを用い、メチル化されたマロン酸エステル
の加水分解をエタノール性KOH―溶液の存在で
還流下に実施し、脱カルボキシル化を酸性化及び
加熱により真空中で実施し、ウオルフーキツシユ
ナー還元をエチレングリコール中、水酸化カリウ
ム及びヒドラジンヒドレートの存在で実施し、
種々の薬学的に認容性の塩を得るために、式の
遊離酸を無害な薬学的に認容性の塩基と反応させ
るか、又は式の酸の塩を常法で他の薬学的に認
容性の塩に変じる、特許請求の範囲第７項記載の
方法。 １０ チエニルマロン酸エステルと沃化メチルと
の反応の際に、塩基として固体水酸化カリウム又
は炭酸カリウム又は水酸化カリウムと炭酸カリウ
ムとの混合物を用い、不活性溶剤として、トリオ
ール又はベンゾールを用い、かつ４級アンモニウ
ム塩として、酸性テトラブチルアンモニウムスル
フエートを用い、メチル化されたマロン酸エステ
ルの加水分解をエタノール性KOH―溶液の存在
で還流下に実施し、脱カルボキシル化を酸性化及
び加熱により真空中で実施し、ウオルフーキツシ
ユナー還元をエチレングリコール中、水酸化カリ
ウム及びヒドラジンヒドレートの存在で実施し、
種々の薬学的に認容性の塩を得るために、式の
遊離酸を無害な薬学的に認容性の塩基と反応させ
るか、又は式の酸の塩を常法で他の薬学的に認
容性の塩に変じる、特許請求の範囲第８項記載の
方法。 １１ 式 ［式中R1はＨ―原子、直鎖又は分枝鎖のアル
カノイル―、アルキル―、フエニルアルカノイル
―又はフエニルアルキル基を表わし、ここで前記
基のアルカノイル及びアルキル基は炭素原子数１
〜６個を有し、フエニル基は１〜３個のハロゲン
原子、１〜３個のC1〜4―アルキル―又はC1〜4―ア
ルコキシ置換分を有していてよい］の5′―置換２
―（3′―チエニル）プロピオン酸及びその薬学的
に認容性の塩を含有している、鎮痛―抗炎症作用
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES504690 | 1981-08-11 | ||
| ES504690A ES504690A0 (es) | 1981-08-11 | 1981-08-11 | Procedimiento para la preparacion de acidos de 2-(3'-tienil)propionicos 5'-sustituidos |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5888375A JPS5888375A (ja) | 1983-05-26 |
| JPH0224275B2 true JPH0224275B2 (ja) | 1990-05-29 |
Family
ID=8482837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57138642A Granted JPS5888375A (ja) | 1981-08-11 | 1982-08-11 | ５′―置換２―（３′―チエニル）―プロピオン酸、その製法及びこれを含有する鎮痛―抗炎症作用剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4690945A (ja) |
| JP (1) | JPS5888375A (ja) |
| DE (1) | DE3229752A1 (ja) |
| ES (1) | ES504690A0 (ja) |
| FR (1) | FR2511368B1 (ja) |
| GB (1) | GB2103613B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH052907U (ja) * | 1991-03-11 | 1993-01-19 | 菊水化学工業株式会社 | 接合式間仕切匣鉢 |
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|---|---|---|---|---|
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| GB2181728B (en) * | 1985-10-21 | 1990-01-24 | Indian Drugs & Pharma | 4-(3-thienyl)phenylalkanoic acids and derivatives and process for their preparation |
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| FR2271225B1 (ja) * | 1973-08-30 | 1976-10-01 | Labaz | |
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-
1982
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- 1982-08-10 DE DE19823229752 patent/DE3229752A1/de active Granted
- 1982-08-11 JP JP57138642A patent/JPS5888375A/ja active Granted
- 1982-08-11 FR FR8213997A patent/FR2511368B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-01-14 US US06/818,798 patent/US4690945A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH052907U (ja) * | 1991-03-11 | 1993-01-19 | 菊水化学工業株式会社 | 接合式間仕切匣鉢 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3229752A1 (de) | 1983-07-21 |
| ES8204729A1 (es) | 1982-05-16 |
| DE3229752C2 (ja) | 1988-05-26 |
| US4690945A (en) | 1987-09-01 |
| GB2103613A (en) | 1983-02-23 |
| JPS5888375A (ja) | 1983-05-26 |
| ES504690A0 (es) | 1982-05-16 |
| FR2511368A1 (fr) | 1983-02-18 |
| FR2511368B1 (fr) | 1985-09-27 |
| GB2103613B (en) | 1985-01-30 |
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