JPH02243688A - 新規キヌクリジン類、該化合物を含有する医薬組成物、及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規キヌクリジン類、それらの製造方法及びそ
れらの医薬としての使用に関する。

該新規キヌクリジン類は一般式 （式中、 Ｒはアルキル、アルケニルまたはアルキニルを表し： Ｘは酸素またはイオウを表し、 ｎは０．１または２を表す）に相当し、それらのすべて
のラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、及
びそれらの薬理的に許容される酸付加塩及び４級塩を含
む。

本発明内容においてアルキル基は炭素数１−６の分枝も
しくは非分枝アルキル裁であり、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル及びそれらの分枝
異性体例えばイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒ　ｔ−
ブチル等が例示され；アルケニル基は炭素数３−６の分
枝もしくは非分枝アルケニル基であり、プロペニル、ブ
テニル、ペンテニル及びヘキセニルが例示され（二重結
合含有）ζアルキニル基は炭素数３−６の分枝もしくは
非分枝アルキニル基であり、プロピニル、ブチニル、及
びペンチニルが例示される（三重結合含有）。

末端位に二重もしくは三重結合を有するアルケニルまた
はアルキニル基が好ましい。

好ましい一般式Ｉの化合物はＸが酸素を表し、ｎがＯま
たは１を表し、置換基（ＣＩ＋□）、ＸＲが３位にあっ
て炭素数１−３のアルキル基、炭素数３もしくは４のア
ルケニル基または炭素数３もしくは４のアルキニル基を
表す化合物である。

−Ｃ式■の化合物中いくつかは既知である。し。

ストッテル（Ｓｔｏｔｔｅｒ）らはＩＩｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｅｓ＋２５．２５１以下（１９８７）で３位で置換
したキヌクリジンのメチル、エチル及びアリルエーテル
を記述している。

キヌクリジンの４−メチルチオエーテルはｌｌｅｌｖｅ
ｔｉｃａＣｈｉｍ　Ａｃｔａ　５７．２３３９以下（１
９７４）から既知である。

著者らはこれらの物質の医薬としての使用を開示してい
ない。その３−メチルエチルエーテル及び３−メチルエ
チルチオエーテルも既知である。

−紋穴Ｉの化合物はストツテルによって記述されたと同
様の方法によって合成できる。本発明化合物はＮ−保護
ヒドロキシもくしはメルカプトキヌクリジンの強塩基に
よる脱プロトン化、及び引き続いての一般式　Ｙ−Ｒ（
式中、Ｒは前記と同義であり、Ｙは容易に脱離し得る脱
離基、例えばハロゲン、ｐ−）ルエンスルホネート等ヲ
表ス）のアルキル化試薬との反応によって得られる。反
応は極性不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等中で行う。脱保護
及びヒドロキシ化合物の金属塩への変換は室温またはや
や高められた温度で行うのが好ましいが、引き続いての
アルキル化は氷冷下に行うのが好ましい。反応が始まっ
たら保護基は脱離され、また必要に応じ化合物をそれら
の酸付加塩または４級化合物に変換するが、この反応条
件は既知であり、また好ましい４級化合物はメトアイオ
ダイド及びメトブロマイドである。好ましい脱プロトン
化試薬は水素化ナトリウム、ナトリウムアミド及びアル
カリ金属アルコレート例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチレ
ートである。

本発明化合物は側鎖の位置によって１または２のキラル
中心を有する。ラセミ体は必要に応じキラルまたはブロ
キラル助剤を用いるクロマトグラフィー分割または晶出
等の既知の手法によって分割できる。別法として光学活
性出発物質から合成をスタートさせることもできる。

ウォルフガング・エラカート（Ｗｏｌｆｇａｎｇ　Ｂｃ
ｋｅｒｔ）ら、Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　
Ａｃｔａ、　　５７．２３３９　（１９７４）は主とし
て４位誘導体の合成に適したキヌクリジン類のチオエー
テルの製造方法を記述している。

出発化合物として適当なＸが酸素またはイオウを表し、
Ｒが水素を表す一般穴■のヒドロキシまたはメルカプト
キヌクリジン類の製造はそれ自体公知の、例えばに、Ｂ
、シャク　（Ｓｈａｗ）、Ｃａｎａｄ　１ａｎＪｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　４３．３１１２
（１９６５）及び西独特許公開１９３８５４６に記述さ
れたと類似の方法によって行う。メルカプタンを出発物
質とする対応チオエーテルへの変換は弱アルカリ溶液で
しばしば起こるので〔ホウベン・ヴエイル（Ｈｏｕｂｅ
ｎ−Ｗｅｙｌ）の＾、シエーベルト（ＳｃｈＯｂｅｒｔ
）及び＾、ワグナー（ｌｌａｇｎｅｒ）、有機化学の方
法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
　Ｃｈｅｍｉｅ）　、ジョージ・ティーム　フェアラグ
　スタットガルト（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒ
ｌａｇＳｔｕｔｔｇａｒｔ）　（１９５５）　、９３頁
以下〕、酸素エーテルについて必要とされる保護基はな
くてもよい。

−紋穴Ｉの化合物は有用な薬理作用を有する。

すなわちこれらの化合物は結合研究においてムスカリン
受容体に対する親和性及びムスカリン作用性ＧＴＰシフ
ト（ＧＴＰ＝グアノシントリホスフェート）　〔バード
ソール（Ｂｉｒｄｓａｌｌ、　Ｎ、１．　Ｍ、。

ｆ３．　（、ハルメ（ｔｌｕＬｍｅ）及びＩ、　Ｍ、ス
トックトン（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ）　、ムスカリン受容体
のサブタイプについてのＴ、　　Ｉ、　Ｐ、　Ｓ、補充
ブロクインター　ナショナルシンポジウム（Ｔ、　１．
　Ｐ、　Ｓ、　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、　Ｐｒｏ。

Ｉｎｔｅｒｎａｔ、　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　５ｕ
ｂｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ＭｕｓｃａｒｉｎｅＲｅｃｅｐｔ
ｏｒｓ）、ヒルショヴ４’／ツ（Ｈｉｒｓｃｂｏｗｉｔ
ｚ）、ハ？　−（）ｌａｍｍａｒ）、ギアチェッティ（
Ｇｉａｃｃｈｅｔｔｉ）、クリルンス（にＬｉｒｎｓ）
、レビン（Ｌｅｖｉｎｅ）ｍ　；　ｘ　ＪＬ／セビエル
（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）　４〜８頁〕を示す。

受容体結合研究は以下の文献にそって行った〔＾、りｔ
ｌ−７セ（Ｃ１ｏｓｓｅ）、■、ビティガー（Ｂｉｔｔ
ｉｇｅｒ）、Ｄ、ランジエネガー化ａｎｇｅｎｅｇｇｅ
ｒ）及び＾、ワーナー（Ｗａｈｎｅｒ）；　　Ｎａｕｎ
ｙｎ−Ｓｃｈｍｉｄｅｒｇ’ｓ　　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ。

３３５．３７２−３７７（１９８７））。

表Ａ：受容体結合研究 放射性配位子：Ｌ（±）シス−〔２−メチル−３Ｈ）　
−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メタンアンモニウムアイオダイドＮＥＴ−６４７、Ｎ
ＥＮ　（二ニーイングランドヌクレアーデュポン）。

器官二人脳皮質（ラット） 夫人： ＲＫｉ　　（ｎｍｏ＃／ｊり １　　　　−ＣＩｌ□−Ｃ＝ＣＩ＋　　　　　　　　　
１５９２、　　　　−Ｃ１ｈ　　　　　　　　　　　　
　８３００３　　　　−Ｃ，ＩＩＳ　　　　　　　　　
　　　４１０４　　　　−ｎｃＪｔ　　　　　　　　　
　　　２２０＊Ｘが酸素、ｎ＝０である。

薬理テストモデルにおいてコリン様作用が生体外及び生
体内において実証された。すなわち、例えば３−（２−
プロピニルオキシ）−１−アザビシクロ（２，２，２）
オクタンフマレートは３■／ｋｇの静脈内投与で意識下
のウサギのＥＥＧ　（脳波）においてコリン作用物質に
典型的な覚醒反応を示す。

これらの物質はムスカリン作用物質（コリン作用物質）
としてコリン作用系の堝われた機能を含む疾病の治療に
適当である。

薬理知見を基にして、本化合物は例えば以下の疾病の治
療に適当である：アルッハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ
）病、老年痴呆及び認識障害。また本化合物は記憶性能
の改善に用いることができる。

−紋穴■の４級化合物は特に末梢性の使用、例えば緑内
障治療に適当である。

−ａ式Ｉの化合物はそれら自身でもしくは本発明の他の
活性化合物との組合せにおいて、及びまた必要に応じ他
の薬理的に活性な化合物、例えば他の脳賦活剤との組合
せにおいて用いることができる。使用に適した形態は代
えば錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エリキシル剤、乳
剤または分散性粉末である０錠剤は例えば１つもしくは
複数の活性化合物と既知の補助剤、例えば炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、ラクトース等の不活性希釈剤；
コーンスターチ、アルギン酸等の崩壊剤；スターチ、ゼ
ラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク
等の滑沢剤；及び／またはカルボキシメチルセルロース
、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテ
ート等のデポ効果（ｄｅｐｏｔ　ｅｆｆｅｃｔ）達成剤
とを混合することによって得ることができる。錠剤はい
くつかの層からなっていてもよい。

被覆錠は錠剤と同様にして製造した芯に被覆錠塗膜に通
常用いられる剤、例えばコリトン（にｏｌｌｉｄｏｎ）
もしくは七ランク、アラビアガム、タルク、二酸化チタ
ン、砂糖等で被覆することにより製造できる。デポ効果
を達成するためまたは不適合性をさけるため芯はいくつ
かの層よりなっていてもよい。

被覆錠の殻もデポ効果を達成するためいくつかの層より
なっていてもよく、また錠剤について上記した補助剤を
用いることもできる。

本発明の活性化合物またはその組合せのエリキシル剤は
さらにサッカリン、サイクラメート、グリセロール、砂
糖等の甘味剤、及び香味改善剤、例えばバニリン、有機
抽出液等の香味物質を含有することができる。エリキシ
ル剤はさらにカルボキシメチルセルロースナトリウム等
の懸濁補助剤もしくは増粘剤；脂肪族アルコールとエチ
レンオキサイドとの縮合生成物等との湿潤剤；またはｐ
ヒドロキシベンゾエート等の保存剤を含有していてもよ
い。

注射溶液は常法により、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート等の保存剤、またはエチレンジアミンテトラ酢酸の
アルカリ金属塩等の安定化剤を添加し、注射ビンもしく
はアンプルに入れることにより製造する。

１以上の活性化合物または活性化合物の組合せを含有す
るカプセル剤は例えば活性化合物をラクトース、ソルビ
トール等の不活性賦形剤と混合し、混合物をゼラチンカ
プセルに封入することによって製造できる。

適当な坐剤は例えば中性脂肪もしくはポリエチレングリ
コールまたはそれらの誘導体等の適当な賦形剤と混合す
ることによって製造できる。

治療的に活性な個々の投与量は１”ｌｏ（）ａ＋ｇの範
囲である。

以下の実施例は本発明を例示するものであるが、その範
囲を限定するものではない。

■１製形Ｕ Ａ）ｌ！１　　　　　　　　　　　　　１ｉ爪夷友亙活
性化合物　　　　　　　　　　　　　８０■ラクトース
　　　　　　　　　　　　　１４０ｍｇコーンスターチ
　　　　　　　　　　２４０ｍｇポリビニルピロリドン
　　　　　　　　１５■ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　５■８０ｆｆｇ 細粉砕した活性化合物、ラクトース及び一部のコーンス
ターチを混合する。混合物を篩にかけ、水中ポリビニル
ピロリドンの溶液で湿らせ、練合し、湿潤顆粒化し、乾
燥する。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸
マグネシウムを篩にかけ、ついで混合する。混合物を適
当な形及び大きさの錠剤にプレスする。

１３）ｌ！ｌ　　　　　　　　　　　　　錠剋夷に立活
性化合物　　　　　　　　　　　　　６０■コーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　１９０ｒｒｇラクトース　
　　　　　　　　　　　　　５５ｍｇ微結晶セルロース
　　　　　　　　　　３５■ポリビニルピロリドン　　
　　　　　　１５■カルボキシメチルスターチナトリウ
ム　２３■ステアリン酸マグネシウム　　　　−Ｌｔ３
８０■ 細粉砕した活性化合物、一部のコーンスターチ、ラクト
ース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを混
合し、混合物を篩にかけ、残りのコーンスターチ及び水
で処理して顆粒とし、これを乾燥し、篩にかける。カル
ボキシメチルスターチ・ナトリウム及びステアリン酸マ
グネシウムを加え、それらを混合し、混合物を圧縮して
適当なサイズ゛の錠剤にする。

Ｃ）アンプルＭ 活性化合物　　　　　　　　　　　　　２０Ｔｒｇ塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　　　１０＋＋ｇ２回蒸
留した水　十分量加えて　　　　１．　Ｏｍｅ且製 活性化合物及び塩化ナトリウムを２回蒸留水に溶解し、
溶液を無菌状態でアンプルに入れる。

Ｄ）ｌ￥ＬＭ 活性化合物　　　　　　　　　　　　　５・Ｏｇｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル　　　　０．１ｇｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル　　　０．１ｇ脱イオン水　十分量
加えて　　　　１００．０ａ＋ｆｆｉ璽裂 活性化合物及び保存剤を脱イオン水に溶解し、溶液を濾
過し、各１００−のビンに入れる。

０（２２，２オフ　ン ３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ（２，２゜２〕オク
タン−ボラン錯体１４．１　ｇ　（０，１ｎ＋ｏｌ）を
ジメチルホルムアミド１４０ａ＋ｆｆｉ中の水素化ナト
リウム分散液（油中６０％）４ｇを用い室温窒素下でナ
トリウム塩に変換した。水素の発生が終了した後、トル
エン１０Ｉｄ中プロパルギルブロマイド１４．２８　ｇ
　（０，’ｌ　２ｍｏ１）の溶液を水冷下の反応混合物
に加え、混合物を室温で３時間撹拌し、ついでエタノー
ル５−を添加後ロータリーエノ〈ホレーターにより真空
濃縮した。残渣を１０％塩化ナトリウム溶液とエーテル
の混合物に加えた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発した。

得られた暗褐色油をテトラヒドロフラン７５−及びアセ
トン１５ｍに取った。得られた溶液に水冷下４Ｎ塩酸３
０−を滴下した（ガスの発生）。混合物を室温でさらに
１時間後反応（ａｆ　ｔｅｒ−ｒｅａｃｔ）させ、つい
で有機溶媒を留去した。残渣を少量の水で希釈し、混合
物を連続的に石油エーテル（４〇−６０℃）及びエーテ
ルと振盪して抽出した。水相を４０％炭酸カリウム溶液
でアルカリ性にし、エーテルで抽出した。エーテル溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。６．９ｇ（
理論値の４１．８％）の３−（２−プロピニルオキシ−
１アザビシクロ（２，２，２）オクタン塩基が得られ、
これを１当量のフマル酸を用いてフマル酸塩（融点１３
８−１４０℃；エタノール／エーテルから）に変換した
。

Ｃ２゜ＨｔｓＮＯＸＣ４１１４０４（２８１，３１）計
算値　Ｃ５９，７７１１６，８１Ｎ　４．９８実測値　
　５９．８６　　　６，７６　　　４．９５’ＨＮＭＲ
（ＣＨ３０Ｄ）　　：　　δ６，６６（ｓ、　　２Ｈ，
ＦＵ　ＣＨ）；　４．２５（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ、
　０ＣＨ２）；　４．１１（ｍ、　　ＬＨ，０ＣＨ）；
３．６７−３．１２（ｍ、　６Ｈ，３ＮＣＨ２）；　２
．９３（ｔ、　　ＩＨ，Ｊ：３Ｈｚ、　　＝ＣＨ）；２
．４６−１．７０（ｍ、　　５Ｈ，−Ｃ）１．−ＣＨ−
ＣＨ，−）。

以下の化合物を同様にして製造した。

実施例２ 融点１２０−１２１℃（ＣＨ３ＣＮ）、フマル酸塩微量
分析及びＮＭＲスペクトルによると、この物質は１．５
ｍｏｊ２のフマル酸を含んでいた。

Ｃｏｏ旧、ＮＯＸ　ｌ、　５　、Ｃ，Ｈ，Ｏ，（３４３
，３８）計算値　Ｃ５５，９７Ｈ７，３４’　　Ｎ　４
．０８実測値　　５５．６７　　　７．５１　　　４．
０９実施例３ ３−メトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ
ン 融点？２−７４℃（酢酸エチル／エーテル）、マレイン
酸塩 微量分析及びＮＭＲスペクトルによると、この物質は１
．５ｍｏｊ！のマレイン酸を含んでいた。

Ｃ，Ｈ，ＳＮＯＸ　１，５　Ｃ４Ｈ，０４（３１５，３
３）計算値　［：　５３．６６　　　Ｈ６，７３Ｎ　４
．８３実測値　　５３．３３　　　６，７１　　　４．
４４実施例４ ３−エトキシ−１−アザビシクロＣ２，２，２］オクタ
ン １点９６−９８℃（アセトン／エーテル）、マレイン酸
塩 Ｃ，Ｈ，、ＮＯＸＣ，Ｈ，Ｏ，（２７１，３３）計算値
　Ｃ５７，５５Ｎ　７．８０　　　Ｎ　５．１６実測値
　　５７．４０　　　８．０１　　　５．１８’ＨＮＭ
Ｒ（［ｌ’Ｄ、Ｏｎ）　：　　δ６．２３（ｓ、　２８
．　ＭＡ＝Ｃｆｌ）；　３．５５（ｑｕ、　２Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ、　０ＣＬ）；　３．９８−３．０８（ｍ、　７
Ｈ，３Ｎ−ＣＨ，、、ＩｃＨＯ）；　２．４３−１．６
８（ｍ、　５）１．−ＣＩ（２−Ｃ１（−［’！１２−
）。

実施例５ ３−アリロキシ−１−アザビシクロ（２，２，２］オク
タン 融点１２９−１３２℃（メタノール／エーテル）フマル
酸塩 Ｃｌ０Ｈ１７ＮＯＸＣ４Ｈ４０４（２８３，３３）計算
値　Ｃ５９，３５Ｈ７，４７Ｎ　４．９４実測値　　５
９，１９　　　７．６４　　　５．０３’ＨＮＭＲ（Ｃ
Ｄ、ＯＤ）　：　　δ６．６６（ｓ、　２Ｈ，ＦＵ＝Ｃ
Ｈ）；　５，９０（ｍ、　ＬＨ，＝Ｃ）Ｉ）；５．２Ｈ
ｒｎ、　２）１．　＝ＣＬ）：　４．０３（ｍ、　２ｆ
ｌ。

ＤＣ）１２）；　４．１４−３．０９（ｍ、　７８．３
Ｎ−Ｃ）１２）；　２．４５−１．６９（ｍ。

５Ｈ，−ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ２−）。

実施例６ ３−（２−プロピニルオキシ）−１−アザビシクロＣ２
，２，２］オクタンのラセミ体分割（ｒａｃｅｍａｔｅ
　ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ）ａ）　　（＋）−３−（２−プ
ロピニルオキシ）−１−アザビシクロＣ２，２，２］オ
クタン・フマル酸塩 ３−（２−プロピオニルオキシ）−１−アザビシクロ［
：２．２．２］オクタン塩基１６　ｇ　（９６，８２ｍ
ｍｏＩｌ）及び（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸・１
水和物１８．２２ｇ　（４８，４１ｍｍｏｌ）を加熱下
アセトニトリル１６０ｍ１に溶解した。多重（ａ＋ｕｌ
ｔｉｐｌｅ）晶出によって対応するジベンゾイル酒石酸
塩を得た。融点１４９−１５０℃（分解）、〔α）　ｅ
　　４３．１’　　（ｃ＝ｌ　１Ｈｔｏ）。

かくして得られた塩を少量の水に溶解し、ｆｆＪ液を４
０％炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチル
での振盪により２回抽出した。合した有機相を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。

得られた無色油０．８　ｇ　（４，９，ｍｍｏｌ）及び
フマル１１１０、５６　ｇ　（４，９ｒｇｍｏｌ）を少
量のエタノールニ溶解した。エーテルを添加して標記化
合物を得た。

融点１４５−１４７℃。〔α〕。＋３５．２°　（Ｃ＝
１；ＩＩ□０）。

元素分析 計算値　Ｃ５９，７７１１６，８１Ｎ　４．９８実測値
　　５９．７５　　　６．９９　　　５．１５ｂ）（−
）−３−（２−プロピニルオキシ）−アザビシクロ（２
，２，２）オクタン・フマル酸塩 ａ）に記述した母液を濃縮し、残渣を塩基に変換した。

塩基８　ｇ　（０，０４８ｍｏＡ’）及び（十）ジベン
ゾイル−Ｄ−酒石酸・ｌ水和物９．１１　ｇ（０，０２
４ｍｏｊりをアセトニトリルに溶解した。

ａ）と同様の操作により、ベンゾイル酒石酸塩〔融点１
４５−１５０℃（分解）、〔α〕。＋４３．４°　（ｃ
＝１；ｔｌ□０）〕及びこれより標記化合物２．１ｇを
得た。融点１４５−１４７℃、〔α〕−３５°　（Ｃ＝
１；ＩＩ□０）。

計算値　Ｃ５９，７７１６，８１Ｎ　４．９８実測値　
　５９．７９　　　７．０５　　　４．９７融点１２０
−１２２℃（メタノール／エーテル）、フマル酸塩。

微量分析及びＮＭＲスペクトルによると、この物質はフ
マル酸１．５　ｔａｏ　ｌを含んでいた。

Ｃｌ１ｌｌ！１ＮＯＸ１．５　Ｃ４１１４０４（３５７
，４１）計算値　Ｃ５７，１３１１７，６１Ｎ　３．９
２実測値　　５７．４８　　　　？、６６　　　４．１
０融点１３１−１３２℃（アセトニトリル）、フマル酸
塩。

Ｃｌｌ１ｌＩ７ＮＯＸＣ４１１４０４（２９５，３４）
計算値　Ｃ６１，００Ｈ７，１７Ｎ　４．７４実測値　
　６０．９２　　　７．４０　　　４．７０ビシクロ　
２．２２　オフ　ン 融点１３３−１３６℃（エタノール／エーテル）、フマ
ル酸塩。

Ｃ，ｌＩ□ＮＯＸ　Ｃ，＋１．０．　（２７１，３２）
計算値　Ｃ５７，５５８７，８０Ｎ　５．１５実測値　
　５７．２０　　　７．８７　　　５．１２１工Ｊ宸し
４Ｚ 融点７３−７７℃（エタノール／エーテル）、フマル酸
塩。

Ｃ１゜ＩＩ＋＋ＮＯＸ　　Ｃ４Ｈ４０４Ｘ　　１１□０
　　（３０３，３６）計算値　Ｃ５５，４３８８，３１
Ｎ　４．６２実測値　　５５．１５　　　８．１９　　
　４．５２融点８８−９０℃（アセトニトリル）、シュ
ウ酸塩。

この物質はシュウ酸１．５　ｒａｏ　ｌを含有する結晶
である。

Ｃ，、Ｈ＋ＪＯｘ１．５　Ｃ４１１４０４（３１４，３
２）計算値　Ｃ５３，５０Ｈ６，４１Ｎ　４．４６実測
値　　５３．６７　　　６．６６　　　４．５９てカリ
ウムに変換した。ついで水冷攪拌上臭化アリル２．４２
　ｇ　（０，０２ｓ＋ｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温で４５分攪拌し、希塩酸で酸性にし、真空濃縮した。

残渣を少量の水に溶解し、溶液を４０％炭酸ナトリウム
溶液でアルカリ性にし、工。

−チルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発した。

残渣のメタノール溶液をシリカゲルカラムで濾過し、溶
媒を蒸発させて粗塩基２．９ｇを得、これをシュウ酸塩
に変換した。

融点９０−９２℃（アセトニトリル／エーテル）Ｃｔ＊
１ＩＩＪＳＸ１．５　ｃ！Ｌｏ４（３１８，３８）計算
値　Ｃ４９，０４Ｈ６，３３Ｎ　４．１０　　Ｓ　１０
．０７実測値　　４８．８９　　６．４２　　４゜４４
　　１０．２１３−メルカプト−１−アザビシクロ（２
，２゜２〕オクタン２．８６　ｇ　（０，０２ｍｏｌ）
をジメチルホルムアミド３０−に溶解し、窒素下にカリ
ウムｔｅｒｔ−ブチラード２．２４　ｇ　（０，０２ｎ
＋ｏＪ）を加え融点１０１−１０２℃（アセトニトリル
／エーテル）、シュウ酸塩 Ｃ９Ｈ１？ＮＳ　Ｘ　１．５　ＣＪｔＯｎ　（３０６，
３７）計算値　Ｃ４７，０５Ｈ６，５８Ｎ　４．５７　
５１０．４７実測値　　４１．１Ｇ　　　６．９２　　
４．７０　　１０．６３テトラヒドロフラン中ボラン−
テトラヒドロンラン錯体の１モル溶液１００−を無水テ
トラヒドロフラン２００　ｍｌ中（Ｒ）−キヌクリニド
ール（ｑｕｉｎｕｃｌｉｎｉｄｏｌ）　（Ｌｉｔ、　Ｂ
、　　リングダール（Ｒｉｎｇｄａｈｌ）　　ら、八ｃ
ｔａ　Ｐｈａｒｍａ　Ｓｕｅｇ、　１６□、２８１以下
（１９７９））　　ｌ’２．７２　ｇ　（０，１１Ｉｌ
ｏＪ）の懸濁液に窒素下θ℃で撹拌下に加えた。反応溶
液を室温で１時間引き続き攪拌し、ついで真空蒸発した
。油残渣を塩化メチレン及び飽和塩化ナトリウム溶液の
混合物に加えた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮した。得られた残渣をシクロヘキサンで結晶化し
て、（Ｒ）−３−キヌクリジノールーボラン錯体１２ｇ
　（理論値の８５．１％）を得た。

融点１８６−１８’９℃（分解）。

実施例１と同様に臭化プロパルギルと反応させて（−）
−３−（２−プロピニルオキシ）−１−アザビシクロ（
２，２，２）オクタンを得た。粗塩基を蒸留沸点１２１
℃／２０ｍｂ）によって精製し、酸フマレートに変換し
た。このために、塩基をフマル酸１当量と共にメタノー
ルに溶解し、エーテルを加えて塩を沈澱させた。融点Ｉ
４９−１５１℃；　　（α）　”−３６，３°　（ｃ　
＝　１　；　ＩＩｚＯ）。

（Ｓ）−３−キヌクリニドールから出発して実施例１４
と同様にしてフマル酸水素塩として標記化合物を得た。

融点１４９−１５１’Ｃ；　　（ｃｒ）”＋３５．５゜
む （ｃ　＝　１　；　ＨｚＯ） （Ｒ）−３−キヌクリニドール及びヨウ化エチルから実
施例１４と同様にして得た。沸点８８−９０℃／２（１
＋ｂ。

フマル酸水素塩： 融点１４８−１４９℃：　〔α）”−２７，２゜（Ｃ＝
ｌｌｌ□０） ＣｑＨ＋ｑＮＱ　Ｘ　Ｃ４Ｎ４０４　（２７１，３２）
計算値　Ｃ５７，５５１１７，８０Ｎ　５．１６実測値
　　５７．６１　　　７．９６　　　５．２９（Ｓ）−
３−キヌクリニドールから対応する（＋）一回転性（ｒ
ｏｔａｔｏｒｙ）鏡像体を得た。

融点１４Ｂ−１４９℃；　（α〕２３ト２７．４゜（Ｃ
＝１；Ｈ，Ｏ）。

手 続 補 正 書（方式） ％式％ １、事件の表示 平成１年特許願第３０３０３７号 ３、補正をする者 事件との関係 出 願人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、 Ｒは炭素数１−６のアルキル基、炭素数３〜６のアルケ
   ニル基または炭素数３〜６のアルキニル基を表し； Ｘは酸素またはイオウを表し、 ｎは０、１または２を表す） の新規キヌクリジン類、及びそれらのすべてのラセミ体
   、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、及びそれらの
   薬理的に許容される酸付加塩及び４級塩（ただし３−メ
   トキシ−、３−エトキシ−、３−アリロキシ−、４−メ
   チルチオ−、３−メトキシエチル−及び３−メチルチオ
   エチル−１−アザ−ビシクロ〔２，２，２〕オクタンを
   除く）。 ２、Ｘが酸素を表し、ｎが０または１を表し、Ｒが炭素
   数１−３のアルキル基、炭素数３または４のアルケニル
   基または炭素数３または４のアルキニル基を表す請求項
   １の一般式 I のキヌクリジン類、及びそれらのすべて
   のラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、及
   びそれらの薬理的に許容される酸付加塩及び４級塩。 ３、Ｒが炭素数１−６のアルキル基、炭素数３〜６のア
   ルケニル基または炭素数３〜６のアルキニル基を表し； Ｘが酸素またはイオウを表し、 ｎが０、１または２を表す請求項１の一般式 I のキヌ
   クリジン類、それらのすべてのラセミ体、鏡像体、ジア
   ステレオマー、混合物、それらの薬理的に許容される酸
   付加塩及び４級塩を含有する医薬組成物。 ４、請求項１又は３の一般式 I の化合物及び常用の助
   剤及び／または賦形剤を含有する医薬製剤。 ５、一般式 I の化合物を常用のガレニカル助剤及び／
   または賦形剤と混合することを特徴とする請求項４の医
   薬製剤の製造方法。 ６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎ及びＸは前記と同義であり、Ｚは保護基（Ｘ
   がＳである場合にはＺは除かれてもよい）を表す〕の化
   合物を脱プロトン化し、式Ｙ−Ｒ （式中、Ｒは前記と同義であり、Ｙは脱離基を表す）の
   アルキル化試薬と反応させ、ついで保護基を脱離し、必
   要に応じ化合物をその酸付加塩または４級塩に変換し、
   及び／または必要に応じ化合物をその光学活性化合物に
   分割することを特徴とする請求項１の一般式 I の化合
   物の製造方法。