BG61859B2 - Хинуклидини,метод за получаването и приложението им във фармацевтични препарати - Google Patents

Хинуклидини,метод за получаването и приложението им във фармацевтични препарати Download PDF

Info

Publication number
BG61859B2
BG61859B2 BG098490A BG9849094A BG61859B2 BG 61859 B2 BG61859 B2 BG 61859B2 BG 098490 A BG098490 A BG 098490A BG 9849094 A BG9849094 A BG 9849094A BG 61859 B2 BG61859 B2 BG 61859B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carbon atoms
general formula
quinuclidines
acid addition
azabicyclo
Prior art date
Application number
BG098490A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Walther
Karl-Heinz Weber
Werner Stransky
Franz Kuhn
Enzio Mueller
Helmut Ensinger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Publication of BG61859B2 publication Critical patent/BG61859B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до хинуклидини, до техни рацемати, енантиомери, диастереоизомери и смеси, до фармацевтично приемливите им, присъединителни с киселина соли и до техни четвъртични соли. Те имат обща формула в която R означава алкил, алкенил или алкинил, Х е кислород или сяра и n има стойност 0, 1 или 2. Изобретението се отнася също до метод за получаването на хинуклидините и до приложението им като лекарствени средства. 8 претенции

Description

Изобретението се отнася до хинуклидини, метод за получаването им и приложението им като лекарствени средства. Хинуклидините имат обща формула
I където
R означава алкил, алкенил или алкинил;
X означава кислород или сяра и п означава 0,1 или 2 евентуално nog формата на техни рацемати, техни енантиомери, техни диастереоизомери и техни смеси, както и евентуално техни фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли, също и техни четвъртични соли.
Под алкилови групи в смисъла на изобретението се разбират разклонени или неразклонени алкилови радикали с 1 до 6 въглеродни атомй, като напр. метил, етил, пропил, бутил, пентил и хексил, както и техни разклонени изомери, като напр. изо-пропил, изо-бутил или трет-бутил; под алкенилови групи се разбират разклонени или неразклонени алкенилови радикали с 3 до 6 въглеродни атоми - като напр. пропенил, бутенил, пентенил и хексенил - с една двойна връзка; а под алкинилови групи се разбират разклонени или неразклонени алкинилови групи с 3 до 6 въглеродни атоми - като напр. пропинил, бутинил и пентинил - с една тройна връзка. Предпочитат се такива алкенилови или алкинилови радикали, в които двойната, съотв. тройната връзка е в крайно положение.
Предпочитани съединения с обща формула I са такива, в които X означава кислород, п=0 или 1, а заместителят (CH2)nXR в 3-та позиция е алкилова група с 1 до 3 въглеродни атомй, алкенилова група с 3 или 4 въглеродни атомй или алкинилова група с 3 или 4 въглеродни атомй.
Някои съединения с общата формула I са известни. Така L. Stotter et al., описват в Heterocycles, Vol. 25 (1987), S. 251 заместените в 3-та позиция метил- етил- и алилетери на хинуклидина. От Helvetica Chim Acta Vol. 57 (1974), S. 2339 е известен 4-метилтио- и
4-метилетер на хинуклидина. Авторите не съобщават за приложението на тези вещества като лекарствени средства. Известен е също така и 3-метилетилетерът, както и 3- метилетилтиоетерът.
Съединенията с обща формула I могат да бъдат синтезирани по подобие на метода, описан от Stotter. Като се изхожда от Nзащитени хидрокси-, съотв. меркаптохинуклидини, се получават съединенията съгласно изобретението чрез депротониране със силни бази и следващо превръщане с алкилиращ реактив с обща формула YR, в която R има значенията, дадени по-горе, a Y представлява една лесно отцепваща се група - като напр. халоген или ртолуолсулфонат. Реакцията се провежда в полярни инертни органични разтворители, като напр. диметилформамид, тетрахидрофуран, диоксан и др.
По време на депротонирането и превръщането на хидроксисъединението в метална сол, предимно при стайна температура или леко повишена температура, се извършва следващото алкилиране, предимно при охлаждане с лед.
След приключване на превръщането защитната група се отцепва и съединенията евентуално се превръщат в техните киселиноприсъединителни соли или четвъртични съединения, като реакционните условия за това са известни. Предпочитани четвъртични съединения са метойодиди и метобромиди.
Предпочитани реактиви за депротонирането са натриев хидрид, натриев амид, алкални алкохолати, като напр. калиев третбутилат.
Съединенията съгласно изобретението притежават един или два хирални центъра в зависимост от позицията на страничната верига. Разделянето на рацематите може да се извърши по известни методи, като напр. чрез хроматографски метод на разделяне или чрез кристализация, евентуално при използване на хирални или прохирални помощни средства. Като се изхожда от оптични изходни съединения^може да се проведе алтернативен синтез.
Wolfgang Eckert et al., Helvetica Chimica Acta, Vol. 57 (1974) 2339 описват метод за получаване на хинуклидинови тиоетери, който е подходящ предимно за синтез на производни в 4-позиция.
Получаването на подходящите за изходни съединения хидроксиили меркаптохинуклидини с обща формула I - в която X означава кислород или сяра, a R означава водород ; се провежда по известни аналогични методи, както са описани напр от К. В. Shaw, Canadian Journal of Chemistry Vol. 43, 3112 (1965) и в DE-OS 19 38 546. Превръщането в съответните тиоетери става възможно ? като се изхожда от меркаптаните 7 често още в слабо алкален разтвор, срв. A. Schboberl and A Wagner in Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1955), 4. Auflage, Band 9, S. 93, при което може да се пренебрегне защитната група, необходима при кислородните етери.
Съединенията с обща формула I притежават ценни фармакологични свойства. Така при изследвания за свързване съединенията показват афинитет към мускариновите рецептори и към мускарин-агонистичните GTP-бази (СТР = гуанозинтрифосфат) (Birdsall, N.I.M. Hulme and I.M. Stockton 1984 in T.I.P.S. Supplement, Proc. Intemat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors, Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Kliirns, Levine] Elsevier p. 4-8).
Изследванията за рецепторно свързване са проведени съгласно следващата цитирана литература [A. Closse, Н. Bittiger , D. Langeneger und A. Wahner; Naunin-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 335, 372-377 (1987)].
Таблица А:Изследвания за рецепторно свързване
Радиолиганд: L(+)цис- [ 2-метил-3Н]-N,Ν,Ν-три метил-1, 3диоксолан-4-метанамониев йодид NET-647, Fa. NEN (New England Nuclear DU PONT).
Орган: церебрален kopmekc (плъх)
Таблица А
пример R Ki [nMol/1]
1 -СН2-С=СН 159
3 -сн3 8300
4 -С2Н5 410
2 -ПСЗН7 220
Във фармакологичните модели за изследване се установи in vitro и in vivo холиномиметично действие. Така напр. 3-(2пропинилокси)-1-азабицикло-[2.2.2]октанфумарат при доза 3 mg/kg i.v. показва в EEG (електроенцефалограма) на питомно зайче в будно състояние една типична за холиномиметици ароузална реакция.
Като мускаринови агонисти (холиномиметици) веществата са подходящи за лечение на заболявания при понижена функция на холинергичната система.
Въз основа на резултати от фармакологични изследвания съединенията са подходящи например за лечение на следните болести: морбус Алцхаймер, сенилна деменция, когнитивни смущения и освен това съединенията могат да се прилагат за подобряване на паметта.
Четвъртични съединения с обща формула I са особено подходящи за периферно приложение, така например за лечение на глаукома.
Съединенията с обща формула I могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с други активни вещества съгласно изобретението, евентуално и в комбинация с други фармакологично активни вещества, например с периферен холинергичен блокер, цереброактиватори. Подходящи лекарствени форми са например таблетки, капсули, свещички, разтвори, сиропи, емулсии или диспергируеми прахове.
Подходящи таблетки могат да се получат например чрез смесване на активното или активните вещества с известни помощни средства, например инертни разредители като калциев карбонат, калциев фосфат или млечна захар, набъбващи като царевично нишесте или алгинова киселина, свързващи вещества като скорбяла или желатина, смазващи вещества като магнезиев стеарат или талк, и/или средства за постигане на депоефекти, като карбоксиметилцелулоза, целулозен ацетатфталат или поливинилацетат. Таблетките могат да се състоят от повече слоеве.
Дражета съответно могат да се получат чрез покриване на сърцевини, получени аналогично на таблетките η със средства, обичайни за покрития на дражета, напр. колидон, шеллак, гумиарабик, талк, титанов диоксид или захар. За постигане на депоефект или за избягване на несъвместимост сърцевината може да е съставена от повече слоеве. По същия начин и покритието на дражетата може да се състои от няколко слоя за постигане на депоефект, като могат да се използват споменатите по-горе при таблетките помощни средства.
Сиропите от активните вещества съгласно изобретението, съотв. комбинации от активни вещества f могат да съдържат допълнително подсладител като захарин, цикламат, глицерин или захар, както и средство,подобряващо вкуса, напр. ароматизатори като ванилия или портокалов екстракт. Освен това те могат да съдържат суспендиращи помощни средства или сгъстители като натриева карбоксиметилцелулоза, омрежващи средства, напр.
кондензационни продукти на мастни алкохоли с етиленов оксид или защитни вещества като р-хидроксибензоати.
Инжекционните разтвори се приготвят в инжекционни шишенца или ампули по обичаен начин, напр. при добавяне на консерватори като р-хидроксибензоати, или стабилизатори като алкални соли на етилендиаминтетраоцетна киселина.
Капсулите, съдържащи едно или повече активни вещества, съотв. комбинации от активни вещества могат да се получат напр. като активните вещества се смесят с инертни носители, като млечна захар или сорбит и се капсуловат в желатинови капсули.
Подходящи свещички могат да се получат напр. чрез смесване с подходящи за това носители като неутрални мазнини или полиетиленгликол, съотв. техни производни.
Терапевтичната единична доза е между 1 и 100 mg.
Следващите примери илюстрират настоящото изобретение. Примери за фармацевтични препарати
А) Таблетки на таблетка
активно вещество 80 mg
млечна захар 140 mg
царевично нишесте 240 mg
поливинилпиролидон 15 mg
магнезиев стеарат 5 mg 480 mg
фино смляното активно вещество, млечната захар и една част от царевичното нишесте се смесват. Сместа се пресява, след което се навлажнява с разтвор на поливинилпиролидон във вода, омесва се, гранулира се влажна и се изсушава. Гранулатът, остатъкът от царевичното нишесте и магнезиевият стеарат се пресяват и се смесват. Сместа се пресова на таблетки с подходяща форма и размер.
Б) Таблетки на таблетка
активно вещество 60 mg
царевично нишесте 190 mg
млечна захар 55 mg
микрокристална целулоза 35 mg
поливинилпиролидон 15 mg
натриево карбоксиметилово
нишесте 23 mg
магнезиев стеарат 2_mg
380 mg
Фино смляното активно вещество, една част от царевичното нишесте, млечната захар, микрокристалната целулоза и поливинилпиролидонът се смесват, сместа се пресява и се преработва с остатъка от царевично нишесте и вода до гранулат, който се изсушава и пресява. Към него се добавя натриевото карбоксиметилово нишесте и магнезиевият стеарат, смесват се и сместа се пресова на таблетки с подходящ размер.
В) Ампули
активно вещество 20 mg
натриев хлорид 10 mg
двойно дестилирана вода q.s. ad. 1,0 ml
Получаване:
Активното вещество и натриевият хлорид се разтварят в двойно дестилирана вода и с разтвора се пълнят стерилно ампули.
Г) Капки
активно вещество 5,0 g
метилов естер на р-хидроксибензоена
киселина 0,1 g
пропилов естер на р-хидроксибензоена
киселина 0,1 g
деминерализирана вода q.s. ad. 100,0 ml
Получаване:
Активното вещество и консервиращите средства се разтварят в деминерализирана вода, разтворът се филтрува и се пълни в шишенца от по 100 ml.
Пример 1
3-(2-пропинилокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан
l.NaH; 2. Вг-СН2-С=СН;
з. на
©
14,1 g (0,1 mol) 3-хидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октан боранов комплекс в 140 ml диметилформамид при стайна температура, под азот се превръща в натриевата сол с 4 g дисперсия от натриев хидрид ( 60% в масло). След преустановяване на отделянето на водород реакционната смес се смесва при охлаждане с лед с разтвор от 14,28 g (0,12 mol) пропаргилбромид в 10 ml толуол, бърка се три часа при стайна температура и след добавяне на 5 ml етанол се концентрира в ротационен изпарител под вакуум. Остатъкът се разпределя между 10% разтвор на готварска сол и етер. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява. Останалото тъмнокафяво масло се разтваря в 75 ml тетрахидрофуран и 15 ml ацетон. В получения разтвор при охлаждане с лед се накапват 30 ml 4 N солна киселина (отделяне на газ). Оставя се да реагира още 1 час при стайна температура и органичният разтворител се дестилира. Остатъкът се разрежда с малко вода и се екстрахира последователно с петролев етер (40-60°
С) и етер. Водната фаза се алкализира с 40% разтвор на калиев карбонат и се екстрахира с етер. Етерният разтвор се суши над безводен натриев сулфат и се концентрира. Получават се 6.9 g (41.8% от теор. стойност) 3-(2-пропинилокси)-1азабицикло[2.2.2]октанова база, която се превръща с 1 еквивалент фумарова киселина във фумарат (т. т. 138-140°С от етанол-етер).
C10H15NO X С4Н4О4 (281.31)
изчислено: намерено: С 59.77 59.86 Н6.81 6.76 N4.98 4.95
!Н NMR (CH3OD): σ 6,66 (s, 2Н, FU С = С СН); 4,25 (d, 2Н, J = 3 Hz,
ОСН2); 4,11 (т, 1Н, ОСН); 3,67-3,12 (т, 6Н, 3 NCH2); 2,93 (ζ 1Н, J = 3 ® Hz, =CH); 2,46-1,70 (m, 5H, -CH2-CH-CH2 ).
По подобен начин се получават:
Пример 2
З-(п-пропилокси)- 1-азабицикло[ 2.2.2]октан
Точка на топене: 120-121 °C (CH3CN), фумарат
Според микроанализ и NMR-спектър съединението съдържа 1,5 то! фумарова киселина.
CioH19NO х 1,5 С4Н4О4 (343,38)
изчислено: намерено: С 55.97 55.67 Н7.34 7.51 N4.08 4.09
Пример 3
3-метокси- 1-азабицикло[2.2.2]окшан
Точка на топене: 72-74 °C (естер на оцетната киселина/етер), малеинат.
Според микроанализ и NMR-спектър съединението съдържа 1,5 то! малеинова киселина.
C8H15NO X 1,5 С4Н4О4 (315,33)
изчислено намерено С 53.66 53.33 Н6.73 6.71 N4.83 4.44
Пример 4
3-етокси- 1-азабицикло[ 2.2.2]октан
Точка на топене: 96-98 °C (ацетон/етер), малеинат.
в
C9H17NO X С4Н4О4 (271,33)
изчислено намерено С 57.55 57.40 Н7.80 8.01 N5.16 5.18
!Н NMR (CD3OD): σ 6,23 (s, 2Н, МА = СН); 3,55 (qu, 2Н, J = 7 Hz, ОСН2); 3.98-3,08 (т, 7Н, 3 N-СНг, 1 СНО); 2,43-1,68 (т, 5Н, -СН2-СНСН2).
Пример 5
3-алилокси- 1-азабицикло[2.2.2]октан
Точка на топене: 129-132 °C (метанол/етер), фумарат.
C10H17NO X С4Н4О4 (283,33)
изчислено: намерено: С 59.35 59.19 Н7.47 7.64 N4.94 5.03
’Н NMR (CD3OD): σ 6,66 (s, 2Н, FU = СН); 5,90 (т, 1Н, =СН2); 5,21 @ (т, 2Н, =СН2); 4,03 (т, 2Н, ОСН2); 4,14-3,09 (т, 7Н, 3 N-CH2); 2,451,69 (т, 5Н, -СН2-СН-СН2-).
Пример 6
Рацемично разделяне на 3-(2-пропинилокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан
а) (+ )-3-(2-пропинилокси)- 1-азабицикло[2.2.2]октанфумарат g (96,82 mmol) 3-(2-пропинилокси)-1азабицикло[2.2.2]октанова база и 18,22 g (48,41 mmol) монохидрат на (-)-дибензоил-Ь-винена киселина се разтварят при загряване в 160 ml ацетонитрил. Чрез многократна кристализация се получава ® съответният дибензоилтартрат с т. т. 149-150°С (разлагане)
[a]D -43,1° (с = 1; Н2О)
Така получената сол се разтваря в малко вода, алкализира се с 40%-ен воден разтвор на калиев карбонат и се екстрахира 2 пъти с естер на оцетна киселина. Обединените органични фази се сушат над безводен натриев сулфат и се концентрират. 0,8 g (4,9 mmol) от полученото безцветно масло и 0,56 g (4,9 mmol) фумарова киселина се разтварят в малко етанол. Чрез добавяне на етер се получава заглавното съединение с т. т. 145-147°С.
[a]D+35,2° (с = 1; Н2О)
изчислено: С 59.77 ί Н 6.81 N4.98
намерено: 59.75 | 6.99 5.15
б) (-)-3-(2-пропинилокси)-1-азабицикло[2.2.2]октанфумарат
Описаната под а) матерна луга се концентрира и се превръща в база. 8 g (0,048 mol) от базата и 9,11 g (0,024 mol) монохидрат на (+)дибензоил-О-винена киселина се разтварят в ацетонитрил. По подобие на а) се получава бензоилтартратът (Точка на топене: 145150 °C (разлагане) [а]о +43,4° (с = 1; ЩО) и от него - 2,1 g заглавно съединение с т. т. 145-147°С.
[a]D -35° (с = 1; Н2О)
изчислено: С 59.77 Н 6.81 N4.98
намерено: 59.79 7.05 4.97
Пример 15» (+)-3-(пропинилокси)- 1-азабицикло[2.2.2]октан
Подобно на пример 14, като се изхожда от (8)-3-хинуклидинол се получава заглавното съединение като хидрогенфумарат.
© Точка на топене: 149-151 °C; [а]р>23 +36,5° (с = 1; Н2О)
Пример 16 (-)-З-етокси- 1-азабицикло[2.2.2]октан
Получава се аналогично на пример 14 от (И)-З-хинуклидинол и етилйодид. Точка на кипене: 88-90 °С/20 mb;
Хидрогенфумарат:
Точка на топене: 148-149 °C; [a]o23 -27,2° (с = 1; Н2О)
C9H17NO х С4Н4О4 (271,32)
изчислено: намерено: С 57.55 57.61 Н 7.80 7.96 N5.16 5.29
Дясновъртящият (+)-енантиомер се получава съответно (S)- 3-хинуклидинол.
Точка на топене: 148-149 °C; [а]о23 +27,4° (с = 1; ЩО).
от

Claims (8)

1. Хинуклидини с обща формула I
I където
R означава алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилов радикал с 3 до 6 въглеродни атоми, алкинилов радикал с 3 до 6 въглеродни атомй;
X означава кислород или сяра п означава 0,1 или 2 евентуално под формата на техни рацемати, техни енантиомери, техни диастереоизомери и техни смеси, както и техни фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли, също и техни четвъртични соли, като са изключени 3-метокси-, 4-метокси-, 3-етокси-, 3-алилокси-, 4-метилтио-, 3-метоксиетил- и 3метилтиоетил-1-азабицикло[2.2.2]октан.
2. Хинуклидини с обща формула I съгласно претенция 1, където X = кислород, п = 0 или 1, a R означава алкилова група с 1 до 3 въглеродни атомй, алкенилова група с 3 или 4 въглеродни атомй или алкинилова група с 3 или 4 въглеродни атомй, евентуално под формата на техни рацемати, техни енантиомери, техни диастереоизомери и техни смеси, както и техни фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли, също и техни четвъртични соли.
3. 3-(2-пропинилокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан и негови киселиноприсъединителни соли съгласно претенция 1.
4. (-)- 3-( 2-протшилокси)- 1-азабицикло[2.2.2]октанфумарат съгласно претенция 1.
5. Приложение на хинуклидини с обща формула I съгласно претенция 1, където
R означава алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилов радикал с 3 до 6 въглеродни атоми, алкинилов радикал с 3 до 6 въглеродни атомф
X означава кислород или сяра п означава 0,1 или 2 ?
евентуално под формата на техни рацемати, техни енантиомери, техни диастереоизомери и техни смеси, както и техни фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли, също и техни четвъртични соли за получаване на лекарствено средство за лечение на болести при понижена функция на холинергичната система.
6. фармацевтичен препарат, съдържащ едно съединение с обща формула I съгласно претенция 1 до 5, както и обичайни помощни средства и/или носители.
7. Метод за получаване на фармацевтични препарати съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съединения с обща формула I се смесват с обичайни галенови помощни средства и/или носители.
8. Метод за получаване на съединения с обща формула I съгласно претенция 1 или 4, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула
където n u X имат значенията, дадени по-горе, a Z представлява защитна група (в случай на X = S защитната група може да се пренебрегне), се депротонира и взаимодейства с алкилиращ реактив с формула
Y-R където R има значението, дадено по-горе, a Y представлява една лесно отцепваща се група, след това защитната група се отцепва и полученото съединение евентуално се преВръща 6 негови киселинсиприсъединителни соли или четвъртични соли и/или се разделя на неговите оптично активни съединения.
BG098490A 1988-11-22 1994-02-18 Хинуклидини,метод за получаването и приложението им във фармацевтични препарати BG61859B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3839385A DE3839385A1 (de) 1988-11-22 1988-11-22 Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61859B2 true BG61859B2 (bg) 1998-07-31

Family

ID=6367625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098490A BG61859B2 (bg) 1988-11-22 1994-02-18 Хинуклидини,метод за получаването и приложението им във фармацевтични препарати

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5451587A (bg)
EP (1) EP0370415B1 (bg)
JP (1) JPH0686449B2 (bg)
KR (1) KR0165667B1 (bg)
AU (1) AU628884B2 (bg)
BG (1) BG61859B2 (bg)
CA (1) CA2003422C (bg)
DE (3) DE8817121U1 (bg)
DK (1) DK170167B1 (bg)
ES (1) ES2054988T3 (bg)
FI (1) FI91637C (bg)
HU (1) HU202527B (bg)
IE (1) IE62328B1 (bg)
IL (1) IL92377A (bg)
NO (1) NO172801C (bg)
NZ (1) NZ231445A (bg)
PT (1) PT92368B (bg)
ZA (1) ZA898858B (bg)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
YU84791A (sh) * 1990-05-19 1994-06-10 Boehringer Ingelheim Kg. Biciklicni 1-aza-cikloalkalni
EP0492904A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-01 MERCK SHARP & DOHME LTD. Substituted benzene derivatives for use in the treatment of glaucoma
EP0492902A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-01 MERCK SHARP & DOHME LTD. Substituted pyridine derivatives for use in the treatment of glaucoma
EP0492903A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-01 MERCK SHARP & DOHME LTD. Substituted pyrazines, pyrimidines and pyridazines for use in the treatment of glaucoma
ZA92278B (en) * 1991-02-01 1992-10-28 Akzo Nv 3-quinuclidine derivatives
GB9122988D0 (en) * 1991-10-30 1991-12-18 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9127279D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Ici Plc Heterocyclic derivatives
AU3901393A (en) * 1992-04-10 1993-11-18 Zeneca Limited Biphenylylquinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors
GB9211796D0 (en) * 1992-06-04 1992-07-15 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9216721D0 (en) * 1992-08-06 1992-09-23 Ici Plc Therapeutic heterocyclic derivatives
GB9218334D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE4236331A1 (de) * 1992-10-28 1994-05-05 Boehringer Ingelheim Kg Synergistische Kombination
GB9226573D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5998404A (en) * 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5512574A (en) * 1994-12-21 1996-04-30 American Home Products Corporation Quinuclidine and azabicyclo 2.2.1! heptane pyrazinyl ethers as muscarinic agonists
DK0785198T3 (da) 1996-01-19 2000-11-13 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktiv 3-quinuclidinol
SE9600683D0 (sv) * 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
CZ54498A3 (cs) * 1997-03-07 1998-11-11 Lonza Ag Katalyzátorová směs na bázi amorfního částečně dehydratovaného hydroxidu zirkoničitého a způsob její výroby a použití
AU6896098A (en) * 1997-04-11 1998-11-11 Eli Lilly And Company Method for treating schizophrenia
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
DE10106971A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelformulierung die einen muskarinischen Agonisten enthält
KR100448002B1 (ko) * 2002-02-01 2004-09-13 한국과학기술연구원 신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법
KR20030083289A (ko) * 2002-04-20 2003-10-30 한승호 다공질 화분
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20210251970A1 (en) 2018-10-10 2021-08-19 Presbyopia Therapies Inc Compositions and methods for storage stable ophthalmic drugs
EP3894405A4 (en) * 2018-12-05 2022-09-28 Presbyopia Therapies, Inc. Prodrugs of quinuclidine ring-containing muscarinic agonists and compositions and methods thereof
WO2023091439A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 Lenz Therapeutics, Inc. Aceclidine derivatives, compositions thereof and methods of use thereof
US12414942B1 (en) 2024-03-15 2025-09-16 Lenz Therapeutics Operations, Inc. Compositions, methods, and systems for treating presbyopia

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2014831A1 (en) * 1968-08-01 1970-04-24 Sogeras Quinuclidinyl and quinuclidinylalkyl ethers with cholino - lytic, antihistaminic and neurosedative activity
IL88156A (en) * 1987-11-13 1997-02-18 Novo Nordisk As Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE58904567D1 (de) 1993-07-08
PT92368A (pt) 1990-05-31
DK584089A (da) 1990-05-23
FI895531A0 (fi) 1989-11-21
ZA898858B (en) 1991-07-31
KR900007837A (ko) 1990-06-02
NZ231445A (en) 1991-08-27
DE8817121U1 (de) 1993-02-04
KR0165667B1 (ko) 1999-01-15
NO172801B (no) 1993-06-01
US5451587A (en) 1995-09-19
IL92377A (en) 1995-01-24
DE3839385A1 (de) 1990-05-23
DK170167B1 (da) 1995-06-06
AU628884B2 (en) 1992-09-24
FI91637C (fi) 1994-07-25
IL92377A0 (en) 1990-07-26
HUT53102A (en) 1990-09-28
AU4540389A (en) 1990-05-31
PT92368B (pt) 1995-07-18
ES2054988T3 (es) 1994-08-16
HU202527B (en) 1991-03-28
IE62328B1 (en) 1995-01-25
JPH02243688A (ja) 1990-09-27
JPH0686449B2 (ja) 1994-11-02
NO172801C (no) 1993-09-08
EP0370415B1 (de) 1993-06-02
CA2003422C (en) 1999-12-21
NO894630D0 (no) 1989-11-21
CA2003422A1 (en) 1990-05-22
EP0370415A1 (de) 1990-05-30
IE893712L (en) 1990-05-22
US5508405A (en) 1996-04-16
DK584089D0 (da) 1989-11-21
NO894630L (no) 1990-05-23
HU896032D0 (en) 1990-02-28
FI91637B (fi) 1994-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61859B2 (bg) Хинуклидини,метод за получаването и приложението им във фармацевтични препарати
US5286864A (en) Quinuclidines, their use as medicaments and processes for their preparation
JP2634372B2 (ja) モルホリン及びチオモルホリンタチキニンレセプタ ーアンタゴニスト
WO2003033495A1 (en) Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
SK279168B6 (sk) Bicyklické 1-azacykloalkány, farmaceutické prostri
BG63992B1 (bg) Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
PT94026A (pt) Processo para a preparacao de um derivado de oxadiazole e de seus sais, util para o tratamento da demencia
CZ350796A3 (en) Piperazine derivatives as 5ht1a antagonists
JPH0267282A (ja) 四環式ケトン
US8394824B2 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
EP0827500B1 (en) (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives
JPS6323880A (ja) 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン
KR830001838B1 (ko) 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법
WO1997045426A1 (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5-ht1d receptor agonists
FI114155B (fi) Migreenin hoitoon käytettävä indolijohdannainen
US5945118A (en) Indole derivative for the treatment of migraine
JPH05230057A (ja) 光学活性インダゾール―３―カルボキサミド誘導体及びそれを有効成分とする制吐剤
AU2002337126A1 (en) Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as M2 and/or M3 muscarinic receptor inhibitors
JPWO1995032965A1 (ja) オキサジアゾール誘導体及びその医薬組成物